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DE69707104T2 - Spiro-ketal derivate und ihre verwendung als therapeutische wirkstoffe - Google Patents

Spiro-ketal derivate und ihre verwendung als therapeutische wirkstoffe

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DE69707104T2
DE69707104T2 DE69707104T DE69707104T DE69707104T2 DE 69707104 T2 DE69707104 T2 DE 69707104T2 DE 69707104 T DE69707104 T DE 69707104T DE 69707104 T DE69707104 T DE 69707104T DE 69707104 T2 DE69707104 T2 DE 69707104T2
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compound
formula
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hydrogen
alkyl
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Fintan Kelleher
John Swain
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Organon Pharma UK Ltd
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Merck Sharp and Dohme Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Klasse von Spiroketalverbindungen, die als Tachykinin-Antagonisten geeignet sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren für deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung in der Therapie.
  • Die Tachykinine sind eine Gruppe von natürlich vorkommenden Peptiden, die weitverbreitet in Säugetiergeweben gefunden werden, sowohl im Zentralnervensystem als auch in den peripheren Nerven- und Gefäßsystemen.
  • Die Tachykinine zeichnen sich durch eine konservierte carboxylterminale Sequenz aus:
  • Phe-X-Gly-Leu-Met-NH&sub2;
  • Zur Zeit sind drei Säugetier-Tachykinine bekannt, die als Substanz P, Neurokinin A (NKA, Substanz K, Neuromedin L) und als Neurokinin B (NKB, Neuromedin K) bezeichnet werden (siehe J. E. Maggio, Peptides (1985) 6 (Ergänz. 3) 237-242, für eine Übersicht). Die derzeitige Nomenklatur bezeichnet die drei Tachykinin-Rezeptoren, welche die biologischen Wirkungen von Substanz P, NKA und NKB vermitteln, als die NK&sub1;-, NK&sub2;- bzw. NK&sub3;-Rezeptoren.
  • Beweise für die Eignung von Tachykinin-Rezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Erleichterung bei Morphin-Entzug, kardiovaskulären Veränderungen, Ödem, wie z. B. ein durch Verbrennungsverletzungen verursachtes Ödem, chronischen Entzündungserkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atmungserkrankungen, einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungserkrankungen des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Augenverletzungen und Augenentzündungserkrankungen, proliferativer Vitreoretinopathie, Colon irritabile und Störungen der Blasenfunktion, einschließlich Zystitis und Hyperreflexie des Blasendetrusors, werden in "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero und A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93, besprochen.
  • Zum Beispiel wird angenommen, daß Substanz P unter anderem bei der Neurotransmission von Schmerzempfindungen beteiligt ist [Otsuka et al., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (herausgegeben von Pitman) und Otsuka und Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?" TIPS (1987) 8 506-510], speziell bei der Schmerzübertragung bei Migräne (B.E.B. Sandberg et al., J. Med. Chem., (1982) 25, 1009) und bei Arthritis [Levine et al., Science (1984) 226, 547-549). Auch wurden Tachykinine mit gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z. B. entzündlicher Darmerkrankung [Mantyh et al., Neuroscience (1988) 25(3) 817-37 und D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", Hrsg. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987), Seite 85) und Erbrechen [F.D. Tattersall et al., Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6], in Verbindung gebracht. Auch wird die Hypothese aufgestellt, daß es einen neurogenen Mechanismus für Arthritis gibt, bei dem Substanz P eine Rolle spielen könnte [Kidd et all. "A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis" in The Lancet, 11. November 1989 und Grönblad et all. "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol. (1988) 15(12), 1807-10]. Deshalb wird vermutet, daß Substanz P an der entzündlichen Reaktion bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und Fibrositis [O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism (1990) 33, 1023-1028 beteiligt ist. Andere Krankheitsgebiete, auf denen man Tachykinin-Antagonisten als geeignet ansieht, sind allergische Zustände [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-7], Immunregulation [Lotz et al., Science (1988) 241, 1218-21 und Kimball et al., J. Immunol. (1988) 141(10), 3564-9], Vasodilation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronale Kontrolle der Eingeweide [Mantyh et al., PNAS (1988) 85, 3235-9] und möglicherweise beim Stoppen oder Verlangsamen von β-amyloidvermittelten neurodegenerativen Änderungen [Yankner et al., Science (1990) 250, 279-82], bei seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom.
  • Tachykinin-Antagonisten können auch zur Behandlung kleinzelliger Karzinome, insbesondere kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research (1992) 52, 4554-7], geeignet sein.
  • Die Substanz P kann auch bei Demyelinisierungserkrankungen wie multipler Sklerose und amytropher Lateralsklerose [J. Luber-Narod et al., Poster, 18. C.I.N.P.-Kongreß, 28. Juni - 2. Juli 1992 und bei Störungen der Blasenfunktion, wie z. B. Hyperreflexie des Blasendetrusors (The Lancet, 16. Mai 1992, 1239), eine Rolle spielen.
  • Außerdem wurde vorgeschlagen, daß Tachykinine bei folgenden Störungen geeignet sind: Depression, Dysthymien, chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron), vasospastische Erkrankungen wie Angina und Reynaud'sche Krankheit, Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen wie Alkoholismus, streßbedingte somatische Störungen, Neuropathie, Neuralgie, Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemische Lupus erythematodes (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 436 334), Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen, und Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 394 989).
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 577 394 (veröffentlicht am 5. Januar 1994) offenbart Morpholin- und Thiomorpholin-Tachykininrezeptorantagonisten der allgemeinen Formel
  • worin R1a eine große Vielfalt an Substituenten ist,
  • R4a unter anderem
  • R5a unter anderem gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist,
  • R6a, R7a und R8a eine Vielfalt an Substituenten sind,
  • Xa O, S, SO oder SO&sub2; ist,
  • Ya unter anderem O ist und
  • Za Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 94/20500 (veröffentlicht am 15. September 1994) offenbart spiroazacyclische Derivate als Substanz- P-Antagonisten. Insbesondere betrifft die WO 94/20500 Strukturen auf der Basis von 3,7-Diphenyl-1,8-diazaspiro[5.5]undecan.
  • Die Internationale Patentschriften Nr. WO 96/20197 (veröffentlicht am 4. Juli 1996) betrifft Spiroketaldexivate als Substanz-P-Antagonisten. Insbesondere betrifft die WO 96/20197 Verbindungen, die sich von den hierin beanspruchten Verbindungen hauptsächlich in der Beschaffenheit des als R³ bezeichneten Substituenten unterscheiden. Die WO 96/20197 ist für die Zwecke von Artikel 54(3) EPC relevant.
  • Wir haben jetzt eine weitere Klasse von Nichtpeptiden gefunden, die wirksame Tachykinin-, insbesondere Substanz-P-Antagonisten sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I):
  • zur Verfügung, worin
  • R¹ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Fluor-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Fluor- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, Hydroxy, Trimethylsilyl, Nitro, CN, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, CONRaRb, NRaRb, SO&sub2;NRaRb oder OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-NRaRb bedeutet, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
  • R² Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeutet,
  • oder, wenn R¹ und R² an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, sie so verbunden sein können, daß, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- oder 6gliedriger Ring gebildet wird, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, oder 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus S(O), S(O)&sub2; und NRa, enthält, wobei der Ring auch 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, wobei Ra wie oben definiert ist,
  • R³ bedeutet
  • wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CF&sub3;, OCF&sub3;, NO&sub2;, CN, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, (CH&sub2;)rCONRaRb, (CH&sub2;)rNRaRb Oder (CH&sub2;)rNRaCORb ist, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind und r null, 1 oder 2 ist,
  • R&sup4; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Trifluormethyl, Nitro, CN, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, CONRaRb, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind, bedeutet,
  • R&sup5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeutet,
  • R&sup6; Wasserstoff, CORa, CO&sub2;Ra, COCONRaRb, COCO&sub2;Ra, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;Ra, CONRaRb, Hydroxy, CN, CORa, NRaRb, C(NOH)NRaRb, CONH-Phenyl- (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), COCO&sub2;Ra, CONHNRaRb, C(S)NRaRb, CONRaC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R¹², CONR¹³C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, CONR¹³C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, COCONRaRb, CONRaC(NRb)NRaRb, CONRa-Heteroaryl (, wobei "Heteroaryl" eine Gruppe ist, ausgewählt aus Pyrrol, Furan, Thien, Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazin und Tetrazol,) und Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), bedeutet
  • oder R&sup6; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;C CCH&sub2;NR&sup7;R&sup8; bedeutet, wobei R&sup7; und R&sup8; wie nachstehend definiert sind,
  • oder R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, substituiert durch eine Gruppe der Formel
  • worin
  • Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist,
  • R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Hydroxyl, ist,
  • R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl oder einen heteroaliphatischen Ring, ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Thiomorpholino, ist,
  • oder R&sup7;, R&sup8; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, substituiert ist und gegebenenfalls an irgendeinem verfügbaren Stickstoffatom durch eine Gruppe Rc substituiert ist, wobei Rc C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, ist, und wobei jeder Ring gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthält,
  • oder R&sup7;, R&sup8; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein nichtaromatisches azabicyclisches Ringsystem bilden, ausgewählt aus 5-Azabicyclo[2.1.1]hexyl, 5-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 6-Azabicyclo[3.2.1]- octyl, 2-Azabicyclo[2.2.2]octyl, 6-Azabicyclo[3.2.2]nonyl, 6-Azabicyclo- [3.3.1]nonyl, 6-Azabicyclo[3.2.2]decyl, 7-Azabicyclo[4.3.1]decyl, 7-Azabicyclo[4.4.1]undecyl und 8-Azabicyclo[5.4.1]dodecyl,
  • oder Z, R&sup7; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl oder Morpholino,
  • R9a und R9b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten oder R9a und R9b so verbunden sind, daß, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein C&sub5;&submin;&sub7;-Ring gebildet wird,
  • R¹² ORa, CONRaRb oder Heteroaryl bedeutet, wobei "Heteroaryl" wie oben definiert ist,
  • R¹³ H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
  • m null, 1, 2 oder 3 ist und
  • n null, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme aus m und n 2 oder 3 ist,
  • oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R¹ eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder Trifluormethoxygruppe ist, insbesondere eine Methoxygruppe.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist, insbesondere ein Wasserstoffatom.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I ist die, bei der R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), bei der R9a und R9b beide Wasserstoffatome sind.
