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DE69624707T2 - Therapeutische verwendung von 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure und ihre salze - Google Patents

Therapeutische verwendung von 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure und ihre salze

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DE69624707T2
DE69624707T2 DE69624707T DE69624707T DE69624707T2 DE 69624707 T2 DE69624707 T2 DE 69624707T2 DE 69624707 T DE69624707 T DE 69624707T DE 69624707 T DE69624707 T DE 69624707T DE 69624707 T2 DE69624707 T2 DE 69624707T2
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Germany
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amino
bone
calcium
dimethylamino
compound
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W. Lowick
Socrates Papapoulos
E. R. Van Beek
Adriana Vecchioli
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Gador SA
Universiteit Leiden
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Gador SA
Universiteit Leiden
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Description

  • Bisphosphonate - synthetische Verbindungen, die zwei Phosphonatgruppen, die an einen Kohlenstoff gebunden sind, und zwei zusätzliche Gruppen R&sub1; bzw. R&sub2; enthalten (siehe Formel A unten) - binden sich stark an Calciumkristalle, hemmen deren Wachstum, unterdrücken Knochenresorption und werden bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des Calcium- und Knochenmetabolismus verwendet. Es wird allgemein angenommen, daß der "Knochenhaken" (P-C-P mit R&sub1;) für die Bindung dieser Moleküle an mineralisierte Matrizes verantwortlich ist, während die R&sub2;-Gruppe ihrerseits primär verantwortlich ist für ihre Wirkung auf die Knochenresorption.
  • U.S.-Patent Nr. 4,054,598 offenbart ein Verfahren mit Komplexbildnern, insbesondere für Erdalkalimetall-Ionen, die die Formel 1-Hydroxy-3-amino-alkan-1,1-bisphosphonsäuren haben, das nützlich ist für die Behandlung von Störungen des Calcium- oder Phosphatmetabolismus, die gekennzeichnet sind durch abnorme Abscheidung von schwerlöslichen Calciumsalzen oder die abnorme Auflösung von harten Geweben, was Verluste von harter Knochensubstanz bewirkt, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisierte Gewebe ersetzt werden können, wie etwa Pagetsche Krankheit, Lithiasis, Arthritis und andere. Das Spanische Patent Nr. P910088 offenbart pharmazeutische Liposom-Zubereitungen, die Bisphosphonate als aktive Verbindungen enthalten. Die Verwendung von Olpadronat als einem anabolen Mittel zur Behandlung von Osteoporose und anderen Knochenmetabolismuserkrankungen wird beansprucht in der früheren PCT-Anmeldung WO 96/19998 (PCT/EP 95/05142) der Anmelder.
  • Eine Reihe von 1,3-Diaminoalkan-1,1-bisphosphonsäuren, einschließlich unter anderen 1- Amino-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure, sind offenbart in DE-A1-25 34 390. Mehrere Anwendungen (medizinische und nicht-medizinische), die mit den beanspruchten Verwendungsverfahren der vorliegenden Anwendung nicht in Zusammenhang stehen, sind ohne Angabe spezifischer Vorteile für 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)- propyliden-1,1-bisphosphonsäure erwähnt.
  • DE-A-18 13 659 ist gerichtet auf Zusammensetzungen zur Hemmung der Abscheidung und Mobilisierung von Calciumphosphat in Geweben mit einem wirksamen, aber nicht-toxischen Gehalt an verschiedenen Polyphosphonaten. Die spezifische Verbindung der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht erwähnt.
  • In Eur. J. Clin. Invest. 1970, Vol. 1 (1) S. 12-18 (Fleisch et al.) wird die hemmende Wirkung von Phosphonaten auf die Bildung von Calciumphosphonatkristallen in vitro und eine Aorta- und Nierenverkalkung in vivo beschrieben. Die spezifische Verbindung der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht erwähnt.
  • DE-C1-10 02 355 ist gerichtet auf Verfahren zur Herstellung verschiedener Bisphosphonate. Die spezifische Verbindung der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht erwähnt. Überdies sind keine spezifischen Anwendungen für die beschriebenen Verbindungen angegeben.
