JP2000505442A - スピロケタール誘導体及び該誘導体の治療薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は様々な置換基であり、Ｒ³は窒素、酸素及び硫黄の中から選択された１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換された５または６員芳香族複素環基であり、Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、またはＲ^9aとＲ^9bとは一緒になって、これらが結合する炭素原子と共にＣ_{5 〜7}環を構成し、ｍは０、１、２または３であり、ｎは０、１、２または３であり、ただしｍとｎとの合計は２または３である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩に係わる。本発明の化合物は、痛み、炎症、片頭痛、嘔吐及び帯状庖疹後神経痛の治療または子防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 スピロケタール誘導体及び該誘導体の治療薬としての使用 本発明は、タキキニン拮抗物質として有用である一連のスピロケタール化合物 に係わる。本発明はまた、上記化合物の製造方法、上記化合物を含有する医薬組 成物、及び上記化合物の治療への使用にも係わる。 タキキニンは、哺乳動物の中枢神経系内と末梢神経系及び循環系との両方の組 織全般にわたって広く分布することが判明している一群の天然ペプチドである。 タキキニンは、カルボキシル末端保存配列 Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂ によって識別される。 現在既知の哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰと呼称されるものと、ニ ューロキニンＡ（ＮＫＡ）サブスタンスＫ）ニューロメジンＬ）と呼称されるも のと、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と呼称されるものとの３ 種が有る（Ｊ． Ｅ． Ｍａｇｇｉｏ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ６（ｓ ｕｐｐｌ． ３）， ｐｐ．２３７−２４２， １９８５参照）。現行命名法で は、サブスタンスＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの生物学的作用を媒介する３種のタキキ ニン受容休がＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体とそれぞれ呼称されている。 タキキニン受容体拮抗物質が痛み、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多 発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変調、熱傷に起因する水腫などの 水腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応宜進、及びア レルギー性鼻炎を含めた他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎 症性腸疾患、眼損傷及び炎症性眼疾患、増殖性硝子体網膜症、刺激性腸症候群、 並びに膀胱炎及び排尿筋（ｂｌａｄｄｅｒ ｄｅｔｒｕｓｅｒ）反射亢進を含め た膀胱機能障害に有用であることの証拠が、Ｃ． Ａ． ＭＡｇｇｉ， Ｒ．Ｐ ａｔａｃｃｈｉｎｉ， Ｐ． Ｒｏｖｅｒｏ及びＡ． Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ， “Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉ ｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，” Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ． １３， ｐｐ．２３−９３， １９９３において検討され ている。 例えば、サブスタンスＰは特に、痛覚の神経伝達（１９８２Ｓｕｂｓｔａｎｃ ｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎ ｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１， ｐｐ．１３−３４（Ｐｉｔｍａｎ 発行）のＯｔｓｕｋａ等， “Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒ ｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ”； 並びにＯｔｓｕｋ ａ及びＹａｎａｇｉｓａｗａ， “Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃ ｔａｓ ａ Ｐａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？” ＴＩＰＳ ８， ｐｐ． ５０６−５１０， １９８７）、特に片頭痛（Ｂ．Ｅ． Ｂ． Ｓａｎｄｂｅｒ ｇ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２５， ｐ．１００９， １９８２）及 び関節炎（Ｌｅｖｉｎｅ等， Ｓｃｊｅｎｃｅ ２２６， ｐｐ．５４７−５４ ９， １９８４）の痛みの伝達に関与すると考えられる。タキキニンは、胃腸（ ＧＩ）障害、並びに炎症性腸疾患（Ｍａｎｔｙｈ等， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ ｅ ２５（３）， ｐｐ．８１７−８３７， １９８８； 及びＳｉｃｕｔｅｒ ｉ等編，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈ ｅ，” ｐ．８５， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉ ｓｈｅｒｓ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８７のＤ． Ｒｅｇｏｌｉの説） 及び嘔吐（Ｆ． Ｄ． Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．２５０， Ｒ５−Ｒ６， １９９３）などのＧＩ管疾患にも関与す る。関節炎に関して、サブスタンスＰがそこで何らかの役割を果たし得る神経原 性機序が存在するとの仮説も有る（Ｋｉｄｄ等， “Ａ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ，”Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， １１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， １９８ ｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕ ｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，” Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏ１． １５（１２）， ｐｐ．１８０７−１８１０， １９８８）。従って、サブスタンスＰは慢性関節リウマチ及び変形性関節症な どの疾患並びに結合組織炎における炎症性応答に関与すると考えられる（Ｏ’Ｂ ｙｒｎｅ等， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３３， ｐｐ．１０２３−１ ０２８， １９９O）。タキキニン拮抗物質が有用であると考えられる他の疾患 分野に、アレルギー性状態（Ｈａｍｅｌｅｔ等， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏ１． ６６， ｐｐ．１３６１−１３６７， １９８ ８）、免疫調節（Ｌｏｔｚ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１， ｐｐ．１２１８− １２２１， １９８８； 及びＫｉｍｂａｌｌ等，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １ ４１（１０）， ｐｐ．３５６４−３５６９， １９８８）、血管拡張、気管支 痙攣、内臓の反射またはニューロン調節（Ｍａｎｔｙｈ等， ＰＮＡＳ ８５， ｐｐ．３２３５−３２３９， １９８８）が有り、またおそらくはβ−アミロイ ド媒介神経変性変調を停止させ、または遅らせる（Ｙａｎｋｎｅｒ等， Ｓｃｉ ｅｎｃｅ ２５０， ｐｐ．２７９−２８２， １９９０）ことによって、該拮 抗物質はアルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群にも有 用である。 タキキニン拮抗物質は小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療にも有用 であり得る（Ｌａｎｇｄｏｎ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２， ｐｐ．４５５４−４５５７， １９９２）。 サブスタンスＰは多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患（Ｊ． Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄ等， ｐｏｓｔｅｒ Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ． ＸVIIIｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， ２８ｔｈ Ｊｕｎｅ−２ｎｄ Ｊｕｌｙ， １９９２ ）、及び排尿筋反射亢進などの膀胱機能障害（Ｌａｎｃｅｔ， ｐ．１２３９， １６ｔｈ Ｍａｙ， １９９２）にも関与し得る。 更に、タキキニンが鬱病、気分変調性障害（ｄｙｓｔｈｙｍｉｃ ｄｉｓｏｒ ｄｅｒｓ）、慢性閉塞性気道疾患、毒づた過敏症などの過敏性障害、アンギナ及 びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｌｄ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）などの血管痙攣性疾患 、強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患、肩手症候群などの 反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜癖、ストレス関連体性障 害、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑 制関連障害（ヨーロッパ特許第０ ４３６ ３３４号）、結膜炎、春季カタル等 といった眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮 膚炎などの皮膚疾患（ヨーロッパ特許第０ ３９４ ９８９号）の諸障害に有用 であることも示唆されている。 ヨーロッパ特許第０ ５７７ ３９４号（１９９４年１月５日付公聞）には、 一般式 〔式中 Ｒ^1aはきわめて様々な置換基であり、 Ｒ^2a及びＲ^3aは特に水素であり、 Ｒ^4aは特に であり、 Ｒ^5aは特に、任意に置換されたフェニルであり、 Ｒ^6a、Ｒ^7a及びＲ^8aは様々な置換基であり、 Ｘ^aはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｙ^aは特にＯであり、 Ｚ^aは水素またはＣ_{1 〜4}アルキルである〕のモルホリン及びチオモルホリンタキ キニン受容体拮抗物質が開示されている。 本発明者は、タキキニン、特にサブスタンスＰの強力な拮抗物質である別の一 連の非ペプチドを発見した。 本発明は、式（Ｉ） 〔式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシ、フルオロＣ_{1 〜6}アルキル、フルオロＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、Ｃ_{1 〜4}ア ルコキシまたはヒドロキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、ヒド ロキシ、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a 、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＲ^b、ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、またはＯＣ_{1 〜4}アルキ ルＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4} アルキルであり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、Ｃ_{1 〜4}アルコキシによって置 換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、 またはＲ¹及びＲ²が隣接する炭素原子に結合する場合Ｒ¹とＲ²とは一緒になって 、これらが結合する炭素原子と共に５または６員環を構成し得、前記環は場合に よっては、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原 子かまたはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂及びＮＲ^aの中から選択された１個もしくは２個 の基を有し、また前記環は一つまたは二つの二重結合も有し得、その際Ｒ^aは先 に規定したとおりであり、 Ｒ³は窒素、酸素及び硫黄の中から選択された１個、２個、３個または４個のヘ テロ原子を有する５または６員芳香族複素環基であり、この基は場合によっては 、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロア ルキルＣ_{1 〜4}アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、 ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、フェニル、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＲ^b、− （ＣＨ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＲ^aＲ^b及びＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^aの中 から選択 された基によって置換され、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4} アルキルであり、ｒは０、１または２であり、 Ｒ⁴は水素、ハロケン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシであるか、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか 、トリフルオロメチル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、 ＣＯ₂Ｒ^a、またはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおり であり、 Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、Ｃ_{1 〜4}アルコキシによって置 換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁶は水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^aであるか、ま たはＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｎ ＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮ ＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_{1 〜6}アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_{2 〜6} アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_{2 〜6}アル キニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロ アリール、及びフェニル（このフェニルはＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 ハロゲン及びトリフルオロメチルの中から選択された１個、２個または３個の置 換基によって任意に置換される）の中から選択された基によって任意に置換され たＣ_{1 〜6}アルキルであり、または Ｒ⁶は式−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は後に規定するとおりで ある）の基であり、または Ｒ⁶はオキソによって任意に置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、または２個もしくは３ 個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキ ルであり、前記複素環は＝Ｏまたは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷ Ｒ⁸の基によって任意に置換され、前記式中 ＺはＣ_{1 〜6}アルキレンまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキル、またはＣ_{1 〜4}アルコキシもしくはヒドロキシルによって置換され たＣ_{2 〜4}アルキルであり、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコ キシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個もしくは２ 個のヘテロ原子を有する４、５もしくは６員脂肪族複素環によって置換されたＣ_{2 〜4} アルキルであり、または Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ及びＣ_{1 〜4}アルコキシ （このＣ_{1 〜4}アルコキシはＣ_{1 〜4}アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意 に置換される）の中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され 、かつ場合によっては二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し 、この環は場合によっては、酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（ Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒素原子を有し得、そ の際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルコキシによって任意に置換されたＣ_{1 〜4} アルキルであり、または Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族アザ二 環式環系を構成し、または Ｚ、Ｒ⁷、及びこれらが結合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構 成し、この環は場合によっては酸素環原子を有し得、 Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、またはＲ^9aと Ｒ^9bとは一緒になって、これらが結合する炭素原子と共にＣ_{5 〜7}環を構成し、 Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールであり、 Ｒ¹³はＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 ｍは０、１、２または３であり、 ｎは０、１、２または３であり、 ただしｍとｎとの合計は２または３である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩 を提供する。 