  • Vorzugsweise ist n null.
  • Vorzugsweise ist m 1 oder 2, insbesondere 1.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R&sup6; ein Wasserstoffatom ist.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), bei der R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, insbesondere CH&sub2;, CH(CH&sub3;) und CH&sub2;CH&sub2; und speziell CH&sub2;, substituiert durch einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus:
  • Besonders bevorzugte heterocyclische Ringe sind ausgewählt aus:
  • Am bevorzugtesten ist der heterocyclische Ring ausgewählt aus:
  • und
  • Ein besonders bevorzugter heterocyclischer Ring ist:
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R³ die Gruppe
  • wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CF&sub3;, OCF&sub3;, NO&sub2;, CN, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, (CH&sub2;)rCONRaRb, (CH&sub2;)rNRaRb Oder (CH&sub2;)rNRaCORb ist, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind und r null, 1 oder 2 ist.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R³ die Gruppe
  • wobei R¹&sup0; wie oben definiert ist.
  • R¹&sup0; ist vorzugsweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl oder CF&sub3;.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (Ia) und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
  • worin R¹, R², R³, ,R&sup4; ,R&sup5;, m und n wie in bezug auf Formel (I) definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die der Formel (Ib) und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie in bezug auf Formel (I) definiert sind, Q CH oder N ist und Z, R&sup7; und R&sup8; wie in bezug auf Formel (I) definiert sind.
  • Hinsichtlich der Verbindungen der Formeln (I) und (Ib) kann Z (wenn vorhanden) eine lineare, verzweigte oder cyclische Gruppe sein. Vorzugsweise enthält Z 1 bis 4 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Eine besonders bevorzugte Gruppe Z ist CH&sub2;.
  • Hinsichtlich der Verbindungen der Formeln (I) und (Ib) kann R&sup7; geeigneterweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine durch eine Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxygruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sein, R&sup8; kann geeigneterweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine durch eine Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;- Alkoxygruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sein, oder R&sup7; und R&sup8; können derart verbunden sein, so daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder eine am Stickstoffatom durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder durch eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxygruppe substituiert ist, substituierte Piperazinogruppe bilden.
  • Wenn die Gruppe NR&sup7;R&sup8; einen heteroaliphatischen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bedeutet und der Ring eine Doppelbindung enthält, ist eine besonders bevorzugte Gruppe 3-Pyrrolin.
  • Wenn die Gruppe NR&sup7;R&sup8; ein nichtaromatisches azabicyclisches Ringsystem darstellt, kann ein solches System zwischen 6 und 12 und vorzugsweise zwischen 7 und 10 Ringatome enthalten. Geeignete Ringe sind u.a.:
  • 5-Azabicyclo[2.1.1]hexyl, 5-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 6-Azabicyclo-[3.2.1]- octyl, 2-Azabicyclo[2.2.2]octyl, 6-Azabicyclo[3.2.2]nonyl, 6-Azabicyclo[3.3.1]nonyl, 6-Azabicyclo[3.2.2]decyl, 7-Azabicyclo[4.3.1]decyl, 7- Azabicyclo[4.4.1]undecyl und 8-Azabicyclo[5.4.1]dodecyl, insbesondere 5- Azabicyclo[2.2.1]heptyl und 6-Azabicyclo[3.2.1]octyl.
  • Wenn R&sup8; eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, die durch einen 5- oder 6gliedrigen heteroaliphatischen Ring mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S. substituiert ist, sind geeignete Ringe u.a. Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Thiomorpholino. Besonders bevorzugt sind stickstoffhaltige heteroaliphatische Ringe, insbesondere Pyrrolidino- und Morpholinoringe.
  • In der Gruppe ZNR&sup7;R&sup8; ist Z vorzugsweise CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; und insbesondere CH&sub2;.
  • Die Gruppe NR&sup7;R&sup8; bedeutet vorzugsweise Amino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Azetidinyl, Pyrrolidino und Morpholino.
  • Insbesondere ist NR&sup7;R&sup8; vorzugsweise Dimethylamino, Azetidinyl oder Pyrrolidino, insbesondere Dimethylamino.
  • Wenn R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, oder 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus S(O), S(O)&sub2; und NRa, enthält, wobei der Ring auch 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, wird man erkennen, daß der derart geformte Ring gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt sein kann. Somit können R&sub1; und R&sub2; zum Beispiel -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;CH&sub2;O-, -OCH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;O-, -NRaCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -NRaCH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH-, -NRa-CH=CH-, -S-CH=CH-, -NRa-CH=N-, -O-CH=N-, -S-CH=N-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- bedeuten. Besonders bevorzugte Bindungen, die von R¹ und R² gebildet werden, sind u.a. -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;CH&sub2;O-, -OCH&sub2;CH&sub2;-, -OCH&sub2;O-, -NRaCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- und -CH=CH-CH=CH-. In diesen Beispielen bedeutet Ra vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • So wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Alkyl" oder "Alkoxy" als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe, daß die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl. Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
  • Die Cycloalkylgruppen, auf die hier Bezug genommen wird, können zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten. Eine geeignete Cycloalkylalkylgruppe kann zum Beispiel Cyclopropylmethyl sein.
  • So wie hier verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe, daß die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete Alkenylgruppen sind u.a. Vinyl und Allyl. Eine geeignete Alkinylgruppe ist Propargyl.
  • So wie hier verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Fluor-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl" und "Fluor-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy" eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, in der ein oder mehrere (insbesondere 1 bis 3) Wasserstoffatome durch ein Fluoratom ersetzt worden sind. Besonders bevorzugt sind Fluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl- und Fluor- C&sub1;&submin;&sub3;-alkoxygruppen, zum Beispiel CF&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;F, CH&sub2;CHF&sub2;, CH&sub2;CF&sub3;, OCF&sub3;, OCH&sub2;CH&sub2;F, OCH&sub2;CHF&sub2; oder OCH&sub2;CF&sub3;, und ganz besonders CF&sub3; und OCF&sub3;.
  • Wenn sie hier verwendet wird, bedeutet die Bezeichnung Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die geeignetsten Halogene sind Fluor und Chlor, wobei Fluor bevorzugt ist.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u.a.:
  • (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(3-tetrazol-1-yl)phenyl-3-(4-fluorphenyl)- spiro[4.5]decan,
  • (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-methoxy-5-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1- yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan,
  • (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-methyl-5-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1- yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan,
  • (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-trifluormethoxy-5-(5-trifluormethyl)- tetrazol-1-yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, insbesondere eines. Säureadditionssalzes, hergestellt.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindungen der Formel (I) nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Dennoch können andere Salze zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die z. B. durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze der Amingruppen können auch quartäre Ammoniumsalze umfassen, worin das Amin- Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe, wie z. B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylalkylrest, trägt. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze, wie z. B. Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalzer und Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, umfassen.
  • Die Salze können durch herkömmliche Mittel gebildet werden, wie z. B. durch Umsetzung des Produkts in Formel der freien Base mit einem oder mehreren Äquivalenten der passenden Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt wird, oder durch Austausch des Anions eines bestehenden Salzes durch ein anderes Anion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel (I). Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel (I) sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel (I) umwandelbar sind. Herkömmliche Verfahren zur Auswahlsund Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind beispielsweise in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
  • Ein Prodrug kann ein pharmakologisch unwirksames Derivat einer biologisch wirksamen Substanz (der "Stamm-Arzneistoff" oder das "Stamm- Molekül") sein, das im Körper umgewandelt werden muß, um den Wirkstoff freizusetzen, und das gegenüber dem Stamm-Arzneistoffmolekül verbesserte Freisetzungseigenschaften besitzt. Die Umwandlung in vivo kann zum Beispiel als Folge eines bestimmten metabolischen Prozesses, wie z. B. chemischer oder enzymatischer Hydrolyse eines Carbonsäure-, Phosphorsäure- oder Schwefelsäureesters, oder durch Reduktion oder Oxidation einer empfindlichen Funktionalität erfolgen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Schutzumfang Solvate der Verbindungen der Formel (I) und die Salze davon, zum Beispiel Hydrate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wenigstens drei asymmetrische Zentren und können demzufolge sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere vorliegen. Man soll verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I), (Ia) und (Ib) werden die bevorzugte Stereochemie der 2- und 3-Stellung haben, welche die Verbindung von Beispiel 1 einnimmt (d. h. 2(S), 3(S)). Dies ist zum Beispiel in Formel (Ic) gezeigt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten.
  • Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in - Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. üblichen Tablettierungsbestandteilen, wie z. B. Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnunysmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu bilden, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Injektion sind u.a. diejenigen, die eine Verbindung der Formel (I) als den Wirkstoff in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel (oder Benetzungsmittel oder Surfactant) oder in der Form einer Emulsion (als eine Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion) enthalten.
  • Geeignete oberflächenaktive Mittel sind u.a. insbesondere nichtionische Mittel, wie z. B. Polyoxyethylensorbitane (z. B. TweenTM 20, 40, 60, 80 oder 85) und andere Sorbitane (z. B. SpanTM 20, 40, 60, 80 oder 85). Zusammensetzungen mit einem oberflächenaktiven Mittel werden zweckmäßigerweise zwischen 0,05 und 5% oberflächenaktives Mittel enthalten und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2,5%. Man wird erkennen, daß andere Bestandteile zugegeben werden können, zum Beispiel Mannit, oder andere pharmazeutisch annehmbare Vehikel, falls es erforderlich ist.