  • Z. Anorg. Allg. Chem. 389, S. 119-128 (1972) (Plöger et al.) ist gerichtet auf unterschiedliche Verfahren zur Herstellung verschiedener Bisphosphonate, jedoch ohne Erwähnung der spezifischen Verbindung der vorliegenden Erfindung oder irgendeiner spezifischen Anwendung der beschriebenen Verbindungen überhaupt.
  • CA-A1-2,120,538 offenbart die Verwendung von Bisphosphonsäure-Derivaten zur Förderung der Knochenreparatur. Obgleich die allgemeine Formel auch die spezifische Verbindung der vorliegenden Anmeldung abdecken würde, sind diese Verbindung oder irgendwelche damit verbundenen Vorteile in der Beschreibung nicht erwähnt.
  • Es ist die Aufgabe der Erfindung, eine spezifische neue medizinische Verwendung von 1- Amino-3-(N,N-dimethylammo)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure oder ihrem Mononatriumsalz oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Salz bereitzustellen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des biologischen Trägers 1-Amino-3- (N,N-dimethylammo)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure mit der Strukturformel
  • oder seines Mononatriumsalzes oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Calcium- und/oder Knochenmetabolismus, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Arzneimittel keine trägervermittelte antiresorptive Aktivität zeigt.
  • Überdies betrifft die Erfindung die Verwendung von 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)- propyliden-U-bisphosphonsäure mit der obigen Strukturformel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Prophylaxe und/oder Behandlung von Urolithiasis, ektopischen Verkalkungen, allen Formen von Osteoporose, allen Formen von Arthritis und allen Formen von Periodontalerkrankungen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verwendung der Erfindung in Kombination mit knochenaktiven Substanzen/die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Cytokinen, Wachstumsfaktoren, Prostaglandinen, Aminosäuren oder modifizierten Aminosäuren, Hormonen und cytostatischen Arzneistoffen besteht.
  • Zur weiteren Verbesserung dieser Verwendungsverfahren schlägt die Erfindung die gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung wenigstens eines Calciumsalzes und/oder von Vitamin D oder Derivaten desselben und/oder wenigstens eines Fluoridsalzes und/oder wenigstens eines Parathyroidhormons und/oder wenigstens eines Androgens und/oder wenigstens eines Estrogens vor.
  • Um die spezifischen Vorteile von 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1bisphosphonsäure zu zeigen, die die neuartigen medizinischen Anwendungen dieser Verbindung ermöglichen, haben die jetzigen Erfinder Vergleichsbeispiele mit strukturell nahe verwandten Bisphosphonaten vorgelegt, die in der folgenden Beschreibung unterbreitet werden. Zu diesem Zweck wurde die Hydroxylgruppe in R&sub1; von Formel (a) von drei klinisch nützlichen Bisphosphonaten, nämlich Etidronat (1-Hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonat), Pamidronat (1-Hydroxy-3-aminopropyliden-1,1-bisphosphonat) und Olpadronat (1-Hydroxy- 3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonat) durch die Aminogruppe ersetzt, was zu den folgenden Verbindungen führte: 1-Aminoethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1,3- Diaminopropyliden-1,1-bisphosphonsäure und die spezifische Verbindung der vorliegenden Anmeldung 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure.
  • Etidronat und Pamidronat wurden mit einem Verfahren erhalten, das aus dem Argentinischen Patent Nr. 200,473 bekannt ist, welches ein Verfahren zur Herstellung von 1- Hydroxyalkylidenbisphosphonsäuren und deren Salzen offenbart, und aus dem Argentinischen Patent Nr. 218,558, das ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1- hydroxypropyliden-bisphosphonsäuren und deren Salzen offenbart. Olpadronat wird erhalten mit einem Verfahren, das in obengenannter, veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. WO 96/19998 (PCT/EP 95/05142) beschrieben ist. Die aminosubstituierten Verbindungen wurden mit einem Syntheseverfahren erhalten, das unten beschrieben ist (siehe Beispiele 1 bis 3).
  • Die Bisphosphonate mit einer Aminosubstitution an R&sub1; zeigten physiochemische Eigenschaften (Bindung an Knochenmineral, Hemmung des Calciumeinbaus in Knochen, Hemmung von Kristallwachstum), die mit ihren entsprechenden Hydroxyl-Analogen vergleichbar sind (siehe Beispiel 4 bis 7).
