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CN102140098A - 7-（2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基）喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用 - Google Patents

7-（2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基）喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用 Download PDF

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CN102140098A
CN102140098A CN2010101043148A CN201010104314A CN102140098A CN 102140098 A CN102140098 A CN 102140098A CN 2010101043148 A CN2010101043148 A CN 2010101043148A CN 201010104314 A CN201010104314 A CN 201010104314A CN 102140098 A CN102140098 A CN 102140098A
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dihydro
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李飞
朱东亚
季刚
王殿广
赵萍
陈萍
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NANJING MESE PHARMACEUTICAL CO Ltd
NANJING MINGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Nanjing University
Nanjing Medical University
Original Assignee
NANJING MESE PHARMACEUTICAL CO Ltd
NANJING MINGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Nanjing Medical University
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Abstract

本发明公开了7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用。7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物为式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性，在制备抗菌药物或抗结核药物方面具有良好的前景。

Description

7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3,4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法，以及其在抗菌及抗结核药物方面的用途。
背景技术
喹诺酮类药物从1962年的萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)发展到现在已经成为一类广谱、高效、低毒的抗感染化疗药物。由于它们被广泛地使用，甚至滥用，使其耐药菌迅速增加，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的不断出现，包括临床临床泛耐药结核菌株的出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广及抗菌、抗结核活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌及抗结核药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。
文献【Activity vs Mycobacterium tuberculosis：B.Ji et al.，Antimicrob.Ag.Chemother.42，2066(1998)】报道了莫西沙星的很强的抗结核活性，目前已经进入III期临床。
发明内容
本发明的目的是为了克服已有技术的缺陷或增加抗菌或抗结核活性，提供具有优良抗菌及抗结核活性的化合物，发明人进行了广泛的研究，设计合成了7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物，并测定了它的抗菌及抗结核活性，最终发现，7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹诺酮类化合物对广谱致病菌具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性。
本发明的另一目的是为了提供一种7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述7-位具有各种取代基的四氢吡咯[3，4-c]吡唑-1-基喹诺酮类化合物在制备抗菌或抗结核药物方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，
Figure GSA00000022318800021
式中，
A1为CH、CF、CCl、COCH3、COCHF2、CCH3或N；
A2为NH或NR”’，R”’为C1～C10烷基或C1～C10取代烷基，取代烷基中的取代基为羟基、C1～C5烷氧基、卤素、氨基、硝基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基；
R1为C1～C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、苯基或卤代苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键；
R2为H、NH2或CH3；
R3为H、R’、-COR’，-COOR’、-CONHR’、-CONR’R”、-NH-C(＝NH)NHR’、-C(＝NH)NHR’、-SO2R’、-SO2NHR’或-SO2NR’R”，其中R’或R”分别独立地为H、C1～C6烷基、芳基、C3～C6的环烷基、芳基取代的C1-C6的烷基或C4～C6烯基。
本发明中的A1优选为CH、CF、CCl、COCH3、COCHF2或N；进一步优选为CH、CF、COCH3、COCHF2或N。
本发明A2中的R”’优选为C1～C5烷基或C1～C10取代烷基，进一步优选为C1～C3烷基或C1～C7取代烷基。R”’中的所述取代烷基(即C1～C10取代烷基或C1～C7取代烷基)中的取代基优选为羟基、C1～C5烷氧基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基，进一步优选为C1～C5烷氧基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基；最优选为C1～C3烷氧基或苯基(即本发明中的取代烷基最优选为烷氧烷基或苯烷基)。
本发明中的R1优选为C1～C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、卤素单取代苯基、卤素二取代苯基或卤素三取代苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键；进一步优选为C1～C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、一氟苯基、二氟苯基或三氟苯基，或者从A1 至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键(即化合物中的母环喹啉环变成吡啶并苯并噁嗪环)。