  • Geeignete Emulsionen können durch Verwendung von im Handel erhältlichen Fettemulsionen, wie z. B. IntralipidTM, LiposynTM, InfonutrolTM, LipofundinTM und LipiphysanTM, hergestellt werden. Der Wirkstoff kann entweder in einer vorgemischten Emulsionszusammensetzung oder alternativ in einem Öl (z. B. Sojabohnenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl oder Mandelöl) und eine Emulsion, gebildet beim Vermischen mit einem Phospholipid (z. B. Eiphospholipiden, Sojabohnenphospholipiden oder Sojabohnenlecithin) und Wasser, aufgelöst werden. Man wird erkennen, daß andere Bestandteile zugegeben werden können, zum Beispiel Glycerin oder Glukose, um die Tonizität der Emulsion einzustellen. Geeignete Emulsionen werden typischerweise bis zu 20% Öl enthalten, zum Beispiel zwischen 5 und 20%. Die Fettemulsion wird vorzugsweise zwischen 0,1 und 1,0 um, insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 um, Fetttröpfchen enthalten und einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 8,0 haben.
  • Besonders bevorzugte Emulsionszusammensetzungen sind diejenigen, die durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I) mit IntralipidTM oder den Komponenten davon (Sojabohnenöl, Eiphospholipiden, Glycerin und Wasser) hergestellt werden.
  • Zusammensetzungen zur Inhalation oder Insufflation sind u.a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können wie oben beschrieben geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise sterilen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen versprüht werden. Versprühte Lösungen können direkt aus der Versprühvorrichtung eingeatmet werden, oder die Versprühvorrichtung kann mit einer Gesichtsmaske, einem Zelt oder einer Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck verbunden sein. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei das Verfahren das Zusammenbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer breiten Vielfalt klinischer Zustände von Bedeutung, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykinin-, speziell Substanz-P-Aktivität gekennzeichnet sind.
  • So hat zum Beispiel ein Überschuß an Tachykinin- und insbesondere an Substanz-P-Aktivität eine Reihe von Störungen des Zentralnervensystems zu Folge. Solche Störungen sind u.a. Störungen des Gemütszustands wie Depression oder spezieller depressive Störungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende große depressive Störungen und Dysthymien, oder bipolare Störungen, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II- Störung und zyklothyme Störung; Angst, wie z. B. Panik, mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, spezielle Phobien, zum Beispiel spezielle Tierphobien, Soziophobien, Zwangswahnvorstellung, Streßkrankheiten, einschließlich posttraumatischer Streßkrankheit und akuter Streßkrankheit, und allgemeine Angstzustände; Schizophrenie und andere Psychosen, zum Beispiel schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, wahnhafte Störungen, kurzdauernde Psychosen, gemeinsame Psychosen und Psychosen mit Wahnzuständen oder Halluzinationen; Delirium, Demenz und amnestische und andere kognitive oder neurodegenerative Störungen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz, Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskulärer Demenz und anderen Demenzen, zum Beispiel aufgrund von HIV-Erkrankung, Kopftrauma, Parkinson-Krankheit, Huntington- Krankheit, Pick-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder aufgrund von multiplen Ätiologien; Parkinson-Krankheit und andere extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie z. B. medikamentenbezogene Bewegungsstörungen, zum Beispiel durch Neuroleptika hervorgerufener Parkinsonismus, neuroleptisch malignes Syndrom, durch Neuroleptika hervorgerufene akute Dystonien, durch Neuroleptika hervorgerufene Akathisien, durch Neuroleptika hervorgerufene Spätdyskinesen und durch Medikamente hervorgerufener Lagetremor (posturaler Tremor); substanzbezogene Störungen, die durch die Einnahme von Alkohol, Amphetaminen (oder amphetaminartigen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmitteln und Aerosol-Treibmitteln, Nikotin, Opioiden, Phenylglycidinderivaten, Sedativa, Hypnotika und angstlösenden Mitteln hervorgerufen werden, wobei die substanzbezogenen Störungen Abhängigkeit und Mißbrauch, Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, andauernde Demenz, Psychosen, Störungen des Gemütszustandes, Angst, sexuelle Dysfunktion und Schlafstörungen umfassen; Epilepsie; Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen, wie z. B. MS und ALS, und andere neuropathologische Störungen, wie z. B. periphere Neuropathie, z. B. diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segment- und Intercostalneuralgie und andere Neuralgien; und zerebrovaskuläre Störungen aufgrund von akuter oder chronischer zerebrovaskulärer Schädigung, wie z. B. Zerebralinfarkt, Subarachnoidalblutung und Zerebralödem.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Aktivität ist auch bei Nozizeption und Schmerz beteiligt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden deshalb geeignet sein bei der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, bei denen Schmerz vorherrscht, einschließlich Weichgewebe- und peripherer Schädigung, wie z. B. akutem Trauma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Muskuloskeletalschmerz, speziell nach einem Trauma, Rückenschmerzen, Zahnschmerzen, myofaszialen Schmerzsyndromen, Kopfschmerz, Episiotomie-Schmerz und Verbrennungen; tiefem und viszeralem Schmerz, wie z. B. Herzschmerz, Muskelschmerz, Augenschmerz, orofazialem Schmerz, zum Beispiel Zahnschmerz, Bauchschmerz, gynäkologischer Schmerz, zum Beispiel Dysmenorrhoea und Wehenschmerz; Schmerz in Verbindung mit Nerven und Wurzelschädigung, wie z. B. Schmerz in Verbindung mit peripheren Nervenstörungen, zum Beispiel Nerveneinklemmung und Plexus-Brachialis-Rissen, Amputation, peripheren Neuropathien, Tic douloureux, atypischem Gesichtsschmerz, Nervenwurzelschädigung und Arachnoiditis; Schmerz in Verbindung mit Karzinom, der oftmals als Krebsschmerz bezeichnet wird; Zentralnervensystemschmerz, wie z. B. Schmerz aufgrund von Schädigung des Rückenmarks oder Hirnstamms; Schmerzen des unteren Rückens; Ischiassyndrom; Spondylitis ankylosans, Gicht; und Narbenschmerz.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, insbesondere bei denjenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z. B. chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronischer Bronchitis, zystischer Fibrose und Asthma, akutes Atemnotsyndrom der Erwachsenen und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen, wie z. B. entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Pruritus und Sonnenbrand; Allergien, wie z. B. Ekzeme und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen, wie z. B. gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron); Augenerkrankungen, wie z. B. Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; ophthalmische Zustände in Verbindung mit Zellenproliferation, wie z. B. proliferativer Vitreoretinopathie; Hauterkrankungen, wie z. B. Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria und anderen ekzematoiden Dermatitiden.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Neoplasien, einschließlich Brusttumoren, Neuroganglioblastomata und kleinzelligen Karzinomen, wie z. B. kleinzelligem Lungenkrebs.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von gastrointestinalen (GI) Störungen, einschließlich Entzündungserkrankungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z. B. Gastritis, gastroduodenalem Ulkus, gastritischen Karzinomen, gastritischen Lymphomen, Störungen, die verbunden sind mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritable und Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z. B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Viren- oder Bakterieninfektionen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, z. B. Reisekrankheit, Schwindel, Benommenheit und Meniere-Krankheit, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks; Gastroösophagealrefluxerkrankung, Säureverdauungsstörung, übermäßiger Genuß von Speisen oder Getränken, saurer Magen, saures Aufstoßen oder Regurgitation, Sodbrennen, zum Beispiel episodisches, nächtliches oder durch Speisenaufnahme hervorgerufenes Sodbrennen und Dyspepsien.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung einer Vielzahl anderer Zustände, einschließlich streßbedingten somatischen Störungen, Reflexdystrophie des Sympathikus, wie z. B. Schulter-Hand-Syndrom; Immunabwehrreaktionen, wie z. B. Abstoßung von transplantierten Geweben, und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes; Plasmaextravasation, die von zytokiner Chemotherapie hervorgerufen wird, Störungen der Blasenfunktion, wie z. B. Zystitis, Hyperreflexie des Blasen-Detrusors und Inkontinenz; Fibrose- und Kollagen- Erkrankungen, wie z. B. Sklerodermie und eosinophiler Fasciolasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation und vasospastische Erkrankungen, wie z. B. Angina, vaskulärer Kopfschmerz, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, die mit irgendeinem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch geeignet zur Behandlung einer Kombination aus den obigen Zuständen, insbesondere zur Behandlung einer Kombination aus postoperativem Schmerz und postoperative Brechreiz und Erbrechen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders geeignet zur Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z. B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks. Ganz besonders sind die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Behandlung von Erbrechen, das hervorgerufen wird durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel, einschließlich den bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendeten, und von Erbrechen, das durch andere pharmakologische Mittel, zum Beispiel Rolipram, hervorgerufen wird.
  • Beispiele für solche chemotherapeutischen Mittel sind u.a. Alkylierungsmittel, zum Beispiel Stickstoffsenfgase, Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie z. B. Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin; Antimetaboliten, zum Beispiel Folsäure, Purin oder Pyrimidinantagonisten; mitotische Inhibitoren, zum Beispiel Vinca-Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und cytotoxische Antibiotika.
  • Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind zum Beispiel von D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), Seiten 177-203, insbesondere Seite 188, beschrieben. Üblicherweise verwendete chemotherapeutische Mittel sind u.a. Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin (Stickstoff-Senfgas), Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil [R. J. Gralla et al. in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172].