好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ¹はメチル、トリフルオロメチル、メトキ シ、エトキシ、イソプロピルまたはトリフルオロメトキシ基、特にメトキシ基で ある。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ²は水素、フッ素または塩素原子、特 に水素原子である。 更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ⁴は水素原子またはフッ素原子で ある。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ⁵は水素原子である。 Ｒ^9a及びＲ^9bが両方とも水素原子である式（Ｉ）の化合物も好ましい。 好ましくはｎは０である。 好ましくはｍは１または２、特に１である。 更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ⁶は水素原子である。 Ｒ⁶が先に規定した２個または３個の窒素原子を有する５員複素環によって置 換されたＣ_{1 〜6}アルキル基、特にＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）及びＣＨ₂ＣＨ₂、中でも ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物も好ましい。 上記５員環は特に、の中から選択された複素環である。 特に好ましい複素環は の中から選択される。 複素環は の中から選択されることが最も好ましい。 特に好ましい複素環はである。 特に適当な本発明の化合物には、Ｒ³がピロール、フラン、 チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾー ル、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリア ゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン及びテトラゾールの中 から選択された基であり、前記ヘテロアリール基はいずれも場合によっては先に 規定したように置換される化合物が含まれる。 好ましい本発明の化合物は、Ｒ³がフラン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾ ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、 １，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジ アゾール、１，３，４−オキサジアゾール及びテトラゾールの中から選択された 基であり、前記ヘテロアリール基はいずれも場合によっては先に規定したように 置換される化合物である。 特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ³がフラン、ピリジン、ピリミジン、１， ２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール及びテトラゾールの中から選 択された基である化合物である。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ³は基 〔式中Ｒ¹⁰は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ＣＦ₃、Ｏ ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＨ₂ ）_rＣＯＮＲ^aＲ^b、（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＲ^bまたは（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^bであり、 その際Ｒ^a及びＲ^bは水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、ｒは０、１または２であ る〕である。 別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物では、Ｒ³は基 〔式中Ｒ¹⁰は先に規定したとおりである〕である。 Ｒ¹⁰は好ましくは水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、特にメチル、またはＣＦ₃である。 本発明の化合物の好ましい一グループは、式（Ｉａ） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して規定したとおり である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。 本発明の化合物の別の好ましいグループは、式（Ｉｂ） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して規定したとおり であり、ＱはＣＨまたはＮであり、Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は式（Ｉ）に関して規定した とおりである〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。 式（Ｉ）及び（Ｉｂ）の化合物に関し、Ｚ(存在する場合）は直鎖基、分枝鎖 基または環式基であり得る。Ｚは好ましくは１〜４個、最も好ましくは１個また は２個の炭素原子を有する。特に好ましい基ＺはＣＨ₂である。 式（Ｉ）及び（Ｉｂ）の化合物に関し、Ｒ⁷はＣ_{1 〜4}アルキル基であるか、ま たはヒドロキシルもしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキ ル基であることが適当であり得、Ｒ⁸はＣ_{1 〜4}アルキル基であるか、またはヒド ロキシルもしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキル基であ ることが適当であり得、またはＲ⁷とＲ⁸とはこれらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子においてＣ_{1 〜4}アルキル基によってか、またはヒドロキシもしくはＣ_{1 〜2} アルコキシ基で置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基によって置換されたアゼチジニ ル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまた はピペラジノ基を構成するように連結され得る。 基ＮＲ⁷Ｒ⁸が、二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環である場合、 特に好ましい基は３−ピロリンである。 基ＮＲ⁷Ｒ⁸が非芳香族アザ二環式環系である場合、当該系は６〜１２個、好ま しくは７〜１０個の環原子を有し得る。適 当な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシ クロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−ア ザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７ −アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデ シル及び８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。 Ｒ⁸が、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有す る５または６員脂肪族複素環によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基である場合、 適当な環にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモル ホリノが含まれる。特に好ましいのは窒素含有脂肪族複素環、特にピロリジノ及 びモルホリノ環である。 基ＺＮＲ⁷Ｒ⁸のＺは好ましくはＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂、特にＣＨ₂である。 基ＮＲ⁷Ｒ⁸は好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア ミノ、アゼチジニル、ピロリジノ及びモル ホリノである。 ＮＲ⁷Ｒ⁸は特に、ジメチルアミノ、アゼチジニルまたはピロリジノ、特にジメ チルアミノであることが好ましい。 Ｒ¹及びＲ²がこれらが結合する炭素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素の中から 選択された１個もしくは２個のヘテロ原子かまたはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂及びＮ Ｒ^aの中から選択された１個もしくは２個の基を任意に有し、かつ一つまたは二 つの二重結合も有し得る５または６員環を構成する場合、そのように構成された 環は飽和していても、部分的に飽和していても、また不飽和であってもよいと理 解される。即ち、Ｒ¹及びＲ²は、例えば−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＮＲ^a ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ^a−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＮＲ^a−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を構成し得る。Ｒ¹及びＲ²が 構成する特に好ましい連結部分に、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ −、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ −が含まれる。これらの例において、Ｒ^aは好ましくは水素原子である。 本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルキル」または「ア ルコキシ」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルキル基の例には 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及び ｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ −プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシ が含まれる。 本明細書中で言及したシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。適当なシクロアルキル アルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。 本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルケニル」及び「ア ルキニル」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルケニル基の例に はビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基にはプロパルギルなどが有 る。 本明細書中に用いた「フルオロＣ_{1 〜6}アルキル」及び「フル オロＣ_{1 〜6}アルコキシ」という語は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がフ ッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキル基やＣ_{1 〜6}アルコキシ基を意味する 。特に好ましいのはフルオロＣ_{1 〜3}アルキル基及びフルオロＣ_{1 〜3}アルコキシ基 で、例えばＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂またはＯＣＨ₂ＣＦ₃であり、ＣＦ₃及びＯＣＦ₃が最も 好ましい。 本明細書中に用いた「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素 を意味する。最も適当なハロゲンはフッ素及び塩素で、特にフッ素の方が好まし い。 本発明の範囲内に有る特定の化合物に、 （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（３−テトラゾル− １−イル）フェニル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン、 （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−メトキシ−５ −（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニル−３−（４ −フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン、 （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）− （２−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フ ェニル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン、 （２Ｓ，３Ｓ）−４−アサ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−トリフルオロ メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニ ル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン、 及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。 本発明の別の一構成では式（Ｉ）の化合物を、好ましくは医薬に許容可能な塩 、特に酸付加塩の形態に製造する。 医薬用には、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒でかつ医薬に許容可能な塩とする。 しかし、本発明による化合物またはその無毒でかつ医薬に許容可能な塩の製造に は他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩 に酸付加塩が含まれ、この塩は例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、フマ ル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸 、炭酸、リン酸または硫酸といった医薬に許容可能な酸の溶液と混合することに よって生成させ得る。アミン基の塩には、そのアミノ窒素原子がアルキル、アル ケニ ル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適当な有機基を保持する第四アンモ ニウム塩も含まれ得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その 医薬に許容可能な塩で適当なものにはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたは カリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩な どの金属塩が含まれ得る。 塩は、該塩が溶解しない溶媒もしくは媒質中、または真空下にかもしくは凍結 乾燥により除去できる水などの溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適 当な酸と反応させたり、適当なイオン交換樹脂上で既存塩のアニオンを別のアニ オンに交換したりする通常手段で製造可能である。 本発明は、先に述べた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。このプロ ドラッグは通常式（Ｉ）の化合物の、必要な式（Ｉ）の化合物へとｉｎ ｖｉｖ ｏで容易に変換可能な機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及 び製造する通常の操作は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されてい る。 プロドラッグは生物活性物質（「親薬物」もしくは「親分 子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得、前記誘導体は活性薬物放出のため に身体内での変換を必要とするが、その送達特性は親薬物分子よりも優れている 。ｉｎ ｖｉｖｏでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまた は硫酸エステルの化学的または酵素性加水分解や、感受性官能基（ｓｕｓｃｅｐ ｔｉｂｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の還元または酸化といった何らかの 代謝過程の結果として生起し得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。 本発明による化合物は少なくとも三つの不斉中心を有し、従ってエナンチオマ ーとしてもジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体とその混 合物はいずれも本発明の範囲内であると理解されるべきである。 好ましい式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、実施例１の化合物が有 する２位及び３位の好ましい立体化学的配置（即ち２（Ｓ），３（Ｓ））を有す る。一例を式（Ｉｃ）によって示す。 本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦 形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。 好ましくは、本発明による組成物は経口、非経口もしくは直脱内投与用または 吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液 剤もしくは懸濁液剤、または坐剤といった単位投与形態とする。 錠剤などの固体組成物の調製では、活性主成分を医薬用キャリヤ、例えばコー ンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムといった通常の錠剤 形成成分、及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または その医薬に許容可能な無毒塩の均質混合物から成る固体の製剤前（ｐｒｅｆｏｒ ｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を調製する。 