DE69424095T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyran-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyran-VerbindungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein industriell bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung einiger Arten von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran-Derivaten verwendet werden können. Bekanntlich konkurrieren diese Derivate zumindest teilweise mit einem oder mehreren Leukotrienen, insbesondere Leukotrienen C und D und weisen daher pharmakologische Wirksamkeiten auf (siehe z. B. Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 48(3), 241, 1993).
- Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyran-Verbindungen sind zum Beispiel in den Druckschriften DE-A-21 05 191 und FR-A-2 208 674 offenbart.
- Als Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindungen ist zum Beispiel ein Verfahren unter Verwendung von 2-Hydroxyacetophenonverbindungen als Ausgangssubstanz bekannt (siehe z. B. Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Band 15, Nr. 8, 865), das im folgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
- Da im vorstehenden Verfahren ein Alkohol als Lösungsmittel in den zweiten und dritten Schritten verwendet wird und Ammoniak im dritten Schritt verwendet wird, treten jedoch ernste Probleme auf, indem eine große Menge an Abwasser, das Alkohol in hoher Konzentration oder Ammoniak enthält, bei der Herstellung im industriellen Maßstab vernichtet werden muß.
- Im vierten Schritt werden gewöhnliche Bedingungen für die Entwässerung der Carbonsäureamide verwendet; zum Beispiel wird (a) Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid oder dgl. als Dehydratisierungsmittel verwendet und DMF, Pyridin oder ein Gemisch davon als Lösungsmittel verwendet; oder (b) Phosgen als Dehydratisierungsmittel verwendet und ein Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, als Lösungsmittel verwendet.
- Jedoch weisen die Bedingungen (a) insofern einen Nachteil auf, als komplizierte Verfahren zum Entfernen des Lösungsmittels vom Abwasser erforderlich sind, da als Lösungsmittel verwendetes DMF oder Pyridin in Wasser löslich ist und ein solches Lösungsmittel eine hohe Belastung des Abwassers ergibt. Ebenfalls sind die Bedingungen (b) für die Herstellung im industriellen Maßstab nicht immer zufriedenstellend, da relativ hohe Temperaturen dafür erforderlich sind.
- Im vorstehenden Reaktionsschema ist bekannt, daß folgende Nebenreaktion im Verfahren (v) bewirkt wird, das auf dem Weg von Säurechloriden durchgeführt wird.
- Wenn der Substituent R¹ oder R² in der allgemeinen Formel (1) (wie nachstehend gezeigt) eine Benzoylaminogruppe ist, die mit einem Alkoxyrest substituiert ist, ist ein Schritt der Umsetzung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel (12):
- in der R&sup5; ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder -Aralkylrest ist und Z ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (13):
- in der R1" ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitro- oder Aminogruppe ist, in Gegenwart einer Base erforderlich.
- In üblichen Fällen wird Pyridin oder ein aliphatisches Amin, wie Triethylamin, als Base verwendet. Wenn ein aliphatisches Amin verwendet wird, tritt ein Problem auf, daß ein Nebenprodukt durch die zusätzliche Acylierung der Hydroxylgruppe der Verbindung (13) gebildet werden kann. Wenn Pyridin verwendet wird, ist der vorstehende Schritt für die Herstellung im industriellen Maßstab nicht immer zufriedenstellend, da große Schwierigkeiten festgestellt wurden, es aus dem Abwasser zu entfernen.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, die mit dem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren verbundenen Probleme zu lösen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß der Ersatz bestimmter Pyridinverbindungen oder aromatischer Verbindungen als Lösungsmittel für Pyridin oder Alkohollösungsmittel, die in den herkömmlichen Verfahren verwendet werden, die Belastung von Abwasser verringern und 2-Cyano-4-oxo-4H- benzopyranverbindungen mit hoher Effizienz herstellen kann.
- Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen offenbarten Gegenstand.
- So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 2-Cyano- 4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2) bereit:
- in der R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel RCONH sind, wobei R ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, phenylsubstituierter (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-alkoxyphenyl- oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkoxyphenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß:
- ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (1):
- in der R¹ und R² jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4):
- in der A¹ und A² unabhängig ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest sind, umgesetzt wird;
- das Reaktionsprodukt in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, das in Wasser unlöslich oder in geringem Maße löslich ist; und die Lösung in Wasser gegossen wird, wonach das organische Lösungsmittel durch Destillation unter Rühren entfernt wird, um eine Kristallisation der 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (2) zu bewirken.
- Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 2- Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2') bereit:
- in der R¹ ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub1;- C&sub5;-Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe ist; R² eine Gruppe der Formel RCONH ist, wobei R ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, phenylsubstituierter (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-alkoxyphenyl- oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkoxyphenylrest ist, wobei das Verfahren umfaßt:
- Umsetzung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel (1'):
- in der R¹ und R² jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart von 5-Ethyl-2-methylpyridin.
- Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (1) mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird.
- Folgendes beschreibt den Nitrilbildungsschritt.
- Beispiele des als Ausgangssubstanz bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Carbonsäureamids (1) sind 2-Carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyranverbindungen, wie 7-Methyl-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Methyl-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Ethyl-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Ethyl-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Propyl-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Propyl-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 5-Hydroxy-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Hydroxy-2-carbamoyl-4-oxo-4H- benzopyran, 7-Methoxy-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Methoxy-2-carbamoyl-4- oxo-4H-benzopyran. 7-Ethoxy-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Ethoxy-2-carbamo yl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Propoxy-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Propoxy-2- carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-Brom-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Brom- 2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-Nitro-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Nitro-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2-carbamoyl-4-oxo-4H- benzopyran, 6-(4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8- (4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(3-Phenyl-1- propoxy)benzoyl]amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-[4-(3-Phenyl-1-propoxy)- benzoyl]amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]- amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran und 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino- 2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran.