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch von Nutzen bei der Behandlung von Erbrechen, das durch Bestrahlung hervorgerufen wird, einschließlich der Bestrahlungstherapie, wie z. B. bei der Behandlung von Krebs, oder bei Bestrahlungsübelkeit und bei der Behandlung von postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Man wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel als ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Linderung von Erbrechen dargeboten werden können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung haben.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem 5-HT&sub3;-Antagonisten, wie z. B. Ondansetron, Granisetron oder Tropisetron, oder anderen antiemetischen Medikamenten, zum Beispiel einem Dopaminantagonisten, wie z. B. Metoclopramid, oder GABAs-Rezeptoragonisten, wie z. B. Baclofen. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiinflammatorischen Corticosteroid, wie z. B. Dexamethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Budesonid oder anderen, wie z. B. denjenigen, die in den US- Patenten mit den Nummern 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 und 3 749 712 offenbart sind, verabreicht werden. Dexamethason (DecadronTM) ist besonders bevorzugt. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel, wie z. B. einem Alkylierungsmittel, Antimetabolit, mitotischen Inhibitor oder cytotoxischen Antibiotika, wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die derzeit erhältlichen Dosisformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen geeignet sein.
  • Als die Verbindungen der, vorliegenden Erfindung im Ferret-Modell von durch Cisplatin hervorgerufenem Erbrechen, wie es von F. D. Tattersall et al., in Eur. J. Pharmacol, (1993) 250, R5-R6, beschrieben wurde, getestet wurden, wurde gefunden, daß sie den Brechreiz und das Erbrechen, hervorgerufen durch Cisplatin, abschwächen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch besonders zur Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündung und damit verbundenen Störungen, wie z. B. Neuropathie wie diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, postherpetischer und anderer Neuralgien, Asthma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Kopfschmerz und insbesondere Migräne geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung.
  • Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, verbunden sind, zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von physiologischen Störungen in Zusammenhang mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, zur Verfügung, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer tachykininverringernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) enthält, an einen Patienten, der diese benötigt, umfaßt.
  • Zur Behandlung bestimmter Zustände kann es wünschenswert sein, eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem weiteren pharmakologisch wirksamen Mittel einzusetzen. Zum Beispiel kann zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z. B. Asthma, eine Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit einem Bronchodilator, wie z. B. einem B&sub2;- adrenergischen Rezeptorantagonisten oder Tachykininantagonisten, der auf NK-2-Rezeptoren wirkt, verwendet werden. Die Verbindung der Formel (I) und der Bronchodilator können an einen Patienten gleichzeitig, der Reihe nach oder in Kombination verabreicht werden.
  • Ebenso kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Leukotrienantagonisten, wie z. B. einem Leukotrien-D4-Antagonisten, wie einer Verbindung, ausgewählt aus denjenigen, die in den Europäischen Patentanmeldungen mit den Nummern 0 480 717 und 0 604 114 und in den US- Patenten mit den Nummern 4 859 692 und 5 270 324 beschrieben sind, eingesetzt werden. Diese Kombination ist besonders zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z. B. Asthma, chronische Bronchitis und Husten, geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß ein Verfahren zur Behandlung einer Atmungserkrankung, wie z. B. Asthma, zur Verfügung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und einer wirksamen Menge Bronchodilator an einen Patienten, der diese benötigt, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I), einen Bronchodilator und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung oder Prävention von Migräne eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antimigränemitteln, wie z. B. Ergotaminen oder 5-HT&sub1;-Agonisten, insbesondere Sumatriptan, Naratriptan, Zolmatriptan oder Rizatriptan, verwendet werden kann.
  • Ebenso kann zur Behandlung von Verhaltenshyperalgesie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem N-Methyl-Daspartat(NMDA)-Antagonisten, wie z. B. Dizocilpin, verwendet werden.
  • Zur Behandlung oder Prävention von Entzündungszuständen im unteren Harntrakt, insbesondere Zystitis, kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem Antiphlogistikum, wie z. B. einem Bradykininrezeptorantagonisten, verwendet werden.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Nozizeption eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Analgetika, wie z. B. Acetaminophen (Paracetamol), Aspirin und anderen NSAIDs und insbesondere opioiden Analgetika, insbesondere Morphin, verwendet werden kann. Spezielle Antiphlogistika sind u.a. Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam und Sulindac. Geeignete opioide Analgetika zur Verwendung in Verbindung mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a. Morphin; Codein, Dihydrocodein, Diacetylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, Oxymorphon, Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Fentanyl, Sufentanyl, Meperidin, Methadon, Nalbuphin, Propoxyphen und Pentazocin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Bevorzugte Salze dieser opioiden Analgetika sind u.a. Morphinsulfat, Morphin-Hydrochlorid, Morphintartrat, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Dihydrocodeinbitartrat, Diacetylmorphin- Hydrochlorid, Hydrocodonbitartrat, Hydromorphon-Hydrochlorid, Levorphanoltartrat, Oxymorphon-Hydrochlorid, Alfentanil-Hydrochlorid, Buprenorphin-Hydrochlorid, Butorphanoltartrat, Fentanylcitrat, Meperidin- Hydrochlorid, Methadon-Hydrochlorid, Nalbuphin-Hydrochlorid, Propoxyphen- Hydrochlorid, Propoxyphennapsylat (2-Naphthalinsulfonsäure(1 : 1)-Monohydrat) und Pentazocin-Hydrochlorid.
  • Deshalb wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Analgetikum zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  • In einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Analgetikum als ein Kombinationspräparat zur simultanen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Nozizeption enthält.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung von Depression oder Angst eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antidepressions- oder Antiangstmitteln verwendet werden kann.
  • Geeignete Klassen von Antidepressionsmitteln sind u.a. Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), Corticotropin-Freisetzungsfaktor(CRF)- Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressionsmittel.
  • Geeignete Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u.a. tert.- Amin-Tricyclen und sek.-Amin-Tricyclen. Geeignete Beispiele für tert.- Amin-Tricyclen sind u.a.: Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Geeignete Beispiele für sekundäre Amin-Tricyclen sind u.a.: Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u.a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Monoaminoxidaseinhibitoren sind u.a.: Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase sind u.a.: Moclobemid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Venlafaxin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete CRF-Antagonisten sind u.a. diejenigen Verbindungen, die in den Internationalen Patentschriften mit den Nummern WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 und WO 94/13677 beschrieben sind. Geeignete atypische Antidepressionsmittel sind u.a.: Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Klassen von Antiangstmitteln sind u.a. Benzodiazepine und 5-HT1A-Agonisten und -Antagonisten, insbesondere 5-HT1A-Teilagonisten, und Corticotropinfreisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten.
  • Geeignete Benzodiazepine sind u.a.: Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten sind u.a. insbesondere die 5-HT1A-Rezeptor-Teilagonisten Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsaperon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Deshalb wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Antidepressions- oder Antiangstmittel zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  • In einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Antidepressions- oder Antiangstmittel als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst enthält.
  • Das ausgezeichnete pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bietet die Möglichkeit für deren Verwendung in der Therapie in niedrigen Dosen, wodurch das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen minimiert wird.
  • Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuß an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z. B. von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
  • Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Bei der Behandlung von Erbrechen durch Verwendung einer injizierbaren Formulierung ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 1 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Man wird erkennen, daß die Menge einer Verbindung der Formel (I), die zur Verwendung bei einer beliebigen Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder der speziell ausgewählten Zusammensetzung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten, und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen.
  • Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) können die Verbindung der Formel (I), worin n 1 ist und m 1 oder 2 ist, durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden
  • worin X -CH= oder -CH&sub2;CH= ist.
  • Geeignete Reduktionsbedingungen sind u.a.: die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie z. B. Palladium oder Platin oder Hydroxide oder Oxide davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, oder einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, oder einer Mischung davon; Boran in Tetrahydrofuran; 9-Boracyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) in einem Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran; und Lithiumtriethylborhydrid (Super-HydrideTM) in einem Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I) durch die Umwandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sup6; H ist, hier nachfolgend als Verbindungen der Formel (III) bezeichnet
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; R9a, R9b, m und n wie in bezug auf Formel (I) definiert sind, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • LG-R6a (III),
  • worin R6a eine Gruppe der Formel R&sup6;, wie sie in bezug auf Formel (I) definiert ist, oder ein Vorläufer davon ist, und LG eine Abgangsgruppe ist, wie z. B. eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Mesylat oder Tosylat) oder ein Halogenatom (z. B. Brom, Chlor oder Iod), und, wenn R6a eine Vorläufergruppe ist, dessen Umwandlung in eine Gruppe R&sup6; (wobei in diesem Verfahren jede reaktive Gruppe, falls erwünscht, geschützt und anschließend die Schutzgruppe entfernt werden kann), hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, zum Beispiel in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Kaliumcarbonat.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine 1,2,3-Triazol-4-ylmethylgruppe darstellt, die durch CH&sub2;NR&sup7;R&sup8; substituiert ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
  • mit einem Amin der Formel NHR&sup7;R&sup8; in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, zum Beispiel Dioxan, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel zwischen 50ºC und 100ºC, in einem verschlossenen Rohr oder dergleichen hergestellt werden. Diese Reaktion basiert auf der in Chemische Berichte (1989) 122, S. 1963, beschriebenen Reaktion.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine unsubstituierte oder substituierte 1,2,4-Triazoylgruppe substituiert ist, durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (VI)
  • worin Hal ein Halogenatom ist, zum Beispiel Brom, Chlor oder Iod, q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und R¹&sup8; H, CONH&sub2; oder OCH&sub3; ist (das unter den Reaktionsbedingungen in einen Oxosubstituenten umgewandelt wird), in Gegenwart einer Base, gefolgt, wo notwendig, von der Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I), zum Beispiel durch Reduktion der CONH&sub2;-Gruppe zu CH&sub2;NH&sub2;, hergestellt werden.
  • Geeignete Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem Dimethylformamid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie z. B. etwa 140ºC, bewirkt.
  • Ein geeignetes Reduktionsmittel für die Gruppe CONH&sub2; ist Lithiumaluminiumhydrid, das zwischen -10ºC und Raumtemperatur verwendet wird.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (E) können Verbindungen der Formel (I) aus Zwischenprodukten der Formel (VII)
  • durch eine säurekatalysierte intramolekulare Ringschlußreaktion hergestellt werden.
