DE3618724C2

DE3618724C2 - N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3618724C2
Application number: DE3618724A
Authority: DE
Inventors: Geb Poldermann Berenyi; Laszlo Dr Varga; Laszlo Dipl Chem Dr Pallos; Lujza Dr Petocz; Laszlo Ladanyi; Peter Dipl Chem Dr Tompe
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1985-06-04
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2006-06-05
Also published as: HU195487B; FI82451C; PH24135A; FI82451B; SE8602524D0; CS257793B2; DK162841C; SE466308B; SU1398773A3; KR870000324A; US4652562A; DK262186A; JPS6248668A; GB2176185A; AT392469B; AU5834486A; NO862230L; IT1204377B; JPH0515705B2; CN1012957B

Description

Die Erfindung betrifft N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit die Strahlenempfindlichkeit erhöhender Wirkung.

Es sind verschiedene Verbindungen mit die Strahlen empfindlichkeit erhöhender Wirksamkeit bekannt. Es sei zum Beispiel auf die folgenden Verbindungen beziehungs weise Veröffentlichungen hingewiesen:
3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-propan-2-ol der Formel

(Misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978], 541 bis 555; J.E. Pedersen und Mitarbeiter: Br. J. Cancer 39 [1979], 429 bis 433);
1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol der Formel

(Metronidazol; Adams G.D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 35 [2] [1979] 151 bis 160) und
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel

(Diamide; J.W. Harris, J.A. Power und C.I. Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere die Strahlenempfindlich keit erhöhende, Wirkungen aufweisende neue Chinolinderi vate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Er findung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxa midinamide der allgemeinen Formel

worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R₁ für ein Wasserstoffatom steht und
R₂ einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5gliedrigen hetero cyclischen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer

R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, ge gebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisen den und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoff atom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyc lischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.

Die N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I bilden Tautomere gemäß den folgen den Formeln.

Die Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der N-[3- (Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I.

Die Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyrest. Auch die Alkylreste können gerad kettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isobutylreste. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Vorzugsweise ist das Halogenatom, für welches X ste hen kann, ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere Chlor atom.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den X stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbe sondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbe sondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil ist.

Außerdem ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbeson dere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 1 oder 2 Hetero atom(e) aufweist.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs weise die Substituent(en), durch welche[n] der hetero cyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoff atom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, in der beziehungsweise den 4- und/oder 3-Stellung(en) des heterocyclischen Ringes, wobei die 4-Stellung besonders bevorzugt ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist be ziehungsweise sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Hydroxyalkylrest(e), durch welche[n] der heterocycli sche Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substi tuiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbeson dere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substi tuiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbe sondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs weise die Alkoxycarbonylrest(e), durch welche[n] der he terocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stick stoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen kön nen, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoff atom(en).

Es ist bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein, gegebenen falls wie oben angegeben substituierter Morpholino-, Piperazino-, Piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.

Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholino-, Piperazino-, Piperidino-, 4-[2′-(Hydroxy)-äthyl] -piperazino-, 4-[Hydroxy]-piperidino- oder Pyrrolidino rest ist.

Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff.

Z steht bevorzugt für -O- [Sauerstoff].

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße N-[3-(Nitro)- chinol-4-yl]-carboxamidinamide sind N-[3-(Nitro)-chinol- 4-yl]-[morpholino]-carboxamidin und seine Säureadditions salze.

Zweckmäßig sind erfindungsgemäß die Säureadditions salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I solche mit pharmazeutisch brauchba ren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, zum Beispiel Glyoxylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronen säure oder Milchsäure, sein.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 3-(Nitro)-chinolinderi vate der allgemeinen Formel

worin Y für eine austretende Gruppe steht und X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureaddi tionssalze derselben mit Carboxamidinamiden der allge meinen Formel

worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalzen derselben umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol- 4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden oder die erhalte nen Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidin amide der allgemeinen Formel I in die freien N-[3- (Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt werden.

Zweckmäßig wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolin derivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allge meinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditions salzen in ein oder mehr inerten organischen Lösungsmit tel(n) als Reaktionsmedium durchgeführt. Dabei wird be ziehungsweise werden als inerte[s] organische[s] Lö sungsmittel Alkohol(e), vorzugsweise 1 oder mehr Chlor kohlenwasserstoff( e) und/oder polare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt wird be ziehungsweise werden als inerte[s] organische[s] Lösungs mittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylacetamid verwendet.