- Die bei dieser Reaktion dieses Schritts verwendete Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4) weist Niederalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Stellungen der Substituenten A¹ und A² auf. Am stärksten bevorzugt ist 5-Ethyl-2-methylpyridin. Die Pyridinverbindung kann allein oder als Gemisch mit einem zu dieser Reaktion inerten Lösungsmittel verwendet werden. Wenn die Pyridinverbindung allein verwendet wird, beträgt die Menge davon üblicherweise 0,5 bis 50mal die Menge des Carbonsäureamids (1). Wenn die Pyridinverbindung als Gemisch mit irgendeinem anderen Lösungsmittel verwendet wird, liegt der Anteil der Pyridinverbindung im Lösungsmittelgemisch üblicherweise im Bereich von 1% bis 99%, und die Menge davon ist nicht besonders beschränkt.
- Beispiele des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, sind Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und tert-Butylmethylether; und Nitrile, wie Acetonitril.
- Beispiele des Dehydratisierungsmittels, das in diesem Schritt verwendet werden kann, sind Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Essigsäureanhydrid, Chlorformiat, Phosphoroxychlorid oder Phosgen. Die Menge davon liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 1,5 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf das Carbonsäureamid (1).
- Die Reaktionsbedingungen sind zum Beispiel folgende: (a) das Carbonsäureamid (1) wird zur Pyridinverbindung (4) (oder ihrem Gemisch mit einem anderen Lösungsmittel) gegeben und das Dehydratisierungsmittel dann damit gemischt; (b) das Dehydratisierungsmittel wird zur Pyridinverbindung (4) (oder ihrem Gemisch mit einem anderen Lösungsmittel) gegeben und das Carbonsäureamid (1) dann damit gemischt; (c) das Carbonsäureamid (1) wird zur Pyridinverbindung (4) gegeben und das andere Lösungsmittel und das Dehydratisierungsmittel werden dann damit gemischt; oder (d) das Dehydratisie rungsmittel wird zur Pyridinverbindung (4) gegeben und das andere Lösungsmittel und das Carbonsäureamid (1) werden dann damit gemischt. Es gibt keine besonderen Einschränkungen in der Reihenfolge oder der Zeit für die vorstehende Zugabe.
- Die Reaktionstemperatur kann, obwohl sie nicht besonders beschränkt ist, vorzugsweise mit dem Carbonsäureamid (1) variieren. Sie liegt üblicherweise im Bereich von -50ºC bis 200ºC, vorzugsweise -20ºC bis 150ºC.
- Die Reaktionszeit ist nicht besonders beschränkt und der Endpunkt der Reaktion kann zu dem Zeitpunkt festgelegt werden, wenn die Ausgangssubstanz fast vollständig verbraucht ist.
- Nach vollständiger Umsetzung wird bevorzugt, daß Wasser oder wäßrige alkalische Lösung in das Reaktionsgemisch gegossen werden oder alternativ das Reaktionsgemisch in Wasser oder wäßrige alkalische Lösung gegossen wird, um den Überschuß an Dehydratisierungsmittel zu zersetzen.
- Aus der so erhaltenen Reaktionsmasse kann die gewünschte 2-Cyano-4-oxo-4H- benzopyranverbindung (2) zum Beispiel (a) durch Kühlen und Bewirken ihrer Kristallisation; (b) Bewirken ihrer Kristallisation durch Zugabe eines Lösungsmittels mit schlechter Löslichkeit; (c) Bewirken ihrer Kristallisation durch Übertragen der Pyridinverbindung (4) in die wäßrige Schicht unter Verwendung von Salzsäure oder Schwefelsäure oder Extraktion mit einem anderen Lösungsmittel; und (d) Konzentration erhalten werden. Wenn Kristalle mit guten Filtrationseigenschaften durch die Verfahren (a), (b) oder (c) nicht erhalten werden können, kann folgendes Verfahren, das durch die Erfinder gefunden wurde, solche Kristalle bereitstellen.
- Genauer wird die 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (2) in einem organischen Lösungsmittel ohne oder mit schlechter Löslichkeit in Wasser gelöst oder suspendiert und die erhaltene Lösung oder Suspension unter Rühren in Wasser gegossen, wonach das organische Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird, während das Rühren fortgesetzt wird, wobei Kristalle der gewünschten organischen Verbindung mit geringer Löslichkeit in Wasser in Wasser abgeschieden werden.
- Das organische Lösungsmittel ohne oder mit schlechter Löslichkeit in Wasser ist nicht besonders beschränkt, sofern es bei Mischen mit Wasser von Wasser getrennt bleibt. Beispiele eines solchen organischen Lösungsmittels sind Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und tert-Butylmethylether; und Nitrile.
- Zuerst wird die Verbindung (2) in einem organischen Lösungsmittel ohne oder mit schlechter Löslichkeit in Wasser gelöst oder suspendiert.