本发明中的R2优选为H或NH2；R3优选为H。
本发明式I化合物的药用盐，即在药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸等形成的盐，以及丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。
本发明式I化合物的生理可水解酯，不仅包括取代或未取代的脂肪酯，尤其1～6个碳原子，如甲酯等低烷基酯，而且也包括通过体内的化学水解或酶水解，至少能部分转化为本式(I)化合物的酯类，如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、乙氧甲酰氧乙酯、胆碱酯、氨基乙酯(如：二甲氨乙酯或1-哌嗪基乙酯)、5-2，3-二氢化茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯和羟烷基酯(如：2-羟乙酯或2，3-二羟丙酯)、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基酯。
本发明式I化合物也可以以溶剂化物，如水合物的形式存在，因此，这些溶剂化物(如水合物)也包括在本发明的化合物之内。
本发明式I化合物的异构体，特别是光学异构体，如喹啉环3位、5位、6位、7位或8位上的光学异构体，或者四氢吡咯并吡唑环上的取代基的光学异构体，均包含在本发明的化合物之内。
本发明的式I化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体中的化合物优选选自如下化合物：
1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3- 羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
9-氟-10-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸；
1-环丙基-5-氨基-6-氟-7-(2-甲氧乙基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-苄基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线1所示，式(I)化合物可通过式(II)化合物与式(III)化合物或其盐反应来制备。
反应路线1：
Figure GSA00000022318800041
在反应路线1中A1、A2、R1、R2和R3如前述的定义；X代表卤原子，优选为氟和氯。
在反应中可通过在溶剂存在下并加入适当的碱，在20-200℃，有或无压力条件下搅拌反应式(II)化合物和式(III)化合物0.5～10小时，来制备式(I)化合物。在此反应中可用游离形式的式(III)化合物或其与如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸所形成的盐。
作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。
本反应一般在酸接受体存在下进行。在此情形下，为了提高较贵的起始物式(II)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(III)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优选等摩尔到5倍摩尔量。当使用过量反应物式(III)化合物时，反应后留下的未反应的混合物可回收并重新用于反应。优选用于本反应的酸接受体(碱)包括无机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾等，有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
本发明的式(I)化合物还可通过反应路线2所示方法来制备。
反应路线2：
Figure GSA00000022318800051
更进一步的反应路线如下：
Figure GSA00000022318800061
式(IV)、(V)化合物中R代表有或无杂原子取代的2～6个碳原子的脂肪族羧基，或为7～11个碳原子的芳香族羧基，A1、A2、R1、R2和R3如前述的定义；X代表卤原子，优选为氟和氯。
本发明式(II)化合物先转化为式(IV)化合物为已知方法，并按现有公开的方法可容易地实现转化(见EP：0352123，CN：1059527A等)。
通式(V)的化合物可这样制备：
使通式(IV)所表示的化合物与通式(III)表示的化合物进行缩合。
通式(III)化合物与在反应路线1中一样，在反应路线2中，该步反应可使用游离化合物形式的式(III)化合物，或其与盐酸、氢溴酸或三氟乙酸形成的盐。
在反应中，可通过在溶剂及酸接受体存在下，在0～150℃，有或无压力条件下搅拌反应式(IV)化合物和式(III)化合物0.5～10小时，来制备式(V)化合物。
作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。
本反应一般在酸接受体存在下进行。在此情形下，为了提高较贵的起始物式(IV)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(III)化合物，例如，对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优选等摩尔到5倍摩尔量。当使用过量反应物式(III)化合物时，反应后留下的未反应的混合物可回收并重新用于反应。优选用于本反应的酸接受体包括无机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾等，有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
通式(V)化合物可以通过水解硼酸酯来制备式(I)化合物。通常水解在碱性溶剂中(例如，三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或水中的溶液)，或在酸性溶液中(例如，三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸、氢溴酸等在水、醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷中的溶液)于0～150℃下反应0.5～10小时来实现。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得。例如：L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.30，2283(1987)；J.Med.Chem.31，503(1988)；D.T.W.Chu等，J.Med.Chem.29，2633(1986)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.34，1142(1991)；D.Bouzard等，J.Med.Chem.35，518(1992)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31，991(1988)等。
本发明还保护制备式I化合物的中间体，即式III所示化合物或其与盐酸、氢溴酸或三氟乙酸形成的盐，
式中，A2与R3的定义如下所述。
式III所示化合物可以按照下述反应路线3所示的方法制备：
反应路线3：
Figure GSA00000022318800072
其中所得化合物(3)和(4)为式(III)化合物。