  • 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure (als Verbindung X bezeichnet) war jedoch zusätzlich frei von jeglicher antiresorptiven Aktivität, was das wesentliche Merkmal der neuen medizinischen Anwendungen dieser Verbindung ist. Verbindung X kann daher bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine potente antiresorptive Wirkung unerwünscht ist, während das Anzielen von Calciumkristallen und/oder die Beibehaltung anderer Eigenschaften erforderlich ist. Beispiele schließen die Diagnose, Prophylaxe und/oder Behandlung von Urolithiasis, ektopischen Verkalkungen, deren Verwendung als spezifische Träger für andere knochenaktive Moleküle (einschließlich Cytokinen, Wachstumsfaktoren, Prostaglandinen, Hormonen, etc., aber nicht hierauf beschränkt) oder cytostatische Arzneimittel zum Skelett, entweder zur Diagnose oder zu therapeutischen Zwecken, oder wenn die spezifischen Eigenschaften der R&sub2;-Gruppe auf den Knochenmetabolismus (z. B. anabole Wirkung) beibehalten werden sollte, wie etwa bei der Behandlung aller Formen von Osteoporose, aller Formen von Arthritis und Periodontalerkrankungen.
  • Beschreibung der Zeichnungen:
  • Fig. 1 zeigt das Ergebnis von Bindungstests an Knochenmineral;
  • Fig. 2 zeigt Testergebnisse zur Hemmung von 45-Calcium-Einbau in Osteoplasten-freie Knochen; und
  • Fig. 3 zeigt die Hemmung der Knochenresorption.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung Beispiel 1
  • Synthese von 1-Aminoethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Verbindung III) und Mononatriumsalz (Verbindung IV).
  • a. Vermische 84 ml Wasser mit 150 ml Phosphortrichlorid. Phosphorsäure (I) wird gebildet.
  • b. Erhitze I auf 130ºC und gebe 20 ml Acetonitril zu. Halte die Temperatur über 12 Stunden.
  • c. Kühle auf Raumtemperatur ab und füge 250 ml Methanol zu.
  • d. Kühle auf 0-5ºC ab, filtriere, wasche mit Methanol und trockne. Die Ausbeute beträgt 21,2 g (26%) eines farblosen Produktes, das bei 263ºC unter Zersetzung schmilzt (II).
  • e. Suspendiere das Produkt in 43 ml Wasser. Gebe eine Lösung von 4,4 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser zu und erhitze auf 60ºC. An diesem Punkt löst sich das Produkt und ein kristalliner farbloser Niederschlag wird gebildet. Kühle ab, filtriere, wasche mit Wasser und trockne. Die Ausbeute beträgt 34,9 g des Mononatriumsalzes (IV).
  • f. Um IV in die Säureform (III) zu überführen, suspendiere 10,2 g des Salzes in 90 ml Wasser. Füge 4,2 g Natriumhydroxid zu und erhitze auf 70ºC bis zur vollständigen Auflösung. Füge konzentrierte Salzsäure hinzu bis zu pH = 1 (ungefähr 10 ml), kühle ab, filtriere und wasche mit kaltem Wasser. Die Ausbeute beträgt 9,34 g (100%) farblose Kristalle, die bei 254-255ºC unter Zersetzung schmelzen. VERBINDUNG III 1-Aminoethyliden-1,1-bisphosphonsäure
    • ELEMENTARANALYSE
  • Gefunden: C: 13,33% H: 4,73% N: 6,78%
  • Berechnet: C: 11,66% H: 4,89% N: 6,80%
    • SPEKTRALEIGENSCHAFTEN ¹H-NMR
  • Lösungsmittel: D&sub2;O/D&sub2;SO&sub4;
  • Ausrüstung: BRUCKER AC-200
    • Beispiel 2
  • Synthese von 1,3-Diaminopropyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz (Verbindung VII):
  • a. Füge 39 ml Phosphortribromid zu einer Suspension von 11,59 g 3-Aminopropionitril und 8,93 g Phosphorsäure in 80 ml Dioxan mit 40ºC hinzu. Erhitze auf 75-80ºC und halte diese Temperatur für 7 Stunden.
  • b. Füge 36 ml Wasser zu und erhitze unter Rückfluß über 2,5 Stunden.
  • c. Kühle auf 5ºC ab und filtriere von einer orangefarbenen Verunreinigung ab.
  • d. Füge 125 ml Isopropanol zum Feststoff zu und rühre über 15 Stunden. Filtriere und trockne. Die Ausbeute beträgt 1,43 g eines farblosen Feststoffes, der durch Suspension in Wasser und Filtration 783 mg eines Feststoffes ergibt, der bei 258-265ºC schmilzt (V).
  • e. Suspendiere V in 2,5 ml Wasser, füge 0,244 g Natriumhydroxid hinzu, das Auflösung bewirkt.
  • f. Füge 7 ml Methanol zu. Ein weißer Feststoff wird erzeugt (VI). Filtriere bei 0ºC und löse in 1,5 ml Wasser.
  • g. Füge 7 ml Methanol zu. Kühle auf 5ºC ab, filtriere und trockne bei 40ºC. Die Ausbeute beträgt 800 mg eines farblosen Feststoffes (VII), homogen nach Dünnschichtchromatographie, der bei 320ºC nicht schmilzt. VERBINDUNG VII 1,3-Diaminopropyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumsalz
    • SPEKTRALEIGENSCHAFTEN ¹H-NMR
  • Lösungsmittel: D&sub2;O/D&sub2;SO&sub4;
  • Ausrüstufng: BRUCKERAC-200
    • Beispiel 3
  • Synthese von 1-Ammo-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure (Verbindung X):
  • a. Füge 174,5 ml Phosphortrichlorid zu einer Lösung von 57,5 ml N,N- Dimethylaminopropionitril in 102 ml 70%-iger Methansulfonsäure bei Raumtemperatur zu.
  • b. Erhitze unter Stickstoff auf 65ºC über 6 Stunden.
  • c. Kühle auf ungefähr 25ºC ab, füge 200 ml Wasser zu, erhitze unter Rückfluß für 5 Stunden und filtriere, um einen gelben Feststoff in Suspension zu eliminieren (VIII).
  • d. Füge 1,3 l Isopropanol zum Filtrat unter Rühren zu. Kühle auf 0ºC ab und filtriere. e. Suspendiere den Feststoff in Isopropanol : Wasser (6 : 4), filtriere erneut und trockne. Die Ausbeute beträgt 28,3 g (21,7%) eines farblosen Feststoffes (IX).
  • f. Suspendiere IX in 56 ml Wasser. Füge eine Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser zu, erhitze auf 80ºC und filtriere, während die Lösung noch heiß ist.
  • g. Füge konzentrierte Salzsäure zum Filtrat bis pH = 1 (etwa 13,5 ml) zu, kühle ab und filtriere.
  • h. Löse den Feststoff in einer Lösung von 3,4 g Natriumhydroxid in 60 ml bei 65ºC.
  • i. Füge konzentrierte Salzsäure bis pH = 1 zu, kühle auf 0ºC ab, filtriere und trockne. Die Ausbeute beträgt 20,6 g (73%) farblose Kristalle, die bei 275ºC unter Zersetzung schmelzen (X). VERBINDUNG X 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure
    • ELEMENTARANALYSE
  • Gefunden: C: 23,44% H: 7,41% N: 10,11%
  • Berechnet: C: 22,91% H: 6,15% N: 10,69%
    • SPEKTRALEIGENSCHAFTEN ¹H-NMR
  • Lösungsmittel: D&sub2;O/D&sub2;SO&sub4;
  • Ausrüstufng: BRUCKERAC-200
    • Beispiel 4 Bindung an Knochenmineral
  • Die Bindung der Verbindungen (III), (VII) und (X), mit einer Aminogruppe an R&sub1;, an Knochen wurde über ihre Fähigkeit untersucht, 14C-Bisphosphonat aus Mäusefötusexplantate gemäß akzeptierter Methodik (von Beek et al., Journal of Bone and Mineral Research, (1994), Vol. 9, S. 1875-1882) zu verdrängen und wurde mit derjenigen ihrer Hydroxyl-Analoge verglichen, dem Bisphosphonaten Etidronat, Pamidronat und Olpadronat.
  • Alle sechs getesteten Bisphosphonate banden sich dosisabhängig an die Explantate. Es bestanden keine Unterschiede zwischen Etidronat und Verbindung (II) und Pamidronat und Verbindung (VII) und Olpadronat und Verbindung (X). Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt,
    • Beispiel 5 Hemmung von 45-Calcium-Einbau in Osteoklasten-freie Knochen
  • 45-Calcium-Einbau in Osteoklasten-freie fötale Knochen von Mäusen wurde durch alle Bisphosphonate dosisabhängig gehemmt. Es bestanden keine Unterschiede zwischen den drei Hydroxybisphosphonaten (Etidronat, Pamidronat und Olpadronat) und ihren entsprechenden Amino-substituierten Analogen (Verbindungen III, VII und X). Halbmaximale inhibierende Konzentrationen: Etridronat und Verbindung III: 1,5 · 10&supmin;&sup7; M; Pamidronat und Verbindung VII: 2 · 10&supmin;&sup7; bzw. 2,5 · 10&supmin;&sup7; M; Olpadronat und Verbindung X: 2 · 10&supmin;&sup7; bzw. 4 · 10&supmin;&sup7; M. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt.
    • Beispiel 6 Hemmung des Kristallwachstums
  • Olpadronat und Verbindung X wurden auch auf ihre Fähigkeit getestet (Methode: Kok et al., Kidney Int. 1988, Vol. 34, S. 346-350), das Wachstum von Calciumoxalat-Monohydrat- Kristallen zu hemmen, unter Verwendung eines Impfkristallwachstumssystems. Beide Verbindungen hemmten das Wachstum der Calciumkristalle grob gesagt mit gleicher Potenz (halbmaximale Konzentrationen: 6 · 10&supmin;&sup6; M bzw. 3 · 10&supmin;&sup6; M).
    • Beispiel 7 Hemmung der Knochenresorption
  • Mäusefötusmittelhandknochen, vormarkiert mit 45-Calcium, wurden mit verschiedenen Konzentrationen der sechs in den vorherigen Experimenten getesteten Bisphosphonate behandelt und wurden für 10 Tage kultiviert. Resorption wurde als Prozentanteil Freisetzung von 45-Calcium relativ zur Kontrolle gemäß Standard-Methodik (Van der Pluijm et al., Endocrinology, (1991), Vol. 129, S. 1596-1604) bestimmt.
  • Etidronat und seine analoge Verbindung III unterdrückten die Freisetzung von 45-Calcium mit gleicher Potenz; Pamidronat war etwa 6-mal potenter als Verbindung VII, während Verbindung X absolut keine antiresorptive Aktivität im Gegensatz zur erhöhten Potenz von Olpadronat zeigte. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt.
  • Gemäß früherer Ergebnisse (Papapoulos et al., Journal of Bone and Mineral Research, 1989, Vol. 4, S. 775-781) erlauben diese in-vitro-Daten die Vorhersage äquivalenter in-vivo- Effekte.

Claims (5)

1. Verwendung des biologischen Trägers 1-Amino-3-(N,N-dimethylamino)-propyliden-1,1bisphosphonsäure mit der Strukturformel
oder ihres Mononatriumsalzes oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Calcium- und/oder Knochenmetabolismus, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Arzneimittel keine trägervermittelte antiresorptive Aktivität zeigt.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Behandlung und/oder Prophylaxe von Urolithiasis, ektopischen Verkalkungen, allen Formen von Osteoporose, allen Formen von Arthritis und allen Formen von Periodontalerkrankungen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit knochenaktiven Substanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Cytokinen, Wachstumsfaktoren, Prostaglandinen, Hormonen, Glycin oder anderen Aminosäuren oder modifizierten Aminosäuren und cytostatischen Arzneistoffen besteht.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit Substanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die wenigstens ein Calciumsalz, Vitamin D oder Derivate desselben und wenigstens ein Fluoridsalz oder Mischungen derselben umfaßt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit Substanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die wenigstens ein Parathyroidhormon, wenigstens ein Androgen und wenigstens ein Estrogen und Mischungen derselben umfaßt.
DE69624707T 1995-07-10 1996-07-08 Therapeutische verwendung von 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure und ihre salze Expired - Lifetime DE69624707T2 (de)

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