- Die Temperatur dieser Lösung oder Suspension kann, obwohl nicht besonders beschränkt, von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren. Die Konzentration der Verbindung (2) ist nicht besonders beschränkt und kann bequem im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-% gewählt werden. Wenn die Reaktionsmasse eine Suspension ergibt, wird bevorzugt, daß die Reaktionsmasse selbstverständlich Fluidität aufweist.
- Die so erhaltene Lösung oder Suspension wird dann unter Rühren in Wasser gegossen, und während das Rühren derart fortgesetzt wird, daß die gegossene Lösung oder Suspension in Wasser vorzugsweise in Form von Tröpfchen dispergiert bleibt, wird das organische Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Rührblatt kann ein Paddelblatt, Turbinenblatt, zurückgebogenes Blatt, Schnitzrandblatt oder dgl. sein, die alle in üblichen Fällen verwendet werden.
- Die Menge des Wassers ist nicht besonders beschränkt; jedoch muß, wenn das verwendete organische Lösungsmittel ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet, das restliche Wasser in der kristallisierten Masse vorhanden sein, wenn das organische Lösungsmittel durch Destillation vollständig entfernt wird.
- Die Temperatur der kristallisierten Masse wird über der Temperatur gehalten, bei der das organische Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden kann, z. B. dem Siedepunkt des organischen Lösungsmittels oder dem azoetropen Punkt, wenn das organische Lösungsmittel ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet.
- Das organische Lösungsmittel kann durch Destillation unter Druck oder vermindertem Druck entfernt werden, und wenn die verwendete organische Verbindung thermisch instabil ist, wird bevorzugt, daß das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.
- Weiter kann ein Dispergiermittel verwendet werden, um den Zustand, daß die Lösung oder Suspension in Wasser dispergiert bleibt, aufrechtzuerhalten.
- Die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation auf diese Weise bewirkt die Kristallisation, und gewachsene Kristalle werden in Wasser abgeschieden. Die abgeschiedenen Kristalle können leicht zum Beispiel durch Filtration abgetrennt werden.
- Das Verfahren ermöglicht es, große Kristalle mit ausgezeichneten Filtrationseigenschaften mit hoher Effizienz zu erhalten.
- Das Carbonsäureamid (1) als bei der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangssubstanz kann durch den folgenden Ringbildungsschritt und Amidbildungsschritt erhalten werden.
- Folgendes beschreibt den Ringbildungsschritt.
- In diesem Schritt wird die 2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2)
- in der R¹ und R² jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R³ ein C&sub1;-C&sub5;- Alkylrest ist,
- durch Umsetzung einer 2-Hydroxyacetophenonverbindung der allgemeinen Formel (5):
- in der R¹ und R² jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Dialkyloxalatverbindung der allgemeinen Formel (6):
- (COOR³)&sub2; (6)
- in der R³ ein Niederalkylrest ist, in Gegenwart eines Alkoholats in einem aromatischen Lösungsmittel, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (7) erhalten wird:
- in der R¹, R² und R³ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Behandeln der Verbindung (7) mit einer Säure erhalten.
- Beispiele der 2-Hydroxyacetophenonverbindung (5), die bei der vorstehenden Reaktion verwendet werden kann, sind 3-Methyl-2-hydroxyacetophenon, 4-Methyl-2-hydroxyacetophenon, 3-Ethyl-2-hydroxyacetophenon, 4-Ethyl-2-hydroxyacetophenon, 3- Propyl-2-hydroxyacetophenon, 4-Propyl-2-hydroxyacetophenon, 4-Methoxy-2-hydroxyacetophenon, 3-Methoxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Ethoxy-2-hydroxyacetophenon, 3- Ethoxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Propoxy-2-hydroxyacetophenon, 3-Propoxy-2-hydroxyacetophenon, 5-Brom-2-hydroxyacetophenon, 3-Brom-2-hydroxyacetophenon, 5- Nitro-2-hydroxyacetophenon, 3-Nitro-2-hydroxyacetophenon, 5-(3-Phenyl-1-propyl)carboxylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(3-Phenyl-1-propoxy)benzoyl]amino-2- hydroxyacetophenon, 3-[4-(3-Phenyl-1-propoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon und 2,4-Dihydroxyacetophenon.
- Beispiele des Alkoholats, das bei dieser Reaktion verwendet werden kann, sind Methylat, Ethylat und Natrium- oder Kalium-tert-butoxid. Diese Alkoholate können allein oder in Kombination verwendet werden. Diese Alkoholate können als Alkohollösung verwendet werden. Die Menge davon beträgt üblicherweise 2 bis 10mal die Molmenge der 2-Hydroxyacetophenonverbindung (5).
- Beispiele der Dialkyloxalatverbindung sind Diethyloxalat und Dimethyloxalat. Die Menge davon beträgt üblicherweise 1 bis 10mal die Molmenge der 2-Hydroxyacetophenonverbindung (5).
- Beispiele des Lösungsmittels, das bei dieser Reaktion verwendet werden kann, sind Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Ethylbenzol; nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Pyridinverbindungen, wie 5- Ethyl-2-methylpyridin; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und tert-Butylmethylether. Am stärksten bevorzugt sind Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Dichlorbenzol insofern, als diese Lösungsmittel die Reaktivität erhöhen und die Belastung des Abwassers verringern. Die Menge davon beträgt, obwohl nicht besonders beschränkt, vorzugsweise etwa 1 bis 50mal das Gewicht der 2-Hydroxyacetophenonverbindung (5).
- Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf 200ºC oder weniger, vorzugsweise -50ºC bis 150ºC, eingestellt.
- Der Grad des Reaktionsfortschritts kann durch gewöhnliche Analysemaßnahmen, wie Flüssigchromatographie, bestimmt werden.
- Nach vollständiger Umsetzung wird die Ringschlußreaktion durch Zugabe einer Säure, die keine oder kleine Mengen Wasser enthält, wie konzentrierte Schwefelsäure, Chlorwasserstoffgas, Eisessig oder Methansulfonsäure, zur Reaktionsmasse durchgeführt. Wenn eine wasserhaltige Säure, wie wäßrige Salzsäure, als Säure verwendet wird, wird der Ester hydrolysiert, wobei einige Verunreinigungen gebildet werden, was eine Verringerung in sowohl der Ausbeute als auch Qualität bewirkt.
- Die zu verwendende Menge der Säure beträgt üblicherweise 10mal oder weniger die Molmenge der verwendeten Base, vorzugsweise 1 bis 5mal die Molmenge des verwendeten Alkoholats. Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf 200ºC oder weniger, vorzugsweise -50ºC bis 100ºC, eingestellt. Nach Bestätigung des Endpunkts der Reaktion mit einer gewöhnlichen Analysemaßnahme, wie Flüssigchromatographie, wird Wasser zur Reaktionsmasse gegeben und das Gemisch einer Abtrennung der organischen Schicht unterzogen, wobei das gewünschte Produkt aus der organischen Schicht erhalten werden kann.
- Beispiele der so erhaltenen Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (3) sind 7- Methyl-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Methyl-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H- benzopyran, 7-Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Ethyl-2-ethoxycarbonyl- 4-oxo-4H-benzopyran, 7-Propyl-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Propyl-2- ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Methoxy-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Methoxy-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Methoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Methoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7- Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H- benzopyran, 7-Ethoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Ethoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Propoxy-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8- Propoxy-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 7-Propoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo- 4H-benzopyran, 8-Propoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-Brom-2- ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Brom-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-Brom-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Brom-2-methoxycarbonyl-4-oxo- 4H-benzopyran, 6-Nitro-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Nitro-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-Nitro-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-Nitro-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2- ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-(3-Phenyl-1-propyl)carbonylamino-2-methoxycarbonyl-4- oxo-4H-benzopyran, 6-(4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H- benzopyran, 8-(4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-(4-Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-(4- Phenyl-1-butyl)carbonylamino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(3-Phenyl-1-propoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-[4-(3-Phenyl- 1-propoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(3-Phenyl-1- propoxy)benzoyl]amino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-[4-(3-Phenyl-1- propoxy)benzoyl]amino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(4-Phenyl-1- butoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)- benzoyl]amino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 6-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-isopropoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran, 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-isopropoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran und 7-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran.
- Folgendes beschreibt den Amidbildungsschritt.
- Die im vorstehenden Ringbildungsschritt erhaltene 2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (3) wird dann mit Ammoniak in Gegenwart einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4) umgesetzt, wobei ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (1) erhalten wird.
- In diesem Schritt wird eine Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4) als Lösungsmittel verwendet und ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und tert-Butanol als Colösungsmittel zum Lösen von Ammoniak verwendet. Die Pyridinverbindung kann allein oder als Gemisch mit jedem anderen Lösungsmittel verwendet werden, wie Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diglyme; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Hexan; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform und 1,2-Dichlorethan.
- Die Pyridinverbindung (4) kann gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Am stärksten bevorzugt sind Pyridin und 5-Ethyl-2- methylpyridin. Die Menge davon beträgt, obwohl nicht besonders beschränkt, vorzugsweise etwa 1 bis 50mal die Menge der 2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (3).
- Bei dieser Reaktion wird flüssiger Ammoniak oder Ammoniakgas als nucleophiles Reagens verwendet. Die Menge davon beträgt etwa 1 bis 30mal, vorzugsweise etwa 1 bis 10mal, die mole der 2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (3).
- Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf 200ºC oder weniger, vorzugsweise -50ºC bis 150ºC, eingestellt.
- Der Grad des Reaktionsfortschritts kann mit gewöhnlichen Analysemaßnahmen, wie Flüssigchromatographie, bestimmt werden.
- Nach vollständiger Umsetzung wird zum Beispiel der Überschuß an Ammoniak als Gas oder in seiner Alkohollösung durch Erhöhen der Temperatur entfernt und zurückgewonnen, wobei das gewünschte Produkt aus dem Rückstand erhalten werden kann. Zu diesem Zeitpunkt kann, wenn ein Teil des gewünschten Produkts weiter mit zusätzlich einem Ammoniakmolekül umgesetzt wird, wobei eine ringgeöffnete Verbindung erhalten wird, die Behandlung mit einer Sulfonsäureverbindung, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, bewirken, daß die Ringschlußreaktion vonstatten geht, wobei das gewünschte Carbonsäureamid (1) mit hoher Ausbeute erhalten werden kann.
- Die zu verwendende Menge der Sulfonsäureverbindung beträgt üblicherweise etwa 0,1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,5 bis 3 Äquivalente, bezogen auf die Ausgangsverbindung 2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyran (3).
- Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf 200ºC oder weniger, vorzugsweise 50ºC bis 150ºC, eingestellt.
- Der Grad des Reaktionsfortschritts kann mit gewöhnlichen Analysemaßnahmen, wie Flüssigchromatographie, bestimmt werden.
- Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und das gewünschte Produkt kann daraus in Form von Kristallen mit ausgezeichneten Filtrationseigenschaften durch Zugabe von Methanol und dann Filtration erhalten werden. Da die Ammoniumsalze der Sulfonsäureverbindung, die durch die Reaktion gebildet wurden, in das Filtrat übergehen, können Methanol und Pyridinverbindung (4) durch Zurückführen durch Destillation ohne Waschen mit Wasser, um die Salze aus den gewünschten Produkten zu entfernen, zurückgewonnen werden.
- Wenn die 2-Hydroxyacetophenonverbindung der allgemeinen Formel (5) eine Benzoylaminogruppe aufweist, die mit mindestens einem Alkoxyrest substituiert ist, wird sie gemäß folgendem Schema hergestellt:
- Genauer wird ein Phenolderivat der allgemeinen Formel (8):
- in der R&sup4; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (9):
- R&sup5;-X (9)
- in der X ein Halogenatom ist und R&sup5; ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder -Aralkylrest ist, in Gegenwart einer basischen Substanz umgesetzt, wobei eine Etherverbindung der allgemeinen Formel (10) erhalten wird:
- in der R&sup4; und R&sup5; jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen; die Verbindung (10) wird dann in Gegenwart einer Base hydrolysiert, wobei ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (11) erhalten wird:
- in der R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung hat; das Carbonsäurederivat (11) wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt, wobei ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (12) erhalten wird:
- in der R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist; das erhaltene Säurehalogenid (12) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (13):
- in der R1" ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitro- oder Aminogruppe ist, in Gegenwart eines Metallhydroxids, -carbonats, -hydrogencarbonats oder einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4) als Dehydrohalogenierungsmittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (5a) erhalten wird:
- in der R1' ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Rest der Formel:
- ist, wobei R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
- Beispiele des Substituenten R&sup4; im in der vorstehenden Reaktion verwendeten Phenylderivat (8) sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppen. Beispiele des Substituenten R&sup5; im Alkylierungsmittel (9) sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Phenylpentyl-, Phenylhexyl-, Phenylheptyl-, Phenyloctyl-, Phenylnonyl- und Phenyldecylgruppen. Die vorstehende Methylenkette kann gegebenenfalls verzweigt sein, und die vorstehende Phenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein.
- Die Alkylierung als erster Schritt des vorstehenden Reaktionswegs wird in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt, von der typische Beispiele Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoholate, wie Natrium ethylat und Natriummethylat; und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, sind.
- Die Menge davon sollte ein Äquivalent oder mehr, bezogen auf das Phenolderivat (8), betragen und liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 5 Äquivalenten, obwohl die Obergrenze davon nicht besonders beschränkt ist.
- Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind zur Reaktion inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäureamid und N- Methylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Am stärksten bevorzugt ist Methylisobutylketon. Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt.
- Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf -50ºC bis 120ºC, vorzugsweise -30ºC bis 100ºC, eingestellt.
- Der Endpunkt der Reaktion kann als der Zeitpunkt festgelegt werden, zu dem das Phenolderivat (8) fast vollständig verbraucht ist.
- Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser und Alkali einer Hydrolyse unterzogen. Beispiele der Alkali, die verwendet werden kann, sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und organische Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Die Menge davon beträgt üblicherweise einmal oder mehr, vorzugsweise 10mal oder weniger die Äquivalente des Esterderivats (10).
- Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf -30ºC bis 200ºC, vorzugsweise -20ºC bis 150ºC, eingestellt. Der Endpunkt der Reaktion kann als der Zeitpunkt festgelegt werden, zu dem das Esterderivat (10) fast vollständig verbraucht ist.
- Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch einer üblichen Aufarbeitung, wie Abtrennung einer wäßrigen Schicht, gefolgt von Abscheiden mit einer Säure und Extraktion, unterzogen, und das erhaltene Carbonsäurederivat (11) wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, halogeniert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (12) erhalten wird. Dann wird die Verbindung (12) mit einer aminohaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (13) in Gegenwart einer Base umgesetzt. Beispiele der Base sind anorganische Salze, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; und Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel (4). Bevorzugt sind anorganische Salze oder 5-Ethyl-2-methylpyridin. Wenn ein anorganisches Salz verwendet wird, kann Wasser im Reaktionssystem vorhanden sein.
- Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, sind zur Reaktion inerte Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäureamid und N-Methylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Am stärksten bevorzugt ist Toluol. Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt.
- Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise auf -80ºC bis 200ºC, vorzugsweise -30ºC bis 100ºC, eingestellt.
- Der Endpunkt der Reaktion kann als der Zeitpunkt festgelegt werden, zu dem die Verbindung der allgemeinen Formel (12) oder (13) fast vollständig verbraucht ist.
- Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch einer üblichen Aufarbeitung, wie Abtrennung der organischen Schicht, unterzogen, wobei das gewünschte Produkt erhalten werden kann. Das Rohprodukt kann im nachfolgenden Schritt ohne Reinigung aus bestimmten Gründen in den Herstellungseinrichtungen verwendet werden oder mit gewöhnlichen Verfahren, wie Kristallisation, gereinigt werden, wobei das gewünschte Produkt isoliert wird. Wenn das gewünschte Produkt ohne Isolieren seines Zwischenprodukts erhalten wird, ist ein solches Verfahren zur Herstellung im industriellen Maßstab bevorzugt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindungen mit hoher Effizienz unter äußerster Verringerung der Erzeugung von Abfallsubstanzen, wie Abwasser, herzustellen. Weiter kann, sogar wenn das gewünschte Produkt schlechte Filtrationseigenschaften bei der gewöhnlichen Kristallisation aufweist, das Kristallbildungsverfahren der vorliegenden Erfindung es ermöglichen, große Kristalle mit guten Filtrationseigenschaften zu erhalten.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Zu 100 ml Methylisobutylketon wurden 17,6 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 23,0 g 4-Phenyl-1-brombutan und 22 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde zur Umsetzung 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach 65 g 20%iges Natriumhydroxid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde zur Umsetzung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 300 ml Wasser zugegeben.
- Das Reaktionsgemisch wurde in eine wäßrige Schicht und eine organische Schicht getrennt. Nach Entfernen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Toluol gewaschen. Die erhaltene wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 48 %iger Schwefelsäure sauer gemacht und dann mit 200 ml Toluol extrahiert, was eine Lösung von 4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoesäure in Toluol ergab. Der Produktgehalt in der Lösung wurde gemessen und die Ausbeute mit 93% bestimmt.
- Zu der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Lösung von 4-(4-Phenyl-1-butoxy)- benzoesäure in Toluol wurden 12,9 g Thionylchlorid bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch 30 Minuten bei 40ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurden der Überschuß an Thionylchlorid und Toluol unter vermindertem Druck entfernt, was 4-(4- Phenyl-1-butoxy)benzoylchlorid ergab. Diese Lösung und 52,1 g 10%iges wäßriges Natriumcarbonat (reiner Gehalt 5,21 g) wurden gleichzeitig zu einem Gemisch, das 18,5 g 3-Amino-2-hydroxyacetophenon-Hydrochlorid und 50 ml Toluol enthielt, bei einer Temperatur von 45 ± 5ºC getropft, während der pH-Wert auf 7 oder weniger gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch einer Abtrennung der organischen Schicht unterzogen, die eine Lösung von 3-[(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino- 2-hydroxyacetophenon in Toluol ergab. Der Produktgehalt in der Lösung wurde gemessen und die Ausbeute mit 98% bestimmt.
- Es ist auch möglich, 38,5 g 3-[(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon als Kristalle durch Konzentration der vorstehenden Toluollösung und anschließende Zugabe von Hexan zu erhalten (Ausbeute 97%).
- In einem Gemisch, das 180 g Toluol und 12,0 g Diethyloxalat enthält, wurden 25,0 g 3-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoylamino-2-hydroxyacetophenon gelöst, zu dem 62,0 g einer 20%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol bei 50ºC getropft wurden. Nach vollständiger Umsetzung wurden 12,6 g 98%ige Schwefelsäure anschließend zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Dann wurden 140 g Wasser zugegeben und das Gemisch einer Trennung der organischen Schicht unterzogen. Die erhaltene organische Schicht wurde konzentriert, wonach 54,0 g Hexan zugegeben und das Gemisch unter 10ºC filtriert wurde, was 29,2 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran ergab.
- Zu einem Gemisch, das 120 ml 5-Ethyl-2-methylpyridin und 75 ml Methanol enthielt, wurden 29,5 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4- oxo-4H-benzopyran gegeben, in das 8,2 g Ammoniakgas bei etwa 0ºC eingeblasen wurden, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter 30ºC gerührt. Dann wurde die Temperatur auf 80ºC erhöht und der Überschuß an Ammoniak und ein Teil des Methanols entfernt und in Methanol in einem anderen Behälter zurückgewonnen. Das rückgewonnene Ammoniak und/oder Methanol kann wieder in der anschließenden Herstellung verwendet werden. Die Temperatur wurde auf 80ºC erhöht und das restliche Methanol und ein Teil von 5-Ethyl-2-methylpyridin durch Verringern des Drucks auf 30 mmHg entfernt. Anschließend wurden 60, 8 mmol (5, 84 g) Methansulfonsäure zugegeben und das Gemisch 6 Stunden bei 100ºC gerührt. Dann wurde die Temperatur auf 60ºC vermindert und Methanol bei 50ºC bis 60ºC zugetropft. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, was 27,7 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran (Ausbeute 99%) ergab.
- Zu einem Gemisch, das 50 g 5-Ethyl-2-methylpyridin und 50 g Toluol enthielt, wurden 10 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran gegeben, und man ließ die Reaktion 6 Stunden bei 60ºC ablaufen. Nach vollständiger Umsetzung wurden 400 ml 4 n Salzsäure zugegeben und das Gemisch mit 400 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und die organische Schicht unter vermindertem Druck konzentriert, was 8,4 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzyol]amino-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran als schwachbraunes Produkt ergab (Ausbeute 88%).
- Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, außer daß Pyridin statt 5-Ethyl-2-methylpyridin verwendet wurde.
- Das Reaktionsgemisch wurde wie dunkelbrauner Teer, und daher konnte das gewünschte Produkt nicht isoliert werden.
- In einen abnehmbaren 2,5 l-Kolben, der mit einem Rührer mit drei zurückgebogenen Rührblättern ausgestattet war, wurden 1600 ml Wasser eingebracht und bei 1200 Upm gerührt, während es auf 98ºC gehalten wurde. Dann wurden 11,0 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran, gelöst in 300 g Toluol, auf 80ºC gehalten und die erhaltene Lösung in den abnehmbaren Kolben innerhalb etwa 3 Stunden gegossen, wobei zu dem Zeitpunkt ein azeotropes Gemisch von Toluol und Wasser durch Destillation entfernt wurde, während die Temperatur des Systems auf 97ºC bis 99ºC gehalten wurde. Kurz nach vollständiger Zugabe war die Destillation von Toluol vollständig und Kristalle wurden in Wasser abgeschieden. Der abnehmbare Kolben wurde gekühlt und die Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Eine Filtration für mehrere Sekunden ergab 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-cyano- 4-oxo-4H-benzopyran-Kristalle mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 1,1 mm.
- Eine Toluollösung mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 2 beschrieben wurde hergestellt und unter Rühren bei 1200 Upm auf 0ºC abgekühlt, wobei Kristalle von 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran innerhalb etwa 4 Stunden abgeschieden wurden. Diese Kristalle wurden wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Die Kristalle wiesen schlechte Filtrationseigenschaften auf, und die Filtrationszeit pro Einheitsvolumen war etwa 100mal länger als bei Beispiel 2. Die erhaltenen Kristalle von 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran wiesen einen mittleren Teilchendurchmesser von 10 um auf.
- In diesem Beispiel wurden 7,8 g 8-Nitro-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer daß 8-Nitro-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran statt 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran (Ausbeute 84%) verwendet wurde.
- In diesem Beispiel wurden 33,0 g 8-Nitro-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, außer daß 3-Nitro-2-hydroxyacetophenon, Dimethyloxalat und eine 28%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol statt 3-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoylamino-2-hydroxyacetophenon, Diethyloxalat bzw. eine 20%ige Lösung von Natriumethylat verwendet wurden (Ausbeute 96%).
- In diesem Beispiel wurden 26,6 g 8-Nitro-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß 8-Nitro-2-methoxycarbonyl- 4-oxo-4H-benzopyran statt 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4- oxo-4H-benzopyran verwendet wurde (Ausbeute 96%).
- In diesem Beispiel wurden 7,9 g 6-Nitro-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer daß 6-Nitro-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran statt 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran verwendet wurde (Ausbeute 86%).
- In diesem Beispiel wurden 33,0 g 6-Nitro-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-benzopyran wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, außer daß 5-Nitro-2-hydroxyacetophenon, Dimethyloxalat und eine 28%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol statt 3-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoylamino-2-hydroxyacetophenon, Diethyloxalat bzw. eine 20%ige Lösung von Natriumethylat in Ethanol verwendet wurden (Ausbeute 96 %).
- In diesem Beispiel wurden 26,9 g 6-Nitro-2-carbamoyl-4-oxo-4H-benzopyran wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß 6-Nitro-2-methoxycarbonyl- 4-oxo-4H-benzopyran statt 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-ethoxycarbonyl-4- oxo-4H-benzopyran verwendet wurde (Ausbeute 97%).
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der
allgemeinen Formel (2):
in der R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine
Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine Gruppe
der Formel RCONH sind, wobei R ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-,
phenylsubstituierter (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-alkoxyphenyl- oder
(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkoxyphenylrest ist, wobei das Verfahren umfaßt:
Umsetzung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel (1):
in der R¹ und R² jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem
Dehydratisierungsmittel in Gegenwart einer Pyridinverbindung der allgemeinen
Formel (4):
in der A¹ und A² unabhängig ein Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest sind; und
Lösen des Reaktionsprodukts in einem organischen Lösungsmittel, das in Wasser
unlöslich oder in geringem Maße löslich ist; Gießen der erhaltenen Lösung in
Wasser und Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Destillation unter
Rühren, um eine Kristallisation der 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (2)
zu bewirken.
2. Verfahren zur Herstellung einer 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der
allgemeinen Formel (2'):
in der R¹ ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein
C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe ist; R² eine Gruppe der Formel
RCONH ist, wobei R ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, phenylsubstituierter (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-
Alkyl-, Phenyl-(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-alkoxyphenyl- oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkoxyphenylrest ist, wobei
das Verfahren umfaßt:
Umsetzung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel (1'):
in der R¹ und R² jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem
Dehydratisierungsmittel in Gegenwart von 5-Ethyl-2-methylpyridin.
3. Verfahren nach Anspruch 2, das weiter umfaßt: Lösen des Reaktionsprodukts in
einem organischen Lösungsmittel, das in Wasser unlöslich oder in geringem
Maße löslich ist; Gießen der erhaltenen Lösung in Wasser und Entfernen des
organischen Lösungsmittels durch Destillation unter Rühren, um eine Kristallisation
der 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (2') zu bewirken.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Carbonsäureamid der allgemeinen
Formel (1) oder (1') durch Umsetzung einer
2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (3) erhalten wird:
in der R¹ und R² jeweils die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben
und R³ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, mit Ammoniak in Gegenwart einer
Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4).