P代表氨基保护基；A2和R3如前述的定义。所述的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰胺基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基、α-氨基烷基酰基。
氨基经保护(如Boc)的起始物与A2NH2在乙醇中反应得化合物(1)，脱去氨基保护基得到化合物(3)。化合物(1)与烷化剂或酰化剂反应得到化合物(2)，再脱去氨基保护基即得化合物(4)。
本发明的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，可以应用于制备抗菌药物或抗结核药物方面，其使用剂量与现有沙星类药物类似。该类化合物具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1、3-氨基四氢吡咯[3，4-c]吡唑盐酸盐
N2保护下，1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-吡咯烷酮(2.10g，0.01mol)、盐酸肼(1.06g，0.01mol)和乙醇(50ml)的混合物于室温搅拌反应12h。过滤析出的固体，依次用乙醇和甲醇洗涤，真空干燥得类白色固体1.02g(收率50.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.13(2H，s，CH3)，4.28(2H，s，CH2)，MS(ESI，m/z)：125(M++1)
实施例2、2-甲基-3-氨基四氢吡咯[3，4-c]吡唑盐酸盐
N2保护下，1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-吡咯烷酮(2.10g，0.01mol)、40％甲基肼水溶液(1.16g，0.01mol)和乙醇(50ml)的混合物于室温搅拌反应12h。反应完毕蒸干溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷(30ml)，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩后的残余物溶于甲醇(30ml)，通入干燥的HCl气体，TLC跟踪直至反应完全。过滤析出的固体，真空干燥得类白色固体0.40g(收率22.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.69(3H，s，CH3)，4.20(2H，s，CH2)，4.41(2H，s，CH2)
MS(ESI，m/z)：139(M++1)
实施例3、1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)、1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.55g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于室温搅拌反应12h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得红色固体0.49g(收率66.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13～1.25(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.78～3.80(1H，m，环丙基CH)，4.45～4.86(4H，m，2×CH2)，8.06(1H，d，J＝12.8Hz，5-H)，8.62(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：371(M++1)
实施例4、1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)、1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.72g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于室温搅拌反应12h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.64g(收率72.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.88～4.07(4H，m，2×CH2)，7.35～7.40(1H，m，ph-H)，7.62～7.66(1H，m，ph-H)，7.81～7.84(1H，m，ph-H)，8.13(1H，d，J＝12.4Hz，5-H)，8.85(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：443(M++1)
实施例5、1-乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)、1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.55g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得绿色固体0.42g(收率55.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.25(3H，t，J＝6.8Hz，NCH2 CH 3 )，4.58(2H，q，J＝6.8Hz，NCH 2 CH3)，4.72～5.16(4H，m，2×CH2)，7.83(1H，d，J＝14.8Hz，5-H)，8.89(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：376(M++1)
实施例6、1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)、1-(2-氟)乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.58g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得绿色固体0.66g(收率83.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.73～4.91(4H，m，2×CH2)，4.98～5.11(4H，m，CH2CH2F)，7.85(1H，d，J＝14.4Hz，5-H)，8.83(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：394(M++1)
实施例7、1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)、1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.56g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.30g(收率38.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15～1.19(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.92～3.97(1H，m，环丙基CH)，4.72～4.76(4H，m，2×CH2)，7.79(1H，d，J＝14.4Hz，5-H)，8.68(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：388(M++1)
实施例8、1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)、1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.67g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.38g(收率43.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.03～1.20(4H，m，环丙基CH2CH2)，4.08～4.13(1H，m，环丙基CH)，4.59～4.63(4H，m，2×CH2)，6.91(1H，t，J＝73.2Hz，OCHF2)，7.90(1H，d，J＝13.6Hz，5-H)，8.78(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：436(M++1)
实施例9、1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹 啉-3-羧酸
硼酸(1.24g，20.0mmol)，丙酸酐(9.1ml，70.1mmol)，于100℃搅拌反应25min，再于150℃下反应0.5h，降至105℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.42g，1.3mmol)，反应3.5h，降至室温，倾入冰水中，过滤，乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体产物。
实施例1化合物(0.40g，2.0mmol)和三乙胺(1ml)的乙腈(15ml)悬浮液室温搅拌0.5h后加入上述所得固体(0.80g，2.0mmol)，60℃搅拌反应72h。减压蒸除溶剂，残余物溶于5％氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应0.5h，过滤，滤液用3％盐酸调pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物0.15g(收率17.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.05～1.19(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.63(3H，s，OCH3)，4.18～4.24(1H，m，环丙基CH)，4.56～4.59(4H，m，2×CH2)，7.75(1H，d，J＝13.6Hz，5-H)，8.72(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：400(M++1)
实施例10、1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)、1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.55g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于室温搅拌反应12h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得类白色固体0.63g(收率83.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14～1.31(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.56(3H，s，CH3)，3.69～3.78(1H，m，环丙基CH)，4.69～5.03(4H，m，2×CH2)，8.09(1H，d，J＝12.8Hz，5-H)，8.64(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：385(M++1)
实施例11、1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)、1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.67g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于室温搅拌反应12h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得白色固体0.83g(收率91.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.49(3H，s，CH3)，3.85～4.21(4H，m，2 ×CH2)，7.35～7.39(1H，m，ph-H)，7.62(1H，s，ph-H)，7.81～7.85(1H，m，ph-H)，8.07(1H，d，J＝12.8Hz，5-H)，8.83(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：457(M++1)
实施例12、1-乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)、1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.53g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.60g(收率77.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.463(3H，t，J＝6.4Hz，NCH2 CH 3 )，3.54(3H，s，CH3)，4.58(2H，q，J＝6.4Hz，NCH 2 CH3)，4.72～4.87(4H，m，2×CH2)，7.81(1H，d，J＝14.4Hz，5-H)，8.89(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：390(M++1)
实施例13、1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)、1-(2-氟)乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.55g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.55g(收率67.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.53(3H，s，CH3)，4.72～4.85(4H，m，2×CH2)，4.88～4.97(4H，m，CH2CH2F)，7.85(1H，d，J＝14.4Hz，5-H)，8.83(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：408(M++1)
实施例14、1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)、1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.55g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.55g(收率68.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13～1.14(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.47 (3H，s，CH3)，4.08～4.10(1H，m，环丙基CH)，4.67～4.84(4H，m，2×CH2)，7.72(1H，d，J＝14.0Hz，5-H)，8.60(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：402(M++1)
实施例15、1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)、1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.63g，2.0mmol)、三乙胺(1ml)和乙腈(15ml)的混合物于60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，用水洗至中性，真空干燥得黄色固体0.43g(收率47.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.00～1.15(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.50(3H，s，CH3)，4.02～4.07(1H，m，环丙基CH)，4.53～4.70(4H，m，2×CH2)，6.90(1H，t，J＝73.6Hz，OCHF2)，7.86(1H，d，J＝13.6Hz，5-H)，8.71(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：450(M++1)
实施例16、1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
硼酸(1.24g，20.0mmol)，丙酸酐(9.1ml，70.1mmol)，于100℃搅拌反应25min，再于150℃下反应0.5h，降至105℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.42g，1.3mmol)，反应3.5h，降至室温，倾入冰水中，过滤，乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体产物。
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)和三乙胺(1ml)的乙腈(15ml)悬浮液室温搅拌0.5h后加入上述所得固体(0.84g，2.0mmol)，60℃搅拌反应72h。减压蒸除溶剂，残余物溶于5％氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应0.5h，过滤，滤液用3％盐酸调pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物0.21g(收率25.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.04～1.28(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.69(3H，s，CH3)，3.75(3H，s，OCH3)，4.06～4.10(1H，m，环丙基CH)，4.67～4.80(4H，m，2×CH2)，7.91(1H，d，J＝13.6Hz，5-H)，8.84(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：414(M++1)
实施例17、9-氟-10-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
硼酸(1.24g，20.0mmol)，丙酸酐(9.1ml，70.1mmol)，于100℃搅拌反应25min，再于150℃下反应0.5h，降至105℃，加入9，10-二氟-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(0.36g，1.3mmol)，反应3.5h，降至室温，倾入冰水中，过滤，乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体产物。
实施例2化合物(0.36g，2.0mmol)和三乙胺(1ml)的乙腈(15ml)悬浮液室温搅拌0.5h后加入上述所得固体(0.81g，2.0mmol)，60℃搅拌反应72h。过滤析出的固体，将其溶于5％氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应0.5h，过滤，滤液用3％盐酸调pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物0.23g(收率28.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41～1.44(3H，m，CH3)，3.47(3H，s，NCH3)，4.30～4.33(1H，m，CH)，4.49～4.87(6H，m，3×CH2)，7.56(1H，d，J＝14.0Hz，5-H)，8.89(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：400(M++1)
实施例18、1-环丙基-5-氨基-6-氟-7-(2-甲氧乙基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
硼酸(1.24g，20.0mmol)，丙酸酐(9.1ml，70.1mmol)，于100℃搅拌反应25min，再于150℃下反应0.5h，降至105℃，加入1-环丙基-5-氨基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.44g，1.3mmol)，反应3.5h，降至室温，倾入冰水中，过滤，乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体产物。
仿实施例2得到2-甲氧乙基-3-氨基四氢吡咯[3，4-c]吡唑盐酸盐(0.44g，2.0mmol)和三乙胺(1ml)的乙腈(15ml)悬浮液室温搅拌0.5h后加入上述所得固体(0.83g，2.0mmol)，60℃搅拌反应72h。减压蒸除溶剂，残余物溶于5％氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应0.5h，过滤，滤液用3％盐酸调pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物0.17g(收率18.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.21～1.39(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.64(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，3.85～3.90(4H，m，2×CH2)，4.09～4.11(1H，m，环丙基CH)，4.48(2H，s，CH2)，4.61(2H，s，CH2)，7.93(1H，s，2-H)
MS(ESI，m/z)：473(M+H)+
实施例19、1-环丙基-6-氟-7-(2-苄基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
硼酸(1.24g，20.0mmol)，丙酸酐(9.1ml，70.1mmol)，于100℃搅拌反应25min，再于150℃下反应0.5h，降至105℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯(0.42g，1.3mmol)，反应3.5h，降至室温，倾入冰水中，过滤，乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体产物。
仿实施例2得到2-苄基-3-氨基四氢吡咯[3，4-c]吡唑盐酸盐(0.50g，2.0mmol)和三乙胺(1ml)的乙腈(15ml)悬浮液室温搅拌0.5h后加入上述所得固体(0.80g，2.0mmol)，60℃搅拌反应72h。减压蒸除溶剂，残余物溶于5％氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应0.5h，过滤，滤液用3％盐酸调pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物0.19g(收率18.8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.97～1.15(4H，m，环丙基CH2CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，4.13～4.16(1H，m，环丙基CH)，4.51(2H，s，CH2)，4.63(2H，s，CH2)，4.99(2H，s，Ph-CH2)，7.23～7.37(5H，m，Ph-H)7.71(1H，d，J＝13.6Hz，5-H)，8.67(1H，s，2-H)。
MS(ESI，m/z)：490(M++1)
实验例1
本实验例在于研究本发明化合物的抗菌及抗结核活性。
本发明化合物的抗菌及抗结核活性是通过测定其对标准菌株、临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC，mg/L)来实现的。
细菌最低抑菌浓度按如下方法测定：采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器进行药敏实验，实验菌用营养肉汤及恼心浸液增菌；药物溶解后用MH肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基溶化后定量注入含药液平皿内混匀，药物的终浓度分别为0.03、0.06、0.125......128μg/ml，平皿中培养基凝固后用多点接种器接种实验菌(105cfu/点)，置35℃恒温培养18小时后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。
结核杆菌活性测试方法：仪器和试剂：BacT/Alert系统，分枝杆菌培养瓶(MB)。试验药物配制：利福平(RIF)溶剂无水乙醇，稀释液蒸馏水，异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、莫西沙星、环丙沙星(CIP)溶剂、稀释液均蒸馏水；药物在各培养瓶中的最终浓度0.12-128ug/ml。原倍菌悬液的配制：MB瓶阳性反应后，把阳性MB瓶震荡打散菌(36小时内)；1％原倍菌悬液的配制：0.1ml原倍菌悬液加至10mlMB瓶中。判读标准生长控制有两种方式，一种为直接生长控制，作为操作指标，菌液浓度为原倍菌悬液，另一种为1％生长控制，菌液浓度为1％原倍菌悬液，作为判读利福平(RIF)，异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、莫西沙星、环丙沙星(CIP)结果的指标。
结果判断：
1.GC瓶呈现阳性后两天内含药瓶也呈阳性，表示该药无效。
2.GC瓶呈现阳性两天后，含药瓶才呈阳性(一般不呈)，表示该药敏感。
表1列出了本申请的式I化合物中的若干代表化合物对各种革兰氏阳性菌和阴性菌的体外抗菌活性，并与两个喹诺酮类抗菌药莫西沙星、环丙沙星进行比较。
表1MIC(ug/ml)
 化合物   实施  例9   实施  例15   实施  例16   实施  例17   实施  例18   实施  例19   莫西  沙星   环丙  沙星
 肺炎克雷伯菌   0.5   1.0   0.5   2.0   0.5   0.5   0.5   1.0
 肺炎克雷伯菌   1.0   1.0   1.0   2.0   1.0   1.0   1.0   2.0
 肺炎克雷伯菌(ESBL+AMPC)   64.0   128.0   8.0   256.0   8.0   6.0   8.0   64.0
 肺炎克雷伯菌(ESBL+AMPC)   64.0   128.0   8.0   256.0   8.0   6.0   8.0   128
 肺炎克雷伯菌(ESBL+AMPC)   64.0   128.0   8.0   256.0   8.0   6.0   8.0   64.0
 大肠埃希菌   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
 大肠埃希菌   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
 大肠埃希菌(ESBL+AMPC)   16.0   128.0   8.0   128.0   8.0   8.0   8.0   128.0
 大肠埃希菌(ESBL+AMPC)   16.0   128.0   8.0   128.0   8.0   8.0   8.0   128.0
 大肠埃希菌(ESBL+AMPC)   16.0   128.0   8.0   128.0   8.0   8.0   8.0   128.0
 金黄色葡萄球菌(MSSA)   0.25   0.25   0.25   0.25   0.25   0.20   0.25   1.0
 金黄色葡萄球菌(MSSA)   1.0   1.0   0.5   1.0   0.5   0.5   0.5   0.5
 金黄色葡萄球菌(MRSA)   4.0   4.0   2.0   4.0   2.0   2.0   2.0   64.0
 金黄色葡萄球菌(MRSA)   8.0   4.0   1.0   4.0   1.0   2.0   2.0   128.0
 金黄色葡萄球菌(MRSA)   2.0   4.0   2.0   4.0   2.0   1.0   2.0   64.0
 ATCC29213   0.5   1.0   0.5   1.0   0.5   0.1   0.12   0.5
 ATCC35218   1.0   0.5   0.5   4.0   0.5   0.5   0.5   0.5
表2实施例各化合物与4种抗菌药物对结核分枝杆菌的MIC(ug/ml)
  抗菌药物   H37Rv  ATCC27294   结核杆菌(临床株MDR926)
  异烟肼   0.12   64.0
  利福平   2.0   ＞256.0
  乙胺丁醇   1.0   128.0
  莫西沙星   0.25   1.0
  实施例16，18，19   0.12-0.25   0.5-1.0
  实施例7，8，11，12，17   0.25-1   1-4
  实施例4，9，13，14，15   1-2   4-8
H37Rv ATCC27294           标准质控菌株
结核杆菌(临床株MDR926)    临床泛耐药菌株
实验例2
Figure GSA00000022318800171
Figure GSA00000022318800181
本试验采用美国国家临床试验室标准化委员会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute，CLSI；formerly NCCLs)推荐的琼脂二倍稀释法(Two-fold agar dilution method，Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing)测定各受试物对试验菌株的最低抑菌浓度(The minimum inhibitory concentration，MIC)。
实验条件下，本发明的化合物对本次试验的金葡菌MRSA、MSSA，表葡菌MRSE，MSSE和肺炎链球菌均呈现有抗菌作用，多数菌株的MIC值在0.125-32ug/ml。
各化合物对所试大肠埃希菌基本无抗菌作用，MIC值多为＞128ug/ml.其中个别化合物对肺炎克雷伯菌，铜绿假单孢菌呈现有一定抗菌作用，MIC值为1～128ug/ml。实施例16、18、19化合物对所试肺炎克雷伯菌和铜绿假单孢菌的抗菌活性明显强于其余化合物，与MX、GM、GAT和LOVF基本相当或较优。
各化合物对所试革兰阳性菌的抗菌作用基本与MX、GM、GAT和LOVF相当或较优，而对所试革兰阴性菌的抗菌作用均较MX、GM、GAT和LOVF稍弱。一些化合物表现优异。

Claims (20)

1.式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，
Figure FSA00000022318700011
式中，
A1为CH、CF、CCl、COCH3、COCHF2、CCH3或N；
A2为NH或NR”’，R”’为C1～C10烷基或C1～C10取代烷基，取代烷基中的取代基为羟基、C1～C5烷氧基、卤素、氨基、硝基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基；
R1为C1～C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、苯基或卤代苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键；
R2为H、NH2或CH3；
R3为H、R’、-COR’，-COOR’、-CONHR’、-CONR’R”、-NH-C(＝NH)NHR’、-C(＝NH)NHR’、-SO2R’、-SO2NHR’或-SO2NR’R”，其中R’或R”分别独立地为H、C1～C6烷基、芳基、C3～C6的环烷基、芳基取代的C1-C6的烷基或C4～C6烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述A1为CH、CF、CCl、COCH3、COCHF2或N。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述A1为CH、CF、COCH3、COCHF2或N。
4.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述A2为NH或NR”’，R”’为C1～C5烷基或C1～C10取代烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述A2为NH或NR”’，R”’为C1～C3烷基或C1～C7取代烷基。
6.根据权利要求1、4或5所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述取代烷基中的取代基为羟基、C1～C5烷氧基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述取代烷基中的取代基为C1～C5烷氧基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述取代烷基中的取代基为C1～C3烷氧基或苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述R1为C1～C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、卤素单取代苯基、卤素二取代苯基或卤素三取代苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
10.根据权利要求9所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述R1为C1～C3烷基、FCH2CH2-、环丙基、一氟苯基、二氟苯基或三氟苯基，或者从A1至R1构成C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
11.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述R2为H或NH2。
12.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述R3为H。
13.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其特征在于所述化合物选自：
1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-(2，4-二氟)苯基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；
1-乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-(2-氟)乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
9-氟-10-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸；
1-环丙基-5-氨基-6-氟-7-(2-甲氧乙基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
1-环丙基-6-氟-7-(2-苄基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-c]吡唑-5-基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
14.一种权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体的制备方法，其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物或与其盐，在溶剂及酸接受体的存在下，以及在20～200℃、有或无压力下反应0.5～10小时，得式(I)化合物；反应方程式如下：
Figure FSA00000022318700031
式中X为卤素。
15.根据权利要求14所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺；所述酸接受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
16.一种权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体的制备方法，其特征在于在溶剂及酸接受体存在下，在0～150℃下式(IV)化合物与(III)化合物进行缩合反应0.5～10小时，得式(V)化合物；然后将式(V)化合物于碱性溶剂或酸性溶剂中反应，除去含硼基团，得式(I)化合物；反应方程式如下：
Figure FSA00000022318700041
式中X为卤素。
17.根据权利要求16所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺；所述酸接受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；所述碱性溶剂为三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或水中的溶液；所述酸性溶剂为三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸或氢溴酸在水、醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿或二氯甲烷中的溶液。
18.权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体在制备抗菌药物方面的应用。
19.权利要求1所述的式I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体在制备抗结核药物方面的应用。
20.一种制备权利要求1所述的式I化合物的中间体，其为式III所示化合物或其与盐酸、氢溴酸或三氟乙酸形成的盐，
Figure FSA00000022318700051
式中，
A2为NH或NR”’，R”’为C1～C10烷基或C1～C10取代烷基，取代烷基中的取代基为羟基、C1～C5烷氧基、卤素、氨基、硝基、苯基、C1～C5烷基苯基或卤代苯基；
R3为H、R’、-COR’，-COOR’、-CONHR’、-CONR’R”、-NH-C(＝NH)NHR’、-C(＝NH)NHR’、-SO2R’、-SO2NHR’或-SO2NR’R”，其中R’或R”分别独立地为H、C1～C6烷基、芳基、C3～C6的环烷基、芳基取代的C1-C6的烷基或C4～C6烯基。
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