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DE68924681T2 - Heterocyclische Biphosphonsäurederivate. - Google Patents

Heterocyclische Biphosphonsäurederivate.

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DE68924681T2
DE68924681T2 DE68924681T DE68924681T DE68924681T2 DE 68924681 T2 DE68924681 T2 DE 68924681T2 DE 68924681 T DE68924681 T DE 68924681T DE 68924681 T DE68924681 T DE 68924681T DE 68924681 T2 DE68924681 T2 DE 68924681T2
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DE
Germany
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hydroxy
compound according
pharmaceutically acceptable
pyridin
hydrogen atom
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Tetsushi Abe
Yasuo Isomura
Makoto Takeuchi
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Astellas Pharma Inc
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Bisphosphonsäure-Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, sowie auf Inhibitoren zur Knochenresorption, die diese als aktiven Bestandteil enthalten.
  • Eine Vielzahl von Bisphosphonsäure-Derivaten sind bekannt, aber jene mit einer heterocyclischen Gruppe, wie sie die vorliegende Erfindung fordert, sind neu.
  • Wir haben festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) unten und deren pharmazeutisch annehmbare Salze neue Verbindungen sind mit einer die Knochenresorption inhibierenden Wirkung sowie einer Aktivität, die Hyperkalzämie zu inhibieren, die durch Knochenresorption verursacht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt heterocyclische Bisphophonsäure-Derivate (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als aktive Bestandteile enthalten, bereit:
  • worin
  • worin R&sup6; und R&sup7; sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus Hydroxyl- und Niederalkylgruppen und Wasserstoff- und Halogenatomen;
  • R², R³, R&sup4; und R&sup5; sind ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und Niederalkylgruppen, wobei beliebige zwei hiervon gleich oder unterschiedlich sein können und n ist 0 oder 1.
  • Hier bedeutet "nieder" eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, falls nicht etwas anderes gesagt ist. Folglich kann eine Niederalkylgruppe eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl(amyl)-, Isopentyl- oder Neopentylgruppe oder dergleichen sein.
  • Die heterocyclische Gruppe (B) kann ein Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl
  • 8-Hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl
  • Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl
  • Imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl
  • oder dergleichen sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Tetraester ein, wenn R² bis R&sup5; Niederalkylgruppen sind und Monoester, Diester und Triester, wenn eine bis drei der R²- bis R&sup5;-Gruppen Niederalkyl ist/sind.
  • Die erfindungsgemäße freie Phosphonsäure bildet Salze, die von der Erfindung erfaßt werden. Bevorzugte Salze schließen jene mit anorganischen Basen ein wie beispielsweise Alkalimetallsalze (beispielsweise Natrium, Kalium) und Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Kalzium, Magnesium); jene mit organischen Basen wie Ammonium-, Methylamin-, Ethylamin-, Dimethylamin-, Diethylamin-, Trimethylamin-, Trimethylamin-, Cyclohexylamin-, Ethanolamin- und Diethanolaminsalze und jene mit basischen Aminosäuren wie Lysin- und Ornithinsalze und dergleichen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
    • Verfahren
  • Verbindungen der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden:
  • wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist und X ist ein Halogenatom.
  • Die Reaktion kann ohne ein Lösemittel durchgeführt werden oder in einem Lösemittel, das gegenüber der Reaktion inaktiv ist wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen.
  • Die Reaktion kann bei oder oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise unter Erwärmung und Rückflußbedingungen.
  • Die erhaltenen Bisphosphonate können gegebenenfalls in die entsprechenden Bisphophonsäuren durch Hydrolyse umgewandelt werden im allgemeinen unter Erwärmen und Rückflußbedingungen in konzentrierter Salzsäure oder durch Behandlung mit einer starken Säure oder mit Trimethylsilylhalogenid in einem wasserfreien Lösemittel, das beispielsweise in einer käuflich erhältlichen wasserfreien Bromsäure, aufgelöst in Essigsäure oder in einer in geeigneter Weise verdünnten Lösung hiervon, oder einer Lösung von Trimethylsilyljodid in einem Lösemittel wie beispielsweise Kohlenstofftetrachlorid, Dimethylformamid Chloroform, Toluol oder dergleichen. Die Hydrolyse kann unter Abkühlung oder Aufwärmung ausgeführt werden. Beispielsweise wird bei der Hydrolyse des Esters mit Trimethylsilylhalogenid unter Abkühlen auf -10ºC oder darunter ein teilweise hydrolysiertes Produkt erhalten.
