DE69830045T2

DE69830045T2 - Arylpiperidinopropanol und Arylpiperazinopropanol Derivate und dieselbe ent- haltende Pharmazeutika

Info

Publication number: DE69830045T2
Application number: DE69830045T
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Nagaokakyo-shi ANNOURA; Kyoko Ibaraki-shi NAKANISHI; Shigeki Nara-shi Tamura
Original assignee: Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2018-10-31
Also published as: ATE294779T1; EP1138678A3; EP1138678A2; ES2241169T3; DE69830045D1; KR100795326B1; KR20000069806A; EP0958280A1; EP0958280B1; HUP0000719A2; CA2681877A1; US20050101610A1; WO1999023072A1; KR20060021942A; CA2276373C; CN1157376C; CA2276373A1; JP2001507721A; PT958280E; JP4785807B2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Arylpiperidinopronapol- und Arylpiperazinopropanol-Derivate, deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate, Hydratsalze und Solvate, die zur Linderung und Behandlung von Symptomen aufgrund von ischämischen Erkrankungen wirksam sind, zum Beispiel Zerebralinfarkt, Zerebralödem, Intrazerebralhämorrhagie, vorübergehende ischämische Attacke, Subarachnoidhämorrhagie, Kopftrauma, Nachwirkungen von Gehirnoperation, Nachwirkungen von Zerebralarteriosklerose und anderen zerebrovaskulären Erkrankungen oder eine Variante von Angina, instabiler Angina, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Systemerkrankungen, die die Operation zur Revaskularisierung durch PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie)/PTCR (perkutane transluminale Koronarrevaskularisierung)/CABG (Koronararterien-Bypassverpflanzung), etc., maligne Arrhythmie und Myokardischämie-Reperfusionsverletzung und weitere Erkrankungen von transplantierten Organen zum Zeitpunkt der Organtransplantationen und temporären Blockade des Blutflusses in Organen zum Zeitpunkt der Operation, Symptomen aufgrund von neurodegenerativen Erkrankungen, zum Beispiel Alzheimer-, Parkinson- und Huntington-Erkrankung, ALS (amyotrophe laterale Sklerose) und andere neurodegenerative Erkrankungen oder Symptome, die von Anfällen, Epilepsie, Migränekopfschmerzen, Diabetes, Arteriosklerose stammen und Entzündungserkrankungen. Weiterhin betrifft diese Erfindung ebenfalls das Verfahren zur Erzeugung dieser Verbindungen
Stand der Technik
Bei zellulären Erkrankungen, die durch fortgeschrittene Ischämie verursacht werden, verursachen eine Verarmung an ATP, der Abfall des pH in den Zellen und die Zerstörung des Mechanismus zum Aufrechterhalten der energieabhängigen Ionenhomöostase innerhalb und außerhalb der Zelle die Akkumulierung einer großen Menge an intrazellulären zweiwertigen Ca-Ionen (Ca²⁺). Es wird angenommen, daß die Ca²⁺-Überladung funktionelle Erkrankungen bei den Mitochondrien verursacht und weitere Ca²⁺-Überladung anregt [F.B. Meyer: Brain Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al.: Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989)). Während auf der anderen Seite eine kleine Menge an aktivem Sauerstoff und freien Radikalen wie Superoxidanionenradikal (O₂ ^–∙), Wasserstoffperoxid (H₂O₂), Hydroxyradikal (OH∙) und Peroxynitrit (ONOO^–), die mit der Energieproduktion im Körper und dem metabolischen Prozeß erzeugt werden, durch Enzyme wie SOD (Superoxiddismutase) und Catalase eingefangen werden und natürliche Antioxidantien wie α-Tocopherol im Körper aufgenommen werden, ist es bekannt, daß die übermäßige Produktion von aktivem Sauerstoff/freien Radikalen bei ischämischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Diabetes, Arteriosklerose, Entzündungserkrankungen oder anderen Erkrankungen eine irreparable Schädigung der Zellmembran durch extensive Lipidperoxidation oder verschiedene Radikalreaktionen verursacht. Weiterhin wird Arachidonsäure, die durch die Zersetzung der Phospholipide in der Zellmembran zu dieser Zeit erzeugt wird, durch ein Peroxidationsverfahren (Arachidonsäurekaskade) in Thromboxan A₂ umgewandelt, das eine vaskuläre Konstriktions- und Blutplättchenaggregationswirkung aufweist, was zur Bildung von Thromben führt und daher die zelluläre Erkrankung erschwert. Die beiden Verfahren der obigen Ca²⁺-Überladung und übermäßigen Produktion von aktivem Sauerstofffreien Radikalen bei zellulären Erkrankungen, die durch Ischämie verursacht werden, agieren als gegenseitig verschlechternde Faktoren und werden in einem schädlichen Zyklus wiederholt, was schließlich zum Zelltod führt [J.M. McCall et al.: Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992); C.-M. Andersson et al.: Advances in Drug Research, 28, 65 (1996)].
Daher wird überlegt, daß pharmazeutische Mittel, die nicht nur die cytotoxische Ca²⁺-Überladung unterdrücken, sondern ebenfalls aktiven Sauerstoff/freie Radikale einfangen oder die Lipidperoxidation unterdrücken, zur Erleichterung oder Behandlung verschiedener ischämischer Erkrankungen dienen wie zum Beispiel Zerebralinfarkt, Zerebralödem, Intrazerebralhämorrhagie, vorübergehende ischämische Attacke, Subarachnoidhämorrhagie, Kopftrauma, Nachwirkungen von Gehirnoperationen, Nachwirkungen von Zerebralarteriosklerosen und anderen zerebrovaskulären Erkrankungen, oder eine Variante von Angina, instabile Angina, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Systemerkrankungen, die die Operation zur Revaskularisierung durch PTCA/PTCR/CABG, etc. begleiten, maligne Arrhythmie und Myokardischämie-Reperfusionsschädigung und weitere Erkrankungen von transplantierten Organen zum Zeitpunkt der Organtransplantation und temporäre Blockade des Blutflusses in Organen zum Zeitpunkt der Operation, verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, zum Beispiel Alzheimer-, Parkinson- und Huntington-Erkrankungen und ALS und Anfälle, Epilepsie, Migränekopfschmerzen und Diabetes, Arteriosklerose, Entzündungserkrankung, etc.
Als Arylpiperidin- und Arylpiperazin-Derivate mit einer Wirkung zur Unterdrückung der Ca²⁺-Überladung ist zum Beispiel die Verbindung bekannt, die in den internationalen Patentveröffentlichungen WO 96/22977 und WO 96/26924 beschrieben ist. Keine Verbindung wird jedoch erwähnt, die eine Wirkung zur Unterdrückung der Lipidperoxidation ebenso wie der Ca²⁺-Überladung aufweist.
Offenbarung der Erfindung
Folglich liegt das Ziel dieser Erfindung darin, eine Verbindung mit einer Wirkung zur Unterdrückung der cytotoxischen Ca²⁺-Überladung und Lipidperoxidation anzugeben, die wirksam ist zur Erleichterung und Behandlung von Symptomen aufgrund von ischämischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Symptomen, die von Anfällen, Epilepsie, Migränekopfschmerzen, Diabetes, Arteriosklerose, Entzündungserkrankungen und anderen Erkrankungen stammen, die eine hohe Sicherheit aufweist und zur Verwendung zur Herstellung wie Injektionen geeignet ist.
Diese Erfinder synthetisierten und untersuchten eine Serie von Verbindungen durch Auswertung der Wirkung zum Unterdrücken der cytotoxischen Ca²⁺-Überladung und Lipidperoxidation, die ischämische zelluläre Erkrankungen verursachen sollen, und stellten als Ergebnis fest, daß Arylpiperidinopropanol- und Arylpiperazinopropanol-Derivate mit der Formel (I):
worin R¹ bis R⁴ unabhängig bedeuten: Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, Alkoxy-Gruppe, Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; R⁵ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann, eine Aryl- Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; E¹ bedeutet: ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -NR⁶, worin R⁶ bedeutet: Wasserstoffatom, Alkyl-Gruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann; Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe; linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; E² bedeutet: ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -NR⁷, worin R⁷ bedeutet: Wasserstoffatom, Alkyl-Gruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann; Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe; linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; oder Aralkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; A bedeutet: CH, C(OH) oder ein Stickstoffatom; X bedeutet: ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkoxy-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom; und Q bedeutet: eine Phenyl-Gruppe, Phenoxy-Gruppe, Phenylmethyl-Gruppe oder Cycloalkyloxy-Gruppe, die jeweils substituiert sein kann durch Halogenatom, Hydroxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxy-Gruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, worin dann, wenn E¹ ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, E² kein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, nicht nur eine Wirkung zum Blockieren von Nicht-L-Typ-Ca²⁺-Kanälen und Na⁺-Kanälen aufweisen, die bei der Manifestierung von Ca²⁺-Überladung involviert sind [P.J. Pauwels et al.: Life Science, 48, 1881 (1991)], sondern ebenfalls eine deutliche Wirkung zur Unterdrückung der Lipidperoxidation aufweisen. Weiterhin bestätigten wir, daß diese Verbindungen bei verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen effektiv waren mit hoher Sicherheit und für pharmazeutische Präparate geeignet waren, und vollendeten hierdurch diese Erfindung.