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Carbonsäureamid der allgemeinen
Formel (1) oder (1') durch Umsetzung einer 2-Hydroxyacetophenonverbindung
der allgemeinen Formel (5):
in der R¹ und R² jeweils die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Dialkyloxalatverbindung der allgemeinen Formel (6):
(COOR³)&sub2; (6)
in der R³ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, in Gegenwart eines Alkoholats in einem
aromatischen Lösungsmittel, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (7)
erhalten wird:
in der R¹, R² und R³ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
Behandeln der Verbindung (7) mit einer Säure, wobei die
2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (3) erhalten wird; und
Umsetzung der erhaltenen Verbindung (3) mit Ammoniak in Gegenwart eines
Niederalkohols und einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4), gefolgt
von Behandlung mit einer Säure, erhalten wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die 2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung
der allgemeinen Formel (2) einen Alkoxybenzoylaminorest in der Stellung des
Substituenten R² aufweist und das Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (1)
durch Umsetzung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (8):
in der R&sup4; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen
Formel (9):
R&sup5;-X (9)
in der X ein Halogenatom ist und R&sup5; ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder -Aralkylrest ist, in
Gegenwart einer basischen Substanz, wobei eine Etherverbindung der
allgemeinen Formel (10) erhalten wird:
in der R&sup4; und R&sup5; jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen;
Hydrolyse der Verbindung (10) in Gegenwart einer Base, wobei ein
Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (11) erhalten wird:
in der R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist; Umsetzung des
Carbonsäurederivats (11) mit einem Halogenierungsmittel, wobei ein Säurehalogenid
der allgemeinen Formel (12) erhalten wird:
in der R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und Z ein Halogenatom
ist; Umsetzung des erhaltenen Säurehalogenids (12) und einer Verbindung der
allgemeinen Formel (13):
in der R1" ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein
C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitro- oder Aminogruppe ist, in Gegenwart eines Metallhalogenids,
-carbonats, -hydrogencarbonats oder einer Pyridinverbindung der allgemeinen
Formel (4) als Dehydrohalogenierungsmittel, wobei eine Verbindung der
allgemeinen Formel (5a) erhalten wird:
in der R1' ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein
C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Rest der Formel:
ist, wobei R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist; Umsetzung der
erhaltenen Verbindung (5a) mit einer Dialkyloxalatverbindung (6) in Gegenwart
eines Alkoholats in einem aromatischen Lösungsmittel, wobei eine Verbindung
der allgemeinen Formel (7a) erhalten wird:
in der R1', R&sup5; und R³ jeweils die vorstehend und in Anspruch 5 angegebene
Bedeutung aufweisen; Behandeln der Verbindung (7a) mit einer Säure, wobei eine
2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (3a) der allgemeinen Formel (3a)
erhalten wird:
in der R1', R&sup5; und R³ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben; und
Umsetzung der erhaltenen Verbindung (3a) mit Ammoniak in Gegenwart eines
Niederalkohols und einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4), gefolgt
von Behandlung mit einer Säure, erhalten wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 6, wobei die 2-Cyano-4-oxo-
4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2) eine Nitrogruppe oder
einen Rest RCONH in mindestens einer Stellung der Substituenten R¹ und R²
aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 7, wobei die 2-Cyano-4-oxo-
4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2) 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)-
benzoyl]amino-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran,
8-Nitro-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran oder 6-Nitro-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran ist.
9. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die
2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2') einen Alkoxybenzoylaminorest in der
Stellung des Substituenten R² aufweist und das Carbonsäureamid der allgemeinen
Formel (1') durch Umsetzung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (8):
in der R&sup4; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen
Formel (9):
R&sup5;-X (9)
in der X ein Halogenatom ist und R&sup5; ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder -Aralkylrest ist, in
Gegenwart einer basischen Substanz, wobei eine Etherverbindung der
allgemeinen Formel (10) erhalten wird:
in der R&sup4; und R&sup5; jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen;
Hydrolyse der Verbindung (10) in Gegenwart einer Base, wobei ein
Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (11) erhalten wird:
in der R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist; Umsetzung des
Carbonsäurederivats (11) mit einem Halogenierungsmittel, wobei ein Säurehalogenid
der allgemeinen Formel (12) erhalten wird:
in der R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und Z ein Halogenatom
ist; Umsetzung des erhaltenen Säurehalogenids (12) und einer Verbindung der
allgemeinen Formel (13):
in der R1" ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein
C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, eine Nitro- oder Aminogruppe ist, in Gegenwart eines Metallhalogenids,
-carbonats, -hydrogencarbonats oder einer Pyridinverbindung der allgemeinen
Formel (4) als Dehydrohalogenierungsmittel, wobei eine Verbindung der
allgemeinen Formel (5a) erhalten wird:
in der R1' ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein
C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe ist; Umsetzung der erhaltenen Verbindung (5a) mit
einer Dialkyloxalatverbindung (6) in Gegenwart eines Alkoholats in einem
aromatischen Lösungsmittel, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (7a)
erhalten wird:
in der R1', R&sup5; und R³ jeweils die vorstehend und in Anspruch 5 angegebene
Bedeutung aufweisen; Behandeln der Verbindung (7a) mit einer Säure, wobei eine
2-Carboxy-4-oxo-4H-benzopyranverbindung (3a) der allgemeinen Formel (3a)
erhalten wird:
in der R1', R&sup5; und R³ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben; und
Umsetzung der erhaltenen Verbindung (3a) mit Ammoniak in Gegenwart eines
Niederalkohols und einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel (4), gefolgt
von Behandlung mit einer Säure, erhalten wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die
2-Cyano-4-oxo-4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2') eine Nitrogruppe in der Stellung
des Substituenten R¹ aufweist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5 und 10, wobei die 2-Cyano-4-oxo-
4H-benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (2')
8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran ist.
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