DE68918651T2

DE68918651T2 - Verwendung von Imidazopyrazolderivaten als analgesische und antiinflammatorische Mittel.

Info

Publication number: DE68918651T2
Application number: DE68918651T
Authority: DE
Inventors: Kazuo C O Sankyo Comp Hasegawa; Yoshio C O Sankyo Compa Iizuka; Hachio C O Sankyo Com Miyazawa; Keiichi C O Sankyo Comp Tabata; Atsusuke C O Sankyo Com Terada; Kazuyuki C O Sankyo Comp Wachi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-07-26
Filing date: 1989-07-26
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: NO171639B; NO171639C; EP0353047A3; ZA895670B; EP0353047B1; IE892428L; DK369289D0; DK369289A; FI893570A0; ES2065992T3; CN1094049A; FI91871B; CN1032207C; CA1340444C; NO893039L; JPH0753730B2; FI893570A; EP0353047A2; IE68940B1; DE68918651D1

Description

Die Erfindung betrifft eine Klasse von Imidazopyrazol-Derivaten zur Verwendung als Analgetika und entzündungshemmende Mittel sowie für eine Reihe von anderen unerwarteten und wertvollen therapeutischen Anwendungszwecken, insbesondere als Ulkusmittel und 5-Lipoxygenasehemmer. Die Erfindung betrifft auch bestimmte neue Verbindungen, die zu dieser Klasse gehören, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Vielzahl von therapeutischen Wirksamkeiten, einschließlich analgetischer und entzündungsheminender Wirkung. Es ist eine Reihe von Verbindungen dieses Wirkungstyps bekannt, von denen Aspirin wohl die am besten bekannte ist. Ebenso wie Aspirin haben diese bekannten Verbindungen jedoch einen Hauptnachteil: sie können zu Problemen im Verdauungstrakt führen und schließlich Geschwüre verursachen. Höchst überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weit davon entfernt sind, Geschwüre zu verursachen. Vielmehr haben sie sogar eine geschwürheilende Wirksamkeit in einem solchen Ausmaß, daß sie selbst als Ulkusmittel von Wert sind.
Bestimmte erfindungsgemäß eingesetzte Verbindungen sind aus den US-Patenten 4 500 630 und 4 788 134 sowie aus J. Heterocyclic Chem., 10, 411-413 (1973) bekannt. In dem Artikel in J. Heterocyclic Chem. ist keine Verwendung für die Verbindungen beschrieben, während in den US-Patenten nur die Verwendung der Verbindungen als Kupplungsmittel für photographische Materialien bzw. als Silbersalze zur Verwendung in photographischen Materialien beschrieben ist. Der Stand der Technik gibt nicht den geringsten Hinweis darauf, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen irgendeine therapeutische Wirkung haben, schon gar nicht, daß sie ein so ausgezeichnetes und wertvolles Wirkungsspektrum haben, wie es überraschenderweise gefunden wurde. Soweit bekannt ist, wurden Verbindungen dieses Typs bisher niemals für therapeutische Zwecke eingesetzt.
Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Wirkungen haben: analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit, Wirksamkeit als Ulkusmittel und Wirksamkeit als 5-Lipoxygenasehemmer.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, in der der oder jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt, und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Arylalkenylgruppe, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist, eine Cyangruppe oder ein Halogenatom bedeuten,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, in der der oder jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäure oder eine Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, bedeutet,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und in der oder jeder Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Arylalkenylgruppe, deren Arylteil eine C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatome, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist,

Substituenten (a):

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;- C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 bis 8 Ringatome, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist,

Substituenten (b):