Beste Art zur Durchführung der Erfindung
Während Flunarizin, das als Mittel zur Verbesserung des Gehirnblutflusses verwendet wird [J.P. Pauwels et al.: Life Science, 48, 1881 (1991); G.E. Billman: Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)] bei der Verwendung den hauptsächlichen Nachteil der Nebenwirkung der Manifestierung von Symptomen der Parkinson-Erkrankung aufgrund der Dopamin D₂-Rezeptoren-Blockierwirkung aufweist, wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) eine extrem niedrige Affinität im Hinblick auf die Verursachung von Nebenwirkungen von Flunarizin, den Dopamin D₂-Rezeptoren aufweist.
Erfindungsgemäß können als ischämische Erkrankungen zerebrale ischämische Erkrankungen, zum Beispiel Zerebralinfarkt, Intrazerebralhämorrhagie, vorübergehende ischämische Attacke, Subarachnoidhämorrhagie, Kopftrauma, Nachwirkungen von Gehirnoperationen, Nachwirkungen von Zerebralarteriosklerose und anderen zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämische Herzerkrankungen, zum Beispiel eine Variante von Angina, instabile Angina, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Systemerkrankungen, die die Operation zur Revaskularisierung durch PTCA/PTCR/CABG, etc. begleiten, maligne Arrhythmie und andere Myokardischämie-Reperfusionsschädigung und ebenfalls Störungen von transplantierten Organen zum Zeitpunkt der Organtransplantate und temporäre Blockade des Blutflusses bei Organen zum Zeitpunkt der Operation erwähnt werden und als neurodegenerative Erkrankungen können beispielsweise Alzheimer, Parkinson und Huntington und ALS erwähnt werden.
Die Verbindungen mit der Formel (I) dieser Erfindung umfassen Verbindungen mit den Formeln (Ia), (Ib) und (Ic):
In der Formel (Ia):
worin R¹ bis R⁵, E¹, E², X und Q gleich sind wie oben definiert, kann als Halogenatom, angezeigt durch R¹ bis R⁴, ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden, als Alkoxy-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe und Ethoxy-Gruppe, etc. erwähnt werden, als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe erwähnt werden, die durch Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe, etc. Als Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, angezeigt durch R¹ bis R⁴, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoff- oder Sauerstoffatom, erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., und Beispiele des bevorzugten Substituenten der Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, umfassen ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5--Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe, etc.
Als Aralkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, angezeigt durch R¹ bis R⁴, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc., als Beispiele des bevorzugten Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe, etc. erwähnt werden.
Als Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, angezeigt duch R⁵, kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, erwähnt werden, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, wie ein Stickstoffatom oder Sauerstoffatom erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc. und als Beispiele der bevorzugten Substituenten der wahlweise substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
In der Gruppe -NR⁶ von E¹ und der Gruppe -NR⁷ von E² kann als wahlweise substituierte Alkyl-Gruppe, angezeigt duch R⁶ oder R⁷, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., und als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe erwähnt werden, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome wie ein Stickstoffatom oder Sauerstoffatom tragen kann, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc., und als Beispiele des bevorzugten Substituenten der wahlweise substituierten Aralkyl-Gruppe kann ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5- Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Halogenatom, angezeigt durch X, kann ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden, als Alkoxy-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe erwähnt werden und als Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Cycloalkyloxy-Gruppe, angezeigt durch Q, kann eine C_4-8-Cycloalkyloxy-Gruppe wie Cyclobutyloxy-Gruppe, Cyclopentyloxy-Gruppe, Cyclohexyloxy-Gruppe oder Cycloheptyloxy-Gruppe erwähnt werden.
Als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Phenyl-Gruppe, der gegebenenfalls substituierten Phenoxy-Gruppe, der gegebenenfalls substituierten Phenylmethyl-Gruppe oder der gegebenenfalls substituierten Cycloalkyloxy-Gruppe, dargestellt durch Q, können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Halogenatom der linearen oder verzweigten C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, kann ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden.
In der Formel (1b)
worin R¹ bis R⁵, E¹, E², X und Q gleich wie oben definiert sind, können als Halogenatom, angezeigt durch R¹ bis R⁴, ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden, als Alkoxy-Gruppe eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe erwähnt werden und als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluor methyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R¹ bis R⁴, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe, erwähnt werden.
Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R¹ bis R⁴, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt kann eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc. erwähnt werden, als Beispiele des bevorzugten Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe, etc. erwähnt werden.
Als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der wahlweise substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., und als bevorzugte Substituenten der wahlweise substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, wie ein Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc. als Beispiele des bevorzugten Substituenten der wahlweise substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
In der Gruppe -NR⁶ von E¹ und der Gruppe -NR⁷ von E² können als wahlweise substituierte Alkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., und als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aralkyl-Gruppe der wahlweise substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc. und als Beispiele des bevorzugten Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Halogenatom, angezeigt durch X, können ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden, als Alkoxy-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe erwähnt werden und als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Cycloalkyloxy-Gruppe, angezeigt durch Q, kann eine C_4-8-Cycloalkyloxy-Gruppe wie Cyclobutyloxy-Gruppe, Cyclopentyloxy-Gruppe, Cyclohexyloxy-Gruppe oder Cycloheptyloxy-Gruppe erwähnt werden.
Als bevorzugte Substituenten der wahlweise substituierten Phenyl-Gruppe, der wahlweise substituierten Phenylmethyl-Gruppe oder der wahlweise substituierten Cycloalkyloxy-Gruppe, angezeigt durch Q, können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Halogenatom der linearen oder verzweigten C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, kann ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden.
In der Formel (Ic)
worin R¹ bis R⁵, E¹, E², X und Q gleich wie oben definiert sind, können als Halogenatom, angezeigt durch R¹ bis R⁴, ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden, als Alkoxy-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe erwähnt werden, und als wahlweise substituierte Alkyl-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R¹ bis R⁴, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, erwähnt werden, bevorzugt Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., und als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R¹ bis R⁴, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc., und als Beispiele der bevorzugten Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe, etc. erwähnt werden.
Als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc., und als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁵, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc., und als Beispiele des bevorzugten Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
In der Gruppe -NR⁶ von E¹ und der Gruppe -NR⁷ von E² als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aryl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine C_4-14-Aryl-Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe, Chinolyl-Gruppe, Isochinolyl-Gruppe, Indolyl-Gruppe, etc. und als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Aralkyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe, angezeigt durch R⁶ oder R⁷, kann eine C_5-12-Aralkyl-Gruppe, die am Ring ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann, erwähnt werden, bevorzugt eine Benzyl-Gruppe, Phenylethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe, Pyridylethyl-Gruppe, etc., und als Beispiele der bevorzugten Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-Gruppe können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe, Ethoxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Halogenatom, angezeigt durch X, kann ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden, als Alkoxy-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe erwähnt werden, und als gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe kann eine lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, Propyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden.
Als Cycloalkyloxy-Gruppe, angezeigt durch Q, kann eine C_4-8-Cycloalkyloxy-Gruppe wie Cyclobutyloxy-Gruppe, Cyclopentyloxy-Gruppe, Cyclohexyloxy-Gruppe oder Cycloheptyloxy-Gruppe erwähnt werden.
Als bevorzugte Substituenten der gegebenenfalls substituierten Phenyl-Gruppe, der gegebenenfalls substituierten Phenylmethyl-Gruppe oder der gegebenenfalls substituierten Cycloalkyloxy-Gruppe, angezeigt durch Q, können ein Halogenatom wie Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, eine Hydroxy-Gruppe, lineare oder verzweigte C_1-5-Alkoxy-Gruppe wie Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe und lineare oder verzweigte C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder Trifluormethyl-Gruppe erwähnt werden. Als Halogenatom der linearen oder verzweigten C_1-5-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, können ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom erwähnt werden.
Unter den Verbindungen mit der Formel (I) sind besonders bevorzugte Beispiele unten angegeben.

worin R¹ bis R⁷ und X gleich wie oben definiert sind.
Die Verbindungen mit der Formel (I) dieser Erfindung umfassen Isomere davon. Diese Erfindung umfaßt alle individuellen Isomeren und Mischungen davon. Das heißt in der Formel (I) gibt es strukturelle Isomere, die vom Unterschied bezüglich der Orientierung des Substituenten am Benzolring resultieren und es gibt ein Paar von optischen Isomeren für das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das die Hydroxy-Gruppe des Propanolanteils gebunden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle Isomeren, die von Kombinationen dieser resultieren und Mischungen von diesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) können beispielsweise wie folgt synthetisiert werden. Diese Verfahren werden nachfolgend erläutert.