  • Die Bisphosphonsäuren können in ihre Salze durch eine Behandlung mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, organisches Amin oder dergleichen mittels üblicher Verfahren umgewandelt werden.
  • Bei dieser Reaktion wird das Carbonsäurederivat (IV) mit Phosphortrihalogenid (V) und Phosphorigsäure oder Niederalkylester hiervon umgesetzt. Die Halogenatome können Chlor, Brom, Jod oder dergleichen sein.
  • Eine gerührte Lösung aus Carbonsäurederivat (IV) und Phosphorigsäure oder Ester (VI) wird zunächst bei 60 bis 120ºC, vorzugsweise bei 80 bis 110ºC über einige Minuten bis zu einigen Stunden erwärmt. Dann wird Phosphortrihalogenid (V) der umgesetzten gerührten Lösung zugegeben, die dann auf 60 bis 120ºC, vorzugsweise bei 80 bis 110ºC über einige Stunden erwärmt wird. Der Fortschritt der Reaktion kann einfach verfolgt werden mittels TLC (Dünnschichtchromatographie) mit einem Entwicklungssystem aus Chloroform/Methanol.
  • Die Isolierung und Aufreinigung des Zielprodukts (I) kann mittels üblicher chemischer Behandlungen erreicht werden wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation, einer Vielzahl von chromatographischen Verfahrensschritten oder dergleichen.
  • Die Verbindungen (I) und deren Salze, die durch die Erfindung bereit gestellt werden, haben eine die Knochenresorption inhibierende Aktivität und darüber hinaus eine Wirkung bei der Inhibierung der Hyperkalzämie, die durch Knochenresorption verursacht wird. Zusätzlich haben diese Verbindungen eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung.
  • Experimentelle Testverfahren und Ergebnisse unten zeigen die inhibierende Wirkung bei Hpyerkalzämie mit erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Es wurden Ratten untersucht, bei denen eine Hyperkalzämie durch Verabreichung von Parathyroidhormon induziert wurde, und es wurde die Abnahme der Serium-Kalziumkonzentration bei Verabreichung der Verbindung gemessen.
    • Testverfahren
  • Es wurde menschliches 1-34-Parathyroidhormon (PTH, hergestellt durch Peptide Laboratory), aufgelöst in einer 0,1 %-igen BSA-Lösung (bovine serum albumin), die eine physiologische Kochsalzlösung umfaßte, intravenös in einer Menge von 30 ug/kg (5 ml/kg als Lösung) einer 5-Wochen alten männlichen Wistar-Ratte verabreicht, die über 20 Stunden gefastet hatte. Einer Vergleichsgruppe wurde eine 0,1 % BSA enthaltene physiologische Kochsalz lösung alleine in gleicher Weise injiziert. 45 Minuten nach der PTH-Injektion wurden die Ratten betäubt (etherisiert) und dann einer Celiotomie unterworfen, um Blut aus der abdomen Cava mit einer Vakuumblutaufnahmeröhre aufzufangen. Das aufgefangene Blut wurde sofort mit 3000 upm bei 4ºC über 10 Minuten zentrifugiert, um ein Serum zu isolieren. Die Konzentration an ionisiertem Kalzium (Ca&spplus;&spplus;) in dem Serium wurde sofort in einem Ca&spplus;&spplus;-Meter bestimmt (Sera 250, hergestellt von Horiba Manufacturing Co.).
  • Für die subkutane Administration wurde die erfindungsgemäße Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid und Salzsäure auf 7,4 eingestellt. Für die orale Verabreichung wurde eine 5 ml/kg physiologische Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von 7,4 hergestellt. Diese Lösungen wurden 72 Stunden vor der PTH-Injektion verabreicht. In der gleichen Weise wurden physiologische Kochsalzlösungen der Normalkontrollgruppe und der Vergleichsgruppe verabreicht.
  • Die Ergebnisse für jede Gruppe werden als Mittelwert ausgedrückt ± Standardabweichung (Standardfehler) und es wurde ein Vergleich zwischen den Gruppen erreicht durch Untersuchung mittels Einweganalyse der Varianz. Ein Bedeutungsgrenzwert wurde zu 5 % angenommen.