C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, deren Arylteil eine unsubstituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, Aralkyloxygruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und der oder jeder Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist, Acylgruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, Acyloxygruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Carbonsäuren, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, Cyangruppen und C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der obigen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Salze davon für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen, Entzündungen und Geschwüren, d.h. den oben beschriebenen Zuständen. Allgemein gesagt, bezieht sich die Erfindung auf die obigen Verbindungen der Formel (I), ausgenommen die Verbindung 2,3-Dihydro-1H-pyrazolo-2,3-A-imidazol, für die Verwendung in Therapie oder Prophylaxe.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der obigen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Salze davon für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung, Prophylaxe, Linderung und Erleichterung von allergischen Reaktionen.
Die obigen Verbindungen sind sämtlich neu und werden als solche beansprucht, ausgenommen die, worin:
(i) R¹ ein Wasserstoffstoffatom bedeutet und R² eine unsubstituierte Alkygruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,
(ii) R¹ ein Halogenatom bedeutet und R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,
(iii) R¹ eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet und R² eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet,
(iv) R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet und jedes R² bis R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet, und
(v) R¹ eine Cyangruppe bedeutet und R² eine tert.-Butylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nachfolgend ausführlicher beschrieben werden.
Wenn bei den erfindungsgemäßen Verbindungen R¹, R², R³, R&sup4; oder R&sup5; eine Alkylgruppe bedeuten, kann diese eine 1 bis 25 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthaltende geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein. Beispiele umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.- Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylpentyl-, 1- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, 2- Methylhexyl-, 5-Methylhexyl-, 3-Ethylpentyl-, Octyl-, 2-Methylheptyl-, 5-Methylheptyl-, 2-Ethylhexyl-, 2-Ethyl-3-methylpentyl-, 3-Ethyl-2-methylpentyl-, Nonyl-, 2-Methyloctyl-, 7- Methyloctyl-, 4-Ethylheptyl-, 3-Ethyl-2-methylhexyl-, 2-Ethyl- 1-methylhexyl-, Decyl-, 2-Methylnonyl-, 8-Methylnonyl-, 5- Ethyloctyl-, 3-Ethyl-2-methylheptyl-, 3,3-Diethylhexyl-, Undecyl-, 2-Methyldecyl-, 9-Methyldecyl-, 4-Ethylnonyl-, 3,5- Dimethylnonyl-, 3-Propyloctyl-, 5-Ethyl-4-methyloctyl-, Dodecyl-, 1-Methylundecyl-, 10-Methylundecyl-, 3-Ethyldecyl-, 5-Propylnonyl-, 3,5-Diethyloctyl-, Tridecyl-, 11-Methyldodecyl-, 7-Ethylundecyl-, 4-Propyldecyl-, 5-Ethyl-3-methyldecyl-, 3-Pentyloctyl-, Tetradecyl-, 12-Methyltridecyl-, 8-Ethyldodecyl-, 6-Propylundecyl-, 4-Butyldecyl-, 2-Pentylnonyl-, Pentadecyl-, 13-Methyltetradecyl-, 10-Ethyltridecyl-, 7-Propyldodecyl-, 5-Ethyl-3-methyldodecyl-, 4-Pentyldecyl-, Hexydecyl-, 14- Methylpentadecyl-, 6-Ethyltetradecyl-, 4-Propyltridecyl-, 2- Butyldodecyl-, Heptadecyl-, 15-Methylhexydecyl-, 7-Ethylpentadecyl-, 3-Propyltetradecyl-, 5-Pentyldodecyl-, Octadecyl, 16- Methylheptadecyl-, 5-Propylpentadecyl-, Nonadecyl-, 17-Methyloctadecyl-, 4-Ethylheptadecyl-, Eicosyl-, 18-Methylnonadecyl-, 3-Ethyloctadecyl-, Henicosyl-, Docosyl-, Tricosyl-, Tetracosyl- und Pentacosylgruppe. Von diesen sind im allgemeinen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Undecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl-, Heptadecyl-, Nonadecyl- und Pentacosylgruppe bevorzugt, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppe stärker bevorzugt sind. Im Fall von R¹ und R² sind die Methyl- und die Ethylgruppe im allgemeinen die am meisten bevorzugten Alkylgruppen, wenn die Verbindung als analgetisches, entzündungshemmendes und Ulkusmittel verwendet wird, während die C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppen die am meisten bevorzugten Alkylgruppen sind, wenn die Verbindung als 5-Lipoxygenasehemmer eingesetzt wird.
Wenn R¹, R², R³, R&sup4; oder R&sup5; eine substituierte Alkylgruppe bedeuten, ist diese durch mindestens einen der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (a) substituiert. Beispiele für Alkylgruppen sind die C&sub1;-C&sub6;-Gruppen, wie sie oben als Beispiele für unsubstituierte Alkylgruppen angegeben sind. Im Prinzip besteht keine Einschränkung hinsichtlich der Anzahl der Substituenten (a), die an irgendeiner der durch R¹, R², R³, R&sup4; oder R&sup5; dargestellten Alkylgruppen vorhanden sein können, ausgenommen durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Zwänge. Im allgemeinen beträgt die maximale bevorzugte Anzahl der Substituenten 3, jedoch kann diese in spezifischen Fällen überschritten werden.
Beispiele für Gruppen und Atome, die zu den Substituenten (a) gehören können, umfassen:
die Hydroxy-, Carboxy- und Cyangruppe, Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom,
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen (d.h. der Alkoxyteil hat 1 bis 6 Kohlenstoffatome), wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, sec.- Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- und Isohexyloxycarbonylgruppe,
aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 bis 8 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist; solche Substituenten und die davon abgeleiteten substituierten Gruppen werden nachfolgend ausführlicher diskutiert.
Beispiele für substituierte Alkylgruppen umfassen Gruppen mit einem Hydroxysubstituenten, wie die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl- und 2-Hydroxypropylgruppe, Gruppen mit mindestens einem Halogensubstituenten, wie die Fluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, 5-Fluorpentyl-, 6-Fluorhexyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl-, 2-Chlorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Chlorbutyl-, 5-Chlorpentyl-, 6-Chlorhexyl-, Iodmethyl-, 2-Iodethyl-, 3-Iodpropyl-, 4-Iodbutyl, 5-Iodpentyl-, 6-Iodhexyl-, Brommethyl-, Tribrommethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2,2-Tribromethyl-, 3-Brompropyl-, 4-Brombutyl-, 5-Brompentyl- und 6-Bromhexylgruppe, Gruppen mit einem Cyansubstituenten, wie die Cyanmethyl-, 2-Cyanethyl-, 1-Cyanethyl-, 3-Cyanpropyl-, 2- Cyanpropyl-, 4-Cyanbutyl-, 5-Cyanpentyl- und 6-Cyanhexylgruppe, Gruppen mit einem Carboxysubstituenten, wie die Carboxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, 1-Carboxyethyl-, 3-Carboxypropyl-, 4-Carboxybutyl-, 5-Carboxypentyl- und 6-Carboxyhexylgruppe, und Gruppen mit einem Alkoxycarbonylsubstituenten, wie die Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 2-Ethoxycarbonylethyl-, 3-Methoxycarbonylpropyl-, 4-Ethoxycarbonylbutyl-, 3-Propoxycarbonylbutyl-, 5-Methoxycarbonylpentyl-, 2-Propoxycarbonylpentyl-, 5- tert.-Butoxycarbonylpentyl-, 6-Methoxycarbonylhexyl- und 6-Ethoxycarbonylhexylgruppe.
Wenn R¹, R², R&sup4; oder R&sup5; eine Cycloalkylgruppe bedeuten, hat diese 3 bis 8 Ringatome. Beispiele umfassen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe, von denen die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R¹, R², R&sup4; oder R&sup5; eine Alkenylgruppe bedeuten, hat diese 2 bis 6, vorzugsweise 3 oder 4, Kohlenstoffatome und kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele umfassen die Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, 2-Butenyl-, 1- Butenyl-, 2-Methylallyl-, 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl- und 5-Hexenylgruppe, von denen die Allyl-, 2- Butenyl- und 2-Methylallylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R¹, R², R³, R&sup4; oder R&sup5; eine Aralkylgruppe bedeuten, ist der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; und der oder jeder Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; und unsubstituiert oder mit mindestens einem der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (b) substituiert. Die Anzahl der Arylgruppen beträgt normalerweise 1 bis 3, obwohl dies nicht kritisch ist und von der Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise sterischen Zwängen abhängen kann. Beispiele für solche Alkylgruppen umfassen die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie oben im Zusammenhang mit den Alkylgruppen angegeben sind, die durch R¹ usw. dargestellt werden können. Beispiele für die Arylgruppen umfassen die Phenyl-, 1- Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können. Bevorzugte unsubstituierte Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, Benzhydryl-, Triphenylmethyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Naphthylmethyl- und 2 -Naphthylmethylgruppe. Solche Gruppen können auch mindestens einen, vorzugsweise 1 bis 3, der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (b) aufweisen.
Beispiele für Substituenten (b) umfassen:
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe,
Halogenatome, insbesondere das Chlor-, Fluor-, Brom- und Iodatom,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, tert.-Pentyloxy-, 2- Methylbutoxy-, Hexyloxy- und Isohexyloxygruppe,
Aryloxygruppen, in denen der Arylteil eine unsubstituierte C&sub6;- C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, wie die Phenoxy-, 1-Naphthyloxy- und 2-Naphthyloxygruppe,
Aralkyloxygruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; ist und unsubstituiert ist, wie die Benzyloxy-, Phenethyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 3-Phenylpropoxy-, 4-Phenylbutoxy-, 1-Naphthylmethoxy- und 2-Naphthylmethoxygruppe,
Acylgruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Acryloyl-, Methacryloyl-, Propioloyl-, Crotonoyl- und Isocrotonoylgruppe,
Acylgruppen aromatischer Carbonsäuren, in denen der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, wie die Benzoyl-, Naphthoyl-, Toluoyl- (o-, m- oder p-), 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Chlorbenzoyl (o-, m- oder p-) und Methoxybenzoylgruppe (o-, m- oder p-),
Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, wie die Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy-, Pivaloyloxy-, Hexanoyloxy-, Acryloyloxy-, Methacryloyloxy-, Propioloyloxy-, Crotonoyloxyund Isocrotonoyloxygruppe,