Die Verbindung (Ia), worin in der Formel (I) A C(OH) ist, kann wie folgt erhalten werden. Es ist möglich, die Verbindung (III) aus dem bekannten Ausgangsmaterial (II) (Schritt 1) zu erhalten und in die Verbindung (IV) umzuwandeln (Schritt 2). Die Reaktion der Verbindung (V) und der Verbindung (VIa) oder (VIb) ergibt die Verbindung (VIIa), (VIIb) oder (VIIc) (Schritt 3), die dann mit der Verbindung (IV) reagieren kann unter Erhalt der Verbindung (Ia) (Schritt 4).
Die Verbindung (Ib), worin in der Formel (I) A CH ist, kann durch Umwandeln der Verbindung (III) in die Verbindung (X) (Schritt 5) erhalten werden, mit anschließender Reaktion mit der Verbindung (VIIa) oder (VIIb) (Schritt 6).
Die Verbindung (Ic), worin in der Formel (I) A ein Stickstoffatom ist, kann durch Umwandeln der Verbindung (XI) oder (XIII) in die Verbindung (XII) oder (XII') (Schritt 7, 8) mit anschließender Reaktion mit der Verbindung (VIIa)oder (VIIb) (Schritt 9) erhalten werden.
Schritt 1
Es ist möglich, die Verbindung (III) von der bekannten Ausgangssubstanz (II) durch das folgende Verfahren zu synthetisieren.
worin X und Q gleich sind wie oben definiert, D eine Benzyl-Gruppe, p-Methoxybenzyl-Gruppe, Benzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxy carbonyl-Gruppe, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe, tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl-Gruppe oder Acetyl-Gruppe ist.
Ein Arylbromid-Derivat (II) wird durch ein konventionelles Verfahren in das entsprechende Aryl-Grignard-Reagens oder Aryllithium-Reagens umgewandelt, dann in Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Toluol oder einem anderen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, bei –100 bis 50°C, bevorzugt –78°C bis Raumtemperatur, mit 1 bis 1,5 Äquivalenten des bekannten Ausgangsmaterials N-Benzyl-4-piperidon, N-(p-Methoxybenzyl)-4-piperidon, N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon, N-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-4-piperidon, N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-piperidon, N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon, N-Ethoxycarbonyl-4-piperidon oder N-Acetyl-4-piperidon 1 bis 6 Stunden lang reagiert, wodurch eine Verbindung mit der Formel (III) erhalten wird.
Die Ausgangssubstanz (II), die bei dieser Reaktion verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung oder kann alternativ durch bekannte Verfahren synthetisiert werden [L. Martin et al.: J. Med. Chem., 22, 1347 (1979); J.-P. Genet et al.: Tetrahedron Lett., 37, 3857 (1996); G. Faye Crr et al.: J. Med. Chem., 40, 1179 (1997)]. Beispielsweise können 4-Bromdiphenylether, 4-Bromphenylether, 4-Brom-4'-fluordiphenylether, 4-Brom-3'-fluordiphenylether, 4-Brom-2'-fluordiphenylether, 4-Bromdiphenylmethan, 4-Brom-4'-fluordiphenylmethan, 4-Brom-4'-chlordiphenylmethan, 4-Brom-4'-methoxydiphenylmethan, 4-Brom-4'-trifluormethyldiphenylmethan, 4-Brombiphenyl, 4-Brom-2-fluorbiphenyl, 4-Brom-4'-fluorbiphenyl, 4-Brom-4'-methoxybiphenyl, 4-Brom-4'-methylbiphenyl, 4-Brom-4'-trifluormethylbiphenyl, 4,4'-Dibrombiphenyl, 4-Bromphenylcyclopentylether, 4-Bromphenylcyclohexylether, etc. verwendet werden.
Als Bedingungen zur Herstellung des Grignard-Reagens und des Organolithium-Reagens ist es möglich, die verschiedenen Verfahren anzuwenden, die in "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons) etc. beschrieben sind.
Die durch obige Reaktion erhaltene Verbindung kann so wie sie ist für den nächsten Schritt oder gegebenenfalls nach Reinigung durch ein konventionelles Verfahren wie Rekristallisierung oder Säulenchromatographie verwendet werden.
Schritt 2
Es ist möglich, die Verbindung (IV) aus der Verbindung (III), erhalten gemäß Schritt 1, zu synthetisieren.
worin X und Q wie oben definiert sind, D' eine Benzyl-Gruppe, p-Methoxybenzyl-Gruppe, Benzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe ist.
Die im Schritt 1 erhaltene Verbindung (III) kann in die Verbindung mit der Formel (IV) durch Hydrierung in Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder einem anderen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, in der Gegenwart einer katalytischen Menge an Palladiumkohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platin, etc. bei einem Druck von bis zu 6 Atmosphären umgewandelt werden. Weiterhin kann gegebenenfalls bei der Reaktion Essigsäure, Salzsäure oder eine andere Säure zugegeben werden.
Schritt 3
Die Verbindung (V) kann mit der Verbindung (VIa) oder (VIb) zur Synthese der Verbindung (VIIa), (VIIb) oder (VIIc) reagiert werden.
worin R¹ bis R⁴, E¹ und E² wie oben definiert sind, R⁸ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl-Gruppe, Benzyl-Gruppe, p-Methoxybenzyl-Gruppe, Benzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe, tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl-Gruppe, Acetyl-Gruppe oder Formyl- Gruppe ist und L eine Gruppe ist, die leicht mit einer Amino-Gruppe ausgetauscht werden kann.
Das heißt die Verbindung (V) wird in Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Ethylenglykol oder einem anderen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, und gegebenenfalls in der Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin oder einer anorganischen Base wie Natrium, Natriumhydrid, Kalium, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Cäsiumfluorid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat bei –20 bis 150°C, bevorzugt 0 bis 100°C, mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten der Verbindung (VIa) oder (VIb) gerührt, wodurch die Verbindung (VIIa), (VIIb) oder (VIIc) erhalten wird. Weiterhin kann bei dieser Reaktion gegebenenfalls eine Vielzahl von organischen oder anorganischen Basen zur Verwendung kombiniert werden oder Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, etc. können zugegeben werden. L ist eine Abspaltgruppe, die leicht mit einer Amino-Gruppe austauschbar ist. Ein Halogenatom wie Chloratom, Bromatom oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxy-Gruppe wie Methansulfonyloxy-Gruppe, Arylsulfonyloxy-Gruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder 3-Nitrobenzolsulfonyloxy-Gruppe kann veranschaulicht werden.
Als Verbindungen (V), (VIa) und (VIb), die bei dieser Reaktion verwendet werden, können kommerziell verfügbare oder bekannte Verbindungen oder alternativ solche, die durch bekannte Verfahren synthetisiert werden können, verwendet werden. Als Verbindung (V) können 4-(tert-Butoxycarbonylamino)phenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)phenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)phenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)phenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3,5-trimethylphenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3,5-trimethylphenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,3,5-trimethylphenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2,3,5-trimethylphenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-chlor-3,5,6-trimethylphenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2-chlor-3,5,6-trimethylphenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-chlor-3,5,6-trimethylphenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-chlor-3,5,6-trimethylphenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3,6-trimethylphenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3,6-trimethylphenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,3,6-trimethylphenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2,3,6-trimethylphenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-dimethylphenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3-dimethylphenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,3-dimethylphenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2,3-dimethylphenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,5-dimethylphenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2,5-dimethylphenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,5-dimethylphenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2,5-dimethylphenol, 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,6-dimethylphenol, 2-(Benzyloxycarbonylamino)-4,6-dimethylphenol, 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4,6-dimethylphenol, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-4,6-dimethylphenol, 5-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methoxyphenol, 5-(Benzyloxycarbonylamino)-2-methoxyphenol, 5-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-methoxyphenol, 5-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-methoxyphenol, 5-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-chlor-2-methoxyphenol, 5-(Benzyloxycarbonylamino)-4-chlor-2-methoxyphenol, 5-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-chlor-2-methoxyphenol, 5-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-4-chlor-2-methoxyphenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,6-dichlorphenol, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2,6-dichlorphenol, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,6-dichlorphenol, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2,6-dichlorphenol, 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3,4,6-tetramethylanilin, 4-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3,4,6-tetramethylanilin, 4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2,3,4,6-tetramethylanilin, 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2,3,4,6-tetramethylanilin, 4-Methoxy-2-methylanilin, etc. veranschaulicht werden.