この製剤前組成物が均質であるというのは、該組成物を等しく有効な錠剤、丸剤 及びカプセル剤などの単位投与形態へと容易に分割できるように活性成分を組成 物全体に均一に分散させたという意味である。上記のように調製した固体製剤前 組成物を、０．１〜約００Ｏｍｇの本発明の活性成分を含有する先に述べたよう な単位投与形態へと分割する。本発明の新規な組成物から成る錠剤または丸剤は 、作用時間の延長という利点をもたらす投与形態を実現するべく被覆したり配合 を変更したりすることが可能である。例えば、上記錠剤または丸剤は内側投与要 素と、該要素を包囲する外皮の形態の外側投与要素とから成り得る。これら二つ の要素は腸溶層によって分離し得、腸溶層は胃での崩壊を防止するべく機能して 、内側要素が無事に十二指腸内へと進み、もしくは遅れて放出されることを可能 にする。この腸溶層もしくはコーティングには、幾つかのポリマー酸、及びポリ マー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混 合物を含めた様々な物質を用い得る。 本発明の新規な組成物が取り得る、経口投与用または注射による投与用の液体 形態には、水溶液剤、適当な香味を付与したシロップ剤、水性または油性懸濁液 剤、及び綿実油、胡麻油、 やし油または落花生油といった食用油を用い、かつ香味を付与した乳濁液剤、並 びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた液剤が含まれる。水性懸濁 液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴム、 アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル セルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンといった合成及び天然ゴムが 含まれる。 注射による投与用の好ましい組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化合物 を表面活性物質（即ち湿潤剤または界面活性剤）と共に含有する組成物や、（油 中水型または水中油型乳濁液としての）乳濁液剤の形態の組成物が含まれる。 適当な表面活性物質には特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴｗｅ ｅｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５、及び他のソルビタン（例えばＳｐ ａｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン性物質が含まれる 。表面活性物質を含有する組成物の表面活性物質含量は０．０５〜５％、特に０ ．１〜２．５％であることが好ましい。必要であれば他の成分、例えばマンニト ールや、医薬に許容可能な他の賦形剤を添加し得ることは理解されよう。 適当な乳濁液剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Inｆｏｎｕ ｔｒｏｌ^TM、Ｌｏｐｏｆｕｎｄｉｎ^TM及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどの市販の 脂肪乳濁液（ｆａｔ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）を用いて製造し得る。予め調製した 乳濁液組成物に活性成分を溶解させ得、あるいはまた活性成分を油（例えば大豆 油、紅花油、綿実油、胡麻油、とうもろこし油またはアーモンド油）に溶解させ 、これをリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）及び 水と混合して乳濁液剤を製造してもよい。他の成分、例えばグリセロールやグル コースを添加して乳濁液剤の張度を調節し得ることは理解されよう。適当な乳濁 液剤は典型的には２０％以下、例えば５〜２０％の油を含有する。脂肪乳濁液は 好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含有し 、５．５〜８．０のｐＨを有する。 特に好ましい乳濁液剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM またはその構成成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合して調 製したものである。 吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な水性もしくは油性溶媒または その混合物を用いて製造した溶液剤及び懸濁 液剤、並びに散剤が含まれる。液体または固体である本発明の吸入または通気用 組成物には、医薬に許容可能な先に示した賦形剤の中から適当なものを含有させ 得る。この組成物は好ましくは、局所または全身に作用させるべく口または鼻か ら呼吸器経由で投与する。好ましくは滅菌した、医薬に許容可能な溶媒を用いて 製造した組成物は、不活性ガスの使用により噴霧可能である。噴霧溶液は噴霧装 置から直接吸い込ませることができ、あるいはまた噴霧装置をフェイスマスク、 テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液剤、懸濁液剤または散 剤組成物は、適当な方法で製剤を送達する装置から好ましくは経口でか、または 鼻腔経由で投与し得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法も提供し、 この方法は式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と組み合 わせることを含む。 式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在 を特徴とするきわめて様々な臨床状態の治療に有効である。 即ち、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、例えば中枢神経系 の様々な障害に関与する。前記障害には、気 分障害、即ち鬱病、またはより特定的に抑鬱性の障害、例えば単独挿間性もしく は再発性主抑鬱性障害（ｓｉｎｇｌｅ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒ ｅｎｔ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び気分変 調性障害や双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害 など； 不安性障害、即ち広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、恐慌 性障害の履歴を有しない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会 恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス性障害及び急性ストレス性障害を含めたス トレス性障害並びに全般（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ）不安性障害など； 精神分 裂病及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害 、短期精神病性障害、共通型（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、及び妄想または幻 覚を伴う精神病性障害； 譫妄、痴呆及び健忘性障害その他の認識障害または神 経変性障害、即ちアルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性 痴呆、及び例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピ ック病、クロイツフェルド−ヤコブ病に起因し、または多くの病因に起因する他 の痴呆など； パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、即ち投薬 誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振戦麻痺、神経弛緩薬誘発性悪性症候 群、神経弛緩薬誘発性急性異所症、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬 誘発性遅発性ジスキネジア及び投薬誘発性体位性振戦など； アルコール、アン フェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻 覚薬、吸入剤及びエアゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン 誘導体、鎮静薬、催眠薬並びに不安寛解薬の使用から起こる、依存症及び乱用、 中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断性譫妄、持続性痴呆、精神病性障害、気分障 害、不安性障害、性的機能不全並びに睡眠障害を含めた物質関連障害； 癲癇； ダウン症候群； ＭＳ及びＡＬＳなどの脱髄疾患並びに他の神経病理学的障害 、即ちニューロパシー、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び庖疹 後神経痛、三叉神経痛、脊髄節または肋間神経痛その他の神経痛など；及び脳梗 塞、くも膜下出血または脳水腫といった、急性または慢性脳血管損傷に起因する 脳血管障害が含まれる。 タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏ ｎ）及び痛みにも関与する。従って、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節 症、慢性関節リウマチ、特 に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、歯痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛及び熱 傷などの軟組織及び末梢神経損傷； 心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏ ｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ）、例えば歯痛、腹痛、女性生殖系痛（ｇｙｎａｅｃｏ ｌｏｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、例えば月経困難症、及び陣痛などの深部痛及び内 臓痛； 末梢神経障害、例えば神経絞扼及び腕神経叢引き抜き、切断、ニューロ パシー、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷並びにくも膜炎に関連する痛み などの、神経及び神経根損傷に関連する痛み； しばしば癌性疼痛と呼称される 、癌に関連する痛み； 脊髄または脳幹損傷に起因する痛みなどの中枢神経系痛 ； 腰痛； 坐骨神経痛； 強直性脊椎炎、痛風； 及び瘢痕痛を含めた、強い 痛みを伴う疾患及び状態の子防または治療に有用である。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、呼吸疾患、特に慢性閉 塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸障 害症候群及び気管支痙攣などの、過剰な粘液分泌に関連する呼吸疾患； 炎症性 腸疾患、乾癖、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症（ｐｒｕ ｒｉｔｉｓ）及び日焼けなどの炎症性疾患； 湿疹及 び鼻炎などのアレルギー； 毒づた過敏症などの過敏性障害；結膜炎、春季カタ ル等といった眼病； 増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖関連眼状態； 接触皮 膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療に も有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胸部腫瘍、神経節芽細 胞腫、及び小細胞肺癌などの小細胞癌を含めた新生物の治療にも有用であり得る 。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胃炎、胃十二指腸潰瘍 、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、ク ローン病、過敏腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒、ウイルスまたは細菌感 染、妊娠、前庭障害、例えば動揺病、眩量（ｖｅｒｔｉｇｏ）、眩量感（ｄｉｚ ｚｉｎｅｓｓ）及びメニエル病、手術、片頭痛、頭蓋内圧の変動、胃食道逆流疾 患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ）、吐き戻し（ｗ ａｔｅｒｂｒａｓｈ）または反芻、胸焼け、例えば挿間性胸焼け、夜間胸焼けま たは食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発される嘔吐などの急性、後発 性または再発性嘔吐を含めた嘔吐などの炎 症性胃腸（ＧＩ）管障害及び疾患を含めたＧＩ障害の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、ストレス関連体性障害 ； 肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症； 移植組織の拒絶などの不利 な免疫反応、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制関連障害； サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）化学療法に起因する血漿溢出、膀胱炎、排 尿筋反射亢進及び失禁などの膀胱機能障害； 強皮症及び好酸性肝蛭症などの線 維化及びコラーゲン疾患； アンギナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病（Ｒ ｅｙｎａｕｄ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）などの血管拡張性及び血管痙攣性疾患に起因 する血流障害； 及び前記諸状態のいずれかに起因または関連する痛みまたは侵 害受容、特に片頭痛における痛みの伝達を含めた他の様々な状態の治療にも有用 であり得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせ、特に術後痛と術後悪心嘔吐との 組み合わせの治療にも有効である。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒、妊娠、前庭障害、運動、手術、 片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または 再発性嘔吐を含めた嘔吐の 治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、癌化学療法で日常的に用いられる ものを含めた抗新生物薬（細胞毒性物質）が誘発する嘔吐、及び他の薬理学的物 質、例えばロリプラムが誘発する嘔吐の治療において最も有用である。 上記のような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマス タード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、並びにニトロソウレア、 シスプラチン及びダカルバジンなどの、アルキル化作用を有する他の化合物； 代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗物質； 有糸分裂抑制 剤、例えばビンカアルカロイド、及びポドフィロトキシンの誘導体； 及び細胞 毒性抗生物質が含まれる。 化学療法薬の特定例は、例えばＤ． Ｊ． ＳｔｅｗａｒｔがＪ． Ｋｕｃｈ ａｒｃｚｙｋ等編， “Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ： Ｒｅｃ ｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，” ＣＲＣＰｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ， ＵＳＡ， １９９１の第１７７〜２０３ページ、特に第１８８ページに挙げて いる。通常用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ ）、ダクチノマイ シン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シ クロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキ ソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマ イシン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル 、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含ま れる（Ｒ． Ｊ． Ｇｒａｌｌａ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅ ｐｏΓｔｓ ６８（１）， ｐｐ．１６３−１７２， １９８４）。 式（Ｉ）の化合物は、癌治療などでの放射線療法や放射線宿酔を含めた放射線 によって誘発される嘔吐の治療、及び術後悪心嘔吐の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、嘔吐軽減のために同時に、別個に、または逐次使用する 複合製剤として別の治療薬と一緒に提供し得ると理解される。前記のような複合 製剤は、例えば二成分個別包装剤（ｔｗｉｎ ｐａｃｋ）の形態とし得る。 本発明の更に別の一構成は、オンダンセトロン、グラニセトロンもしくはトロ ピセトロンといった５−ＨＴ₃拮抗物質または他の鎮吐薬、例えばメトクロプラ ミドなどのドーパミン拮抗 物質や、バクロフェンなどのＧＡＢＡ_B受容体作動物質と組み合わせた式（Ｉ） の化合物を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物をデキサメタゾン、トリアムシ ノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニドといった抗炎 症性コルチコステロイド、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９ ９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第 ３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号 及び同第３，７４９，７１２号に開示されているような他の抗炎症性コルチコス テロイドと組み合わせて投与することも可能である。デキサメタゾン（Ｄｅｃａ ｄｒｏｎ^TM）が特に好ましい。更に、式（Ｉ）の化合物は先に述べたアルキル化 剤、代謝拮抗物質、有糸分裂抑制剤または細胞毒性抗生物質といった化学療法薬 と組み合わせて投与することもできる。そのような組み合わせに用いる公知の治 療薬の投与形態としては通常、現在使用可能な形態が適当である。 Ｆ． Ｄ． Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等， Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ． ２５０， Ｒ５−Ｒ６， １９９３に記載されたシスプラチン誘発性嘔吐の フェレットモデルにおい て試験したところ、本発明の化合物はシスプラチンが誘発するレッチング及び嘔 吐を減衰させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物は、痛みもしくは侵害受容及び／または炎症並びにこれらを 伴う障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性ニューロパシーなどのニューロパ シー、庖疹後神経痛その他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、 及び頭痛、特に片頭痛などの治療にも特に有用である。 本発明は、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物も提供する。 本発明はその別の一構成または変形例において、タキキニン過剰、特にサブス タンスＰ過剰に関連する生理障害の治療に用いられる医薬の製造用である式（Ｉ ）の化合物を提供する。 本発明は、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害を治 療または予防する方法も提供し、この方法は前記のような治療または予防を必要 とする患者に式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物をタ キキニンを減少させる量で投与することを含む。 或る種の状態の治療では、本発明による化合物を別の薬理活性物質と共に用い ることが望ましい場合が有る。例えば、喘息などの呼吸疾患を治療する場合は式 （Ｉ）の化合物を、ＮＫ− ２受容体に作用するβ₂−アドレナリン作動性受容体作動物質もしくはタキキニ ン拮抗物質などの気管支拡張薬と共に用い得る。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張 薬とは患者に対して同時に、逐次、または組み合わせて投与し得る。 同様に、本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第０ ４８０７１７号及び同第０ ６０４ １１４号並びに米国特許第４，８５９，６９２号及び同第５，２７０ ，３２４号に開示されたものの中から選択される化合物のようなロイコトリエン Ｄ₄拮抗物質などのロイコトリエン拮抗物質と共に用いることもできる。この組 み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸疾患の治療に特に有用である 。 従って本発明は、喘息などの呼吸疾患を治療する方法を提供し、この方法は前 記のような治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管 支拡張薬を投与することを含む。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤ を含有する組成物も提供する。 片頭痛の治療または予防では、本発明の化合物をエルゴタミンや５−ＨＴ₁作 動物質、特にスマトリプタン、ナラトリプタ ン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンといった他の抗片頭痛薬と共に用い 得ると理解される。 同様に、行動性（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ）痛覚過敏の治療では本発明の化合 物をジゾシルピンなどの、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮抗物 質と共に用い得る。 下部尿路の炎症性状態、特に膀胱炎の治療または予防では、本発明の化合物を ブラジキニン受容体拮抗物質などの抗炎症薬と共に用い得る。 痛みまたは侵害受容の治療または予防では、本発明の化合物をアセトアミノフ ェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤといった他の鎮痛薬、 特にオピオイド鎮痛薬、なかでもモルヒネと共に用い得ると理解される。特定の 抗炎症薬には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフ ェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダクが含まれる。本発明の化合物 と共に用いるのに適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロ コデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルフアノ ール、オキシモルホン、アルフェンタニール、ブプレノルフィン、ブトルファノ ール、フェンタニル、スフェンタニル、 メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシンまた はこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記オピオイド鎮痛薬の好ましい塩 には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コデイン、硫酸コ デイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒石酸ヒドロ コドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシモルホン、 塩酸アルフェンタニール、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、ク エン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフィン、塩酸 プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン（２−ナフタレンスルホン酸（ １：１）一水和物）及び塩酸ペンタゾシンが含まれる。 従って、本発明はその更に別の一構成において、本発明の化合物及び鎮痛薬を 医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組 成物を提供する。 本発明はその更に別の一構成または変形例において、本発明の化合物及び鎮痛 薬を、痛みまたは侵害受容の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用い る複合製剤として含む製品を提供する。 鬱病または不安の治療では本発明の化合物を他の抗鬱薬や抗不安薬と共に用い得 ると理解される。 適当な抗鬱薬類には、ノルエピネフリン再吸収抑制薬、選択的セロトニン再吸 収抑制薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒヒター（ＭＡＯＩ）、モ ノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナ リン再吸収抑制薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗物質 、α−アドレノレセプター（ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗物質及び非定 型抗鬱薬が含まれる。 適当なノルエピネフリン再吸収抑制薬には第三級アミン三環性化合物及び第二 級アミン三環性化合物が含まれる。第三級アミン三環性化合物の適当な例に、ア ミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミ ンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。第二級アミン三環性化台物の適当な例 には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロ トリプチリンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。 適当な選択的セロトニン再吸収抑制薬には、フルオキセチン、フルボキサミン 、パロキセチン及びセルトラリンとその違約に 許容可能な塩が含まれる。 適当なモノアミンオキシダーゼインヒビターには、イソカルボキサジド、フェ ネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリンとその違約に許容可能な塩が含ま れる。 適当なモノアミンオキシダーゼ可逆阻害剤にはモクロベミドとその医薬に許容 可能な塩が含まれる。 本発明で用いるのに適したセロトニン及びノルアドレナリン再吸収抑制薬に、 ベンラファキシンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。 適当なＣＲＦ拮抗物質には、国際特許出願公開第９４／１３６４３号、同第９ ４／１３６４４号、同第９４／１３６６１号、同第９４／１３６７６号及び同第 ９４／１３６７７号に開示された化合物が含まれる。 適当な非定型抗欝薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾド ン及びビロキサジンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。 適当な抗不安薬類には、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ_1A作動物質または拮抗 物質、特に５−ＨＴ_1A部分作動物質、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ ）拮抗物質が含まれる。 適当なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロ ナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパ ム及びプラゼパムとその医薬に許容可能な塩が含まれる。 適当な５−ＨＴ_1A受容体作動物質または拮抗物質には、特に５−ＨＴ_1A受容体 部分作動物質のブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサペロンとそ の医薬に許容可能な塩が含まれる。 従って、本発明はその更に別の一構成において、本発明の化合物及び抗鬱薬ま たは抗不安薬を医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に 含有する医薬組成物を提供する。 本発明はその更に別の一構成または変形例において、本発明の化合物及び抗鬱 薬または抗不安薬を、鬱病及び／または不安の治療または予防に同時に、別個に 、または逐次用いる複合製剤として含む製品を提供する。 本発明の化合物は優れた薬理プロフィールを有するため、該化合物を僅かな投 与量で治療に用い、それによって望ましくない副作用の危険性を最小限に留める ことができる。 タキキニン過剰に関連する状態の治療において、適当な投与レベルは１日当たり 約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇで、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば 約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇなどである。 例えば、痛覚の神経伝達を含む状態の治療では、適当な投与レベルは１日当た り約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇで 、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物の投与は、１日に１〜４回、 好ましくは１回または２回投与する方式で行ない得る。 注射用製剤を用いる嘔吐の治療では、適当な投与レベルは１日当たり約０．０ ０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇで、特に０．０ １〜１ｍｇ／ｋｇである。化合物の投与は、１日に１〜４回、好ましくは１回ま たは２回投与する方式で行ない得る。 いずれの治療に用いる場合も、式（Ｉ）の化合物の必要量は選択した特定の化 合物または組成物次第で変わるのみでなく、投与経路、治療する状態の性質、並 びに患者の年齢及び容体に応じても様々となり、その決定は最終的に主治医の判 断に委ねられると理解される。 一般的な方法（Ａ）によれば、ｎが１であり、かつｍが１または２であるであ る式（Ｉ）の化合物は式（II） 〔式中Ｘは−ＣＨ＝または−ＣＨ₂ＣＨ＝である〕の化合物を還元することによ って製造し得る。 適当な還元条件には、パラジウムもしくは白金またはその水酸化物もしくは酸 化物などの金属触媒を好ましくは適当な溶媒、即ちメタノールやエタノールなど のアルコール、酢酸エチルなどのエステル、酢酸などの有機酸、またはこれらの 混合物；テトラヒドロフラン中のボラン； テトラヒドロフランなどのエーテル 中の９−ボラシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）； 及びテトラヒドロ フランなどのエーテル中のトリエチルホウ水素化リチウム（Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄ ｒｉｄｅ^TM）などの中で用いる接触水素化が含まれる。 別の一般的な方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、以後式（III） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して規 定したとおりである〕の化合物と呼称する、Ｒ⁶がＨである対応する式（Ｉ）の 化合物から、該化合物を式（IV） ＬＧ−Ｒ^6a （IV） 〔式中Ｒ^6aは式（Ｉ）に関して規定したとおりの基Ｒ⁶またはその前駆体であり 、ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基（例え ばメシレートもしくはトシレート）またはハロケン原子（例えば臭素、塩素もし くはヨウ素）といった離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基であ る場合はこれを基Ｒ⁶に変換することによって製造 し得る（この方法では任意の反応性基を保護し、かつ所望であれば後に脱保護し 得る）。 上記反応は、例えば炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下にジメチルホルムア ミドなどの有機溶媒中で通常のように生起させ得る。 別の方法（Ｃ）によれば、Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された１，２，３ −トリアゾル−４−イルメチル基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ） の化合物を密閉管等の中で高温、例えば５０〜１００℃においてエーテル、例え ばジオキサンなどの適当な溶媒中で式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応させることによ って製造し得る。前記反応はＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １２２， ｐ． １９６３， １９８９所載の反応に基づく。 更に別の方法（Ｄ）によれば、Ｒ⁶が非置換または置換１，２，４−トリアゾ リル基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキル基である式（Ｉ）の化合物は、式（II I）の中間体を塩基の存在下に式（VI） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素、塩素またはヨウ素であり、ｑは１〜 ６の整数であり、Ｒ¹⁸は（反応条件下にオキソ置換基に変換される）Ｈ、ＣＯＮ Ｈ₂またはＯＣＨ₃である〕の化合物と反応させ、その後必要であれば、例えばＣ ＯＮＨ₂基のＣＨ₂ＮＨ₂への還元によって式（Ｉ）の化合物に変換することによ って製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基に、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩が含まれる。反応は、好ましくは約１４０℃などの高温で、例えば無水ジ メチルホルムアミドなどの無水有機溶媒中で生起させると都合が好い。 基ＣＯＮＨ₂に適した還元剤は水素化アルミニウムリチウムであり、これを− １０℃から室温までの温度で用いる。 別の方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（VII） の中間体から酸触媒分子内環化反応によって製造し得る。 上記反応に用いるのに適した酸に、例えば塩酸などの無機酸が含まれる。上記 反応は高温、例えば選択した溶媒の還流温度でアルコール、例えばメタノールな どの適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。 更に別の方法（Ｆ）によれば、適当な相互変換操作を用いて式（Ｉ）の化合物 から別の式（Ｉ）の化合物を製造することも可能である。相互変換操作は特に基 Ｒ⁶の変更に用い得る。例えば、Ｒ⁶がＨ以外である式（Ｉ）の化合物をＲ⁶がＨ である 対応する式（Ｉ）の化合物から、該化合物を所期の基Ｒ⁶の導入に適した試薬と 反応させることによって製造することができ、例えばＲ⁶がＣＯＲ^aである式（Ｉ ）の化合物はＲ⁶がＨである対応する式（Ｉ）の化合物から、該化合物を適当な 酸無水物と反応させることなどによって製造し得る。 Ｒ⁶がＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ）の化合物はＲ⁶がＣＯＲ^aである対応する 式（Ｉ）の化合物から、例えばボランまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの ホウ水素化物を用いる還元によって製造し得る。 Ｒ⁶がＣＯＮＲ^aＲ^bによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ）の化合 物はＲ⁶がＣＯ₂Ｒ^aによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである対応する式（Ｉ） の化合物から、アンモニアまたは式ＮＲ^aＲ^bのアミンでの処理によって製造し得 る。 Ｒ⁶が５−オキサジアゾリルによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ ）の化合物はＲ⁶がＣＯ₂Ｒ^a（ここでＲ^aはＣ_{1 〜6}アルキルである）によって置換 されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ）の化合物から、該化合物を塩基の存在下に 式（VIII） 〔式中Ｒ³²はＨまたは適当な置換基である〕の化合物と反応させることによって 製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基に、例えばナトリウムなどのアルカリ金属、 及び例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。 上記反応は適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。いずれの溶媒が適当 であるかは用いる塩基の性質に左右される。例えば、用いる塩基がアルカリ金属 である場合は適当な溶媒にアルコール、例えばエタノールが含まれ、一方用いる 塩基がアルカリ金属水素化物である場合は適当な溶媒にエーテル、例えばテトラ ヒドロフランが含まれる。 好ましくは、上記反応は選択した溶媒の還流温度などの高温で生起させる。 Ｒ⁶がチアゾリルによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ）の化合物 はＲ⁶がＣＳＮＨ₂によって置換されたＣ_{1 〜 6} アルキルである式（Ｉ）の化合物から、該化合物を式Ｈａｌ-ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）− Ｒ⁶⁰〔式中Ｈａｌは臭素、塩素またはヨウ素といったハロゲン原子であり、Ｒ⁶⁰ はＨまたは適当な置換基である〕の化合物と反応させることによって製造し得る 。 Ｒ⁶がチオキソトリアゾリルによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ ）の化合物はＲ⁶がＣＯＮＨＮＨ₂によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（ Ｉ）の化合物から、該化合物を塩基の存在下に式Ｒ⁶¹ＮＣＳ〔式中Ｒ⁶¹はＨまた はＣ_{1 〜6}アルキルなどの適当な置換基である〕の化合物と反応させることによっ て製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基に、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基が含まれる。上記反応は、 アルコール、例えばブタノールなどの適当な有機溶媒中で生起させると都合が好 い。 別の一般的な方法（Ｇ）によれば、Ｒ³がテトラゾル−１−イル基である式（ Ｉ）の化合物は、式（IX） の中間体を塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと、好ましくはジメチルホル ムアミドなどの溶媒中で高温で反応させることによって製造し得る。 別の一般的な方法（Ｈ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ)の化合物と式（ＸＩ） Ｒ³−Ｒ⁴¹ （ＸＩ） の化合物とのカップリング反応〔前記２式中Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方はＢ（ＯＨ）₂ もしくはＳｎ（アルキル)₃またはその誘導体であり、他方は、例えば臭素やヨウ 素といったハロゲン原子または−ＯＳＯ₂ＣＦ₃などの離脱基である〕によって製 造し得る。Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方がＢ（ＯＨ）₂である場合は、反応を高温におい てエーテル、例えばジメトキシエタンなどの適当な溶媒中でテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下に生 起させると都合が好い。Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方がＳｎ（アルキル）₃である場合は 、反応を高温において芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの適当な溶媒中でビ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドなどのパラジウム（II ）触媒の存在下に生起させると都合が好い。 別の一般的な方法（Ｊ）によれば、Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された１ ，２，３−トリアゾル−４−イルメチル基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸII ）の化合物を４０〜１００℃の温度においてジメチルスルホキシドなどの適当な溶 媒中でアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと反応させ、その後−ＮＲ⁷Ｒ⁸に隣接 するカルボニル基を−１０℃から室温までの温度、好ましくは室温において水素 化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤を用いて還元することにより製造し 得る。 別の一般的な方法（Ｋ）によれば、Ｒ⁶が基−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であ る式（Ｉ）の化合物は、式（ＸIX） 〔式中Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子である〕の化合物か ら、該化合物を塩基の存在下に式ＨＮＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応させることによって 製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基に、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩が含まれる。上記反応は、好ましくは室温で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミドなどの有機溶媒中で生起させると都合が好い。 適当な操作については後出の実施例において更に詳述する。 式（II）の中間体は式（ＸIII）の化合物の反応によって製造可能である。 式（ＸIII） 〔式中Ｘは−ＣＨ＝または−ＣＨ₂ＣＨ＝であり、Ｒ³⁰は−ＯＳＯ₂ＣＦ₃などの 適当な離脱基である〕の化合物を式（ＸIV） のボロン酸またはそのエステルもしくは無水物と反応させることによって式（II ）の化合物を製造し得る。 上記反応は好ましくは、水または芳香族炭化水素、例えばベンゼンの存在下ま たは不在下にエーテル、例えばテトラヒドロフランや１，２−ジメトキシエタン などの適当な溶媒中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） などの遷 移金属触媒の存在下に生起させる。この反応は、還流温度以下の適当な温度にお いてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムなど の塩基の存在下に生起させることが好ましい。 あるいは他の場合には、式（II）の化合物は式（ＸＶ） 〔式中Ｘは−ＣＨ＝または−ＣＨ₂ＣＨ＝であり、各Ｒ⁴⁰はＣ_{1 〜4}アルキル基、 好ましくはメチル基である〕の化合物を式（ＸVI） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に臭素である 〕の化合物と反応させることによっても製造可 能である。 上記反応は、塩化リチウム及びトリフェニルホスフィンパラジウム（０）など の遷移金属触媒の存在下に生起させると都合が好い。この反応に適する溶媒に芳 香族炭化水素、例えばトルエンが含まれ、反応は８０℃から溶媒の還流温度まで の温度で生起させる。 式（ＸＶ）の化合物は対応する式（ＸIII）の化合物から、該化合物を式（Ｒ^{4 0} ）₃Ｓｎ−Ｓｎ（Ｒ⁴⁰）₃の化合物、例えばヘキサメチルジスタンナンと反応さ せることによって製造し得る。反応は、塩基、例えば炭酸リチウムとトリフェニ ルホスフィンパラジウム（０）などの触媒との存在下に生起させると都合が好い 。このような反応に適した溶媒にテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれ、 反応は室温から１００℃までの温度、例えば約６０℃において生起させる。 式（ＸIII）の化合物は式（ＸVII） の化合物から、このケトンを塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジドの 存在下にエノール化し、その後適当な離脱基を導入し得る試薬、例えばＲ³⁰が− ＯＳＯ₂ＣＦ₃である場合は２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル ）アミノ］−５−クロロピリジンまたはトリフル酸無水物と反応させることによ って製造し得る。反応は、低温、例えば−７８℃においてエーテル、例えばテト ラヒドロフランなどの適当な溶媒中で生起させると都合が好い。 式（ＸIV）及び（ＸVI）の化合物は公知化合物であるか、または標準的な方法 、もしくは本明細書に開示した方法に類似の方法を用いて通常のように製造し得 る。 式（ＸVII）の化合物は式（ＸVIII）の化合物から、次のような一連の反応（ 図式Ａまたは図式Ｂ）を生起させることによってかまたは類似の方法によって製 造し得る。図式Ａ 図式Ｂ 先に述べた方法の好ましい一具体例では、Ｒ⁶をアミノ保護基、特にｔ−ブト キシカルボニルで置換し、この基は４−アザ−１，７−ジオキサ−スピロ［４． ５］デカ−９−エン構造の還元前に好ましく除去できる［一般的方法（Ａ）］。 先に述べた方法の別の好ましい具体例では、Ｒ⁶をベンジル基とする。式（Ｉ ）の化合物を製造する方法（Ａ）として先に述べた還元反応では、ベンジル基を 水素原子で置換すると都合が好い場合が有る。これまでに検討した事柄から、Ｒ⁶ が水素 原子である式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物の特に好ましい前駆体であ ることが理解されよう。 式（Ｖ）の中間体は式（ＸIX）の化合物から、該化合物を室温以下の温度でジ メチルスルホキシドなどの適当な溶媒中でアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと 反応させることによって製造し得る。 式（ＸIX）の化合物は、式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｈａｌ〔式中各Ｈ ａｌは独立に塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素である〕のジハロアセチレンに 式（III）の中間体を滴下し加えることによって製造し得る。反応は、炭酸カリ ウムなどの塩基の存在下にジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で生起させ ると都合が好い。 式（VI）の化合物はＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２７，ｐ．８４９， １９ ８４に記載されているようにして製造し得る。 ｍが２である式（VII）の中間体は、式（ＸＸ） の化合物またはその保護された誘導体を通常の方法を用いて、例えば好ましくは エタノールなどのアルコールや酢酸エチルなどのエステルといった溶媒中でパラ ジウムもしくは白金またはその酸化物などの金属触媒を用いる接触水素化によっ て還元することにより製造し得る。 式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸVIII）の化合物（図式Ａ及びＢ参照）を式（Ｘ ＸＩ） の化合物またはその保護された誘導体と、ｎ−ブチルリチウムを用いるリチオ化 によって反応させ、その後例えばオルトリン酸二水素ナトリウムで反応を停止さ せることにより製造し得る。反応は、低温、例えば−７８℃においてエーテル、 例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で生起させると都合が好い。 式（ＸVIII）の化合物はヨーロッパ特許出願公開第０ ５７７３９４号に開示 された方法、または類似方法によって製造し得る。 式（ＸＸＩ）の化合物は公知化合物（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １２１， ｐｐ．１３１５−１３２０，１９８８参照）であるか、または類似 方法で製造し得る。 Ｒ⁶が５員複素環によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキル基であり、前記複素環は 基ＺＮＲ⁷Ｒ⁸〔式中ＺはＣＨ₂〕によって置換されている化合物の場合、ＺＮＲ⁷ Ｒ⁸の替わりに水素原子を有する対応する化合物から幾つかの好ましい式（Ｉ） の化合物を製造することができる。即ち、例えばＲ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸部分を有す るイミダゾリノン基である式（Ｉ）の化合物はＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸部分を欠く対応す る化合物から、該化合物を例え ば加熱しながらメタノール中で通常のマンニッヒ反応条件下にホルムアルデヒド 及びアミンＮＨＲ⁷Ｒ⁸と反応させることによって製造し得る。所望であれば、Ｒ⁷ Ｒ⁸Ｎ⁺＝ＣＨ₂Ｉ^-などの試薬を予め製造して用い得、その場合トリエチルアミ ンなどの第三級アミンを酸受容体として用いる。 あるいはまた、Ｒ⁶がイミダゾリノン基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキル基 である式（Ｉ）の化合物をパラホルムアルデヒド及びアミン、例えばピロリジン やモルホリンといった第二級アミンと反応させれば、そのイミダゾリノン環がＣ Ｈ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された化合物を得ることができ、その際Ｒ⁷、Ｒ⁸、及 びこれらが結合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環 は場合によっては酸素環原子か、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分（前記Ｒ^cは先に 規定したとおり）の一部である第二の窒素原子を有し得る。 上記反応は、例えば溶媒の沸点を越えない高温でアルコール、例えばメタノー ルなどの適当な溶媒中で通常のように生起させ得る。 幾つかの式（Ｉ）の化合物を製造する更に別の方法では、先に定義した式（II I）の中間体を式（ＸＸII）〔式中、同じであっても異なっていてもよい各ＬＧはアルキルスルホニルオキシ もしくはアリールスルホニルオキシ基（例えばメシレートもしくはトシレート） または特にハロゲン原子（例えば臭素、塩素もしくはヨウ素）などの離脱基であ り、ｐは１〜６の整数であり、Ｘ及びＺは式（Ｉ）に関して規定したとおりであ る〕の化合物のうちのいずれか一つと反応させ、その後得られた化合物をアミン ＮＨＲ⁷Ｒ⁸と反応させてＺＮＲ⁷Ｒ⁸部分を完成する。 上述の反応は、炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下にジメチルホルムアミド などの有機溶媒中で生起させると都合が好い。 必要であれば反応性基は保護し得ると理解され、即ち、例えば式（ＸＸIIａ） のイミダゾリノンのＮＨ基はアセチル基など、いずれか適当なアミン保護基で保 護し得る。 Ｒ⁶が＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は互 変異性体形態で存在し得ると理解される。それらの互変異性体形態とその混合物 はいずれも本発明に包含される。Ｒ⁶の＝Ｏまたは＝Ｓ置換基は＝Ｏ置換基であ ることが最も適当である。 先に述べた式（IV）の中間体は、市販されていない場合は後出の実施例に述べ た操作によってか、または当業者には容易に明らかとなる代替操作によって製造 することができる。 上述の合成手順のいずれにおいても、関係する任意分子上の感受性もしくは反 応性基を保護することが必要となり、及び／または望ましくなる場合が有る。そ のような保護は、Ｊ． Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｐｌｅｎｕ ｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３並びにＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １ ９９１に記載されているような通常の保護基によって実現可能である。保護基は 、従来技術から知られている方法を用いて適当な後続段階に除去し得る。 本発明のスピロケタール化合物の製造への適用に適する更に 別の方法が、Ｆ． Ｐｅｒｒｏｎ及びＫ． Ｆ． Ａｌｂｉｚａｔｉ， Ｃｈ ｅｍ． Ｒｅｖ． ８９， ｐｐ．１６１７−１６６１， １９８９に記 載されている。 本発明の例示化合物を、国際特許出願公開第９３／０１１６５号明細書の第３ ６〜３９ページに記載された方法によって試験した。本発明の化合物、またはプ ロドラッグの場合は親化合物は上記試験方法において活性で、そのＮＫ₁受容体 におけるＩＣ₅₀は１μＭ未満であることが判明した。 混乱を避けるべく、本明細書の全体を貫く命名法は次の構造 に基づいている。 以下の非限定的な実施例によって、本発明の化合物の製造を詳述する。記述１ ２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロフェニ ル）−２−ヒドロキシ−２−（プロプ−２−エニル）モルホリン 不活性雰囲気下に（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）− ２−モルホリン（国際特許出願公開第９５／１８１２４号参照）（１３．６ｇ； ４７．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、こ れを−７０℃より低温に冷却した。温度を−７０℃より低温に維持しながら、塩 化アリルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２６．２ｍｌ； ５２ ．４ｍｍｏｌ）を１５分掛けて滴下し加えた。３０分後、反応混合物を塩化アン モニウムの飽和溶液の添加によって反応停止させ、室温に加温した。得られた懸 濁液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を脱 水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して、標記化合物を淡黄色の油（１５． ３ｇ； ９８％）としてラクトールの〜３：１混合物中に得、これを更に精製す ることなく用いた。 ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ： ３２８（Ｍ＋１； ２２％）、３１０（Ｍ−ＯＨ； ６１）、２６９（１００）。記述２ （２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル−３− （４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシモルホリン テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、２−メチル−２−プロパノール（１２０ ｍｌ）及び水（１４ｍｌ）から成る溶液に記述１のアルケン（１８．９ｇ； ５ ７．７ｍｍｏｌ）を四酸化オスミウム（０．２ｇ； ０．８ｍｍｏｌ）及びＮ− メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（７．７８ｇ； ６６．４ｍｍｏｌ）と共に加 え、これを室温で３日間攪拌した。得られた黒色の溶液を酢酸エチル（２００ｍ ｌ）、水（２００ｍｌ）及び飽和ブライン（１００ｍｌ）で稀釈し、分離し、有 機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。得られた黒色の油（２６ｇ ）を、ヘキサン中の５０→１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色泡状の異性体混合物とし て得た（１５．９ｇ；７６％）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮＯ₄・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ６４．８４； Ｈ ６．８２； Ｎ ３．７８％ 実測値 Ｃ ６５．２２； Ｈ ６．７４； Ｎ ３．６８ ＭＳ（ＥＳ⁺）：３６２（Ｍ＋１； １８％）、３４４（Ｍ−ＯＨ； １００） 。記述３ （２Ｒ，３Ｓ，９ＲＳ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（ ４−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシスピロ［５．４］デカン及び（２Ｓ， ３Ｓ，９ＲＳ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フル オロフェニル）−９−ヒドロキシスピロ［５．４］デカン 記述２のトリオール混合物（１５．０ｇ； ４１．５ｍｍｏｌ）を塩酸（６Ｍ ； ２００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、これを還流温度で ５時間加熱した。