Acyloxygruppen aromatischer Carbonsäuren, in denen der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4; Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, wie die Benzoyloxy-, Naphthoyloxy-, Toluoyloxy- (o-, m- oder p-), 2,4,6-Trimethylbenzoyloxy-, Chlorbenzoyloxy- (o-, m- oder p-) und Methoxybenzoyloxygruppe (o-, m- oder p-),
Aminogruppen,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen und -Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, wie die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec.-Butylamino-, tert.-Butylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-, Methylethylamino-, Methylbutylamino- und Ethylbutylaminogruppe,
Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, wie die Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Valerylamino-, Isovalerylamino-, Pivaloylamino-, Hexanoylamino-, Acryloylamino-, Methacryloylamino-, Propioloylamino-, Crotonoylamino- und Isocrotonoylaminogruppe, Acylaminogruppen aromatischer Carbonsäuren, in denen der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, wie die Benzoylamino-, Naphthoylamino-, Toluoylamino- (o-, m- oder p-), 2,4,6-Trimethylbenzoylamino-, Chlorbenzoylamino- (o-, m- oder p-) und Methylbenzoylaminogruppe (o-, m- oder p-),
C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, wie die Trifluormethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Halogenethyl- (z.B. 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Bromethyl- oder 2-Iodethyl-), 2,2-Dibromethyl-, 2,2,2-Tribromethyl-, 4-Chlorbutyl-, 4-Brombutyl- und 4-Fluorbutylgruppe,
Carbamoylgruppen,
Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; ist, wie die Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, sec.-Butylcarbamoyl-, tert.- Butylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Dibutylcarbamoyl-, Methylethylcarbamoyl-, Methylbutylcarbamoyl- und Ethylbutylcarbamoylgruppe, Carboxygruppen und
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen (d.h. der Alkoxyteil hat 1 bis 6 vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome), wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, sec.-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- und Isohexyloxycarbonylgruppe.
Wenn R¹, R², R&sup4; oder R&sup5; eine Arylalkenylgruppe bedeuten, ist der Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten und erläuterten Substituenten (b) substituiert ist, während der Alkenylteil eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe ist. Beispiele für Arylgruppen sind wie im Zusammenhang mit den Arylgruppen angegeben, die einen Teil einer Aralkylgruppe bilden. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen die Vinyl-, 1-Propenyl- und 2-Propenylgruppe, wobei die Arylgruppe ein Substituent an einem beliebigen Kohlenstoffatom dieser Alkenylgruppen sein kann. Beispiele für solche Arylalkenylgruppen umfassen die Styryl-, α-Methylstyryl-, Cinnamyl-, 3-(1-Naphthyl)-2-propenyl- und 3-Phenyl-1-propenylgruppe sowie solche Gruppen, die am Arylteil mindestens einen Substituenten (b) aufweisen.
Wenn R¹, R², R&sup4; oder R&sup5; eine Arylgruppe bedeuten, hat diese 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome und kann unsubstituiert sein oder mit mindestens einem der oben definierten und erläuterten Substituenten (b) substituiert sein. Bevorzugte unsubstituierte Arylgruppen umfassen die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe. Bevorzugte Substituenten sind wie oben erläutert. Bevorzugte Beispiele für substituierte und unsubstituierte Gruppen umfassen die unsubstituierten Gruppen, wie die Phenyl-, 2-Naphthyl- und 1-Naphthylgruppe, die halogensubstituierten Gruppen, wie die p-Fluorphenyl-, o-Fluorphenyl-, in-Fluorphenyl-, p-Bromphenyl-, m-Bromphenyl-, o-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl- und 3,4-Dichlorphenylgruppe, die halogenalkylsubstituierten Gruppen, wie die p-Trifluormethylphenyl-, m- Trifluormethylphenyl- und o-Trifluormethylphenylgruppe, die alkylsubstituierten Gruppen, wie die p-Tolyl-, m-Tolyl- und o- Tolylgruppe, die alkoxysubstituierten Gruppen, wie die p-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, o-Methoxyphenyl- und 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, die aminosubstituierten Gruppen, wie die p- Aminophenylgruppe, die aryloxysubstituierten Gruppen, wie die p-Phenoxyphenylgruppe, die aralkyloxysubstituierten Gruppen, wie die p-Benzyloxyphenyl-, m-Benzyloxyphenyl- und o-Benzyloxyphenylgruppe, die hydroxysubstituierten Gruppen, wie die p- Hydroxyphenyl-, o-Hydroxyphenyl- und m-Hydroxyphenylgruppe, die cyansubstituierten Gruppen, wie die p-Cyanphenylgruppe, die acylsubstituierten Gruppen, wie die p-Benzoylphenylgruppe, die carboxysubstituierten Gruppen, wie die p-Carboxyphenylgruppe, die carbamoylsubstituierten Gruppen, wie die p-Carbamoylphenylgruppe, und die alkoxycarbonylsubstituierten Gruppen, wie die p-Methoxycarbonylphenyl- und p-Ethoxycarbonylphenylgruppe.
Wenn R¹, R², R&sup4; oder R&sup5; oder Substituent (a) eine aromatische heterocyclische Gruppe bedeuten, hat diese 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6, Ringatome, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind. Stärker bevorzugt hat die heterocyclische Gruppe 1 bis 3 Heteroatome, von denen 0 oder 1 bis 3 Stickstoffatome und 0, 1 oder 2 Schwefel- und/oder Sauerstoffatome sein können (vorausgesetzt natürlich, daß die Gesamtzahl 3 nicht überschreitet). Eine aromatische heterocyclische Gruppe ist eine heterocyclische Gruppe mit aromatischer Anordnung der Doppelbindungen. Die Gruppe kann unsubstituiert sein oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert sein, und sie kann monocyclisch sein oder an einen Benzolring ankondensiert sein. Beispiele für unsubstituierte heterocyclische Gruppen umfassen die Thienyl- (z.B. 2-Thienyl- oder 3-Thienyl-), Furyl- (z.B. 2- Furyl-), Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- (z.B. 3- Pyrazolyl-), Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Triazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl- (z.B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridyl-), Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Furazanyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolidinyl-, Iinidazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidyl- (z.B. Piperidino- und 4- Piperidyl-), Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl-, Azocinyl-, Triazocinyl-, Benzofuranyl-, Isobenzofuranyl-, Chromenyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Chinonyl-, Isochinolyl-, Naphthyridinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Indolinyl- und Isoindolinylgruppe. Beispiele für solche substituierten heterocyclischen Gruppen umfassen die 6-Methyl-3-pyridyl-, 2,6-Dichlor-4-pyridyl-, 2-Methoxy-3-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridiyl-, 6-Chlor-3- pyridyl-, 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5- (Trifluormethyl)-2-furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, 2,5-Dimethyl-3- furyl-, 5-(Trifluormethyl)-2-thienyl-, 3-Methyl-2-thienyl-, 5- Methyl-2-thienyl-, 5-Chlor-2-thienyl-, 1-Methyl-2-pyrrolyl-, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl-, 3,5-Diinethyl-2-pyrrolyl-, 4-Methyl-5- imidazolyl-, 4-Methyl-5-oxazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 5-Methyl-4- pyrazolyl-, 1-Methyl-2-indolyl-, 5-Methoxy-2-indolyl-, 5-Chlor- 2-indolyl-, Isochinolyl- (z.B. 1-Isochinolyl-) und Chinolyl- (z.B. 2-Chinolyl-)-Gruppe.
Wenn R¹, R², R&sup4; oder R&sup5; eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe bedeuten, kann der heterocyclische Teil irgendeine der oben definierten und erläuterten heterocyclischen Gruppen sein, während der Alkylteil irgendeine der oben genannten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, vorzugsweise eine C&sub1;- oder C&sub2;-Gruppe, d.h.. eine Methyl- oder Ethylgruppe. Spezifische Beispiele für solche heterocyclisch substituierten Alkylgruppen umfassen die Furfuryl-, 2-(2-Furyl)ethyl-, 2-Thenyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl-, 3-(2-Thienyl)propyl-, 2-Imidazolylmethyl-, 2-Thiazolylmethyl-, 2-Oxazolylmethyl-, 5- Isoxazolylmethyl-, 2-Pyridylmethyl-, 3-Pyridylmethyl-, 2-(3- Pyridyl)ethyl-, 3-(3-Pyridyl)propyl- und 3-Indolylmethylgruppe, wobei der heterocyclische Teil unsubstituiert sein kann oder mit mindestens einem der oben definierten und erläuterten Substituenten (b) substituiert sein kann.
Wenn R³ eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure bedeutet, hat diese 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Acylgruppe kann eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette aufweisen. Im Fall einer gesättigten Kohlenstoffkette ist die Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylgruppe. Im Fall einer ungesättigten Kohlenstoffkette ist die Gruppe eine C&sub3;-C&sub6;-Alkenoyl-oder -Alkinoylgruppe, vorzugsweise eine Alkenoylgruppe, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppel- oder -Dreifachbindungen aufweisen kann. Beispiele für solche Acylgruppen von aliphatischen Carbonsäuren umfassen die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, 2-Methylpropionyl-, Pentanoyl-, 2-Methylbutyryl-, Pivaloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, 2-Methylpentanoyl-, 3-Methylpentanoyl-, 4-Methylpentanoyl-, Acryloyl-, Propioloyl-, Methacryloyl-, Crotonoyl- und Isocrotonoylgruppe.
Wenn R³ eine Acylgruppe einer aromatische Carbonsäure bedeutet, ist der Arylteil der Gruppe eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten und erläuterten Substituenten (b) substituiert ist. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Benzoyl-, 1- Naphthoyl- und 2-Naphthoylgruppe sowie solche Gruppen, die einen oder mehrere der oben definierten Substituenten aufweisen, wie die o-, m- oder p-Toluoyl-, o-, m- oder p-Anisoyl- und o-, m- oder p-Chlorbenzoylgruppe.
Wenn vorstehend auf Substituenten Bezug genommen wird, besteht im allgemeinen keine Einschränkung hinsichtlich der Anzahl dieser Substituenten, ausgenommen die, wie insbesondere im Zusammenhang mit den Substituenten von Arylgruppen erläutert, wie sie sich als Ergebnis der Anzahl der substituierbaren Positionen der den oder die Substituenten aufweisenden Gruppe und möglicherweise durch sterische Zwänge ergeben. Obwohl es deshalb möglich ist, daß die genaue Anzahl der Substituenten in für den Fachmann gut bekannter Weise variieren kann, sind als allgemeine Regel 1 bis 3 solcher Substituenten bevorzugt, wenn es nicht anders angegeben ist.
Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen aus:

(A) Verbindungen der Formel (I), worin:

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils die folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist, und Halogenatome,

(B) Verbindungen der Formel (I), worin:

R³ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist,

(C) Verbindungen der Formel (I), worin:

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit mindesten einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;- C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist,

Substituenten (a¹):

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;- C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist,

Substituenten (b¹):

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen C&sub1;- C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R¹ und R² wie oben in (A) definiert, R³ wie oben in (B) definiert und R&sup4; und R&sup5; wie oben in (C) definiert sind.
Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin:
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils die folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Cinnamylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist bzw. sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder ein Halogenatom,
R³ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;-aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils die folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Cinnamylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist bzw. sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist,

Substituenten (a²):

Hydroxygruppen, Halogenatome, Cyangruppen, Carboxygruppen, C&sub2;- C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist bzw. sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist,

Substituenten (b²):

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Phenoxygruppen, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub4;-aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- und/oder C&sub1;- C&sub2;-Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Eine noch stärker bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,
R² bedeutet: eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist,
R³ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;-aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils die folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (a²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Eine andere noch stärker bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin:
R¹ bedeutet: eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,
R³ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;-aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils die folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (a²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (b²) substituiert ist,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Eine am meisten bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl- und/oder Methoxy-Substituenten, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienyl- oder Furylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl-Substituenten bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;-aliphatischen Carbonsäure, eine Benzylgruppe, eine Cyanmethylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonylmethylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;- C&sub2;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem C&sub2;-C&sub3;-Alkoxycarbonyl- Substituenten substituiert sind, bedeuten,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Eine weitere sehr bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin:
R¹ eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl- und/oder Methoxy-Substituenten, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienyl- oder Furylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl-Substituenten bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonylmethylgruppe, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;-aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe bedeutet,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem C&sub2;-C&sub3;-Alkoxycarbonyl-Substituenten substituiert ist, bedeuten,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten notwendigerweise basische Gruppen und können deshalb Säureadditionssalze bilden. Die Natur dieser Salze und der zu ihrer Bildung verwendeten Säuren ist bei der Erfindung nicht kritisch, vorausgesetzt, daß in dem Fall, daß die gewünschte Verbindung für die therapeutische Verwendung vorgesehen ist, das Salz pharmazeutisch geeignet ist, was, wie gut bekannt ist, bedeutet, daß es keine geringere (oder deutlich geringere) Wirksamkeit oder eine höhere (oder deutlich höhere) Toxizität hat als die freie Base. Wenn die Verbindung jedoch für einen anderen Zweck vorgesehen ist, z.B. als Zwischenprodukt bei der Herstellung von anderen Verbindungen, gilt nicht einmal diese Einschränkung.
Beispiele für Säuren, die solche Salze bilden können, umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und organische Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Äpfelsäure.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (I), bei denen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in der folgenden Tabelle 1 definiert sind. In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl
All Allyl
Boz Benzoyl
Bu Butyl
Bz Benzyl
Car Carbamoyl
Et Ethyl
Etc Ethoxycarbonyl
Fur Furyl
Hdc Hexadecyl
Hpdc Heptadecyl
Hx Hexyl
Imid Imidazolyl
Ind Indolyl
Me Methyl
Mec Methoxycarbonyl
Ndc Nonadecyl
Nn Nonyl
Np Naphthyl
Oc Octyl
Oxa Oxazolyl
Pdc Pentadecyl
Ph Phenyl
Pn Pentyl
iPn Isopentyl
Pr Propyl
iPr Isopropyl
Pyaz Pyrazolyl
Pyr Pyridyl
Pyrr Pyrrolyl
iQuin Isochinolyl
Tdc Tridecyl
Tfm Trifluormethyl
Then Thenyl
Thi Thienyl
Udc Undecyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden, d.h. die Verbindungen Nr. 1, 4, 9, 15, 17, 18, 27, 41, 53, 57, 58, 60, 76, 93, 101, 108, 109, 114, 140, 141 und 146, bevorzugt, wobei stärker bevorzugte Verbindungen sind:
1. 6-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
15. 6-(p-Chlorphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
18. 7-Methyl-6-phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
41. 7-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
53. 6-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
57. 7-Methyl-6-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
76. 6-Methyl-7-phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
101. 6-Methyl-7-(p-chlorphenyl)-1H-imidazol[1,2-b)pyrazol
108. 7-(p-Methylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
140. 7-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
141. 6-Methyl-7-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Vielzahl von Verfahren des Typs, wie sie für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannt sind, hergestellt werden. Allgemein gesagt, können die Verbindungen durch Ringschluß einer Verbindung der Formel (II):
(worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und die durch > C=Y repräsentierte Gruppe eine Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe bedeutet) und, falls erforderlich, anschließendes Umsetzen des Produktes mit einer Verbindung der Formel (III):
R3'Z (III)
(worin R3' irgendeine der für R³ angegebenen Gruppen, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, bedeutet und Z ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet) hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (II) kann durch Umsetzen eines Pyrazolderivats der Formel (IV):
(worin R¹ und R² wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (V):
(worin > C=Y, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und X ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet) hergestellt werden.
Beispiele für die Substituenten Z und X in den Verbindungen der Formeln (III) bzw. (V) umfassen Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- und Iodatom, niedere Alkansulfonyloxygruppen, wie die Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxygruppe, Arylsulfonyloxygruppen, wie die Benzolsulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxygruppe. Beispiele für die Acetalgruppe, die durch > C=Y repräsentiert werden kann, umfassen Di-(niederalkyl)acetalgruppen, wie die Dimethylacetal- und Diethylacetalgruppe.
Die Umsetzung des Pyrazolderivats der Formel (IV) mit der Carbonylverbindung oder dem Acetal der Formel (V) wird normalerweise und vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile, wie Acetonitril, und Amide, insbesondere Fettsäureamide, wie Dimethylformamid.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, deren Natur ebenfalls nicht kritisch ist. Beispiele für geeignete Basen umfassen Hydride, insbesondere Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und organische Basen, wie Triethylamin.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen wird es als angebracht angesehen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 10ºC bis etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorzunehmen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung jedoch, daß die Umsetzung unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist gewöhnlich ein Zeitraum von 1 bis 10 Stunden ausreichend.
Alternativ kann die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
(worin R¹ und R² wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (VII):
(worin R&sup4;, R&sup5; und Y wie oben definiert sind) hergestellt werden. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Amide, insbesondere Fettsäureamide, wie Dimethylformamid, und Nitrile, wie Acetonitril. Die Reaktion findet über einen weiten Temperaturbereich statt, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen wird es als zweckmäßig angesehen, die Temperatur in einem Bereich von 10ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. In den meisten Fällen ist jedoch ein Zeitraum von 1 bis 20 Stunden normalerweise ausreichend.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen werden, wonach mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und, falls notwendig, getrocknet wird. Dann kann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit werden. Falls erforderlich, kann dann durch gebräuchliche Techniken, beispielsweise verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel (II) kann dann durch eine Ringschlußreaktion in eine Verbindung der Formel (I), in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, umgewandelt werden. Dies kann dadurch bewirkt werden, daß mindestens eine katalytische Menge einer geeigneten Säure, z.B. einer organischen Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder einer Mineralsäure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure), vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure in Dioxan, zugefügt wird. Die Menge des Säurekatalysators kann über einen weiten Bereich von einer katalytischen Menge bis zu einem großen Überschuß variieren, z.B. rund 10 Äquivalente Säure pro Äquivalent Verbindung der Formel (II) betragen, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, und Alkohole, wie Methanol und Ethanol.
Die Reaktion findet über einen weiten Temperaturbereich statt, so daß die genaue gewählte Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen wird es als zweckmäßig angesehen, die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. In den meisten Fällen ist jedoch ein Zeitraum von 5 Minuten bis 2 Stunden normalerweise ausreichend.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der unten angegebenen Formel (Ia) durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise besteht eine geeignete Gewinnungstechnik aus den folgenden Schritten: Eingießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser, Alkalischmachen durch Zufügen von Ammoniak oder Natriumbicarbonat und anschließendes Extrahieren des Gemisches mit einem organischen Lösungsmittel. Die gewünschte Verbindung kann dann durch Standardtechniken aus dem Extrakt erhalten werden. Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung durch herkömmliche Techniken, wie Uinkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
(worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind).
Die Verbindung der Formel (Ia) kann auch durch Erhitzen der Zwischenproduktverbindung der Formel (II) mit PPA (Polyphosphorsäure) erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (I), in der R³ eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe bedeutet, d.h. eine Verbindung der Formel (Ib):
(worin R¹, R², R3', R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind), kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia), die wie oben beschrieben hergestellt worden ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
R3'Z (III)
(worin Z und R&sub3;' wie oben definiert sind) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Nitrile, wie Acetonitril, und Amide, insbesondere Fettsäureamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Die Reaktion findet über einen weiten Temperaturbereich statt, so daß die genaue gewählte Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen wird es als zweckmäßig angesehen, die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. In den meisten Fällen ist jedoch ein Zeitraum von 1 bis 20 Stunden normalerweise ausreichend.
Hinsichtlich der Natur der Base besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie keinen nachteiligen Einfluß auf andere Teile des Moleküls hat. Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und organische Basen, wie Pyridin und Triethylamin.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und die erhaltene Verbindung durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (IV) kann nach dem von Takamizawa et al. [Yakugaku Zasshi 84, 1113 (1964)] beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Wie durch die nachstehend angegebenen biologischen Wirksamkeitswerte demonstriert wird, weisen die Imidazopyrazolderivate der Formel (I) und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgezeichnete analgetische, entzündungshemmende und antiallergische Wirksamkeiten auf und wirken auch als Ulkusmittel. Sie haben ferner eine niedrige Toxizität und begrenzte Nebenwirkungen. Deshalb werden sie als wertvoll für die Behandlung, Linderung und Prophylaxe einer Vielzahl von Krankheiten angesehen, beispielsweise für die Besserung und Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus, Lumbago, Hals-Schulter-Arm-Syndrom usw. Sie können auch für die Behandlung und Prophylaxe von allergischen Reaktionen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise als Arzneimittel allein oder im Gemisch mit verschiedenen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien, die je nach dem gewünschten Verabreichungsweg ausgewählt werden, verabreicht. Die Verbindungen können peroral oder parenteral gegeben werden, wobei geeignete Darreichungsformen Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien, Salben und Pflaster umfassen. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert in Abhängigkeit von der Schwere und der Natur der Erkrankung oder Störung sowie von dem Weg, der Häufigkeit und der Dauer der Verabreichung. Eine geeignete Dosis für einen erwachsenen Menschen liegt jedoch im Bereich von 0,025 bis 0,3 g, wobei diese Menge als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Gaben, d.h. von ein- bis dreimal täglich bei peroraler Verabreichung, gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele 1 bis 62, die jedoch keinerlei Einschränkung bedeuten, näher erläutert. Die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen wird durch die folgenden Beispiele 63 und 64 erläutert. Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird dann anschließend beschrieben.