Als Verbindung (VIa) können Epibromhydrin, Epichlorhydrin, (R)-Epichlorhydrin, (S)-Epichlorhydrin, Glycidyltosylat, (R)-Glycidyltosylat, (S)-Glycidyltosylat, (R)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat, (S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat, (R)-Glycidyl-4-nitrobenzoat, (S)-Glycidyl-4-nitrobenzoat, Glycidyltrimethylammoniumchlorid etc. veranschaulicht werden.
Als Verbindung (VIb) können 3-Brom-1,2-propandiol, 3-Chlor-l,2-propandiol, (R)-3-Chlor-1,2-propandiol, (S)-3-Chlor-1,2-propandiol, etc. veranschaulicht werden.
Schritt 4
Die Verbindung (IV), erhalten gemäß Schritt 2, und die Verbindung (VIIa), (VIIb) oder (VIIc), erhalten gemäß Schritt 3, können reagiert werden zur Synthese der Verbindung (Ia), worin in der Formel (I) A C(OH) ist.
worin R¹ bis R⁵, R⁸, E¹, E², X, Q und L wie oben definiert sind.
Die Verbindung (VIIa) oder (VIIb), erhalten gemäß Schritt 3, wird in Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Ethylenglykol oder einem anderen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, bei Raumtemperatur bis 200°C, bevorzugt 50 bis 150°C mit 0,9 bis 1,9 Äquivalenten der Verbindung (IV), erhalten gemäß Schritt 2, für 1 bis 24 Stunden reagiert, wodurch die Verbindung (VIII) erhalten werden kann.
Weiterhin wird die Verbindung (VIIc), erhalten gemäß Schritt 3 in die Verbindung (VIIa) oder (VIIb) durch bekannte Verfahren umgewandelt (z.B. K.B. Sharpless et al.: Tetrahedron, 48, 10515 (1992); S. Takano et al.: Synthesis, 503 (1985); A.K. Ghosh et al.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 273 (1992); M.K. Ellis et al.: organic Synthesis, Collective Volume 7, 356 (1990); S. Takano et al.: Heterocycles, 16, 381 (1981); A.K.M. Anisuzzaman et al.: J. Chem. Soc., C, 1021 (1967)], mit anschließender Durchführung der gleichen Reaktionen mit der Verbindung (IV), unter Erhalt der Verbindung (VIII).
Bei dieser Reaktion kann gegebenenfalls eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Cäsiumfluorid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat oder ein Metallsalz wie Natriumiodid, Tetrabutylammoniumiodid, Lithiumcarbonat, Lithiumchlorid, Zinkbromid oder Magnesiumbromid alleine oder in Kombination zugegeben werden.
Durch Hydrieren der Verbindung (VIII), worin R⁸ eine Benzyl-Gruppe, p-Methoxybenzyl-Gruppe, Benzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe ist, oder durch Säurebehandlung mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, etc. der Verbindung (VIII), worin R⁸ eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl-Gruppe, Acetyl-Gruppe oder Formyl-Gruppe ist, ist es möglich, die Verbindung (Ia) zu synthetisieren, worin in der Formel (Ia) C(OH) ist.
Die durch die obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können so wie sie sind für den nächsten Schritt oder gegebenenfalls nach Reinigung durch ein konventionelles Verfahren wie Rekristallisierung oder Säulenchromatographie verwendet werden.
Weiterhin können die Reaktionen im Schritt 3 und Schritt 4 aufeinanderfolgend in einem Topf ohne Isolierung der durch jede Reaktion erhaltenen Verbindungen durchgeführt werden.
Schritt 5
Die Verbindung (X) kann aus der Verbindung (III), erhalten gemäß Schritt 1, synthetisiert werden.
worin X, Q und D gleich wie oben definiert sind, D'' ein Wasserstoffatom, Benzyl-Gruppe, p-Methoxybenzyl-Gruppe, Benzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe ist.
Die Verbindung (III) erhalten bei Schritt 1, wird unter Nicht-Lösungsmittelbedingungen oder in einem Lösungsmittel, das bei der Reaktion nicht teilnimmt, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Wasser, Methanol oder Ethanol bei –20 bis 150°C, bevorzugt 0 bis 80°C mit 1 bis 20 Äquivalenten einer organischen Säure wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure für 1 bis 12 Stunden behandelt, oder die Verbindung (3) wird in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, beispielsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff gegebenenfalls in der Gegenwart von Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin oder anderen Basen bei –20 bis 150°C, bevorzugt 0 bis 100°C mit 1 bis 5 Äquivalenten Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonatanhydrid, p-Toluolsulfonylchlorid, Phosphoroxychlorid oder anderen Säurechlorid-Derivaten für 1 bis 6 Stunden behandelt und die anschließende Säurebehandlung, die gleichermaßen wie oben ist, wird wiederholt, wodurch die Verbindung (IX) erhalten wird. Dann wird die Verbindung (IX) durch ein ähnliches Verfahren wie bei Schritt 2 verarbeitet unter Erhalt der Verbindung mit der Formel (X).
Die durch die obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können so wie sie sind für den nächsten Schritt verwendet werden, aber gegebenenfalls können sie ebenfalls nach Reinigung durch ein konventionelles Verfahren wie Rekristallisierung oder Säulenchromatographie verwendet werden.
Schritt 6
Ausgehend von der Verbindung (VIIa), (VIIb) oder (VIIc), erhalten gemäß Schritt 3 und der Verbindung (X), erhalten gemäß Schritt 5, ist es möglich, die Verbindung (Ib) zu synthetisieren, worin in der Formel (I) A CH ist, und zwar durch ein ähnliches Verfahren wie bei Schritt 4.
worin R¹ bis R⁵, E¹, E², X und Q gleich wie oben definiert sind.
Schritt 7
Es ist möglich, die Verbindung (XII) aus der Verbindung (XI) zu synthetisieren.
worin X und Q gleich sind wie oben definiert.
Ein Anilin-Derivat mit der allgemeinen Formel (XI) wird unter Nicht-Lösungsmittelbedingungen oder in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie n-Butanol, tert-Butylalkohol, Ethylenglykol, Diglyme, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei 50 bis 300°C, bevorzugt 150 bis 250°C mit 1 bis 1,5 Äquivalenten von bekanntem Bis-2-chlorethylaminhydrochlorid für 1 bis 12 Stunden reagiert, wodurch die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) erhalten wird.
Die Ausgangssubstanz (XI), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann eine kommerziell erhältlich oder bekannte Verbindung sein [K. Suzuki et al.: J. Org. Chem., 26, 2239 (1961)] oder kann alternativ durch ein bekanntes Verfahren synthetisiert werden, wie es beispielsweise in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) 6-25191 offenbart ist. Beispielsweise kann 4-Phenoxyanilin, 4-(4-Fluorphenoxy)anilin, 4-Benzylanilin, 4-(4-Fluorphenyl)methylanilin, 4-(4-Methoxyphenyl)methylanilin, 4-(4-Chlorphenyl)methylanilin, 4-(4-Trifluormethylphenyl)methylanilin, 4-Benzyl-3-methoxyanilin, 4-(4-Fluorphenyl)methyl-3-methoxyanilin, 3-Fluor-4-(4-fluorphenyl)methylanilin, 3-Fluor-4-(4-methoxyphenyl)methylanilin, 3-Methoxy-4-(4-methoxyphenyl)methylanilin, 4-Aminobiphenyl, etc. erwähnt werden.
Weiterhin kann bei dieser Reaktion gegebenenfalls eine anorganische Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat zugegeben werden.
Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung kann so wie sie ist für den nächsten Schritt verwendet werden, kann aber gegebenenfalls ebenfalls nach Reinigung durch ein konventionelles Verfahren wie Rekristallisierung oder Säulenchromatographie verwendet werden.
Schritt 8
Die Verbindung (XII!) unter den Verbindungen mit der Formel (XII), worin Q eine wahlweise substituierte Phenylmethyl-Gruppe ist, kann aus der Verbindung (XIII) und der Verbindung (XIV) synthetisiert werden.
worin L und X wie oben definiert sind, Q' eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe ist und W ein Wasserstoffatom, Benzyl-Gruppe, p-Methoxybenzyl-Gruppe, Benzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppe, tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl-Gruppe oder Acetyl-Gruppe ist.
Ein Benzophenon-Derivat (XIII) wird mit 1 bis 20 Äquivalenten eines Piperazin-Derivates (XIV) bei 50-300°C für 1 Stunde bis 20 Tagen unter Nicht-Lösungsmittelbedingungen oder in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie Methanol, Ethanol, n-Butanol, tert-Butylalkohol, Acetonitril, Nitromethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon reagiert, unter Erhalt der Verbindung (XV). Bei dieser Reaktion kann gegebenenfalls eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder eine anorganische Base wie Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Cäsiumfluorid, Natriumhydrogenbicarbonat, Kaliumhydrogenbicarbonat oder irgendeine Kombination davon zugegeben werden.