冷却した溶液を水酸化ナトリウムの４Ｎ溶液で塩基性化し、酢 酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。得られた黒色の油（１８ｇ）を、ヘキサン中 の３３→６６％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー により精製して、標記化合物をジアステレオマー対として得た。 極性が低い方の異性体対Ａは橙色のゴム状物質として得られ た（７．１ｇ； ５０％）。 Ｒ_f： ０．３７（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ０．４２（〜1/2Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１０．４Ｈｚ）^*、１．６９（1/2Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び５．５Ｈｚ）、 １．８６（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、１．９６（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３． ６Ｈｚ）、２．１５（1/2Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６及び６．４Ｈｚ）、２．３０ （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０及び３．６Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ ．１Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．１１（〜1/2Ｈ， ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）^*、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．３ ５〜３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．９１（1/2Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７及び３．６Ｈ ｚ）、３．９８〜４．２４（２1/2Ｈ，ｍ）、７．０１（２×1/2Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ ．８Ｈｚ）、７．０８（２×1/2Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８〜７．２ ９（５Ｈ，ｍ）、７．５４及び７．６３（２Ｈ，２×ｂｒ ｓ）（^*はＤ₂Ｏ中で 交換）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ３４４（Ｍ＋１； １００％）。 極性が高い方の異性体対Ｂは橙色のガラス状物質として得られた（４．３ｇ； ３０％）。 Ｒ_f： ０．２５（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ０．８３（2/3Ｈ，ｂｒ ｄ ）^*、１．６４（1/3Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０及び５．７Ｈｚ）、１．８７（2/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、２．０２（1/3Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．１ ５（2/3Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６及び６．６Ｈｚ）、２．３２〜２．４１（１Ｈ ，ｍ）、２．７４〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．０３（1/3Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１． ０Ｈｚ）^*、３．１ ４（2/3Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．１７（1/3Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ ）、３．５０（1/3Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．５９（2/3Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．７Ｈｚ）、３．６６〜４．１６（５1/3Ｈ，ｍ）、４．３３（2/3Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．００〜７．０９（２Ｈ全体，ｍ）、７．２１〜７．３１（５Ｈ，ｍ） 、７．４１〜７．５２（２Ｈ全体，ｍ）（^*はＤ₂Ｏ中で交換）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ３４４（Ｍ＋１； １００％）。記述４ （２Ｒ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フル オロフェニル）−９−オキソスピロ［５．４］デカン ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた無水ジメチルスルホキシド（３．４ ｍｌ； ４７．８ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（２．０ｍｌ； ２２．９ｍｍ ｏｌ）を無水ジタロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させて−７０℃より低温に冷 却した溶液に１０分掛けて滴下し加えた。この添加の間温度を−６０℃より低く 維持し、得られた溶液を−７０℃より低い温度で更に１５分間攪拌した。温度を −７０℃より低く維持しながら、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させた記述 ３のアルコール異性体対Ａ（６．５７ｇ； １９．１ｍｍｏｌ）を１０分掛けて 滴下し加え、その後前記温度で１時間攪拌した。トリエチルア ミン（１３．３ｍｌ； ９５．５ｍｍｏｌ）を１０分掛けて滴下し加え、反応混 合物を室温に加温した。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの稀釈溶液（０．２ Ｍ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下 に濃縮した（７．９ｇ）。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１４→２０％酢酸 エチルで溶離するフラッシュシリカケルクロマトグラフィーにより精製して標記 化合物を淡黄色のガラス状物質として得、これを放置して固化させ、淡黄褐色（ ｂｕｆｆ ｃｏｌｏｕｒｅｄ）の固体を得た（５．２ｇ； ８０％）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮＯ₃の元素分析： 計算値 Ｃ ７０．３７； Ｈ ５．９１； Ｎ ４．１０％ 実測値 Ｃ ７０．２９； Ｈ ５．８３； Ｎ ４．０２ ［α]_D ²²： ⁺１２５．６（ｃ＝１．０４； ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３ ．０Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０及び３．５Ｈｚ）、２．８０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ ｚ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．１及び１．６ Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １６．６Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び２．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ） 、７．１９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：３４２（Ｍ＋１； １００％）。記述５ （２Ｒ，３Ｓ）−（４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フ ルオロフェニル）スピロ［５．４］デカ−９−エン−９−イル）トリフルオロメ タンスルホネート 無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に加えて溶液状にした記述４のケトン（ ４．０ｇ； １１．７ｍｍｏｌ）を、−７０℃より低温に冷却したナトリウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１４． ０ｍｌ；１４．０ｍｍｏｌ）に１０分掛けて滴下し加えた。反応混合物を−７０ ℃より低温で２時間攪拌し、その後２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルス ルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（６．４４ｇ； １６．４ｍｍｏｌ） を数回に分けて添加した。溶液を−７０℃より低温で半時間攪拌し、その後一晩 室温に加温した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（６０ｍｌ）で反応 停止させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物 を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して粗な油（１３．２ｇ）を得、こ の油をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲル クロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物を橙色の油として得（３． ２１ｇ； ５８％）、かつケトン（０．５１ｇ； １３％）を回収した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝ １２．０及び３．５Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５ ０（１Ｈ，ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ ｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１及び２．１Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び２．５Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２ 及び２．１Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｂ ｒ ｓ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ４７４（Ｍ＋１； １００％）。記述６ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（３ −アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカ−９ −エン 記述５のエノールトリフレート（１．５ｇ； ３．２ｍｍｏ１）、３−アミノ フェニルボロン酸（０．４５ｇ； ３．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４０２ｍ ｇ； ９．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（１０．８ｍｌ； ２ ０．３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（３０ｍｌ）に加えた混合物を６ ０℃で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）（１５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合 物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍｌ）で稀釈した。混合物を酢酸エチル（３× ５０ｍ１）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで脱水し、溶媒を真空下に除去した。残留物を１５→３０％酢酸エチル ／ヘキサン中のシリカケル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製して、標記化合物を黄色の固体として得た（７４０ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．６０〜７．４４（２Ｈ， ｍ）、７．３０〜７．２２（５Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、６ ．９６〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、５．８７（１Ｈ，ｍ） 、４．９４〜４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９及び２．１Ｈｚ）、４．３５ 〜４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．５５（３Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ， ｓ）、２．８６〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３３（１Ｈ，ｍ）。記述７ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（３−アミノフェニ ル）−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン 記述６の生成物（７４０ｍｇ； １．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノール／ 氷酢酸（１０：１）に溶解させた。酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、溶液を４ ０ｐｓｉで１６時間、水酸化パラジウムを用いて水素化した。触媒を濾過によっ て除去し、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウムの溶液 とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下に除去した。 残留物を５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカ上でのフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油として得た（３９０ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．５１〜７．４６（２Ｈ， ｍ）、７．０７〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、６．４６〜６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝７．９及び２．３Ｈｚ）、６．２２〜６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 、６．００〜５．９８（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．０ ３（ＩＨ，ｓ）、３．６９〜３．４８（３Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１３（１Ｈ ，ｍ）、３．０８〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、 １．７４〜１．６５（１Ｈ，ｍ）。記述８ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−４−フルオレニルメトキシカルボニル−１，７−ジ オキサ−（９Ｓ）−（３−アミノフェニル） −３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン 記述７の生成物（３８０ｍｇ； １．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍ ｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミド（Ｏ．１ ９ｍｌ； １．２ｍｍｏｌ）、次いで９−フルオレニルメチルクロロホルメート （２７５ｍｇ； １．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６ 時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で稀釈し、水（３０ｍｌ）で 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下に除去した。残留 物を３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン中のシリカゲル上でのフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（４５２ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７６〜７．７０（２Ｈ， ｍ）、７．４６〜７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６ ．９５〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、６．５７〜６．５３（１Ｈ，ｍ）、６．４６〜 ６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．３（１Ｈ，ｓ）、４．６０〜４． ５７（２Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．１５（１ Ｈ，ｍ）、３．９６〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．７６（２Ｈ，ｍ） 、３．７５〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．３ ８〜３．２１（ＩＨ，ｍ）、２．６１〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、１．７２〜１． ６６（ＩＨ，ｍ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ５５１（Ｍ＋１）。記述９ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−４−フルオレニルメトキシカルボニル−１，７−ジ オキサ−（９Ｓ）−（３−テトラゾル−１−イル）フェニル−３−（４−フルオ ロフェニル）スピロ［４．５］デカン 記述８の生成物（２７０ｍｇ； ０．４９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶 解させた。トリエチルオルトホルメート（０．２ｍｌ）を添加し、溶液を７５℃ に加熱し、１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（８８．