BEISPIEL 1

6-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol

1,0 g 3-Amino-5-(trifluormethylphenyl)pyrazol und 5 ml Dimethylformamid wurden langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu 0,15 g einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugetropft, die ihrerseits in 15 ml Dimethylformamid suspendiert war. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach unter Rühren 1,06 g 2,2- Dimethoxyethylbromid zugefügt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 70 bis 80ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 700 mg der Zwischenproduktverbindung 3-Amino-2-dimethoxyethyl-5-(4-trifluormethylphenyl)pyrazol als Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch von 700 mg dieser Zwischenproduktverbindung und 7,0 g Polyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 100ºC gerührt, wonach das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und durch Zusatz von Natriumbicarbonat neutralisiert wurde. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung als Rohkristalle erhalten wurde. Diese Rohkristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt und das Produkt dann aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,3 g 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol als blaßbraune, nadelförmige Kristalle vom Fp. 134-135ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub3;F&sub3;:
Berechnet: C 57,37 % H 3,21 % N 16,73 % F 22,69 %
Gefunden: C 58,80 % H 3,35 % N 16,79 % F 22,14 %

BEISPIELE 2 bis 5

Die folgenden Verbindungen wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise synthetisiert. Tabelle 2 Beispiel Verbindung

BEISPIEL 6

6-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol

2,0 g 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)pyrazol und 10 ml Dimethylformamid wurden langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu 0,3 g einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugetropft, die ihrerseits in 20 ml Dimethylformamid suspendiert war. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. 2,1 g 2,2-Dimethoxyethylbromid wurden dann unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Gemisch 3 Stunden bei 80 bis 90ºC gerührt. Danach wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Ethylacetatschicht mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 1,2 g der Zwischenproduktverbindung 3-Amino-2- dimethoxyethyl-5-(4-fluorphenyl)pyrazol als Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch von 1,2 g dieser Zwischenproduktverbindung, 10 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 5 ml Ethanol wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, wonach die Lösungsmittelbestandteile des Gemisches durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der Rückstand wurde einer Verteilung zwischen Ethylacetat und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unterworfen. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung als Rohkristalle erhalten wurde. Diese Rohkristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt und das Produkt aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,5 g 6-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[1,2- b]pyrazol als blaß-violette nadelförmige Kristalle vom Fp. 225- 227ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub3;F:
Berechnet: C 65,67 % H 4,01 % N 20,88 % F 9,44 %
Gefunden: C 65,97 % H 4,25 % N 20,99 % F 9,22 %

BEISPIELE 7 bis 19

Die folgenden Verbindungen wurden auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise synthetisiert. Tabelle 3 Beispiel Verbindung

BEISPIEL 20

6-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol

Eine Lösung von 1,0 g 5-(2-Thienyl)-3-aminopyrazol in 5 ml Dimethylformamid wurde langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu 0,26 g einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, die ihrerseits in 15 ml Dimethylformamid suspendiert war, zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 1,3 g 2,2-Dimethoxyethylbromid zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden bei 50 bis 60ºC umgesetzt wurde. Danach wurde das Gemisch einer Verteilungf zwischen Ethylacetat und Wasser unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch 0,9 g einer Zwischenproduktverbindung als Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch von 0,9 g dieser Zwischenproduktverbindung, 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 3 ml Ethanol wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,35 g der Titelverbindung als farblose nadelförmige Kristalle vom Fp. 199-203ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub7;N&sub3;S:
Berechnet: C 57,12 %, H 3,73 %, N 22,21 %, S 16,94 %
Gefunden: C 57,09 %, H 3,69 %, N 22,08 %, S 17,05 %

BEISPIEL 21

7-Methyl-6-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol

Eine Lösung von 1,9 g 3-Amino-4-methyl-5-(2-thienyl)pyrazol in 15 ml Dimethylformamid wurde langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu 0,5 g einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, die ihrerseits in 10 ml Dimethylformamid suspendiert war, zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 2,0 g 2,2- Dimethoxyethylbromid zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei 60 bis 70ºC umgesetzt wurde. Danach wurde das erhaltene Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch 0,4 g einer Zwischenproduktverbindung als Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch von 0,4 g dieser Zwischenproduktverbindung, 4 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 1,5 ml Ethanol wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak basisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,14 g der Titelverbindung als blaßbraune nadelförmige Kristalle vom Fp. 205-208ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub3;S:
Berechnet: C 59,09 %, H 4,46 %, N 20,67 %, S 15,77 %
Gefunden: C 59,12 %, H 4,49 %, N 20,52 %, S 16,06 %