Dann wird die Verbindung (XV) auf gleiche Weise wie bei Schritt 2 behandelt oder mit 1 bis 20 Äquivalenten Natrium, Triethylsilan oder Boran in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, flüssigem Ammoniak, Methanol, Ethanol, 2-Propanol reagiert, unter Erhalt der Verbindung (XII'). Gegebenenfalls kann bei dieser Reaktion eine katalytische Menge einer Säure sie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Bortrifluorid zugegeben werden, bei der W eine Ethoxycarbonyl-Gruppe ist oder eine Acetyl-Gruppe in der allgemeinen Formel (XV) kann in die Verbindung (XII') durch die oben erwähnte Vorgehensweise mit anschließendem Rühren bei 50-200°C für 1 Stunde bis 3 Tagen in einer wäßrigen sauren Lösung wie Essigsäure, Essigsäure/Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure umgewandelt werden.
Als Verbindung (XIII), die erfindungsgemäß verwendbar ist, kann beispielsweise 2,4-Difluorbenzophenon, 2,4'-Difluorbenzophenon, 3,4-Difluorbenzophenon, 4,4'-Difluorbenzophenon, 4-Brom-4'-fluorbenzophenon, 4-Chlor-4'-fluorbenzophenon, 4-Fluor-4'-methoxybenzophenon, 4'-Brom-4'-methoxybenzophenon, 4-Fluor-4'-methylbenzophenon, 4-Brom-4'-methylbenzophenon erwähnt werden. Als Verbindung (XIV) kann beispielsweise Piperazin, 1-Benzylpiperazin, 1-(p-Methoxybenzyl)piperazin, 1-Benzyloxycarbonylpiperazin, 1-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)piperazin, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin, 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin, 1-Ethoxycarbonylpiperazin, 1-Acetylpiperazin erwähnt werden.
Die durch die obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können so wie sie sind für den nächsten Schritt verwendet oder gegebenenfalls nach Reinigung durch ein konventionelles Verfahren wie Rekristallisierung oder Säulenchromatographie verwendet werden.
Schritt 9
Ausgehend von der Verbindung (VIIa), (VIIb) oder (VIIc), erhalten in Schritt 3, und der Verbindung (XII), erhalten in Schritt 7, oder der Verbindung (XII'), erhalten in Schritt 8, ist es möglich, die Verbindung (1c) zu synthetisieren, worin in der allgemeinen Formel (I) A ein Stickstoffatom ist, und zwar durch ein ähnliches Verfahren wie bei Schritt 4.
worin R¹ bis R⁵, E¹, E², X und Q gleich sind wie oben definiert.
Individuelle Isomere, die in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung enthalten sind, können durch ein konventionelles Verfahren beispielsweise Rekristallisierung, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Hochleistungs-Flüssigchromatographie oder ein ähnliches Verfahren unter Verwendung von optisch aktiven Reagentien getrennt werden.
Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol aufgelöst und mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt werden, unter Erhalt des entsprechenden Salzes. Als anorganische Säure können Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Periodsäure, etc. und als organische Säure Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, etc. erwähnt werden.
Es sollte beachtet werden, daß die Salze mit 1 bis 3 Molekülen der Säure selektiv hergestellt werden können, indem die Menge der oben erwähnten anorganischen oder organischen Säure zwischen 1 und 3 Äquivalenten in Abhängigkeit von der Zahl der basischen Stickstoffatome, die in der Verbindung (I) vorhanden sind, eingestellt wird.
Der rohe Kristall des resultierenden Salzes kann durch Rekristallisierung davon von einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Ether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Acetonitril, Essigsäure, Ethylacetat oder irgendeiner Mischung davon gereinigt werden. Bei diesem Reinigungsschritt kann eine kleine Menge einer anorganischen oder organischen Säure zugegeben werden, die dem Salz entspricht.
Die Verbindung mit der Formel (I) dieser Erfindung hat eine niedrige Toxizität und kann als solche alleine verwendet werden oder kann gegebenenfalls in ein pharmazeutisches Präparat mit anderen allgemeinen pharmazeutisch möglichen bekannten und allgemein verwendeten Trägern umgewandelt werden, die für die Linderung und Behandlung von Symptomen aufgrund von ischämischen Erkrankungen und neurodegenerativen Symptomen, Symptomen, die von Anfällen, Epilepsie und Migränekopfschmerz stammen, und Symptomen, die von Diabetes, Arteriosklerose und Entzündungserkrankungen stammen, eingesetzt werden. Beispielsweise kann der effektive Bestandteil oral oder nicht oral als solches oder in Form einer Kapsel, Tablette, Injektion oder eines geeigneten Präparates zusammen mit üblicherweise verwendeten Exzipienten verabreicht werden. Beispielsweise können Kapseln durch Mischen des ursprünglichen Pulvers mit einem Exzipienten wie Lactose, Stärke oder ihrem Derivat oder einem Cellulose-Derivat und durch Füllen der resultierenden Mischung in Gelatinekapseln hergestellt werden. Weiterhin können Tabletten durch Kneten in Natriumcarboxymethylcellulose, Algininsäure, Gummi arabicum oder anderen Bindemitteln und Wasser zusätzlich zu dem obigen Exzipienten, gegebenenfalls durch Granulieren dieser dann anschließendes weiteres Zugeben von Talkum, Stearinsäure oder anderen Schmiermitteln und Herstellung der Endform unter Verwendung von normalen Kompressionstablettisierern hergestellt werden. Zum Zeitpunkt der nicht-oralen Verabreichung durch Injektion wird der effektive Bestandteil mit einem Löslichkeitsmittel in sterilisiertem destilliertem Wasser oder sterilisierter Salzlösung aufgelöst und in eine Ampulle zur Erzeugung des Injektionspräparates abgedichtet. Gegebenenfalls ist es ebenfalls möglich, einen Stabilisator, Puffer, etc. zuzugeben.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, beispielsweise den Symptomen, der Ernsthaftigkeit der Symptome, dem Alter, den Komplikationen des zu behandelnden Patienten, etc. und weiterhin Abhängigkeit von der Verabreichungsroute, der Form des Präparates, der Häufigkeit der Verabreichung, etc. Bei einer oralen Verabreichung können als effektiver Bestandteil normalerweise 0,1 bis 1000 mg/Tag/Person, bevorzugt 1 bis 500 mg/Tag/Person und bei der nicht-oralen Verabreichung 1/100 bis 1/2 der Menge im Vergleich zu der oralen Verabreichung verabreicht werden. Die Dosierungsmengen können geeignet entsprechend dem Alter, den Symptomen, etc. des Patienten eingestellt werden.
Beispiele
Diese Erfindung wird nachfolgend detailliert unter Bezugnahme auf die Referenzbeispiele und Beispiele erläutert, aber der Umfang dieser Erfindung wird durch diese Beispiele keineswegs beeinträchtigt.
Referenzbeispiel 1: Synthese von N-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(4-fluorphenoxy)phenyl]-4-piperidinol (1) (Verbindung 1 in Tabelle 1 (gleiches gilt nachfolgend)
Zu einer 10 ml Tetrahydrofuran-Lösung aus 4,08 g N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon, wurden 30 ml (4-Fluorphenoxy)phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Brom-4'-fluorodiphenylether (0,6 mol/l Tetrahydrofuran-Lösung) tropfenweise unter Eiskühlen gegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und das Produkt mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen, getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 5:1) gereinigt wurde, unter Erhalt der oben angegebenen Verbindung (1) in einer Menge von 2,45 g (Ausbeute 42 %).
Referenzbeispiel 2: Synthese von N-Benzyl-4-(3-fluor-4-phenyl)phenyl-4-piperidinol (2)
Die gleiche Vorgehensweise wie bei Referenzbeispiel 1 wurde angewandt, wobei N-Benzyl-4-piperidon und 4-Brom-2-fluorobiphenyl verwendet wurde, unter Erzeugung der Verbindung.
Referenzbeispiel 3: Synthese von N-tert-Butoxycarbonyl-4-(4-cyclopentyloxy)phenyl-4-piperidinol (3)
Die gleiche Vorgehensweise wie bei Referenzbeispiel 1 wurde angewandt, wobei 4-Bromphenoxycyclopentan verwendet wurde, unter Erzeugung der Verbindung.
Referenzbeispiel 4: Synthese von 4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin (4)
Zu einer 15 ml Methylenchlorid-Lösung aus 2,4 g der Verbindung (I), synthetisiert gemäß Referenzbeispiel 1, wurden 5 ml Trifluoressigsäure Gew.-Teile unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 bis 10 eingestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der dann durch Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt wurde, unter Erhalt der Verbindung (4) in einer Menge von 1,62 g (Ausbeute 97 %).
Referenzbeispiel 5: Synthese von 4-(4-Cyclopentyloxy)phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (5)
Die Verbindung (3), synthetisiert in Referenzbeispiel 3, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Referenzbeispiel 4 verwendet.