  • Geeignete Säuren zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, z. B. Methanol, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels, bewirkt.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (F) können Verbindungen der Formel (I) auch aus anderen Verbindungen der Formel (I) durch Verwendung von geeigneten Umwandlungsverfahren hergestellt werden. Insbesondere können Umwandlungsverfahren angewandt werden, um die Gruppe R&sup6; zu variieren. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; anders als H ist, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; H ist, durch Reaktion mit einem Reagenz, das geeignet ist, um die Gruppe R&sup6; einzuführen, hergestellt werden, zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; CORa ist, aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; H ist, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; CORa ist, durch Reduktion zum Beispiel unter Verwendung von Boran oder einem Borhydrid, wie z. B. Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CONRaRb substituiert ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CO&sub2;Ra substituiert ist, durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NRaRb hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch 5- Oxadiazolyl substituiert ist, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CO&sub2;Ra substituiert ist, worin Ra C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VIII)
  • worin R³² H oder einen geeigneten Substituenten bedeutet, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Zur Verwendung bei der Reaktion geeignete Basen sind u.a. Alkalimetalle, wie z. B. Natrium und Alkalimetallhydride, wie zum Beispiel Natriumhydrid.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bewirkt. Welches Lösungsmittel geeignet ist, wird von der Beschaffenheit der verwendeten Base abhängen. Zum Beispiel werden, wenn die verwendete Base ein Alkalimetall ist, geeignete Lösungsmittel u.a. Alkohole sein, zum Beispiel Ethanol, wohingegen, wenn die verwendete Base ein Alkalihydrid ist, geeignete Lösungsmittel u.a. Ether sein werden, zum Beispiel Tetrahydrofuran.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wie z. B. bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6; -Alkyl ist, das durch Thiazolyl substituiert ist, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CSNH&sub2; substituiert ist, durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Hal-CH&sub2;C(O)-R&sup6;&sup0;, worin Hal ein Halogenatom ist, wie z. B. Brom, Chlor oder Iod, und R&sup6;&sup0; H oder einen geeigneten Substituenten bedeutet, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch Thioxotriazolyl substituiert ist, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch CONHNH&sub2; substituiert ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R&sup6;¹NCS, worin R&sup6;¹ H oder einen geeigneten Substituenten bedeutet, wie z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Zur Verwendung bei der Reaktion geeignete Basen sind u.a. organische Basen, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, z. B. Butanol, bewirkt.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (G) können Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Tetrazol-1-yl-Gruppe ist, durch Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel (IX)
  • mit Ammoniumchlorid und Natriumazid bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (H) können Verbindungen der Formel (I) durch eine Kupplungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel (X) und (XI)
  • worin einer der Reste R&sup4;&sup0; und R&sup4;¹ B(OH)&sub2; oder Sn(Alkyl)&sub3; oder ein Derivat davon ist und der andere eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom, z. B. Brom oder Iod, oder -OSO&sub2;CF&sub3; ist, hergestellt werden. Wenn einer der Reste R&sup4;&sup0; und R&sup4;¹ B(OH)&sub2; ist, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, zum Beispiel Dimethoxyethan, bei einer erhöhten Temperatur bewirkt. Wenn einer der Reste R&sup4;&sup0; und R&sup4;¹ Sn(Alkyl)&sub3; ist, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators, wie z. B. Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, bei einer erhöhten Temperatur bewirkt.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (J) können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; eine 1,2,3-Triazol-4-ylmethylgruppe bedeuten, die durch CH&sub2;NR&sup7;R&sup8; substituiert ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)
  • mit einem Azid, zum Beispiel Natriumazid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 100ºC, gefolgt von der Reduktion der zur Gruppe -NR&sup7;R&sup8; benachbarten Carbonylgruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur zwischen -10ºC und Raumtemperatur, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (K) können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; die Gruppe -CH&sub2;C CCH&sub2;NR&sup7;R&sup8; bedeutet, aus einer Verbindung der Formel (XIX)
  • worin Hal ein Halogenatom ist, wie z. B. Chlor, Brom oder Iod, durch Umsetzung mit einem Amin der Formel HNR&sup7;R&sup8; in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Geeignete Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur bewirkt.
  • Weitere Details über geeignete Verfahren werden in den begleitenden Beispielen zu finden sein.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) werden zweckmäßigerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (II) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII)
  • worin X -CH= oder -CH&sub2;CH= ist und R³&sup0; eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z. B. -OSO&sub2;CF&sub3;, mit einer Boronsäure der Formel (XIV):
  • oder einem Ester oder Anhydrid davon hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol, bewirkt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, zum Beispiel Natriumcarbonat, bei einer geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (II) durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XV)
  • worin X -CH= oder -CH&sub2;CH= ist und jeder Rest R&sup4;&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, vorzugsweise Methylgruppen, mit einer Verbindung der Formel (XVI)
  • worin Hal ein Halogenatom ist, zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von Lithiumchlorid und einem Übergangsmetallkatalysator, wie z. B. Triphenylphosphinpalladium(0), durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind u.a. aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, und die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 80ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XV) können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (XIII) durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (R&sup4;&sup0;)&sub3;Sn-Sn(R&sup4;&sup0;)&sub3;, zum Beispiel Hexamethyldistannan, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Lithiumcarbonat, und eines Katalysators, wie z. B. Triphenylphosphinpalladium(0), bewirkt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind u.a. Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, und die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100ºC, zum Beispiel bei etwa 60ºC, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können aus einer Verbindung der Formel (XVII):
  • durch Enolisierung des Ketons in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhexamethyldisilazid, gefolgt von der Umsetzung mit einem Reagenz, das in der Lage ist, eine geeignete Abgangsgruppe einzuführen, wobei zum Beispiel, wenn R³&sup0; -OSO&sub2;OF&sub3; ist, 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]- 5-chlorpyridin oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid verwendet wird, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei einer verminderten Temperatur, zum Beispiel -78ºC, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIV) und (XVI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können auf herkömmliche Weise durch Anwendung von Standard-Verfahren oder Verfahren, die zu denen, die hierin beschrieben sind, analog sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVII) können aus einer Verbindung der Formel (XVIII) durch die folgenden Reaktionsschritte (Schema A oder Schema B) oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden: Schema A Schema B
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der obigen Verfahren wird R&sup6; durch eine Aminoschutzgruppe ersetzt, insbesondere tert.-Butoxycarbonyl, die zweckmäßigerweise vor der Reduktion der 4-Aza-1,7-dioxaspiro[4.5]dec- 9-en-Struktur (allgemeines Verfahren (A)) entfernt wird.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der obigen Verfahren ist R&sup6; eine Benzylgruppe. Die oben als Verfahren (A) beschriebene Reduktionsreaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann zweckmäßigerweise die Benzylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzen. Man wird aus der obigen Diskussion erkennen, daß Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; ein Wasserstoffatom ist, besonders bevorzugte Vorläufer für andere Verbindungen der Formel (I) sind.
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können aus einer Verbindung der Formel (XIX) durch Umsetzung mit einem Azid, zum Beispiel Natriumazid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, bei oder unterhalb Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIX) können durch eine tropfenweise Zugabe eines Zwischenprodukts der Formel (III) zu einem Dihalogenacetylen der Formel Hal-CH&sub2;-C C-CH&sub2;-Hal, worin jedes Hal unabhängig Chlor, Brom oder Iod ist, insbesondere Chlor, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (VI) können wie in J. Med. Chem. (1984) 27, 849, beschrieben hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VII), worin m 2 ist, können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (XX):
  • oder eines geschützten Derivats davon unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie z. B. Palladium oder Platin oder Oxiden davon, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, z. B. Ethanol, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XX) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVIII) (siehe Schemata A uni B) mit einer Verbindung der Formel (XXI):
  • oder einem geschützten Derivat davon durch Lithiierung mit n-Butyllithium, gefolgt von Quenchen zum Beispiel mit Natriumdihydrogenorthophosphat, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei verringerter Temperatur, zum Beispiel bei -78ºC, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XVIII) können durch erfahren, die in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 577 394-A beschrieben sind, oder durch analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXI) sind bekannte Verbindungen (siehe Chemische Berichte, (1988) 121, 1315-1320) oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Für Verbindungen, worin R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die durch einen 5gliedrigen Heterocyclus substituiert ist, der wiederum durch eine ZNR&sup7;R&sup8;- Gruppe substituiert ist, worin Z CH&sub2; ist, können bestimmte bevorzugte Verbindungen der Formel (I) aus einer entsprechenden Verbindung mit einem Wasserstoffatom anstelle der ZNR&sup7;R&sup8;-Gruppe hergestellt werden. Somit kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup6; eine Imidazolinongruppe ist, die einen CH&sub2;NR&sup7;R&sup8;-Rest trägt, aus einer entsprechenden Verbindung, der der CH&sub2;NR&sup7;R&sup8;-Rest fehlt, durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem Amin NHR&sup7;R&sup8; unter herkömmlichen Mannich-Reaktionsbedingungen, zum Beispiel in Methanol unter Erwärmen, hergestellt werden. Falls erwünscht, kann ein zuvor gebildetes Reagenz, wie Z.B. R&sup7;R&sup8;N&spplus;=CH&sub2;I&supmin;, eingesetzt werden und ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin, als Säureakzeptor verwendet werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (7), worin R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe ist, die durch eine Imidazolinongruppe substituiert ist, mit Paraformaldehyd und einem Amin, zum Beispiel einem sekundären Amin, wie z. B. Pyrrolidin oder Morpholin, umgesetzt werden, im eine Verbindung zu ergeben, worin der Imidazolinonring durch CH&sub2;NR&sup7;R&sup8; substituiert ist, wobei R&sup7;, R&sup8; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden und, einen heteroaliphatischen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffringatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann, das Teil eines NH- oder NRc-Restes sein wird, wobei Rc wie zuvor definiert ist.
  • Diese Reaktion kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.b. einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, bei einer erhöhten Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) umfaßt die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (III), wie sie oben definiert ist, mit einer der Verbindungen der Formel (XXII):
  • worin jeder Rest LG, der gleich oder verschieden sein kann, eine Abgangsgruppe ist, wie z. B. eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Mesylat oder Tosylat) oder insbesondere ein Halogenatom (z.B. Brom, Chlor oder lcd), p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und X und Z wie in Formel (I) definiert sind, gefolgt von der Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einem Amin NHR&sup7;R&sup8;, um den ZNR&sup7;R&sup8;-Rest zu vervollständigen.
  • Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Kaliumcarbonat, bewirkt.
  • Man wird erkennen, daß, wo es notwendig ist, reaktive Gruppen geschützt werden können; so können zum Beispiel die NH-Gruppen eines Imidazolinons der Formel (XXIIa) durch irgendeine beliebige geeignete Aminschutzgruppe, wie z. B. eine Acetylgruppe, geschützt werden.
  • Man wird erkennen, daß Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; einen =O- oder =S-Substituenten enthält, in tautomeren Formen vorliegen können. Alle solchen tautomeren Formen und Mischungen davor sind von dieser Erfindung umfaßt. Besonders geeignet ist der =O- oder =S-Substituent in R&sup6; der =O-Substituent.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Zwischenprodukte der obigen Formel (IV) durch die in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren oder durch alternative Verfahren, die dem Fachmann leicht ersichtlich sein werden, hergestellt werden
  • Während irgendeiner der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. Mc.Omie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
  • Weitere geeignete Adaptationsverfahren zur Herstellung der Spiroketalverbindungen der vorliegenden Erfindung sind von. Perron und K. F. Albizati in Chem. Rev., (1989) 89, 1617-1661, beschrieben.
  • Die veranschaulichten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die auf den Seiten 36 bis 39 der Internationalen Patentschrift Nr. WO 93/01165 beschriebenen Verfahren getestet. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen oder, im Falle von Prodrugs, die Stammverbindungen bei diesem Testverfahren mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert am NK&sub1;-Rezeptor von weniger als 1 uM wirksam waren.
  • Damit keine Zweifel aufkommen, basiert die Nonenklatur, an die sich in dieser Anmeldung durchweg gehalten wird, auf den folgenden Strukturen:
  • Die folgenden nichtlimitierenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
    • BESCHREIBUNG 1 (2R,3S)-4-Benzyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-(prop-2-enyl)- morpholin
  • (3S)-4-Benzyl-3-(4-fluorphenyl)-2-morpholinon (siehe die Internationale Patentschrift Nr. WO95/18124) (13,6 g, 474 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und unter einer inerten Atmosphäre auf unter -70 C abgekühlt. Allylmagnesiumchlorid (26,2 ml einer 2,0M Lösung in Tetrahydrofuran, 52,4 mmol) wurde innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -70ºC gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, und man ließ sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als eine ~3 : 1- Mischung aus den Lactolen als ein hellgelbes Öl (15,3 g, 98%) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (ES&spplus;) m/z 328 (M+1, 22%), 310 (M-OH, 61), 269 (100).
    • BESCHREIBUNG 2 (2R,3S)-4-Benzyl-2-(2,3-dihydroxy)propyl-3-(4-fluorphenyl)-2- hydroxymorpholin
  • Das Alken von Beschreibung 1 (18,9 g, 57,7 mmml) wurde mit Osmiumtetroxid (0,2 g, 0,8 mmol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (7,78 g, 66,4 mmol) in einer Lösung von Tetrahydrofuran (200 ml), 2-Methyl-2-propanol (120 ml) und Wasser (14 ml) 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende schwarze Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml, Wasser (200 ml) und gesättigter Salzlösung (100 ml) verdünnt, getrennt und die organische Fraktion getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende schwarze Öl (26 g) wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie mit 50-100% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, im die Titelverbindung als ein Isomerengemisch als einen weißen Schaum (15,9 g, 76%) zu ergeben.
  • Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FNO&sub4;·0,5H&sub2;O erfordert C, 64,84; H, 6,32; N, 3,78;
  • Gefunden: C, 65,22; H, 6,74; N, 3,68%.
  • MS (Es&spplus;) 362 (M+1, 18%), 344 (M-OH, 100).
    • BESCHREIBUNG 3 (2R,3S,9RS)-4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-3-(4-fluorphenyl)-9-hydroxyspiro[5.4]decan und (2S,3S,9RS)-4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-3-(4- fluorphenyl)-9-hydroxyspiro[5.4]decan
  • Die Mischung aus Triolen von Beischreibung 2 (15,0 g, 41,5 mmol) wurde in Salzsäure (200 ml, 6M) und Methanol (100 ml) gelöst und 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 4 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende schwarze Öl (18 g) wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie mit 33-66% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindungen als Diastereomerenpaare zu ergeben.
  • Isomerenpaar A, weniger polar, ein oranger Gummi (7,1 g, 50%). Rf 0,37 (50% Ethylacetat/Hexan). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl) δ 0,42 (~¹/&sub2;H, d, J = 10,4 Hz)*, 1,69 (¹/&sub2;H, dd, J = 13,5, 5,5 Hz), 1,86 (¹/&sub2; Hz, d, J = 14,6 Hz), 1,96 (¹/&sub2;H, d, J = 13,6 Hz), 2,15 (¹/&sub2;H, dd, J = 14,6, 6,4 Hz), 2,30 (1H, dt, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,76 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2,79 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,11 (~¹/&sub2;H, d, J = 11,2 Hz), 3,34 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,35-3,71 (3H, m), 3,91 (¹/&sub2;H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,98-4,24 (2¹/&sub2;H, m), 7,01 (2 · ¹/&sub2; H, t, J = 8,8 Hz), 7,08 (2 · ¹/&sub2;H, t, J = 8,7 Hz), 7,18-7,29 (5H, m), 7,54 und 7,63 (2H, 2 · br. s) (*Austausch in D&sub2;O); MS (ES&spplus;) 344 (M+1, 100%).
  • Isomer B, polarer, ein oranges Glas (4,3 g, 3C%). Rf 0,25 (50% Ethylacetat/Hexan). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,83 (2/3H, br. d)*, 1,64 (1/3H, dd, J = 14,0, 5,7 Hz), 1,87 (2/3H, d, J = 14,6 Hz), 2 02 (1/3H, J = 14,0 Hz), 2,15 (2/3H, dd, J = 14,6, 6,6 Hz), 2,32-2,41 (1H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 3,03 (1/3H, d, J = 11,0 Hz)*, 3,14 (2/3H, d, J = 13,7 Hz), 3,17 (1/3H, d, J = 13,7 Hz), 3,50 (1/3H, d, J = 13,6 Hz), 3,59 (2/3H, d, J = 13,7 Hz), 3,66-4,16 (51/3H, m), 4,33 (2/3H, br. s), 7,00-7,09 (insgesamt 2R, m), 7,21-7,31 (5H, m), 7,41-7,52 (insgesamt 2H, m) (*Austausch in D&sub2;O); MS (ES&spplus;) 344 (M+1, 100%).
    • BESCHREIBUNG 4 (2R,3S)-4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-3-(4-fluorphenyl)-9-oxospiro- [5.4]decan
  • Wasserfreies Dimethylsulfoxid (3,4 ml, 47,8 mnol), gelöst in Dichlormethan (10 ml), wurde tropfenweise innerhalb 10 Minuten zu einer Lösung von Oxalylchlorid (2,0 ml, 22,9 mmol), das 1a wasserfreiem, auf unter -70ºC abgekühltem Dichlormethan (200 ml) gelöst war, zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unterhalb -60ºC gehalten und die Lösung weitere 15 Minuten lang bei weniger als -70ºC gerührt. Das Alkoholisomerenpaar A von Beschreibung 3 (6,57 g, 19,1 mmol), das in Dichlormethan (40 ml) gelöst war, wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -70ºC gehalten wurde, und anschließend rührte man bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Triethylamin (13,3 ml, 95,5 mmol) wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben, und man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die resultierende Mischung wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung (0,2M) und Wasser (200 ml) gewaschen und die organische Fraktion getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. (7,9 g). Das Rohprodukt wurde durch Flash-Kieselgelchromatographie mit 14-20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein hellgelbes Glas zu ergeben, das sich beim Stehen zu einem lederfarbenen Feststoff verfestigte (5,2 g, 80%).
  • Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;FNO&sub3; erfordert C, 70,37; H, 5,91; N, 4,10;
  • Gefunden: C, 70,29; H, 5,83; N, 4,02%
  • [α]²²D = +125,6 (c = 1,04, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,31 (2H, d, J = 3,0 Hz), 2,35 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 2,80 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,83 (1H, br. d, J = 11,0 Hz), 3,52 (1H, s), 3,59 (1H, dq, J = 10,1, 1,6 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,88 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,18 (1H, dt, J = 11,7, 2,5 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,19- 7,32 (5H, m), 7,58 (2H, br. s); MS (ES&spplus;) 342 (M+1, 100%).
    • BESCHREIBUNG 5 (2R,3S)-(4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-3-(4-fluorphenyl)spiro[5.4]dec-9-en-9- yl)trifluormethansulfonat
  • Das Keton von Beschreibung 4 (4,0 g, 11,7 mmol) als eine Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (16 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (14,0 ml einer 1,0M Lösung in Tetrahydrofuran; 14,0 mmol), die auf unter -70ºC abgekühlt worden war, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde Dei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt, bevor 2-[N,N-Bis(trifluormetylsulfonyl)amino]-5- chlorpyridin (6,44 g, 16,4 mmol) in mehreren Portionen zugegeben wurde. Die Lösung wurde bei weniger als -70ºC ¹/&sub2; Stunde lang gerührt, bevor man sie sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Reaktion wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (60 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 · 30-ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, im ein rohes Öl (13,2 g) zu ergeben, das durch Flash-Kieselgelchromatographie mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde, um die Titelverbindung als ein oranges Öl (3,21 g, 58%) und wiedergewonnenes Keton (0,51 g, 13%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,33 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 2,83 (2H, d, J = 13,5 Hz), 3,50 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 13,1, 2,1 Hz), 4,25 (1H, dt, J = 11,7, 2,5 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 13,2, 2,1 Hz), 5,60 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,22-7,31 (5H, m), 7,48 2H, br. s); MS (ES&spplus;) 474 (M+1, 100%).
    • BESCHREIBUNG 6 (2S,3S)-4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-(9S)-(3-aminophenyl)-3-(4-fluorphenyl)- spiro[4.5]dec-9-en
  • Eine Mischung aus dem Enoltriflat von Beschreibung 5 (1,5 g, 3,2 mmol), 3-Aminophenylboronsäure (0,45 g, 3,3 mmol), Lithiumchlorid (402 mg, 9,5 mmol) und 2M Natriumcarbonatlösung (10,8 ml, 20,3 mmol) in Dimethoxyethan (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei 60ºC entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (150 mg) wurde zugegeben und die Reaktion bei 70ºC 2 Stunden lang gerührt. Man ließ die Reaktion sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und verdünnte sie mit Wasser (50 ml). Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magneliumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie auf Kieselgel in 15-30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung (740 mg) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,60-7,44 (2H, m), 7,30-762 (5H, m), 7,07-7,01 (1H, m), 6,96-6,89 (2H, m), 6,43 (1H, s), 5,87 (1H, m), 4,94-4,88 (1H, dd, J = 12,9 Hz und 2,1 Hz), 4,35-4,22 (2H, m), 3,79-3,55 (3H, m), 3,59 (2H, s), 2,86-2,80 (2H, m), 2,41-2,33 (1H, m).
    • BESCHREIBUNG 7 (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(3-aminophenyl)-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]- decan
  • Das Produkt von Beschreibung 6 (740 mg, 1,8 mmol) wurde in 10 ml Methanol/Eisessig (10 : 1) gelöst. Ethylacetat (30 ml wurde zugegeben und die Lösung 16 Stunden lang bei 40 psi über Palladiumhydroxid hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösungsmitte wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Natriumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica in 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein Öl (390 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,51-7,46 (2H, m), 7,07-6,90 (3H, m), 6,46-6,42 (1H, dd, J = 7,9 Hz und 2,3 Hz), 6,22-6,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,00-5,98 (1H, m), 4,33-4,15 (2H, m), 4,03 (1H, s), 3,69-3,46 (3H, m), 3,25-3,13 (1H, m), 3,08-3,02 (1H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 1,74-1,65 (1H, m).
    • BESCHREIBUNG 8 (2S,3S)-4-Aza-4-fluorenylmethoxycarbonyl-1,7-dioxa-(9S)-(3-aminophenyl)-3- (4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan
  • Das Produkt von Beschreibung 7 (380 mg, 1,2 nmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,2 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 9-Fluorenylmethylchlorformiat (275 mg, 1,06 mmol), und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (15 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel in 30-50% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (452 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,76-7,70 (2H, m), 7,46-7,24 (5H, m), 7,10-7,04 (1H, m), 6,95-6,88 (2H, m), 6,57-6,53 (1H, m), 6,45-6,43 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,3 (1H, s), 4,60-4,57 (2H, m), 4,35-4,29 (1H, m), 4,22-4,15 (1H, m), 3,96-3,88 (2H, m), 3,82-3,76 (2H, m), 3,75-3,61 (1H, m), 3,55-3,40 (1H, m), 3,38-3,21 (1H, m), 2,61-2,53 (1H, m), 1,72-1,66 (1H, m); MS (ES&spplus;) 551 (M+1).
    • BESCHREIBUNG 9 (2S,3S)-4-Aza-4-fluorenylmethoxycarbonyl-1,7-dioxa-195)-(3-tetrazol-1- yl)phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan
  • Das Produkt von Beschreibung 8 (270 mg, 0,49 mmol) würde in Eisessig (5 ml) gelöst. Triethylorthoformiat (0,2 ml) wurde zugegeben und die Lösung auf 75ºC erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Natriumazid (88,5 mg, 1,36 mmol) wurde portionsweise innerhalb 30 Minuten zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang bei 75ºC gerührt. Man ließ die Lösung sich auf Umgebungstemperatur abkühlen, verdünnte sie mit Wasser (50 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (3 · 25 ml). Die vereinten organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel in 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • MS (ES&spplus;) 604 (M+1).
    • BESCHREIBUNG 10 (2S,3S)-4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-3-(4-fluorphenyl)-9-trimethylstannanylspiro[4.5]dec-9-en
  • Das Enoltriflat von Beschreibung 5 (1,36 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) mit Lithiumchlorid (0,84 g), Lithiumcarbonat (0,24 g) und Hexamethyldistannan (3,25 g) gelöst und dreimal entgast und unter eine Argonatmosphäre gestellt. Frisch hergestelltes Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,19 g) wurde zugegeben und das System erneut entgast. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang auf 60 erwärmt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und der schwarze Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Die Reinigung wurde auf Flash-Kieselgel mit 0-10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel durchgeführt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl erhalten, das sich beim Stehen verfestigte (1,29 g). MS ES&spplus; 487 (M+1).
  • ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) 7,50-7,36 (2H, m), 7,28-7,4 (5H, m), 6,94-6,84 (2H, m), 5,59 (1H, m), 4,68-4,58 (1H, dd), 4,27-4,16 (1H, td), 3,92-3,84 (1H, m), 3,80-3,62 (2H, m), 3,49 (1H, s), 2,84-2,4 (2H, m), 2,26 (1H, td), 0,006 (9H, s).
    • BESCHREIBUNG 11 2-Brom-4-(3-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)anisol a) 4-Amino-2-bromanisol
  • Eine Mischung aus 2-Brom-4-nitroanisol (15 g, 64,6 mmol) und Eisenpulver (27,3 g, 0,49M) in Wasser (100 ml) und Bisessig (25 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Man ließ die Mischung sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und filtrierte sie durch ein HyfloTM-Kissen (gewaschen mit 25% Essigsäure/Wasser). Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (2 · 250 ml) extrahiert und die organische Schicht Über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ ein Öl zurück, das auf Silica in 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert wurde, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben (10,32 g, 79%). MS (ES&spplus;) 202 (M+1).
    • b) 2-Brom-4-(trifluoracetamido)anisol
  • 4-Amino-2-bromanisol (5 g, 24,7 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml), das Triethylamin (3,44 ml, 24,7 mmol) enthielt gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und langsam mit Trifluoressigsäureanhydrid (3,5 ml, 24,7 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wobei ein Öl zurückblieb. Die Chromatographie auf Kieselgel in 15-25% Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,4 g). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) 7,79 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,6 und 8,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,90 (3H, s).
    • c) 2-Brom-4-(3-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)anisol
  • 2-Brom-4-(trifluoracetamido)anisol (4,3 g, 14 4 mmol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (80 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 80ºC erwärmt und portionsweise innerhalb von 4 Stunden mt Triphenylphosphin (4,54 g, 17,3 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Hexan (100 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man ließ die Suspension sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und filtrierte (Triphenylphosphinoxid). Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat im Vakuum entfernt, wobei ein Öl zurückblieb (4,6 g). Das Öl in N,N- Dimethylformamid (20 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumazid (1,24 g, 19,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und in Wasser (200 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. Die Chromatographie auf Silica in 25% Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung als ein klares Öl (4,9 g).
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,4 (1H, dd, J = 2,6 Hz und 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,02 (3H, s).
    • BESCHREIBUNG 12 (2S,3S)-4-Aza-4-benzyl-1,7-dioxa-(9S)-(2-methoxy-5-(5-(trifluormethyl)- tetrazol-1-yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]dec-9-en
  • Das Produkt von Beschreibung 10 (0,369 g, 0,75 mmol), Lithiumchlorid (193 mg, 4,5 mmol) und das Produkt von Beschreibung 11 wurden in Toluol (15 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 10 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (25 mg) wurde zugegeben und die Reaktion 24 Stunden lang bei 110ºC gerührt. Man ließ die Reaktion auf Umgebungstemperatur abkühlen, verdünnte sie mit Ethylacetat und wusch sie mit Wasser. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel in 15% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung (313 mg) als einen Schaum zu ergeben. MS (ES&spplus;) 568 (M+1).
    • BESCHREIBUNG 13 3-Brom-4-trifluormethoxyanilin
  • 4-Trifluormethoxynitrobenzol (4,1 g) wurde im Wasser (16 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (16 ml) suspendiert und unter Rühren auf 80ºC erwärmt. Kaliumbromat (3,7 g) wurde portionsweise Innerhalb von 3 Stunden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 weitere Stunden lang auf 80ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis (100 g) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gewonnene Feststoff (1,0 g) wurde in Essigsäure (2,5 ml) aufgenommen und mit Wasser (10 ml) und Eisenpulver 12,0 g) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch CeliteTM filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden getrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) 6,57 (1H, dd), 6,9 (1H, d), 7,06 (1H, dd).
    • BESCHREIBUNG 14 2-Brom-4-(3-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)trifluoranisol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beschreibung 13 gemäß dem Verfahren von Schritt (b) von Beschreibung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,54 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 1,0 Hz).
    • BESCHREIBUNG 15 2-Brom-4-(3-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)toluol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-2-bromtoluol gemäß dem Verfahren von Schritt (b) von Beschreibung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 2,53 (3H, 5), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,0 Hz).
    • BEISPIEL 1 (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(3-tetrazol-1-yl)phenyl-3-(4-fluorphenyl)- spiro[4.5]decan-Hydrochlorid
  • Das Produkt von Beschreibung 9 (100 mg, 0,26 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Eine 10%ige Lösung von Dimethylamin in Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica in 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, wobei die freie Base der Titelverbindung erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Salzsäurelösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als ein Schaum erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) 9,99 (1H, s), 7,71-7,65 (3H, m), 7,43-7,37 (2H, m), 7,27-7,24 (2H, m), 6,92-6,90 (1H, m), 4,79 (1H, s(br)), 4,44-4,40 (1H, m), 4,22-4,17 (1H, m), 3,92-3,88 (1H, m), 3,82-3,63 (2H, m), 3,42-3,38 (3H, m), 2,47-2,43 (1H, m), 1,68-1,62 (1H, m); MS (ES&spplus;) 382 (M+1).
    • BEISPIEL 2 (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-methoxy-5-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1- yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan-Hydrochlorid
  • Das Produkt von Beschreibung 12 (310 mg, 0,55 mmol) wurde in Methanol (30 ml), das Eisessig (3 ml) enthielt, gelöst. Palladiumhydroxid (25 mg) wurde zugegeben und die Lösung 4 Stunden lang bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Natriumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel in 3% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben, die in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäurelösung behandelt wurde. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und das Verreiben mit Diethylether ergaben das Titelprodukt als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp. 163-165ºC; MS (ES&spplus;) 480 (M+1).
    • BEISPIEL 3 (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-methyl-5-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1- yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt dez Beschreibungen 10 und 15 gemäß dem Verfahren von Beschreibung 12, gefolgt von einem Reduktionsschritt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, hergestellt.
  • ¹H-NMR (freie Base) (CDCl&sub3;) δ 1,59 (1H, dd, J = 12,0, 8,0 Hz), 1,76 (1H, br. s), 2,19 (1H, dd, J = 12,0, 8,0 Hz), 2,27 (3H, s), 2,95 (1H, dd, J = 10,0, 1,0 Hz), 3,09 (1H, td, J = 10,0, 1,0 Hz), 3,58 (1H, m), 3,74 (1H, m) , 3,78 (1H, s), 3,81 (1H, m), 4,05 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,71 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,43 (2H, m). MS (ES&spplus;) 465 (M+1).
    • BEISPIEL 4 (2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-trifluormethoxy-5-5-(trifluormethyl)- tetrazol-1-yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt der Beschreibungen 10 und 14 gemäß dem Verfahren von Beschreibung 12, gefolgt von einem Reduktionsschritt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, hergestellt.
  • ¹H-NMR (freie Base) (CDCl&sub3;) δ 1,57 (1H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 1,63 (1H, br. s), 2,29 (1H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 12,0, 1,0 Hz), 3,13 (1H, td, J = 12,0, 1,0 Hz), 3,61 (2H, m), 3,9) (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,69 (2H, m), 7,16-7,37 (4H, m). MS (ES&spplus;) 534 (M+1).

Claims (20)

1. Eine Verbindung der Formel (I):
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Fluor-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Fluor- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Aklkoxy- oder Hydroxygruppe, Hydroxy, Trimethylsilyl, Nitro, CN, SRa, SCRa SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, CONRaRb, NRaRb, SO&sub2;NRaRb Oder OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-NRaRb bedeute; , wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
R² Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeutet,
oder, wenn R¹ und R² an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, sie so verbunden sein können, daß, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- oder 6gliedriger Ring gebildet wird, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt au Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, oder 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus S(O), S(O)&sub2; und NRa, enthält, wobei der Ring auch 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, wobei Ra wie oben definiert ist,
R³ bedeutet
wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CF&sub3;, OCF&sub3;, NO&sub2;, CN, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, (CH&sub2;)rCONRaRb, (CH&sub2;)rNRaRb Oder (CH&sub2;)rNRaCORb ist, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind und null, 1 oder 2 ist,
R&sup4; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkeny , C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Trifluormethyl, Nitro, CN, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, CORa, CO&sub2;Ra, CONRaRb, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind, bedeutet,
R&sup5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeutet,
R&sup6; Wasserstoff, CORa, CO&sub2;Ra, COCONRaRb, COCO&sub2;Ra, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;Ra, CONRaRb, Hydroxy, CN, CORa, NRaRb, C(NOH)NRaRb, CONH-Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), COCO&sub2;Ra, CONHNRaRb, C(S)NRaRb, CONRaC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R¹², CONR¹³C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, CONR¹³C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, COCONRaRb, CONRaC(NRb)NRaRb, CONRa-Heteroaryl (, wobei "Heteroaryl" eine Gruppe ist, ausgewählt aus Pyrrol, Furan, Thien, Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazin md Tetrazol,) und Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl), bedeutet
oder R&sup6; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;C CCH&sub2;NR&sup7;R&sup8; bedeutet, wobei R&sup7; und R&sup8; wie nachstehend definiert sind,
oder R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, substituiert durch eine Gruppe der Formel
worin
Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist,
R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Hydroxyl, ist,
R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl oder einen heteroaliphatischen Ring, ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Thiomorpholino, ist,
oder R&sup7;, R&sup8; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino, wobei jeder Ring gegebenenfalls durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe, substituiert ist und gegebenenfalls an irgendeinem verfügbaren Stickstoffatom durch eine Gruppe Rc substituiert ist, wobei Rc C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, ist, und wobei jeder Ring gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthält,
oder R&sup7;, R&sup8; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein nichtaromatisches azabicyclisches Ringsystem bilden, ausgewählt aus 5-Azabicyclo [2.1.1] hexyl, 5-Azabicyclo [2.2.1] heptyl, 6-Azabicyclo [3.2.1]- octyl, 2-Azabicyclo[2.2.2]octyl, 6-Azabicyclo[3.2.2]nonyl, 6-Azabicyclo- [3.3.1]nonyl, 6-Azabicyclo[3.2.2]decyl, 7-Azabicyclo[4.3.1]decyl, 7-Azabicyclo [4.4.1] undecyl und 8-Azabicyclo [5.4.1] dodecyl;
oder Z, R&sup7; und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl oder Morpholino,
R9a und R9b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten oder R9a und R9b so verbunden sind, daß, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein C&sub5;&submin;&sub7;-Ring gebildet wird,
R¹² ORa, CONRaRb oder Heteroaryl bedeutet, wobei "Heteroaryl" wie oben definiert ist,
R¹³ H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
m null, 1, 2 oder 3 ist und
n null, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme aus m
und n 2 oder 3 ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Eine Verbindung der Formel (Ia)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Eine Verbindung der Formel (Ib)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, Q CH oder N ist und Z, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 tis 3 beanspruchte Verbindung, worin R¹ eine Methyl-, Trifluormethyl- Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder Trifluormethoxygruppe ist.
5. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchte Verbindung, worin R² ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist.
6. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte Verbindung, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
7. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
8. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 beanspruchte Verbindung, worin n null ist.
9. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte Verbindung, worin m 1 oder 2 ist.
10. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom ist.
11. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, worin R9a und R9b beide Wasserstoffatome sind.
12. Eine Verbindung, ausgewählt aus:
(2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(3-tetrazol-1-yl)phenyl-3-(4-fluorphenyl)- spiro [4.5] decan,
(2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-methoxy-5-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1- yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan,
(2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-methyl-5-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1- yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan,
(2S,3S)-4-Aza-1,7-dioxa-(9S)-(2-trifluormethoxy-5-(5-trifluormethyl)- tetrazol-1-yl))phenyl-3-(4-fluorphenyl)spiro[4.5]decan,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
13. Eine wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
15. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuß an Tachykininen in Zusammenhang steht.
16. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis, 12 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Entzündung.
17. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Migräne.
18. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Erbrechen.
19. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von postherpetischer Neuralgie.
20. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das umfaßt:
(A), wenn n 1 ist und m 1 oder 2 ist, die Reduktion einer Verbindung der Formel (II)
worin X -CH= oder -CH&sub2;CH= ist, oder
(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R9a, R9b, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
LG-R6a (IV),
worin R6a eine Gruppe der Formel R&sup6;, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Vorläufer dafür ist und LG eine Abgangsgruppe ist, und, wenn R6a eine Vorläufergruppe ist, deren Umwandlung in eine Gruppe R&sup6;, oder
(C) , wenn R&sup6; eine 1,2,3-Triazol-4-ylmethylgruppe ist, substituiert durch CH&sub2;NR&sup7;R&sup8;, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
mit einem Amin der Formel NHR&sup7;R&sup8;, oder
(D) , wenn R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine unsubstituierte oder substituierte 1,2,4-Triazolylgruppe substituiert ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin Hal ein Halogenatom ist, q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R¹&sup8; H, CONH&sub2; oder OCH&sub3; ist (welches unter den Reaktionsbedingungen in einen Oxosubstituent umgewandelt wird), in Gegenwart einer Base, gefolgt, wo notwendig, von der Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion der CONH&sub2;-Gruppe zu CH&sub2;NH&sub2;,
(E) die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VII)
durch eine säurekatalysierte intramolekulare Cyclisierungsreaktion, oder
(F) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), um eine weitere Verbindung der Formel (I) zu ergeben, oder
(G) wenn R³ eine Tetrazol-1-yl-Gruppe ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX)
mit Ammoniumchlorid und Natriumazid, oder
(H) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI)
worin einer der Reste R&sup4;&sup0; und R&sup4;¹ B(OH)&sub2; oder Sn(Alkyl)&sub3; oder ein Derivat davon ist und der andere eine Abgangsgruppe ist, oder
(J) wenn R&sup6; eine 1,2,3-Triazol-4-ylmethylgruppe ist, die durch CH&sub2;NR&sup7;R&sup8; substituiert ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)
mit einem Azid, gefolgt von der Reduktion der Carbonylgruppe, die an -NR&sup7;R&sup8; angrenzt, oder
(K) wenn R&sup6; die Gruppe -CH&sub2;C CCH&sub2;NR&sup7;R&sup8; bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX)
worin Hal ein Halogenatom ist, mit einem Amin der Formel HNR&sup7;R&sup8;,
wobei sich, wo erforderlich, an jedes Verfahren die Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe, wo sie vorhanden ist,
und, wenn die Verbindung der Formel (I) als eine Mischung aus Enantiomeren oder Diastereoisomeren erhalten wird, gegebenenfalls die Auftrennung der Mischung, um das erwünschte Enantiomer zu erhalten,
und/oder, falls erwünscht, die Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon anschließt.
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