BEISPIEL 22

6-(2-Furyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol

Eine Lösung von 2,0 g 5-(2-Furyl)-3-aminopyrazol in 5 ml Dimethylformamid wurde langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu 0,59 g einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, die ihrerseits in 15 ml Dimethylformamid suspendiert war, zugetropft und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2,7 g 2,2-Dimethoxyethylbromid zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei 60 bis 70ºC umgesetzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch 1,2 g einer Zwischenproduktverbindung als Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch von 1,2 g dieser Zwischenproduktverbindung, 10 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 4 ml Ethanol wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und durch Zufügen von wäßrigem Ammoniak basisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt und das Produkt aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,44 g der Titelverbindung als blaßbraune nadelförmige Kristalle vom Fp. 186-188ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub7;N&sub3;O:
Berechnet: C 62,42 %, N 4,07 %, N 24,27 %
Gefunden: C 62,36 %, N 4,23 %, N 24,14 %

BEISPIELE 23 bis 25

Die folgenden Verbindungen wurden auf die in den Beispielen 20 bis 22 beschriebene Weise synthetisiert. Tabelle 4 Beispiel Verbindung

BEISPIEL 26

1-Ethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol- Hydrochlorid

800 mg 6-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und 5 ml Dimethylformamid wurden langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu 76 mg einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, die ihrerseits in 10 ml Dimethylformamid suspendiert war, zugetropft und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden unter Kühlung mit Eiswasser 497 mg Ethylbromid zugetropft und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Ethylacetatschicht mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde. Aus diesem Öl wurde durch Zufügen einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan das Hydrochlorid gebildet, das aus einem Gemisch von Aceton und Diethylether umkristallisiert wurde. Es wurden 750 mg 1-Ethyl- 6-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-Hydrochlorid als blaßbraune prismatische Kristalle vom Fp. 135-141ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;ClF&sub3;:
Berechnet: C 53,26 %, H 4,15 %, N 13,31 % Cl 11,23 %, F 18,05 %
Gefunden: C 53,18 %, H 4,21 %, N 13,32 %, Cl 11,28 %, F 18,00 %

BEISPIELE 27 und 28

Die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen wurden ebenfalls nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle 5 Beispiel Verbindung Hydrochlorid

BEISPIEL 29

7-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (Verbindung Nr. 41)

Eine Lösung von 2,0 g 3-Amino-4-phenylpyrazol in 10 ml Dimethylformamid wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zu 0,55 g einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, die ihrerseits in 20 ml Dimethylformamid suspendiert war, zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 1,8 ml 2,2-Dimethoxyethylbromid Zugetropft und dann das ganze Gemisch 4 Stunden bei 60 bis 70ºC gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 gereinigt, wodurch 0,45 g einer Zwischenproduktverbindung als Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch aus der Gesamtmenge dieses Öls, 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 2 ml Ethanol wurden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und durch Zufügen von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zunächst durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel und dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch 0,2 g der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln vom Fp. 212-214ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub9;N&sub3;:
Berechnet: C 72,11 %, H 4,95 %1 N 22,94 %
Gefunden: C 71,86 %, H 5,18 %, N 22,83 %

BEISPIELE 30 bis 53

Im wesentlichen auf die in Beispiel 29 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten. Tabelle 6 Beispiel Verbindung

BEISPIEL 54

2-Ethoxycarbonylmethyl-7-methyl-6-phenyl-1H-imidazo[1,2- b]pyrazol (Verbindung Nr. 38)

0,78 ml Ethyl-4-chloracetoacetat wurden zu einer Lösung von 1,0 g 3-Amino-4-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol in 25 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und die Mutterlauge durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie mittels Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch 80 mg der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,20 (3H, Triplett, J = 8,0 Hz)
2,15 (3H, Singulett)
3,60 (2H, Singulett)
4,15 (2H, Quartett, J = 8,0 Hz)
7,15 (1H, Singulett)
7,2 - 7,8 (5H, Multiplett)

BEISPIEL 55

1-Ethoxycarbonylmethyl-6-phenylimidazo[1,2-b]pyrazol (Verbindung Nr. 190)

Eine Lösung von 0,4 g 6-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol in 10 ml Dimethylformamid wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zu 96 mg einer 55 %igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, die ihrerseits in 10 ml Dimethylformamid suspendiert war, zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Danach wurden 0,24 ml Ethylbromacetat und 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und das ganze Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zunächst durch Säulenchromatographie mittels Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 und dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt, wodurch 0,38 g der Titelverbindung in Form von Plättchen vom Fp. 85-87ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;:
Berechnet: C 66,90 %, H 5,61 %, N 15,60 %, O 11,89 %
Gefunden: C 66,61 %, H 5,66 %, N 15,70 %, O 12,03 %

BEISPIELE 56 und 57

Im wesentlichen auf die in Beispiel 55 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten. Tabelle 7 Beispiel Verbindung

BEISPIEL 58

7-(4-Methylphenyl)-6-methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (Verbindung Nr. 109)

Ein Gemisch von 1,7 g 2-(4-Methylphenyl)-3-oxobutyronitril, 20 ml Ethanol und 1,5 g 2,2-Diethoxyethylhydrazin wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 30 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugesetzt und das ganze Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde zum Ausfällen von Kristallen Diethylether zugesetzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mittels Ethylacetat und verdünntem wäßrigem Ammoniak getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde. Es wurden 1,5 g der Titelverbindung erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Verbindung waren dieselben wie die der in Beispiel 36 hergestellten Verbindung.

BEISPIELE 59 bis 61

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 58 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Tabelle 8 Beispiel Verbindung Hydrochlorid

BEISPIEL 62

7-(4-Aminophenyl)-6-methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol- Hydrochlorid

Ein Gemisch von 2,5 g 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-3- oxobutyronitril, 20 ml Ethanol und 1,4 g 2,2-Diethoxyethylhydrazin wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 20 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugesetzt und das ganze Gemisch dann weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde zum Abscheiden von Kristallen Ethylacetat zugesetzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 1,4 g der Titelverbindung als blaßbraune Plättchen vom Fp. 180-190ºC erhalten wurden.

BEISPIEL 63

Tabletten

Die folgenden Komponenten wurden gemischt:
Verbindung von Beispiel 35 50 mg
Maisstärke 40 mg
Milchzucker 105 mg
HPC (hergestellt von Nippon Soda) 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Insgesamt: 200 mg
Das Gemisch wurde dann durch gebräuchliche Maßnahmen zu Tabletten verarbeitet, die jeweils 200 mg der obigen Mischung enthielten.

BEISPIEL 64

Kapseln

Die folgenden Komponenten wurden gemischt:
Verbindung von Beispiel 4 100 mg
Maisstärke 70 mg
Milchzucker 168,3 mg
Magnesiumstearat 1,7 mg
Insgesamt: 340,0 mg
Die gemischten Pulver wurden durch ein 20-Maschen-Sieb (Tyler- Standardsieb) gesiebt und in Gelatinekapseln No. 2 gepackt (340 mg Pulver pro Kapsel).

BIOLOGISCHE WIRKSAMKEIT

Zur Ermittlung der Wirksamkeit und der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Tests durchgeführt. Die Arzneimittel wurden sämtlich peroral verabreicht.

1. Entzündungshemmende Wirkung (Carrageen-Ödem-Verfahren)

Unter Anwendung des gebräuchlichen Verfahrens von C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss [J. Pharmacol., Exp. Therap., 141, 369 (1963)] wurde die prozentuale Inhibition gegen Carragen-induzierte Ödeme bei Ratten vom Wistar-Stamm ermittelt. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrug die Dosis der Testverbindung 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 angegeben.

2. Entzündungshemmende Wirkung (Umgekehrte passive Alusas- Reaktion)

Die Versuchstiere waren Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm, die man zunächst 17 Stunden fasten ließ. An den Rückenbereichen wurde das Haar mit einer Haarschneidemaschine geschnitten, wonach an den geschnittenen Teilen 0,1 ml/Stelle Anti-Ratten- Kaninchenserum IgG intrakutan injiziert wurden, um eine Entzündung zu induzieren. Mit Ausnahme der Vergleichstiere, denen kein entzündungshemmendes Mittel gegeben wurde, wurde das Testarzneimittel unmittelbar vor der Induzierung der Entzündung peroral verabreicht. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrug die Dosis der Testverbindung 50 mg/kg. Zwei Stunden nach Induzierung der Entzündung wurde in den Schwanz jeder Ratte in einer Menge von 1 ml pro Tier eine 1 Vol.-%ige Lösung von Evans Blau intravenös injiziert. 30 Minuten nach der Injektion wurden die Ratten mit Kohlendioxid getötet und die Häute abgezogen, um das Chromogen von den blauen Flecken zu extrahieren. Genauer gesagt, wurden die Häute in kleine Stücke geschnitten und mit 5 ml eines Extraktionslösungsmittels 2 Tage bei Raumtemperatur extrahiert. Die nach Zentrifugieren erhaltene überstehende Lösung wurde dann bei einer Absorptionswellenlänge von 605 nm spektrophotometrisch untersucht. Die prozentuale Inhibition der Entzündung der Rattengruppe, an die das Testarzneimittel gegeben worden war, wurde im Vergleich zu der Vergleichsgruppe ermittelt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 9 angegeben.