Referenzbeispiel 6: Synthese von 4-(4-Cyclopentyloxy)phenylpiperidin (7)
Die Verbindung (5), synthetisiert in Referenzbeispiel 5, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie in dem späteren Beispiel 1 verwendet.
Referenzbeispiel 7: Synthese von 4-(4-Propoxyphenyl)piperidin
Schritt A
Zu einer 100 ml Tetrahydrofuran-Lösung aus 3,5 g N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon wurden 35 ml 4-Phenoxyphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Bromdiphenylether (0,6 mol/l Tetrahydrofuran-Lösung) tropfenweise unter Eiskühlung gegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen, getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt wurde, unter Erhalt von N-tert-Butoxycarbonyl-4-(4-phenoxyphenyl)-4-piperidinol in einer Menge von 2,92 g (Ausbeute 45 %).
Schritt B
Zu einer 3 ml Methylenchlorid-Lösung aus 772 mg N-tert-Butoxycarbonyl-4-(4-phenoxyphenyl)-4-piperidinol, synthetisiert gemäß Schritt A, wurden 3 ml Trifluoressigsäure tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9-10 eingestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der dann aus Ether/Methylenchlorid rekristallisiert wurde, unter Erhalt von 4-(4-Phenoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in einer Menge von 250 mg (Ausbeute 47 %).
Schritt C
Zu einer 100 ml Methanol-Lösung aus 3,51 g 4-(4-Phenoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, synthetisiert in Schritt B, wurden 200 mg Palladiumkohlenstoff und 1 ml Essigsäure gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur hydriert. Nach Vollendung der Reaktion wurden unlösliche Stoffe abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rest wurde in Methylenchlorid aufgelöst, durch 10%ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 bis 10 eingestellt und dann geschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 20:1) gereinigt wurde, unter Erhalt der Verbindung 4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin in einer Menge von 2,32 g (Ausbeute 66 %).
Referenzbeispiel 8: Synthese von 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl)piperidin
Zu einer 25 ml Etherlösung aus 2,5 g 4-Brom-4'-fluordiphenylmethan wurden bei –78°C 6,5 ml n-Butyllithium (1,6 ml/l Hexanlösung) graduell tropfenweise zugegeben. Nach Aufwärmen auf bis zu 20°C und anschließendem Rühren wurde eine 8 ml Tetrahydrofuran-Lösung aus 1,8 g N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde gerührt, dann wurden 15 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und das Produkt mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen, getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt wurde, unter Erhalt von N-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(4-fluorphenyl)methylphenyl]-4-piperidinol in einer Menge von 2,69 g (Ausbeute 77 %).
Das erhaltene N-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(4-fluorphenyl)methylphenyl]-4-piperidinol wurde auf gleiche Weise wie bei Schritt B bei Referenzbeispiel 7 zur Erzeugung von 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet.
Das erhaltene 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]1,2,3,6-tetrahydropyridin wurde auf gleiche Weise wie bei Schritt C von Referenzbeispiel 7 zur Erzeugung der oben angegebenen Verbindung 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin verwendet.
Referenzbeispiel 9: Synthese von 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin
Zu einer 10 ml Acetonitril-Lösung aus 426 mg 4,4'-Difluorbenzophenon und 841 mg Piperazin wurden 395 mg Triethylamin zugegeben und bei 100°C 12 Stunden lang gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogenbicarbonat-Lösung zugegeben, mit anschließendem Extrahieren mit Chloroform. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rest wurde in 5 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und mit 520 mg Triethylsilan und 60 mg konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf pH 9 bis 11 mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung eingestellt, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol:Wasser (2%ige Essigsäure) = 65:35:5) gereinigt wurde, unter Erhalt der Verbindung 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin in einer Menge von 305 mg (Ausbeute 58 %).
Beispiel 1: Synthese von 4-[(4-Fluorphenoxy)phenyl]piperidin (6)
Zu einer 100 ml Methanol-Lösung aus 1,25 g der in Referenzbeispiel 4 synthetisierten Verbindung (4) wurden 200 mg Palladiumkohlenstoff und 1 ml Essigsäure gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur hydriert. Am Ende der Reaktion wurden unlösliche Stoffe abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der somit erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 10:1) gereinigt, unter Erhalt der Verbindung (6) in einer Menge 1,17 g (Ausbeute 93 %).
Beispiel 2: Synthese von 4-(3-Fluor-4-phenyl)phenyl)-4-piperidinol (8)
Zu einer 50 ml Methanol-Lösung aus 1,39 g der Verbindung (2), synthetisiert gemäß Referenzbeispiel 2 wurden 280 mg Palladiumhydroxid gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 5 Atmosphären hydriert. Am Ende der Reaktion wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rest wurde dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 10:1) gereinigt, unter Erhalt der Verbindung (8) in einer Menge von 710 mg (Ausbeute 68 %).
Beispiel 3: Synthese von (2S)-1-[4-(tert-Butoxycarbonylamino)phenoxy]-2,3-epoxypropan (9)
Zu einer 8 ml Dimethylformamid-Suspension aus 60 mg Natriumhydrid wurden unter Eiskühlung 300 m 4-(tert-Butoxycarbonylamino)phenol gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Unter Eiskühlung wurden 372 mg (S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat graduell zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit einer 5 ml gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt, dann wurde das Produkt mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen, getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt wurde, unter Erhalt der Verbindung (9) in einer Menge von 315 mg (Ausbeute 83 %).
Beispiel 4: Synthese von (2S)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan (10)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,5-trimethyl)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 5: Synthese von (2S)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2,5-dimethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan (11)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,5-trimethyl)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 6: Synthese von (2S)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3-dimethyl)phenoxy-2,3-epoxypropan (12)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3-trimethyl)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 7: Synthese von (2S)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,6-trimethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan (13)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,6-trimethyl)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 8: Synthese von (2S)-1-[(5-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxy)phenoxy]-2,3-epoxypropan (14)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (5-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxy)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 9: Synthese von (2S)-1-[(2-tert-Butoxycarbonylamino-4,6-dimethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan (15)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (2-tert-Butoxycarbonylamino-4,6-dimethyl)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 10: Synthese von (2S)-1-[(5-tert-Butoxycarbonylamino-4-chlor-2-methoxy)phenoxy]-2,3-epoxypropan (16)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (5-tert-Butoxycarbonylamino-4-chlor-2-methoxy)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 11: Synthese von (2S)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2,6-dichlor)phenoxy]-2,3-epoxypropan (17)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,6-chlor)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 12: Synthese von (2S)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2-chlor-3,5,6-trimethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan (18)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2-chlor-3,5,6-trimethyl)phenol wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 13: Synthese von (2R)-1-[(4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan (19)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,5-trimethyl)phenol und (R)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 14: Synthese von (2R)-1-[(5-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxy)phenoxy]-2,3-epoxypropan (20)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 unter Verwendung von (5-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxy)phenol und (R)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 15: Synthese von 1-Chlor-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenyl]amino-2-propanol (21)
Eine Mischung aus 300 mg 4-Methoxy-2-methylanilin und 213 mg Epichlorhydrin in 5 ml Isopropylalkohol wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes, der durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid: Hexan:Ethylacetat = 10:2:1) gereinigt wurde, unter Erhalt der Verbindung (21) in einer Menge von 315 mg (Ausbeute 63 %).
Beispiel 16: Synthese von (2R)-1-Chlor-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenyl]amino-2-propanol (22)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 15 unter Verwendung von (R)-Epichlorhydrin wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 17: Synthese von (2S)-1-Chlor-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenyl]amino-2-propanol (23)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 15 unter Verwendung von (S)-Epichlorhydrin wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 18: Synthese von 1-Chlor-3-[(4-tert-butoxycarbonylamino-2,3,5,6-tetraphenyl]amino-2-propanol (24)
Entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 15 unter Verwendung von (4-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,5,6-tetramethyl)anilin und Epichlorhydrin wurde die Verbindung hergestellt.
Beispiel 19: Synthese von (2S)-1-(4-Aminophenoxy)-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (25)
Eine Mischung aus 300 mg der Verbindung (9), synthetisiert gemäß Beispiel 3, und 287 mg 4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin, synthetisiert gemäß Referenzbeispiel 7, in 8 ml Isopropylalkohol wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes. Unter Eiskühlung wurden 5 ml Ethanol, gesättigt mit Salzsäure, und 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, unter Erhalt von rohen Kristallen, die rekristallisiert wurden, unter Erhalt der Salzsäuresalze der Verbindung (25) in einer Menge von 156 mg (Ausbeute 82 %).
Beispiel 20: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (26)
Die in Beispiel 4 synthetisierte Verbindung (10) wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 21: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (27)
Die in Beispiel 4 synthetisierte Verbindung (10) und 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 8, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 22: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (28)
Die in Beispiel 4 synthetisierte Verbindung (10) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 23: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-(4-(4-(4-fluorphenoxy)phenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (29)
Die in Beispiel 1 synthetisierte Verbindung (6) und die in Beispiel 4 synthetisierte Verbindung (10) wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 24: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(3-fluor-4-phenylphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-2-propanol (30)
Die in Beispiel 2 synthetisierte Verbindung (8) und die in Beispiel 4 synthetisierte Verbindung (10) wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 25: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-cyclopentyloxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (31)
Die in Referenzbeispiel 6 synthetisierte Verbindung (7) und die in Beispiel 4 synthetisierte Verbindung (10) wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 26: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,5-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (32)
Die in Beispiel 5 synthetisierte Verbindung (11) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 27: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,5-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (33)
Die in Beispiel 5 synthetisierte Verbindung (11) und 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 8, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 28: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,5-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (34)
Die in Beispiel 5 synthetisierte Verbindung (11) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 29: Synthese von (25)-1-[(4-Amino-2,3-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (35)
Die in Beispiel 6 synthetisierte Verbindung (12) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 30: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (36)
Die in Beispiel 6 synthetisierte Verbindung (12) und 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 8, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 31: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (37)
Die in Beispiel 6 synthetisierte Verbindung (12) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 32: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,6-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (38)
Die in Beispiel 7 synthetisierte Verbindung (13) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 33: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,6-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenoxy)phenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (39)
Die in Beispiel 1 synthetisierte Verbindung (6) und die in Beispiel 7 synthetisierte Verbindung (13) wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 34: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,6-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (40)
Die in Beispiel 7 synthetisierte Verbindung (13) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 35: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (41)
Die in Beispiel 8 synthetisierte Verbindung (14) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 36: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenoxy)phenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (42)
Die in Beispiel 1 synthetisierte Verbindung (6) und die in Beispiel 8 synthetisierte Verbindung (14) wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 37: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl]piperidin-1-yl]-2-propanol (43)
Die in Beispiel 8 synthetisierte Verbindung (14) und 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 8, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 38: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (44)
Die in Beispiel 8 synthetisierte Verbindung (14) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 39: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-cyclopentyloxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (45)
Die in Referenzbeispiel 6 synthetisierte Verbindung (7) und die in Beispiel 8 synthetisierte Verbindung (14) wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 40: Synthese von (2S)-1-[(2-Amino-4,6-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (46)
Die in Beispiel 9 synthetisierte Verbindung (15) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 41: Synthese von (2S)-1-[(2-Amino-4,6-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (47)
Die in Beispiel 9 synthetisierte Verbindung (15) und 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 8, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 42: Synthese von (2S)-1-[(2-Amino-4,6-dimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (48)
Die in Beispiel 9 synthetisierte Verbindung (15) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 43: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-4-chlor-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (49)
Die in Beispiel 10 synthetisierte Verbindung (16) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 44: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-4-chlor-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (50)
Die in Beispiel 10 synthetisierte Verbindung (16) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 45: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,6-dichlor)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (51)
Die in Beispiel 11 synthetisierte Verbindung (17) wurde zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 46: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,6-dichlor)phenoxy-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (52)
Die in Beispiel 11 synthetisierte Verbindung (17) und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung der Verbindung auf gleiche weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 47: Synthese von 1-[4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenylamino]-2-propanol (53)
Eine Mischung aus 91 g der Verbindung (21), synthetisiert gemäß Beispiel 15, 100 mg von 4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 7, und 109 mg Kaliumcarbonat in 4 m Isopropylalkohol wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt eines Restes. Dieser wurde dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid: Methanol = 30:1) gereinigt, unter Erhalt der Verbindung (53) in einer Menge von 146 mg (Ausbeute 84 %).
Beispiel 48: Synthese von 1-[4-(4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl)piperidin-1-yl]-2-[(4-methoxy-2-methyl)phenylamino]-2-propanol (54)
Die gleiche Vorgehensweise wie bei Beispiel 47 wurde unter Verwendung von 4-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperidin, synthetisiert in Referenzbeispiel 8, zur Erzeugung dieser Verbindung angewandt.
Beispiel 49: Synthese von 1-[4-(4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenylamino]-2-propanol (55)
Die gleiche Vorgehensweise wie bei Beispiel 47 wurde unter Verwendung von 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, zur Erzeugung dieser Verbindung angewandt.
Beispiel 50: Synthese von (2R)-1-[4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenylamino]-2-propanol (56)
Die Verbindung (22), synthetisiert in Beispiel 16, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 47 verwendet.
Beispiel 51: Synthese von (2S)-1-[4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-3-[(4-methoxy-2-methyl)phenylamino]-2-propanol (57)
Die Verbindung (23), synthetisiert in Beispiel 17, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 47 verwendet.
Beispiel 52: Synthese von 3-[(4-Amino-2,3,5,6-tetramethyl)phenylamino]-1-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (58)
Die Verbindung (24), synthetisiert in Beispiel 18, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 53: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2-chlor-3,5,6-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (59)
Die Verbindung (18), synthetisiert in Beispiel 12, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 54: Synthese von (2R)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol (60)
Die Verbindung (19), synthetisiert in Beispiel 13 und 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin, synthetisiert in Referenzbeispiel 9, wurden zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 55: Synthese von (2R)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol (61)
Die Verbindung (20), synthetisiert in Beispiel 14, wurde zur Erzeugung dieser Verbindung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 19 verwendet.
Beispiel 56: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanoldimethansulfonat (62)
Eine 10 ml Isopropylalkohol-Lösung aus 480 mg der Verbindung (10), synthetisiert gemäß Beispiel 3, und 432 mg 1-[4-(4-Fluorphenyl)methylphenyl]piperazin wurde bei 100°C 2 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0,65 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und nach Rückfluß halten für eine Stunde wurde die Mischung auf pH 8 bis 10 mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung eingestellt und die entsprechende freie Base wurde davon mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, unter Erhalt des Restes, der dann mit 306 mg (d.h. 2 Äquivalenten) Methansulfonsäure auf konventionelle Weise behandelt wurde. Die resultierenden rohen Kristalle wurden durch Rekristallisierung gereinigt, unter Erhalt der Verbindung (62) in einer Menge von 940 mg (Ausbeute 88 %).
Beispiel 57: Synthese von (2S)-1-[(5-Amino-2-methoxy)phenoxy]-3-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-propanol-p-toluolsulfonat (63)
Die gleiche Vorgehensweise wie bei Beispiel 56 wurde durchgeführt unter Verwendung der Verbindung (14), synthetisiert gemäß Beispiel 8 und 4-(4-phenoxyphenyl)piperidin, synthetisiert gemäß Referenzbeispiel 7, unter Erhalt der entsprechenden freien Base, mit anschließender Behandlung mit einem Äquivalent an p-Toluolsulfonsäure, unter Erzeugung der oben angegebenen Verbindung.
Beispiel 58: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanoldihydrochlorid (64)
Die gleiche Vorgehensweise wie bei Beispiel 56 wurde angewandt, unter Erhalt der entsprechenden freien Base, mit anschließender Behandlung mit 2 Äquivalenten Salzsäure, zur Erzeugung der oben angegebenen Verbindung.
Beispiel 59: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanol-1/2-sulfonat (65)
Die obige Verbindung wurde durch Behandlung der entsprechenden freien Base mit 1/2 Äquivalent Schwefelsäure auf gleiche Weise wie in Beispiel 56 synthetisiert.
Beispiel 60: Synthese von (2S)-1-[(4-Amino-2,3,5-trimethyl)phenoxy]-3-[4-(4-(4-fluorphenyl)methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-propanolsulfonat (66)
Die obige Verbindung wurde durch Behandlung der entsprechenden freien Base mit 1 Äquivalent Schwefelsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 synthetisiert.
Die physikalischen Daten der in den Referenzbeispielen und Beispielen erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Inhibitionswirkung von Veratrizin-induzierter Natriumkanalaktivität
Das Membranpotential der Synaptozomen, hergestellt aus der Gehirnmembran von Wistar-Ratten (männlich, 10 bis 12 Wochen alt), wurde durch das Verfahren von Aiuchi et al. [T. Aiuchi et al.: Biochimi. Biophys. Acta. 771, 228 (1984)] unter Verwendung einer Membran, die für Fluoreszenzfarbstoff Rhodamin 6G empfindlich war, gemessen, zur Auswertung der Wirkungen der Unterdrückung der Verbindung bei der Veratrizin-induzierten Depolarisierungsantwort. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt.
Tabelle II
Tabelle II (Fortsetzung)
T-Typ-Calciumkanal-Inhbitionswirkung
Die Hippocampal-CA1-Pyramidalzellen wurden von Wistarratten (weiblich, 1 Woche alt) entsprechend dem Verfahren von Takahashi et al. [K. Takahashi et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169 (1991)] isoliert und der T-Typ Calciumstrom wurde unter den Bedingungen eines fixierten Membranpotentials unter Verwendung der Gesamtzellkonfiguration der Patch-Clamp-Technik gemessen. Die Wirkungen der Verbindungen wurden aufgrund der Unterdrückungsrate des Peakstromes nach 1 Minute der Anwendung unter Verwendung des Konzentrations-Clamp-Verfahrens ausgewertet. Die Ergebnisse sind in da III gezeigt.
Tabelle III
Lipidperoxidations-Unterdrückungswirkung
Die gesamten Gehirne von Wistar-Ratten (10 Wochen alt, männlich) wurden exzisiert und in dem 10-fachen Volumen von 50 mM phosphatgepufferter Lösung (pH = 7,4) (nachfolgend mit PBS bezeichnet) homogenisiert. Der zentrifugierte Überstand wurde weiterhin 4-fach verdünnt und das Ergebnis wurde als Gehirnmembranpräparat verwendet. Das Membranpräparat wurde in der Gegenwart des Vehikels (0,5 % DMSO) oder der Verbindung bei 37°C 30 Minuten inkubiert und eine automatische Oxidationsreaktion wurde gefördert. Die Reaktion wurde durch 35%ige Perchlorsäure gestoppt, dann wurden die gesamten Hauptzersetzungsprodukte der peroxidierten Lipide, die im zentrifugierten Überstand vorhanden waren, d.h. Malonaldehyd und 4-Hydroxyalkenale, unter Verwendung von BIOXYTECH^®/LPO-586^TM-peroxidiertem lipidcolorimetrischen Assay-Kit (OXIS International, Inc.) gemessen und als Indikator der Lipidperoxidation verwendet. Der IC₅₀ wurde aufgrund der Konzentrationskurve zur Unterdrückung der Produktion dieser Aldehyde in der Gegenwart der Verbindung festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt.
Tabelle IV
Dopamin D₂-Rezeptorblockieraktion
57 μl der Membranfraktion, hergestellt vom Striatum von männlichen Wistar-Ratten (6 Wochen alt) wurden zusammen mit der Verbindung und 1,0 nM [³H] Racloprid in einem Puffer bei 25°C l Stunde lang inkubiert. Ein GF/C-Glasfilter (0,1 % Polyethylenimin-Behandlung) wurde für die B/F-Trennung verwendet. Eine beta-Platte wurde für die Messung der Radioaktivität zur Auswertung der Wirkung der Verbindung verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.
Tabelle V
Audiogene Anfallunterdrückungswirkung
Die audiogene Anfallunterdrückungswirkung der Verbindungen wurde durch das Verfahren von Sarro et al. [G.B. De Sarro et al., Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988)] ausgewertet. Das heißt, die in 10%igem 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin aufgelöste Verbindung wurde intraperitoneal DBA/2N-Typ Mäusen (männlich, 3 Wochen alt) verabreicht. Nach 20 Minuten wurde ein Ultraschallwaschgerät zum Auferlegen von Audiostimulus von wenigstens 90 dB für 1 Minute verwendet. Das wilde Rennen (WR), klonische Anfälle (Clonus), tonische Anfälle (Tonus) und Atmungseinhalt (RA) wurden beobachtet. Die Anfallunterdrückungswirkung wurde von der Rate der Unterdrückung des Durchschnittswertes der Anfallbewertung ausgewertet, die wie folgt erfolgte: 0 = keine Antwort, 1 = MR, 2 = Clonus, 3 = Tonus und 4 = RA. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI gezeigt.
Tabelle VI
Tabelle VI (Fortsetzung)
Akuter Toxizitätstest
Ein pharmazeutisches Präparat wurde intravenös ddY-Mäusen (männlich, 6 Wochen alt) verabreicht. Die 50%ige letale Dosis LD₅₀ der akuten Toxizität wurde durch ein ordinäres Verfahren von der Todesrate bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII gezeigt.
Tabelle VII
Industrielle Anwendbarkeit
Wie oben erläutert haben die Arylpiperidinopropanol- und Arylpiperazinopropanol-Derivate mit der Formel (I) gemäß dieser Erfindung die Wirkungen zur Unterdrückung der cytotoxischen Ca²⁺-Überladung und Lipidperoxidation, sind sehr sicher und nützlich als Pharmazeutika für die Linderung oder Behandlung von ischämischen Erkrankungen.

Claims

Verbindung mit der Formel (I) oder ihr Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat:
worin R¹ bis R⁴ unabhängig bedeuten: Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxygruppe, Alkoxygruppe, Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Arylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; R⁵ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; E¹ bedeutet: ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -NR⁶, worin R⁶ bedeutet: Wasserstoffatom, Alkylgruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann; Arylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe; linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; E² bedeutet: ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe -NR⁷, worin R⁷ bedeutet: Wasserstoffatom, Alkylgruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann; Arylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe; linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Aralkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; A bedeutet: CH, C(OH) oder ein Stickstoffatom; X bedeutet: ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkoxygruppe oder eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom; und Q bedeutet: eine Phenylgruppe, Phenoxygruppe, Phenylmethylgruppe oder Cycloalkyloxygruppe, die jeweils substituiert sein kann durch Halogenatom, Hydroxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkoxygruppe, linearer oder verzweigter C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, worin dann, wenn E¹ ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, E² kein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist.
Verbindung oder ihr Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) R¹ bis R⁴ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder Alkylgruppe sind, die durch Halogenatom substituiert sein kann, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, die durch Halogenatom substituiert sein kann, E¹ NH und E² ein Sauerstoffatom sind.
Verbindung oder ihr Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) R¹ bis R⁴ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder Alkylgruppe sind, die durch Halogenatom substituiert sein kann, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, die durch Halogenatom substituiert sein kann, E¹ ein Sauerstoffatom und E² NH sind.
Verbindung oder ihr Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) eines von R¹ bis R⁴ ein Wasserstoffatom und die anderen jeweils unabhängig ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder Alkylgruppe sind, die durch Halogenatom substituiert sein kann.
Verbindung oder ihr Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in der Formel (I) Q eine Phenoxygruppe oder Phenylmethylgruppe ist, die jeweils durch Halogenatom, Hydroxygruppe, lineare oder verzweigte C₁ bis C₅-Alkoxygruppe oder lineare oder verzweigte C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, substituiert sein können.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erleichterung oder Behandlung von Symptomen aufgrund von ischämischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Symptomen, die von Anfällen, Epilepsie, Migränekopfschmerzen stammen, umfassend als effektiven Bestandteil eine Verbindung mit der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen Träger hierfür.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung oder Behandlung von Symptomen aufgrund von neurodegenerativen Erkrankungen und Symptomen, die von Diabetes, Arteriosklerose und Entzündungserkrankungen stammen, umfassend als effektiven Bestandteil eine Verbindung mit der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen Träger hierfür.
Zusammensetzung zur Unterdrückung der Ca²⁺-Überladung, umfassend als effektiven Bestandteil eine Verbindung mit der Formel (I) oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen Träger hierfür.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als pharmazeutisch effektiven Bestandteil eine Verbindung oder ihr Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.
Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (IV):
worin X und Q gleich sind wie oben definiert, oder einer Verbindung mit der Formel (X):
worin X und Q gleich sind wie oben definiert, oder einer Verbindung mit der Formel (XII):
worin X und Q gleich sind wie oben definiert, mit einer Verbindung mit der Formel (VIIa):
worin R¹ bis R⁴, E¹ und E² gleich sind wie oben definiert und R⁸ eine Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, Arylgruppe, die substituiert sein kann durch Halogenatom, Hydroxygruppe, lineare oder verzweigte C₁ bis C₅-Alkoxygruppe oder lineare oder verzweigte C₁ bis C₅-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, eine Benzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe, Benzyloxygcarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, p-Nitrobenzyloxycarbonxylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Acetylgruppe oder eine Formylgruppe ist, oder einer Verbindung mit der Formel (VIIb):
worin R¹ bis R⁴, R⁸, E¹ und E² wie oben definiert sind, L eine Gruppe ist, die leicht durch eine Aminogruppe ausgetauscht werden kann, oder einer Verbindung mit der Formel (VIIc):
worin R¹ bis R⁴, R⁸, E¹ und E² wie oben definiert sind, und das Abspalten der Schutzgruppe der Verbindung, erhalten durch die obige Reaktion, mit der Formel (VIII') umfasst:
worin R¹ bis R⁴, R⁸, E¹, E², A, X und Q gleich sind wie oben definiert.
Verbindung oder Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur pharmazeutischen Verwendung.
Verbindung oder Salz, Hydrat, Hydratsalz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Linderung oder Behandlung von ischämischen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder ihres Salzes, Hydrates, Hydratsalzes oder Solvates nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Erzeugung eines Medikamentes zur Linderung oder Behandlung von ischämischen Erkrankungen.