５ｍｇ； １．３６ｍｍ ｏｌ）を３０分掛けて少しずつ添加し、得られた溶液を７５℃で４時間攪拌した 。溶液を周囲温度に冷却し、水（５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３×２５ｍ ｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒 を真空下に除去した。残留物を５０％酢酸エチル／ヘキサン中のシリカゲル上で のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：６０４（Ｍ＋１）。記述１０ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フル オロフェニル）−９−トリメチルスタンナニル−スピロ［４．５］デカ−９−エ ン 記述５のエノールトリフレート（１．３６ｇ）を、塩化リチウム（０．８４ｇ ）、炭酸リチウム（０．２４ｇ）及びヘキサメチルジスタンナン（３．２５ｇ） を加えたテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、これを３回脱気し、アル ゴン雰囲気下に置いた。新たに製造したテトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）（０．１９ｇ）を添加し、系を再び脱気した。反応混合物を６ ０℃で２時間加熱した。テトラヒドロフランを真空下に除去し、黒色の残留物を 水と酢酸エチルとに分配した。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し 、一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、 溶媒を真空下に除去して褐色の油を得た。溶離剤としてヘキサン中の０→１０％ 酢酸エチルを用いて、フラッシュシリカゲル上で精製を行なった。標記化合物を 無色の油として得、この油を放置したところ固化した（１．３９ｇ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ４８７（Ｍ＋１）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．５０〜７．３６（２Ｈ， ｍ）、７．２８〜７．１４（５Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８４（２Ｈ，ｍ）、５ ．５９（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５８（１Ｈ，ｄｄ）、４．２７〜４．１６ （１Ｈ，ｔｄ）、３．９２〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．６２（２Ｈ ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、２．８４〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．２６（ １Ｈ，ｔｄ）、０．００６（９Ｈ，ｓ）。記述１１ ２−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル）−アニ ソール ａ）４−アミノ−２−ブロモアニソール ２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１５ｇ； ６４．６ｍｍｏｌ）及び鉄粉 （２７．３ｇ； ０．４９Ｍ）を水（１００ｍｌ）及び氷酢酸（２５ｍｌ）に加 えた混合物を還流温度で２時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｈｙｆｌ ｏ^TMパッド（２５％酢酸／水で洗浄）で濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５ ０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下に除去 したところ油が残留し、この油を４０％酢酸エチル／ヘキサン中のシリカ上での クロマトグラ フィーに掛けて、標記化合物を褐色の固体として得た（１０．３２ｇ； ７９％ ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ２０２（Ｍ＋１）。 ｂ）２−ブロモ−４−（トリフルオロアセトアミド）アニソー ル ４−アミノ−２−ブロモアニソール（５ｇ； ２４．７ｍｍｏｌ）を、トリエ チルアミン（３．４４ｍｌ； ２４．７ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（ ５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（３． ５ｍｌ；２４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度で２時 間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で稀釈し、水（２×２００ｍｌ）で洗 浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下に除去したところ油が 残留した。１５→２５％酢酸エチル／ヘキサン中のシリカ上でのクロマトグラフ ィーによって、標記化合物を白色の固体として得た（４．４ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ ． ６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．９Ｈｚ）、６．９０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）。 ｃ）２−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）テトラゾ ル−１−イル）−アニソール ２−ブロモ−４−（トリフルオロアセトアミド）アニソール（４．３ｇ； １ ４．４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８０ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を８０℃に 加熱し、トリフェニルホスフィン（４．５４ｇ； １７．３ｍｍｏｌ）を４時間 掛けて少しずつ添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空 下に除去し、残留物にヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、還流温度に加熱した。 懸濁液を周囲温度に冷却し、濾過した（トリフェニルホスフィンオキシド）。真 空下に濾液から溶媒を除去したところ、油（４．６ｇ）が残留した。この油をＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に加え、これを周囲温度において、ア ジ化ナトリウム（１．２４ｇ； １９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（２０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に添加した。混合物を２時間攪拌し、 水（２００ｍｌ）中へ注いだ。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で 抽出し、一つに合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで脱水し、かつ溶媒を真空下に除去したところ、黄色の油が残留した。２５％ 酢酸エチル／ヘキサン中のシリカ上でのクロマトグラフィーによって、標記化合 物を透明な油として得た（４．９ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ ．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．９Ｈｚ）、７．０８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）。記述１２ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２ −メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェ ニル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカ−９−エン 記述１０の生成物（０．３６９ｇ； ０．７５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１ ９３ｍｇ； ４．５ｍｍｏｌ）及び記述１１の生成物をトルエン（１５ｍｌ）に 溶解させ、周囲温度で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）（２５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２ ４時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで稀釈し、水で洗 浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下に除去して黄色の油を 得、この油を１５％酢酸エチル／ヘキサン中のシリカケル上でのフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を泡として得た（３１３ｍｇ ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：５６８（Ｍ＋１）。記述１３ ３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−アニリン ４−トリフルオロメトキシニトロベンゼン（４．１ｇ）を水（１６ｍｌ）及び 濃硫酸（１６ｍｌ）中に懸濁させ、これを攪拌しながら８０℃に加温した。臭素 酸カリウム（３．７ｇ）を３時間掛けて少しずつ添加した。得られた混合物を８ ０℃で更に２時間加熱し、室温に冷却し、氷（１００ｇ）上へ注いだ。混合物を 酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に除去した 。回収した固体（１．０ｇ）を酢酸（２．５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に取り 、鉄粉（２．０ ｇ）を添加した。得られた混合物を２時間還流温度に加温し、室温に冷却し、Ｃ ｅｌｉｔｅ^TMで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、脱水し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上でのクロマト グラフィー（１：３の酢酸エチル：ヘキサン）によって、標記化合物を黄色の油 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ６．５７（１Ｈ，ｄｄ）、６．９（１Ｈ，ｄ） 、７．０６（１Ｈ，ｄｄ）。記述１４ ２−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル）トリフ ルオロアニソール 記述１１のステップ（ｂ）の方法に従い、記述１３の生成物から標記化合物を 製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ）。記述１５ ２−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）テトラゾル− １−イル）トルエン 記述１１のステップ（ｂ）の方法に従い、４−アミノ−２−ブロモトルエンか ら標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ２．５３（３Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝８．０及び１．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７． ６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。実施例１ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（３−テトラゾル− １−イル）フェニル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン塩 酸塩 記述９の生成物（１００ｍｇ； ０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍ ｌ）に溶解させた。ジメチルアミンの１０％ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を添 加し、溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を５％ メタノール／ジクロロメタン中のシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た。この化合物をメタノールに 溶解させ、メタノール性塩酸溶液で処理した。溶媒を真空下に除去して、標記化 合物を泡として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： ９．９９（１Ｈ，ｓ）、 ７．７１〜７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２７ 〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．７９（１Ｈ， ｓ（ｂｒ））、４．４４〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．１７（１Ｈ， ｍ）、３．９２〜３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３ ．４２〜３．３８（３Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜 １．６２（１Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）： ３８２（Ｍ＋１）。実施例２ （２Ｓ ３Ｓ）−４−アザ−１ ７−ジオキサ−（９Ｓ)−（２−メトキシ−５ −（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニル−３−（４ −フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン塩酸塩 記述１２の生成物（３１０ｍｇ； ０．５５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３ｍｌ） を含有するメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。水酸化パラジウム（２５ｍｇ ）を添加し、溶液を４０ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空 下に除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウムの溶液とに分配した。有機 層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下に除去し た。残留物を３％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル上でのフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物の遊離塩基を得、これをメ タノールに溶解させ、メタノール性塩酸溶液で処理した。真空下での溶媒の除去 、及びジエチルエーテルでの粉砕によって、標記化合物を白色の結晶質固体とし て得た。 ｍ．ｐ．： １６３〜１６５℃。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：４８０（Ｍ＋１）。実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−メチル−５− （５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニル−３−（４− フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン 記述１２の方法に従い、その後実施例２の方法に従って還元ステップを実施す ることによって、記述１０及び１５の生成物から標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２ ．０及び８．０Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝ １２．０及び８．０Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１０．０及び１．０Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０及び１．０ Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｓ） 、３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ．０Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ， ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：４６５（Ｍ＋１）。実施例４ （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−トリフルオロ メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニ ル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン 記述１２の方法に従い、その後実施例２の方法に従って還元ステップを実施す ることによって、記述１０及び１４の生成物から標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３ ．０及び７．０Ｈｚ）、１．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１３．０及び７．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び１． ０Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０及び１．０Ｈｚ）、３．６１（ ２Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ， ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ，ｍ）、７．１ ６〜７．