3. Analgetische Wirkung

Diese Tests wurden nach dem Randall-Selitto-Verfahren [L.O. Randall, J.J. Selitto: Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] unter Verwendung von Ratten vom Wistar-Stamm durchgeführt. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrug die Dosis der Testverbindung 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind gleichfalls in Tabelle 9 angegeben.

4. Akute Toxizität

Die eingesetzten Versuchstiere waren männliche Mäuse vom ddy- Stamm (Alter 5 Wochen). Es wurde eine Suspension des Arzneimittels in einer 0,5 Vol.-%igen Carboxymethylcelluloselösung verabreicht und die Tiere 7 Tage beobachtet. Die Dosis der Testverbindung betrug 300 mg/kg. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 9 angegeben. Tabelle 9 Verbindung Entzündungshemmende Wirkung (Carrageen) Entzündungshemmende Wirkung (Umgekehrte pass. Alusas-Reaktion) Analgetische Wirkung (Randall-Selitto) Toxizität (Maus) * Die Dosis betrug 25 mg/kg
Die Ergebnisse der obigen Tests sind nachstehend auch durch ID&sub5;&sub0; (die Entzündungshemmung betreffende Tests) oder ED&sub5;&sub0; (die analgetische Wirkung betreffende Tests) ausgedrückt angegeben. Die Tests wurden auch unter Verwendung bestimmter bekannter Verbindungen durchgeführt, wobei die Ergebnisse in der folgenden Tabelle 10 angegeben sind. Die verwendeten bekannten Verbindungen waren Benzydamin (Merck-Index, 10. Ausgabe, Monographie Nr. 1128) und Mepirizole, dessen systematischer Name 3- Methoxy-1-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-5-methylpyrazol ist. Tabelle 10 Verbindung von Beispiel Entzündungshemmende Wirkung Carrageen Entzündungshemmende Wirkung Umgekehrte pass. Alusas-Reaktion Analgetische Wirkung Randall-Selitto Benzydamin Mepirizole

5. 5-Lipoxygenase-Hemmwirkung

Die Herstellung von polymorphkernigen Leukozyten wurde nach der Methode von Sbarra et al. [A.J. Sbarra und M.L. Karnovsky, J. Biol. Chem., 234, 1355-1362 (1959)] durchgeführt. Insbesondere wurde eine 2 %ige Gew./Vol. wäßrige Caseinlösung an männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm mit jeweils einem Gewicht von etwa 400-500 g intraperitoneal verabreicht. 14 bis 16 Stunden nach der Verabreichung wurden aus einem peritonealen Exudat die polymorphkernigen Leukozyten gewonnen. Die Herstellung des Enzyms wurde nach dem Verfahren von Yoshimoto et al. [T. Yoshimoto, M. Furukawa, S. Yamamoto, T. Horie und S. Watanabe- Kohno, Biochem. Biophys. Commun., 116, 612-618 (1983)] durchgeführt. Die gewonnenen polymorphkernigen Leukozyten wurden in einer 50 mM Phosphatpufferlösung (pH = 7,4), die 10 % Ethylenglycol und 1 mMol EDTA enthielt, bei einer Dichte von 1 x 10&sup8; Zellen/ml suspendiert. Die Suspension wurde zweimal jeweils 30 Sekunden bei 20 kHz der Ultraschallbehandlung unterzogen und dann 10 Minuten bei 10 000 G zentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde als Enzymfraktion isoliert und bei -80ºC gelagert. Der Enzymversuch wurde unter Modifizierung der Ochi-Methode [K. Ochi, T. Yoshimoto, S. Yamamoto, K. Taniguchi und T. Miyamoto, J. Biol. Chem., 258, 5754-5758 (1983)] durchgeführt. Insbesondere wurden 2 mMol CaCl&sub2;, 1 mMol Glutathion, 2 mMol ATP (Adenosin-5'-triphosphat), 16 uMol [¹&sup4;C]-Arachidonsäure (0,16 uCi, gelöst in 5 ul Ethanol), die Testverbindung (gelöst in 4 ul DMSO) und die Enzymlösung (die 200 ug Protein enthielt) mit einer 50 mM Kaliumphosphatpufferlösung (pH = 7,4) zu einem Endvolumen von 200 ul aufgefüllt. Die Testverbindung und das Enzym wurden 5 Minuten bei 30ºC vorinkubiert. Nach dem Zusatz der Arachidonsäure wurde das Gemisch 30 Minuten bei 30ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 50 ul 0,2 n Citronensäure abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt unter Stickstoffeinleitung konzentriert. Das Konzentrat wurde der Dünnschichtchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch von Diethylether, Petrolether und Essigsäure im Volumenverhältnis von 85:15:0,1 eluiert. Die 5-Hydroxyeicosatetracarbonsäure (5-HITE)-Fraktion der Platte wurde mit einem Radioaktivitäts-Scanner identifiziert und die Radioaktivität gemessen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (4g/ml) wurden gegenüber der Rate der Inhibition der Produktion von 5-HITE der Vergleichsgruppe, an die keine Testverbindung gegeben worden war, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 angegeben. Tabelle 11 Testverbindung Verbindung von Beispiel IC&sub5;&sub0;
Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die 5-Lipoxygenaseaktivität zu hemmen. Eine Wechselbeziehung zwischen der Hemmung von 5-Lipoxygenase und der antiallergischen Wirksamkeit wird von S.S. Yen, W. Kreutner, Agents and Actions, 10, 274-278 (1980) und F.P. Nijkamp und A.G.M. Ramakers, Europ. J. Pharmacol., 62, 121-122 (1980) demonstriert.
Wie aus den Ergebnissen der obigen Tests ersehen werden kann, haben die Verbindungen nach der Erfindung eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirksamkeit, so daß anzunehmen ist, daß sie nützliche Arzneimittel für die Besserung und Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus, Lumbago, Hals-Schulter-Arm-Syndrom usw. sind.

6. Wirksamkeit als Ulkusmittel

Die Unterdrückung von Magensäuresekretion wurde bei Ratten durch die Shay-Methode [H. Shay, Gastroenterology, 5, 43 (1945)] getestet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 12 angegeben, die zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem gut bekannten Ulkusmittel Cimetidin die Magensäuresekretion stark unterdrücken. Deshalb ist von den erfindungsgemäßen Verbindungen zu erwarten, daß sie eine gewisse Wirksamkeit als Ulkusmittel haben. Dies ist umso überraschender, als die Verbindungen mit analgetischer und entzündungshemmender Wirksamkeit gewöhnlich eher Geschwüre verursachen als sie heilen. Tabelle 12 Verbindung von Beispiel Dosierung Unterdrückungsrate Cimetidin
Wie aus den Ergebnissen der obigen Tests ersichtlich ist, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und Ulkusmittel-Wirksamkeit, so daß zu erwarten ist, daß sie nützliche Arzneimittel für die Besserung und Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus, Lumbago, Hals-Schulter-Arm-Syndrom usw. sind.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, in der der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Arylalkenylgruppe, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe, die 5 bis 8 Ringatome aufweist, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist, eine Cyangruppe oder ein Halogenatom bedeuten; R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Acylgruppe einer aliphatischen C&sub1;-C&sub6;- Carbonsäure oder eine Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, bedeutet;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Arylalkenylgruppe, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die 5 bis 8 Ringatome hat, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (a) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen, die 5 bis 8 Ringatome aufweisen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (b):