    • Ergebnis
  • Die erhaltenen Ergebnisse für subkutane und orale Verabreichung sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Dosierung (mg/kg) Verabreichungsmethode Serum Ca&spplus;&spplus;(m mol/l) Normalkontrolle Vergleich Verbindung nach Beispiel 1 weiter Mittelwert ± S.A. *: P< 0,05 **: P< 0,01
  • In den Testergebnissen wird gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete Wirkung bei der Verminderung der Serum-Kalziumkonzentration hat. Dementsprechend wird bestätigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine inhibierende Wirkung auf die Knochenresorption hat. Als Krankheiten, die durch eine exzessive Knochenresorption verursacht werden, kann man erwähnen Paget's-Krankheit, Hyperkalzämie, metastatisierende Osteocarcinoma und Osteoporosis. Sthenische Knochenresorption bei entzündlicher Athritis, wie beispielsweise rheumatoide Athritis, ist auch ein großes Problem aus klinischer Sicht. Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen können als Heilmittel für diese Krankheiten gesetzt werden, um Knochenresorption zu inhibieren und um die Verminderung der Knochenmenge zu verhindern oder um den Anstieg des Serium-Kalziumwerts, verursacht durch sthenische Knochenresorption, zu verhindern oder zu vermindern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und deren Salze können so wie sie sind eingesetzt werden oder vermischt mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Vehikeln, Hilfsmitteln oder dergleichen, die zur Bildung medizinischer Zusammensetzungen eingesetzt werden wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, Pillen oder dergleichen für die orale Verabreichung und Injektionslösungen, Sirup, Zäpfchen, Salbe oder dergleichen für nicht-orale Verabreichung. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, obgleich variierend in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und den Symptomen des Patienten usw., liegt im allgemeinen bei 1 mg/Tag/Erwachsener bis 1 g/Tag/Erwachsener für die orale Verabreichung und von 0,1 bis 10 mg/Tag/Erwachsener für nicht-orale Verabreichung.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen detaillierter erläutert: Beispiel 1
  • Es werden 2,4 g 2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)essigsäure-hydrochlorid und 2,0 g phosphorige Säure in 25 ml Chlorbenzol aufgelöst und auf 110ºC unter Rühren über 10 Minuten erwärmt. Dann wurden 5,1 g Phosphor(III)trichlorid tropfenweise der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde dann weiter unter Rühren über 8 Stunden erwärmt und das Chlorbenzol wurde abdekantiert. Dann wurden 45 ml 6N-Salzsäure dem Rest zugegeben und die Mischung wurde unter Rückflußbedingungen über 4 Stunden erwärmt. Nach Abkühlung der Mischung wurde diese mit aktiviertem Kohlenstoff behandelt und die erhaltene Reaktionslösung wurde unter Druck aufkonzentriert. Der so erhaltene farblose Feststoff wurde von Wasser/Methanol umkristallisiert, wobei 1,3 g 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure) als farblose nadelförmige Kristalle erhalten wurden.
  • Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind die folgenden:
  • (i) Schmelzpunkt 222 bis 224ºC (Zersetzung) (umkristallisiert aus MeOH-H&sub2;O)
  • (ii) Elementaranalyse (als C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub7;P&sub2; 0,5 H&sub2;O)
  • C (%) H (%) N (%) P (%)
  • berechnet: 32,64 3,96 8,46 18,71
  • gefunden: 32,45 3,91 8,65 19,05
  • (iii) Massenspektrum (m/z): FAB-Masse 323 (M&spplus; + 1)
  • In gleicher Weise wie bei Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 2
  • 1-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis- (phosphonsäure)
  • Physiko-chemische Eigenschaften:
  • (i) Schmelzpunkt: 260 bis 264ºC (Zersetzung) (umkristallisiert aus MeOH-H&sub2;O)
  • (ii) Elementaranalyse (als C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub8;P&sub2; 1 H&sub2;O):
  • C (%) H (%) N (%) P (%)
  • berechnet: 32,45 4,36 7,57 16,73 gefunden: 32,60 4,11 7,60 16,44
  • (iii) Massenspektrum (m/z): FAB-Massse 353 (M&spplus; + 1) Beispiel 3
  • Es wurde eine Lösung aus 2,4 g (Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonsäurehydrochlorid und 2,1 g phosphorige Säure in 25 ml Chlorbenzol bei 110ºC über 15 Minuten erwärmt und dann wurden 3 ml Phosphor(III)trichlorid tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren über 9 Stunden weiter auf 110ºC erwärmt und es wurde dann die Chlorbenzolphase abdekantiert. Nachdem 30 ml 6N-Salzsäure dem Rest zugegeben wurde, wurde die Mischung unter Rückflußbedingungen über 6 Stunden erwärmt. Nach Abkühlung wurde die erhaltene Reaktionslösung mit aktiviertem Kohlenstoff behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in 20 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH 5 mit einer 2N-Lösung von Natriumhydroxid eingestellt. Dann wurden 30 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren stehen gelassen, wobei 0,44 g Natrium-trihydrogen-1-hydroxy-1(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methan-1,1-bis(phosphonat) erhalten wurden.
  • Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind die folgenden:
  • (i) Schmelzpunkt: höher als 270ºC (Zersetzung) (umkristallisiert aus MeOH-H&sub2;O)
  • (ii) Elementaranalyse (als C&sub8;H&sub9;N&sub2;O&sub7;P&sub2;Na):
  • C (%) H (%) N (%)
  • berechnet: 29,11 2,75 8,49
  • gefunden: 29,38 3,06 8,60
  • (iii) Massenspektrum (m/z): FAB-Masse 331 (M&spplus; + 1) Beispiel 4
  • In gleicher Weise wie bei Beispiel 1 wurden 0,2 g 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure) aus 0,2 g 2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)essigsäure-hydrochlorid hergestellt.
  • Physiko-chemische Eigenschaften:
  • (i) Massenspektrum (m/z): FAB-Masse 323 (M&spplus; + 1)
  • (ii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum
  • (D&sub2;O, TMS-interner Standard):
  • &delta;: 3,40 (2H, t, J = 12Hz),
  • 6,94 (1H, t, J = 6 Hz, Pyridinring-H),
  • 7,20 7,60 (2H, Pyridinring-H),
  • 7,84 (1H, s, Imidazolring-H),
  • 8,10 8,20 (1H, Pyridinring-H), Verschreibungsbeispiele (a) Tablette: Verbindung nach Beispiel 1 Lactose Maisstärke Hydroxypropylcellulose Carboxymethylcellulose-Kalzium Magnesiumstearat Gesamt
  • Nachdem 5 g einer Verbindung nach Beispiel 1, 119 g Lactose und 67 g Maisstärke gleichförmig vermischt wurden, wurden 40 ml einer 10 %-igen (w/w) wäßrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung zugegeben und die erhaltene Mischung wurde feucht granuliert. Die so erhaltenen Granula wurden mit 4 g Carboxymethylcellulose-Kalzium und 1 g Magnesiumstearat vermischt und die erhaltene Mischung wurde in Tabletten geformt mit einem Gewicht von 200 mg/Tablette. (b) Kapseln: Verbindung nach Beispiel Crystalline Cellulose Lactose Magnesiumstearat Gesamt
  • Die vorstehenden Bestandteile werden in der 1000-fachen Menge der angegebenen vermischt und in Gelatine-Kapseln eingefüllt, so daß eine Kapsel 200 mg der Mischung enthält.

Claims (10)

1. Heterocyclische Bisphosphonsäure-Derivate (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
worin
R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff- und Halogenatomen und aus Hydroxy- und C&sub1;-C&sub5;- Alkylgruppen gewählt sind;
R², R³, R&sup4; und R&sup5; aus einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen gewählt sind, wobei zwei oder mehrere beliebige gleich oder verschieden sind; und n 0 oder 1 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethan-1,1-bis(phosphonsäure) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche Natriumtrihydrogen-1-hydroxy-1-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methan-1,1-bis(phosphonat) ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsäure) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches das Umsetzen von Carbonsäure- Derivat (IV):
Phosphortrihalogenid (V):
PX&sub3;
worin X ein Halogenatom bedeutet: und
Phosphit oder einem C&sub1;-C&sub5;-Alkylester (VI):
worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet und das wahlfreie Hydrolisieren der resultierenden Verbindung umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoffatome sind und n 1 ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, welches das Umwandeln des Produktes in die Salzform umfaßt.
10. Verwendung der aus heterocyclischen Bisphosphonsäure-Derivaten der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Arzneistoffes mit einer die Knochenresorption inhibierenden Wirkung:
worin
R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff- und Halogenatomen und aus Hydroxy- und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen gewählt sind:
R², R³, R&sup4; und R&sup5; aus einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen gewählt sind, wobei zwei oder mehrere beliebige gleich oder verschieden sind; und n 0 oder 1 ist; wobei die Verbindung die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 einschließt.
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