３７ （４Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：５３４（Ｍ＋１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ａ 29/00 ６２９ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/5386 31/535 ６０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ケルハー，フインタン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 〔式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシ、フルオロＣ_{1 〜6}アルキル、フルオロＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、Ｃ_{1 〜4}ア ルコキシまたはヒドロキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、ヒド ロキシ、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、 ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＲ^b、ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、またはＯＣ_{1 〜4}アル キルＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4} アルキルであり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、Ｃ_{1 〜4}アルコキシによって置 換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、 またはＲ¹及びＲ²が隣接する炭素原子に結合する場合Ｒ¹とＲ²とは一緒になって 、これらが結合する炭素原子と共に５または６員環を構成し得、前記環は場合に よっては、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原 子かまたはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂及びＮＲ^aの中から選択された１個もしくは２個 の基を有し、また前記環は一つまたは二つの二重結合も有し得、その際Ｒ^aは先 に規定したとおりであり、 Ｒ³は窒素、酸素及び硫黄の中から選択された１個、２個、３個または４個のヘ テロ原子を有する５または６員芳香族複素環基であり、この基は場合によっては 、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロア ルキルＣ_{1 〜4}アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、 ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、フェニル、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＲ^b、− （ＣＨ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＲ^aＲ^b及びＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^aの中 から選択 された基によって置換され、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4} アルキルであり、ｒは０、１または２であり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシであるか、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか 、トリフルオロメチル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、 ＣＯ₂Ｒ^a、またはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおり であり、 Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、Ｃ_{1 〜4}アルコキシによって置 換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁶は水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^aであるか、ま たはＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｎ ＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮ ＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_{1 〜6}アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_{2 〜6} アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_{2 〜6}アル キニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロ アリール、及びフェニル（このフェニルはＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 ハロゲン及びトリフルオロメチルの中から選択された１個、２個または３個の置 換基によって任意に置換される）の中から選択された基によって任意に置換され たＣ_{1 〜6}アルキルであり、または Ｒ₆は式−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は後に規定するとおりで ある）の基であり、または Ｒ⁶はオキソによって任意に置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、または２個もしくは３ 個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキ ルであり、前記複素環は＝Ｏまたは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷ Ｒ⁸の基によって任意に置換され、前記式中 ＺはＣ_{1 〜6}アルキレンまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキル、またはＣ_{1 〜4}アルコキシもしくはヒドロキシルによって置換され たＣ_{2 〜4}アルキルであり、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコ キシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個もしくは２ 個のヘテロ原子を有する４、５もしくは６員脂肪族複素環によって置換されたＣ_{2 〜4} アルキルであり、または Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ及びＣ_{1 〜4}アルコキシ （このＣ_{1 〜4}アルコキシはＣ_{1 〜4}アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意 に置換される）の中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され 、かつ場合によっては二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し 、この環は場合によっては、酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（ Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒素原子を有し得、そ の際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルコキシによって任意に置換されたＣ_{1 〜4} アルキルであり、または Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族アザ二 環式環系を構成し、または Ｚ、Ｒ⁷、及びこれらが結合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構 成し、この環は場合によっては酸素環原子を有し得、 Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、またはＲ^9aと Ｒ^9bとは一緒になって、これらが結合する炭素原子と共にＣ_{5 〜7}環を構成し、 Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールであり、 Ｒ¹³はＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 ｍは０、１、２または３であり、 ｎは０、１、２または３であり、 ただしｍとｎとの合計は２または３である〕の化合物またはその医薬に許容可能 な塩。 ２． 式（Ｉａ） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に規定したとおりである 〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ３． 式（Ｉｂ） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に規定したとおりであり 、ＱはＣＨまたはＮであり、Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に規定したとおりである 〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ４． Ｒ¹がメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ シまたはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項１から３のいず れか１項に記載の化合物。 ５． Ｒ²が水素、フッ素または塩素原子であることを特徴とする請求項１から ４のいずれか１項に記載の化合物。 ６． Ｒ³がピロール、フラン、チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール 、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、 ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、 トリアジ ン及びテトラゾールの中から選択された基であり、前記ヘテロアリール基はいず れも場合によっては請求項１に規定したように置換されることを特徴とする請求 項１から５のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ｒ³が基 〔式中Ｒ¹⁰は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ＣＦ₃、Ｏ ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＨ₂ ）_rＣＯＮＲ^aＲ^b、（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＲ^bまたは（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^bであり、 その際Ｒ^a及びＲ^bは水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、ｒは０、１または２であ る〕であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． Ｒ⁴が水素原子またはフッ素原子であることを特徴とする請求項１から７ のいずれか１項に記載の化合物。 ９． Ｒ⁵が水素原子であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に 記載の化合物。 １０． ｎが０であることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の 化合物。 １１． ｍが１または２であることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１ 項に記載の化合物。 １２． Ｒ⁶が水素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １３． Ｒ^9a及びＲ^9bが両方とも水素原子であることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 １４． （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（３−テト ラゾル−１−イル）フェニル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］ デカン、 （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−メトキシ−５ −（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニル−３−（４ −フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン、 （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−メチル−５− （５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニル−３−（４− フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン、及び （２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−（９Ｓ）−（２−トリフルオロ メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）テトラゾル−１−イル））フェニ ル−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［４．５］デカン の中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １５． 治療に用いられることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に 記載の化合物。 １６． 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキ ャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物。 １７． タキキニン過剰に関連する生理障害を治療または予防する方法であって 、そのような治療または予防を必要とする患者に請求項１に記載の化合物をタキ キニンを減少させる量で投与することを含む方法。 １８． 痛みまたは炎症を治療または予防することを特徴とする請求項１７に記 載の方法。 １９． 片頭痛を治療または予防することを特徴とする請求項１７に記載の方法 。 ２０． 嘔吐を治療または予防することを特徴とする請求項１ ７に記載の方法。 ２１． 帯状庖疹後神経痛を治療または予防することを特徴とする請求項１７に 記載の方法。 ２２． タキキニン過剰に関連する生理障害の治療または子防に用いられる医薬 の製造への、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２３． 痛みまたは炎症の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項 １から１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２４． 片頭痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１ ４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２５． 嘔吐の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１４ のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２６． 帯状庖疹後神経痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求 項１から１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２７． 請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、 （Ａ） ｎが１であり、かつｍが１または２である場合、式（II） 〔式中Ｘは−ＣＨ＝または−ＣＨ₂ＣＨ＝である〕の化合物を還元すること、ま たは （Ｂ） 式（III） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、ｍ及びｎは請求項１に規定した とおりである〕の化合物を式（IV） ＬＧ−Ｒ^6a （IV） 〔式中Ｒ^6aは請求項１に規定したとおりの基Ｒ⁶またはその前 駆体であり、ＬＧは離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基である 場合はこれを基Ｒ⁶に変換すること、または （Ｃ） Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された１，２，３−トリアゾル−４− イルメチル基である場合、式（Ｖ） の化合物を式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応させること、または （Ｄ） Ｒ⁶が非置換または置換１，２，４−トリアゾリル基によって置換され たＣ_{1 〜6}アルキル基である場合、式（III）の化合物を塩基の存在下に式（VI） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子であり、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ¹⁸は（反応条 件下にオキソ置換基に変換される）Ｈ，ＣＯＮＨ₂またはＯＣＨ₃である〕の化合 物と反応させ、その後必要であればＣＯＮＨ₂基のＣＨ₂ＮＨ₂への還元によって 式（Ｉ）の化合物に変換すること、または （Ｅ） 式（VII） の化合物を酸触媒分子内環化反応によって環化すること、または （Ｆ） 式（Ｉ）の化合物を相互変換して別の式（Ｉ）の化合物とすること、ま たは （Ｇ） Ｒ³がテトラゾル−１−イル基である場合、式（IX）の化合物を塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させること、または （Ｈ） 式（Ｘ） の化合物を式（ＸＩ） Ｒ³−Ｒ⁴¹ （ＸＩ） の化合物と反応させること〔前記２式中Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方はＢ（ＯＨ）₂もし くはＳｎ（アルキル）₃またはその誘導体 であり、他方は離脱基である〕、または （Ｊ） Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された１，２，３−トリアゾル−４− イルメチル基である場合、式（ＸII）の化合物をアジ化物と反応させ、その後−ＮＲ⁷Ｒ⁸に隣接するカルボニル基を還 元すること、または （Ｋ） Ｒ⁶が基−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸である場合、式（ＸIV） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子である〕の化合物を式ＨＮＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応さ せること を含み、 前記各操作後、何らかの保護基が存在する場合に必要であれば当該保護基を除去 し、 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物として 得られる場合は前記混合物を任意に分割して所望のエナンチオマーを得、及び／ または 所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩をその医薬に許容可能な 塩に変換する 方法。