C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, deren Arylteil eine unsubstituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, Aralkyloxygruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist, Acylgruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, Acyloxygruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub6;- Carbonsäuren, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, cyangruppen und C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppen;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, unter Ausschluß der Verbindung, in der R¹, R², R³, R&sup4;, und R&sup5; Wasserstoff bedeuten,

zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

2. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- finierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist, oder ein Halogenatom ;

Substituenten (a¹) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatome sind, wobei diese Gruppen unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert sind, und monocyclisch sind oder an einen Benzolring ankondensiert sind;

Substituenten (b¹) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4; -Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C2-C6- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen- Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten haben, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin R³ folgende Bedeutung hat: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist;

Substituenten (a¹) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (b¹) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin R&sup4; oder R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (a¹) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (b¹) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

5, Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin

R¹ oder R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einem Benzolring ankondensiert ist, und Halogenatome;

R³ bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C6- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (a¹) :

Substituenten (b¹) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin :

R¹ oder R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Cinnamylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder ein Halogenatom;

R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Cinnamylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

Substituenten (a²) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Cyangruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

Substituenten (b²) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Phenoxygruppen, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen aus der aus C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub2;- Alkoxygruppen und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen vom C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen aus der aus C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub2;- Alkoxygruppen und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweisen, und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin :

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet;

R² bedeutet : eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R³ bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der im Anspruch 6 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der im Anspruch 6 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der im Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin :

R¹ bedeutet eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet;

R&sub3; bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 6 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der im Anspruch 6 definierten Substituenten (b²) substituiert ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,

R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl- und/oder Methoxy-Substituenten, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienyl- oder Furylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl-Substituenten bedeutet;

R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure, eine Benzylgruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy)-carbonylmethylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe oder ein substituierte C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem C&sub2;-C&sub3;- Alkoxycarbonyl-Substituenten substituiert ist, bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe, worin :

R¹ eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl- und/oder Methoxy-Substituenten, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienyl- oder Furylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl-Substituenten bedeutet;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet;

R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy)-carbonylmethylgruppe, eine Acylgruppe einer aliphatischen C&sub2;-C&sub4;- Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe bedeutet;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe mit mindestens einem C&sub2;-C&sub3;- Alkoxycarbonyl-Substituenten bedeuten.

11. 6-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

12. 6-(p-Chlorphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

13. 7-Methyl-6-phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

14. 7-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

15. 6-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

16. 7-Methyl-6-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

17. 6-Methyl-7-phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

18. 6-Methyl-7-(p-chlorphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

19. 7-(p-Methylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

20. 7-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

21. 6-Methy1-7-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Therapie oder Prophylaxe.

22. Verwendung eines Wirkstoffes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen, Entzündungen oder Geschwüren oder zum Beseitigen oder Lindern von allergischen Reaktionen, wobei der Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Patentansprüche ist.

23. Verwendung von 2,3-Dihydro-1H-pyrazol[2,3-A]imidazol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen, Entzündungen oder Geschwüren oder zur Beseitigung oder Linderung von allergischen Reaktionen.

24. Verbindung der Formel (I) :

worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalky1gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Arylalkenylgruppe, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl umfaßt, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist, eine Cyangruppe oder ein Halogenatom;

R³ bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Acylgruppe einer aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Carbonsäure oder eine Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub5;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt, und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, eine Arylalkenylgruppe, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die 5 bis 8 Ringatome hat, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (a) :

Substituenten (b):

C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, deren Arylteil eine unsubstituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, Aralkyloxygruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und der Arylteil C&sub6;-C&sub1;&sub0; umfaßt und unsubstituiert ist, Acylgruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, Acyloxygruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub6;- Carbonsäuren, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweist, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren, deren Arylteil eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- carbocyclische Arylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen- Substituenten aufweist, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, Cyangruppen und C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppen;

mit der Maßgabe, daß :

(i) R¹ kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R² eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist,

(ii) R¹ kein Halogenatom bedeutet, wenn R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt,

(iii) R¹ nicht für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht, wenn R² eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet,

(iv) R¹ nicht für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht, wenn jeder der Reste R² bis R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt,

(v) R¹ keine Cyangruppe bedeutet, wenn R² eine t-Butylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,

und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substitulert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist, oder Halogenatome ;

Substituenten (a¹) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppen unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert sind, und monocyclisch sind oder an einen Benzolring ankondensiert sind;

Substituenten (b¹) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten haben, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

26. Verbindung nach Anspruch 24, worin R³ folgende Bedeutung hat: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist;

Substituenten (a¹) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Carboxygruppen, Cyangruppen, C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankandensiert ist;

Substituenten (b¹) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatone, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Phenoxygruppen, Aralkyloxygruppen, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist und deren Arylteil eine unsubstituierte Phenylgruppe ist, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Acylaminogruppen von C&sub1;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylaminogruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- und/oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und/oder Halogen-Substituenten aufweisen, C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen, in denen die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; umfaßt, Carboxygruppen und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

27. Verbindung nach Anspruch 24, worin R&sup4; oder R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (a¹) :

Substituenten (b¹) ;

28. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ oder R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einem Benzolring ankondensiert ist, oder ein Halogenatom;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a¹) substituiert ist, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylteil C&sub1;-C&sub4; umfaßt und deren Arylteil eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, eine Phenylalkenylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und deren Alkenylteil C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl ist, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b¹) substituiert ist, und monocyclisch ist oder an einen Benzolring ankondensiert ist;

Substituenten (a¹) :

Substituenten (b¹) :

29. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ oder R² gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, deren Phenylteil unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Cinnamylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder ein Halogenatom;

R³ bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist, eine Cinnamylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kingatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

Substituenten (a²) :

Hydroxygruppen, Halogenatome, Cyangruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefe1-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

Substituenten (b²) :

C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Phenoxygruppen, Acylgruppen von C&sub2;-C&sub6;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen aus der aus C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub2;- Alkoxygruppen und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweisen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäuren, Benzoyloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen aus der aus C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub2;- Alkoxygruppen und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweisen, und C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen.

30. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet;

R² bedeutet : eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R³ bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der im Anspruch 29 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einen der im Anspruch 29 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der im Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist.

31. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ bedeutet eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatornen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet;

R³ bedeutet : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, eine Acylgruppe einer C&sub2;-C&sub4;- aliphatischen Carbonsäure oder eine Benzoylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutung haben : ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine substituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, die mit mindestens einem der in Anspruch 29 definierten Substituenten (a²) substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatoitt ist, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der im Anspruch 29 definierten Substituenten (b²) substituiert ist.

32. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,

33. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl- und/oder Methoxy- Substituenten, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienyl- oder Furylgruppe mit mindestens einem Methyl- und/oder Methoxy- und/oder Chlor- und/oder Trifluormethyl- Substituenten bedeutet;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet;

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffaton, eine C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub2;- Alkylgruppe mit mindestens einem C&sub2;-C&sub3;- Alkoxycarbonyl-Substituenten bedeuten.

34. 6-(p-Chlorphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

35. 7-Methyl-6-phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

36. 7-Phenyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

37. 6-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

38. 7-Methyl-6-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

39. 6-Methyl-7-phenyl-IH-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

40. 6-Methy1-7-(p-chlorphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

41. 7-(p-Methylphenyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

42. 7-(2-Thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

43. 6-Methyl-7-(2-thienyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 43, welches den Ringschluß einer Verbindung der Formel (II) :

(in der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 23 definiert sind und die durch > C=Y dargestellte Gruppe eine Carbonylgruppe oder eine Acetalgruppe ist) und erforderlichenfalls danach die Umsetzung des gebildeten Produkts mit einer Verbindung der Formel (III) umfaßt:

R3'Z (III)

(in der R3' irgendeine der für R³ definierten Gruppen mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms bedeutet und Z ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt.)

45. Verfahren nach Anspruch 44, wobei die Verbindung der Formel (II) hergestellt wird, indem ein Pyrazolderivat der Formel (IV)

(worin R¹ und R² wie in Anspruch 43 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird

(worin > C=Y, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 44 definiert sind und X ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet).