DE69813511T2

DE69813511T2 - Verbessertes verfahren zur herstellung von halo-4-phenoxychinolinen

Info

Publication number: DE69813511T2
Application number: DE69813511T
Authority: DE
Inventors: J. Adaway; T. Budd; A. Hadd; D. Kershner; R. King; L. Krumel; L. Maurer; A. Olmstead; A. Roth; J. Tai
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-15
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2018-01-16
Also published as: EP0960099A1; BR9807048B1; AU5917998A; CN1246112A; WO1998033774A1; ATE237591T1; ES2191923T3; DK0960099T3; HU228752B1; HUP0001757A2; JP4368948B2; KR100692106B1; KR20000070661A; CN1119331C; ZA98794B; DE69813511D1; HUP0001757A3; EP0960099B1; US5973153A; AU729797B2

Description

Verwandte Anmeldungen

Diese Anmeldung bezieht sich auf die vorläufige U.S.-Anmeldung (Provisional Application) Nr. 60/036,623, eingereicht am 31. Januar 1997.

Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues verbessertes, vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Halo-4-phenoxychinolinen, wobei Thionylchlorid als das Chlorierungsmittel verwendet wird, um die entsprechende Chlorchinolinzwischenverbindung vor der letztendlichen Kopplungsreaktion herzustellen und worin ein einzelnes, inertes hochsiedendes Polyetherlösungsmittel im Verlauf des gesamten Reaktionsverfahrens verwendet wird.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das U.S. Patent 5,145,843 beschreibt Halo-4-phenoxychinolinverbindungen derart, dass sie ausgezeichnete Pflanzenfungizidwirkung aufweisen, wie etwa diejenigen der Formel (1),
worin
R¹ und R³ unabhängig Halogen sind und R² und R&sup4; H sind, oder R³ Halogen ist, R¹ Halogen oder H ist und R² und R&sup4; H sind; oder R&sup4; Halogen und R¹ bis R³ H sind.
A ist eine Phenylgruppe der Formel (2)
worin R&sup9; bis R¹³ unabhängig H, CN, NO&sub2;, OH, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)- Alkanoyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)- alkoxy, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylthio, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkylthio, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, substituiertes Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Benzoyl, SiR²&sup0;R²¹R²² oder OSiR²&sup0;R²¹R²² sind, worin R²&sup0;, R²¹ und R²² H, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, vorausgesetzt, dass mindestens eines von R²¹ und R²² verschieden von H ist, oder worin R¹¹ und R¹² oder R¹² und R¹³ zusmmen einen carbocyclischen Ring bilden, und vorausgesetzt, dass, wenn nicht alle von R&sup9; bis R¹³ H oder F sind, dann mindestens zwei von R&sup9; bis R¹³ H sind.
In den vorhergehenden Definitionen betrifft der Ausdruck substituiertes Phenyl Phenyl, das mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)- alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy.
Der Ausdruck Alkyl betrifft lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl.
Der Ausdruck Halogen betrifft Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck substituiertes Phenoxy betrifft eine Phenoxygruppe, substituiert mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy.
Der Ausdruck substituiertes Phenylthio betrifft eine Phenylthiogruppe, substituiert mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)- alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy.
Wie im U.S. Patent 5,145,843 beschrieben, können die Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden durch Kondensieren einer Verbindung der Formel (3)
worin R¹ und R&sup4; wie früher definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (4)
HO-A (4),
worin A wie früher definiert ist. Die Reaktion kann in Substanz bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC oder vorzugsweise 130 bis 140ºC durchgeführt werden.
Viele der Chinolinausgangsmaterialien können wie im U.S. Patent 5,145,843 beschrieben, und wie es in dem nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt ist, hergestellt werden:
In Fällen, in welchen Gemische isomerer Produkte erhalten werden, wird das Gemisch von substituierten 4-Chinolinen unter Standardbedingungen unter Verwendung von Phosphoroxychlorid chloriert und die isomeren 4-Chlorchinoline werden durch Flüssigchromatographie getrennt.
Das U.S. Patent 5,245,036 beschreibt eine Verbesserung gegenüber diesem Verfahren, wobei der Kupplungsschritt in der Gegenwart eines 4- Dialkylaminopyridinkatalysators durchgeführt wird.
Andere bekannte Verfahren, welche zur Herstellung anderer Typen von Chinolinmaterialien verwendet werden können, sind wie folgt beschrieben:
4-Hydroxychinoline können über die Gould-Jacobs-Reaktion substituierter Aniline mit Ethoxymethylendiethylmalonat hergestellt werden. J.A.C.S. 61, 2890 (1939). Dieses Verfahren ist auch im einzelnen in Organic Syntheses, Band 3 (1955), zitiert in obigem U.S. Patent 5,145,843, zur Herstellung von 4,7-Dichlorchinolin beschrieben, welches eine geeignete Zwischenstufe für das Antimalaria- Arzneimittel Chloroquin ist. Ein anderes allgemeines Verfahren ist in Tetrahedron, Band 41, Seiten 3033-3036 (1985) beschrieben.
Das Kokai Patent Nr. Hei 1 (1989)-246263 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von 5,7-Dichlor-4-(2-fluorphenoxy)-chinolin, wobei ein Gemisch von 3,5-Dichloranilin und Meldrum's-Säure erhitzt werden, um 4-Oxo-5,7-dichlor-1,4- dihydrochinolin zu ergeben, welches mit Phosphoroxychlorid umgesetzt wird, um 4,5,7-Trichlorchinolin zu ergeben, welches dann mit 2-Fluorphenyl umgesetzt wird, um die Endverbindung zu ergeben.
Das Kokai Patent Nr. Hei 5(1993)-1555856 beschreibt eine auf Acrylsäure basierende Route zur Herstellung eines Additionsprodukts mit 3,5-Dichloranilin, welches dann zur entsprechenden Chinolinverbindung cyclisiert und oxidiert wird.
Tetrahedron Letters, Band 35, Nr. 32 (1994) beschreibt ein Decarboxylisierungsverfahren, zur Umsetzung von Camptothecin, eine Verbindung, welche antineoplastische Wirkung zeigt, in Mappicinketon (mappicine keton), dessen Analoge von Interesse in der medizinischen und pharmakologischen Forschung sind. Die Umsetzung findet unter ausgedehntem Rückfluss in DMF statt. Das Wechseln des Lösungsmittels in Triglyme bei 200ºC ergab eine kürzere Reaktionszeit. Jedoch ist angegeben, dass diese Reaktion auf Analoga mit einer intakten α-Hydroxylactonstruktur begrenzt ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, verbessertes, vereinfachtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), wobei Thionylchlorid vorteilhafterweise als das Chlorierungsmittel verwendet wird, um die entsprechende Chlorchinolinzwischenstufen vor der letztendlichen Kupplungsreaktion herzustellen, und ein einzelnes, inertes hochsiedendes Polyetherlösungsmittel wird im Verlauf des gesamten Reaktionsverfahrens verwendet.
Im Besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4- oxysubstituierten Chinolinen der Formel (1)
worin
R¹ und R³ unabhängig Halogen sind und R² und R&sup4; H sind; oder R³ Halogen ist, R¹ Halogen oder H ist; und R und R&sup4; H sind; oder R&sup4; Halogen ist und R¹ bis R³ H sind;
A eine Phenylgruppe der Formel (2)
ist,
worin R&sup9; bis R¹³ unabhängig H, CN, NO&sub2;, OH, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;- C&sub4;)-Alkanoyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;- C&sub7;)-alkoxy, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylthio, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkylthio, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, substituiertes Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Benzoyl, SiR²&sup0;R²¹R²² oder OSiR²&sup0;R²¹R²² sind, worin R²&sup0;, R²¹ und R²² H, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, vorausgesetzt, dass mindestens eines von R²¹ und R²² verschieden von H ist, oder worin R¹¹ und R¹² und R¹³ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden, und vorausgesetzt, dass wenn nicht alle von R&sup9; bis R¹³ H oder F sind, mindestens zwei von R&sup9; bis R¹³ H sind;
worin in den vorhergehenden Definitionen der Ausdruck substituiertes Phenyl Phenyl betrifft, das mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy;
der Ausdruck Alkyl lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl bedeutet;
der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod betrifft;
der Ausdruck substituiertes Phenoxy eine Phenoxygruppe betrifft, die substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub4;)- alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy; und
worin der Ausdruck substituiertes Phenylthio eine Phenylthiogruppe betrifft, die substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;), Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy, umfassend
a) Umsetzen eines Anilins der Formel (5),
mit einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxymethylenmalonatdi(C&sub1;-C&sub4;)-alkylester, um eine Verbindung der Formel (7) zu erhalten, worin E (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist,
b) Umsetzen der Verbindung der Formel (7) unter Anwendung von Hitze, um einen Ester der Formel (8)
zu erhalten,
c) Umsetzen des Esters der Formel (8) mit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um ein Salz der Formel (9) zu erhalten, worin M Na oder K ist,
d) Umsetzen des Salzes der Formel (9) mit einer Mineralsäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, um eine 4-Hydroxychinolinsäure der Formel
zu erhalten,
e) Umsetzen der Säure der Formel (10) unter Anwendung von Hitze, um ein 4-Hydroxychinolin der Formel (11)
zu erhalten,
f) Umsetzen des 4-Hydroxychinolins der Formel (11) mit Thionylchlorid in der Gegenwart von N,N-Dimethylformamid oder N,N- Diethylformamid unter wasserfreien Bedingungen, um ein 4-Chlorchinolin der Formel (12) zu erhalten, wobei der Überschuss von Thionylchlorid und Schwefeldioxid aus dem Gemisch durch Destillation unter verringertem Druck bei einer Temperatur von 60 bis 95ºC ausgetrieben werden,
g) Umsetzen des 4-Chlorchinolins der Formel (12) mit einem Phenol der Formel (13)
in der Gegenwart einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um ein 4-oxysubstituiertes Chinolin der Formel (1) zu erhalten,
worin die gesamte Reaktionssequenz a) bis g) in der Gegenwart eines einzelnen, inerten, hochsiedenden Polyetherlösungsmittels durchgeführt wird, welches ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldiethylether und Tetraethylenglykoldimethylether.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Im ersten Schritt des Verfahrens wird Anilin (5), worin R¹-R&sup4; wie in Formel (1) definiert sind, mit einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxymethylenmalonatdi(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester (6) umgesetzt, worin E (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder vorzugsweise Ethoxymethylenmalonatdiethylester (EMME) ist, um das Addukt (7) unter Eliminierung von Ethanol zu ergeben. Diese Reaktion tritt leicht beim gemeinsamen Erhitzen dieser Materialien in der Abwesenheit von Lösungsmittel oder in der Gegenwart von einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel auf.
Typischerweise wird ein leichter molarer Überschuss des (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxymethylenmalonatdi(C&sub1;-C&sub4;)-alkylesters in der Reaktion verwendet. Nach etwa 30 bis 60 Minuten bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200ºC oder bevorzugter bei etwa 150 bis 170ºC ist die Reaktion im Wesentlichen vollständig. Der in der Reaktion erzeugte Alkohol kann während der Erhitzungsdauer abdestilliert werden. Die erreichte Temperatur ist durch das Vorliegen von Alkohol begrenzt und daher durch die Geschwindigkeit seiner Entfernung.
Im nächsten Schritt wird ohne Isolierung das Addukt (7) zum 4- Hydroxychinolinester (8) durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 200 bis 270ºC für eine Dauer von etwa 2 bis 20 Stunden in der Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels cyclisiert. Mit dem Fortschreiten der Reaktion präzipiert der unlösliche Ester.
Der Ester (8) kann in dieser Stufe isoliert werden und, falls dies gewünscht ist, frei von Verunreinigungen unter Verwendung des in dem Verfahren gebildeten Ethanols gewaschen werden, oder kann mit einem niedersiedenden Kohlenwasserstoff, wie etwa z. B. Hexan, gewaschen und isoliert werden. Jedoch ist es bevorzugt direkt zum nächsten Schritt ohne Isolierung des Esters fortzufahren.
Im nächsten Schritt wird der Ester (8) durch Erhitzen und Reaktion mit einem etwa 100 Mol-%igen Überschuss einer wässrigen Base, wie etwa z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, isoliert, um das Dinatrium- oder Dikaliumsalz (9) zu erhalten, worin M Na oder K ist. Eine typische Reaktionszeit ist etwa 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 bis 110ºC oder vorzugsweise 80 bis 100ºC.
Das Dikalium- oder Dinatriumsalz (9) wird dann, typischerweise ohne Kühlen, mit Säure umgesetzt, um die 4-Hydroxychinolinsäure (10) zu präzipitieren. Das Ansäuern wird durch direktes Einleiten der Lösung des Dikalium- oder Dinatriumsalzes in eine wässrige Lösung einer Mineralsäure, wie etwa z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 110ºC oder vorzugsweise 80 bis 100ºC, durchgeführt. Das Durchführen der Präzipitation auf diese Art und das vorzugsweise Fortschreitenlassen für etwa 30 Minuten nach der Reaktionsaufschlussdauer bei einer Temperatur von etwa 80 bis 105ºC erwies sich derart, dass Säure (10) in einer Form erzeugt wird, die besonders leicht nach dem Kühlen des Gemischs zu filtrieren ist.
Die Säure kann mit Wasser vor dem Wiederaufschlämmen in mehr Lösungsmittel für die nächste Reaktionsstufe gewaschen werden, welche die Decarboxylierung des 4-Hydroxychinolins (11) ist. Es ist nicht erforderlich, die Säure getrennt zu trocknen, da das Wasser während dem Erhitzen und der Decarboxylisierungsreaktion destilliert. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 190 bis 240ºC oder vorzugsweise 210 bis 230ºC für eine Dauer von etwa 2 bis 5 Stunden durchgeführt, während welcher Zeit oder worauf folgend die flüchtigeren Komponenten des Gemisches durch Destillation entfernt werden. Diese Destillation erzeugt die wasserfreien Bedingungen, die für die nächste Stufe erforderlich sind.
Im nächsten Schritt wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 60 bis 90ºC oder vorzugsweise 60 bis 80ºC in der Gegenwart einer katalytischen Menge (etwa 10 Mol-%) N,N-Dimethylformamid (DMF) oder N,N-Diethylformamid (DEF) erhitzt und ein 10 bis 75 Mol-%iger Überschuss Thionylchlorid wird zugegeben, um das 4-Chlorchinolin (12) als sein Hydrochloridsalz zu erhalten. Die Reaktion ist in etwa 3 bis 4 Stunden abgeschlossen. Am Ende der Reaktion werden das überschüssige Thionylchlorid und das Schwefeldioxid aus dem Gemisch durch Destillation unter verringertem Druck bei einer Temperatur von etwa 60 bis 95ºC oder vorzugsweise 90 bis 95ºC ausgetrieben.
Im Schlussschritt wird das 4-Chlorchinolin, vorzugsweise ohne Isolierung, mit dem Phenol (13) gekuppelt. Das Produkt der Kupplung ist das gewünschte Chinolin der Formel (1).
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 40 bis 90ºC oder vorzugsweise 45 bis 50ºC in der Gegenwart einer etwa ungefähr äquimolaren Menge eines Phenols und etwa eines 2,5 molaren Überschusses einer wässrigen Base, wie etwa z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist bevorzugt, jedoch ergibt Natriumhydroxid eine langsamere Reaktion. Die Geschwindigkeit der Reaktion ist in jedem Falle verbessert durch Destillieren von Wasser aus dem Reaktionsgemisch im Zuge des Fortschreitens der Reaktion. Wasser tritt in die Reaktion mit der Base ein und wird auch durch die Reaktion der letzteren mit dem Phenol gebildet. Nach Entfernen des Wassers ist die Reaktion nach etwa 2 bis 3 Stunden abgeschlossen.
Das Endprodukt kann aus der Endreaktion durch Zugabe von Wasser, gefolgt durch Aufschluss bei einer Temperatur von etwa 40 bis 95ºC oder vorzugsweise 60 bis 90ºC für etwa 0 bis 120 Minuten oder vorzugsweise 30 bis 60 Minuten, um eine Lösung der anorganischen Salze sicherzustellen, und dann Präzipitieren durch Kühlen auf Raumtemperatur, Filtrieren oder Zentrifugieren und Waschen mit Wasser isoliert werden.
Die Anmelder haben entdeckt, dass die gesamte Reaktionssequenz vorteilhafterweise in einem einzelnen inerten, hochsiedenden Polyetherlösungsmittel, wie etwa z. B. Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldiethylether oder Tetraethylenglykoldimethylether, durchgeführt werden kann. Wenn ein einzelnes Lösungsmittel dieses Typs verwendet werden, ist Tetraethylenglykoldimethylether, welches auch als Tetraglyme bekannt ist, häufig bevorzugt. Es ist gefunden worden, dass es stark bevorzugt ist, das Wasser : Lösungsmittel-Verhältnis über den Reaktionsverlauf für eine optimale Reinheit und/oder Gewinnung des Produkts aus jedem Reaktionsschritt zu steuern. Ein Verhältnis von etwa 0,5 : 1 bis 1,5 : 1 von Wasser : Lösungsmittel ist bevorzugt.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung weiter.
Herstellung von 5,7-Dichlor-4-(4-fluorphenoxy)-chinolin: In einen 500 ml Dreihalsrundkolben, der mechanisch gerührt ist, ausgestattet mit einem Kurzwegdestillationskopf, wurden 3,5-Dichloranilin (24,4 g, 0,15 Mol), Ethoxymethylenmalonatdiethylester (EMME, 34,15 g, 0,158 Mol) und Tetraethylenglykoldimethylether (Tetraglyme, 202,2 g) gemischt. Während dem Spülen des Kopfraumes mit Stickstoff wurde die Reaktionslösung auf etwa 160 ºC erhitzt. Ethanol wurde in dem Maße, wie es gebildet wurde, während der Reaktion abdestilliert. Nach etwa 40 Minuten bei dieser Temperatur war die Umsetzung in das EMME-Addukt größer als 98%. Die resultierende homogene Lösung wurde auf etwa 230ºC unter Aufrechterhaltung einer Kopfraumspülung mit Stickstoff erhitzt. Mit dem Fortschreiten der Reaktion präzipitierte das unlösliche Produkt 5,7-Dichlor-3-carboethoxy-4-hydroxychinolin (DCHQ-Ester). Nach 5,5 Stunden war die Umsetzung des EMME-Addukts in den DCHQ-Ester abgeschlossen, da kein EMME-Addukt mehr durch HPLC nachgewiesen wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen.
Die resultierende DCHQ-Esteraufschlämmung wurde auf etwa 90ºC erhitzt und eine Lösung, die 20,37 g 86,4% Natriumhydroxid (0,314 Mol) und 71,6 g Wasser enthielt, wurde zugegeben. Nach einer kurzen Zeitdauer wurde das Reaktionsgemisch eine homogene Lösung. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von etwa 90ºC erhitzt bis die Umsetzung des DCHQ-Esters in das Dikaliumsalz der 5,7-Dichlor-3-hydroxychinolin-3-carbonsäure (DCHQ-Säure) zu über 99% abgeschlossen war. Ohne Kühlen wurde die Hydrolysatlösung zu einer Lösung gegeben, enthaltend 19,45% Chlorwasserstoffsäure (63,8 g, 0,34 Mol). Die Zugabe erfolgte über eine Dauer von etwa 1,5 Stunden. Das resultierende Gemisch wurde auf eine Temperatur von etwa 90ºC für eine zusätzliche Zeitdauer von ungefähr einer Stunde erhitzt.
Nachdem man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen ließ, wurden die Feststoffe durch Filtration isoliert und dreimal mit 45 ml Wasser gewaschen. Der Kuchen wurde bei einer Temperatur von etwa 80ºC und einem Druck von etwa 50 mm Hg für etwa 4 Stunden getrocknet, was zu 35,4 g eines leicht hellbraunen Pulvers führte. Die Ausbeute und Reinheit der DCHQ-Säure war 91,5% bzw. 100 %.
In einem mechanisch gerührten 500 ml Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Destillationskopf, wurden DCHQ-Säure (35,3 g, 0,137 Mol) und Tetraglyme (195,6 g) gemischt. Um einen feuchten Kuchen zu simulieren, wurden 8,9 g Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde von Raumtemperatur auf eine Temperatur von etwa 215ºC über eine Dauer von etwa 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Temperatur von etwa 225 bis 230ºC für etwa 3 Stunden erhitzt. Nach etwa 2,7 Stunden war die Umsetzung gemäß HPLC größer als 99%. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von etwa 170ºC gekühlt und der Druck wurde langsam auf etwa 22 mm Hg eingestellt. Die Destillation wurde fortgesetzt bis eine Kopftemperatur von etwa 150 bis 155 00 erreicht war. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Menge Tetraglyme in den Reaktor zugegeben, welche während dem Trocknungsschritt entfernt wurde (12,4 g).
Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf eine Temperatur von etwa 70ºC wurden N,N-Dimethylformamid (DMF, 1,0 g, 0,0137 Mol) und Thionylchlorid (20,5 g, 0,172 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von etwa 75 bis 80 ~C für etwa 2,5 Stunden erhitzt. Nach etwa 2 Stunden war die Umsetzung gemäß HPLC größer als 98%. Der Druck wurde langsam von Umgebungsdruck auf etwa 15 mm Hg verringert, gefolgt von einem schrittweisen Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 90 bis 95ºC. Nach etwa 45 Minuten unter diesen Bedingungen wurde die Temperatur auf etwa 50ºC eingestellt und das Vakuum abgebaut.
Unter Halten bei einer Temperatur von etwa 50ºC wurde 4-Fluorphenol (PFP, 17,0 g, 0,152 Mol) zu dem Gemisch gegeben. Nach Rühren für etwa 5 Minuten wurden 43% Kaliumhydroxid (KOH, 40,9 g, 0,316 Mol) in vier Zugaben zugegeben, wobei die Temperatur unter etwa 60ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der Druck vorsichtig auf etwa 15 mm Hg verringert. Das System wurde auf eine Temperatur von etwa 45 bis 50ºC für etwa 2 Stunden erhitzt. Die Umsetzung erwies sich gemäß HPLC größer als 97 %. Das Vakuum wurde abgebaut und 195 g Wasser wurden zugegeben. Die Temperatur wurde dann langsam auf etwa 80ºC erhöht und dort für etwa 30 Minuten gehalten. Das Erhitzen wurde abgestellt und man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert. Die Feststoffe wurden dreimal mit 70 ml Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde bei etwa 80ºC und einem Druck von etwa 50 mm Hg für etwa 3,5 Stunden getrocknet, was zu 37,5 g eines bräunlichen Feststoffs führte. Die Reinheit erwies sich als 100% bzw. 99,8% durch GC mit internem Standard bzw. HPLC. Die Ausbeute von 5,7-Dichlor-4-(4- fluorphenoxy)chinolin war 88,7% ausgehend von der DCHQ-Säure und 81,2% ausgehend von DCA.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von 4-oxysubstituierten Chinolinen der Formel (1)

worin

R¹ und R³ unabhängig Halogen sind und R² und R&sup4; H sind; oder R³ Halogen ist, R¹ Halogen oder H ist; und R² und R&sup4; H sind; oder R&sup4; Halogen ist und R¹ bis R³ H sind;

A eine Phenylgruppe der Formel (2)

ist,

worin R&sup9; bis R¹³ unabhängig H, Cn, NO&sub2;, OH, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;- C&sub4;)-Alkanoyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylthio, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkylthio, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, substituiertes Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)- alkyl, Benzoyl, SiR²&sup0;R²¹R²² oder OSiR²&sup0;R²¹R²² sind, worin R²&sup0;, R²¹ und R²² H, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind,

vorausgesetzt, dass mindestens eines von R²&sup0;, R²¹ und R²² verschieden von H ist, oder worin R¹¹ und R¹² und R¹³ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden, und vorausgesetzt, dass wenn nicht alle von R&sup9; bis R¹³ H oder F sind, mindestens zwei von R&sup9; bis R¹³ H sind;

worin in den vorhergehenden Definitionen der Ausdruck substituiertes Phenyl Phenyl betrifft, das mit bis zu drei Gruppen substituiert ist,

ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;- C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy;

der Ausdruck Alkyl lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl bedeutet;

der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod betrifft;

der Ausdruck substituiertes Phenoxy eine Phenoxygruppe betrifft, die substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)- alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy; und

worin der Ausdruck substituiertes Phenylthio eine Phenylthiogruppe betrifft, die substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)-Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halo(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO&sub2;, OH, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder Benzyloxy, umfassend

a) Umsetzen eines Anilins der Formel (5)

mit einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxymethylenmalonatdi(C&sub1;-C&sub4;)-alkylester, um eine Verbindung der Formel (7) zu erhalten, worin E (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist,

b) Umsetzen der Verbindung der Formel (7) unter Anwendung von Hitze, um einen Ester der Formel (8)

zu erhalten,

c) Umsetzen des Esters der Formel (8) mit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um ein Salz der Formel (9) zu erhalten, worin M Na oder K ist,

d) Umsetzen des Salzes der Formel (9) mit einer Mineralsäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, um eine 4- Hydroxychinolinsäure der Formel (10)

zu erhalten,

e) Umsetzen der Säure der Formel (10) unter Anwendung von Hitze, um ein 4-Hydroxychinolin der Formel (11),

zu erhalten,

f) Umsetzen des 4-Hydroxychinolins der Formel (11) mit Thionylchlorid in der Gegenwart von N,N-Dimethylformamid oder N,N-Diethylformamid unter wasserfreien Bedingungen, um ein 4- Chlorchinolin der Formel (12) zu erhalten, wobei der Überschuss von Thionylchlorid und Schwefeldioxid aus dem Gemisch durch Destillation unter verringertem Druck bei einer Temperatur von 60 bis 95ºC ausgetrieben werden,

g) Umsetzen des 4-Chlorchinolins der Formel (12) mit einem Phenol dei Formel (13),

in der Gegenwart einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um ein 4-oxysubstituiertes Chinolin der Formel (1) zu erhalten,

worin die gesamte Reaktionssequenz a) bis g) in der Gegenwart eines einzelnen, inerten, hochsiedenden Polyetherlösungsmittels durchgeführt wird, welches ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldiethylether und Tetraethylenglykoldimethylether.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das inerte, hochsiedende Polyetherlösungsmittel Tetraethylenglykoldimethylether ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von 5,7-Dichlor-4-(4- fluorphenoxy)chinolin, umfassend

a) Umsetzen von 3,5-Dichloranilin mit einem (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyloxymethylenmalonatdiethylester, um ein Addukt zu erhalten,

b) Erhitzen des Addukts, um 5,7-Dichlor-3-carboethoxy-4- hydroxychinolin zu erhalten,

c) Umsetzen von 5,7-Dichlor-3-carboethoxy-4-hydroxychinolin mit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um ein Salz von 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin-3- carbonsäure zu erhalten,

d) Umsetzen des Salzes von 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin-3- carbonsäure mit einer Mineralsäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, um 5,6-Dichlor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure zu erhalten,

e) Erhitzen von 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure, um 5,7- Dichlor-4-hydroxychinolin zu erhalten,

f) Umsetzen von 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin mit Thionylchlorid in der Gegenwart von N,N-Dimethylformamid oder N,N- Diethylformamid, um 4,5,7-Trichlorchinolin zu erhalten,

g) Umsetzen von 4,5,7-Trichlorchinolin mit 4-Fluorphenol in der Gegenwart einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, um 5,7-Dichlor-4-(4-fluorphenoxy)chinolin zu erhalten,

worin die Reaktionssequenz in dem einzelnen, hochsiedenden, inerten Polyetherlösungsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das inerte hochsiedende Polyetherlösungsmittel Tetraethylenglykoldimethylether ist.