Vorzugsweise wird die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungs weise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidin amiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen bei 0 bis 150°C, insbesondere 70 bis 100°C, durchgeführt.

Gegebenenfalls wird die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungs weise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säure additionssalzen in Gegenwart von 1 oder mehr säurebin denden Mittel(n) durchgeführt.

Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als säure bindende[s] Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) ins besondere Triäthylamin und/oder Pyridin, verwendet. Vor teilhaft kann auch ein Überschuß der als Ausgangsstoffe verwendeten Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise Säureadditionssalze derselben als säure bindendes Mittel verwendet werden.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver fahrens werden die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III und/oder 3-(Nitro)-chinolinderivate der all gemeinen Formel II in Form von Säureadditionssalzen ver wendet und die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der all gemeinen Formel II aus ihren Säureadditionssalzen im Reaktionsgemisch mit Basen freigesetzt. Vorteilhaft können als Säureadditionssalze der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II Hemisulfate verwendet und das Freisetzen der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chino linderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Hemi sulfaten ein Reaktionsgemisch mit Alkalialkoholaten, zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliummethylat und/oder -äthylat, vorgenommen werden.

Ein weiteres Beispiel für verwendbare Salze sind die Hydrochloride.

Vorzugsweise werden als 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht, verwendet. Y kann jedoch jegliche andere austretende Gruppe, welche bei der Umsetzung mit den Carboxamidinamiden der allge meinen Formel III abgespalten wird, bedeuten.

Die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureaddi tionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen verläuft innerhalb einiger Stunden. Die N-[3-(Nitro)- chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Ver fahrensweisen isoliert werden. So kann zum Beispiel in der Weise verfahren werden, daß nach dem Ende der Reak tion das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und das aus geschiedene Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und danach gewaschen und getrocknet wird.

Das Überführen der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze kann nach an sich bekannten Ver fahrensweisen durch Umsetzen mit den entsprechenden Säuren in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II und Car boxamidinamide der allgemeinen Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen her gestellt worden sein (A.R. Surrey, R.A. Cutier: J.Am. Chem.Soc. 73 [1951], 2415; R.B. Fearing, S.W. Fox: J.Am.Chem.Soc. 76 [1955], 4382 bis 4385; Org. Synth. Coll. Vol. III 440, John Siley et Sons, Inc. [1955]).

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirk stoff(e), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten phar mazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vor gesehen.

Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide haben nämlich wertvolle pharmabiolo gische Wirkungen. Insbesondere üben sie eine die Strahlen empfindlichkeit erhöhende Wirkung aus und machen hypoxi ale Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischer Bestrahlung. Durch die weiter unten gebrachten Vergleichs versuchsergebnisse wurde nachgewiesen, daß die erfindungs gemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide in ihrer Wirksamkeit den bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise eindeutig über legen sind.

Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Ge schwulstzellen und Gewebe mit chemischen Verbindungen geschieht wie folgt.

Die wirksame Behandlung der menschlichen bösartigen Geschwülste beruht zur Zeit auf chirurgischem Eingriff, auf der Verwendung von chemoterapeutischen Arzneimitteln und auf der Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der Heilung der Geschwülste geschah ein bedeutender Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten Verfahren an sich oder in ihrer Kombination. In vielen Fällen aber blieb das erwartete Ergebnis aus. Die Ursache der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren zurückführen, unter anderen darauf, daß die Strahlen resistenz der Geschwulstzellen größer ist als in normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere, neuartige Strahlungen nötig. Nach allgemeiner Meinung ist jedoch eine weitere Erhöhung der Leistung der Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten. Der Anwendung der hoch LET-wertigen Strahlungen, wie Neutronen, Protonen, Mesonen und Ionen, sind durch technische und finanzielle Hindernisse Schranken gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der normalen Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren [Radioprotektion]. Auf diesem Grund begannen die Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die große Gruppe der sogenannten "Electronaffin-Radio sensitoren", und innerhalb dieser Gruppe die Nitro imidazolderivate. Die besonders günstigen und wirksamen Vertreter der Nitroimidazole sind das Metronidazol {1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol} und Misonidazol {3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]- propan-2-ol}. Diese chemischen Substanzen sind fähig, die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung zu steigern. Aber bei der klinischen Ausprobierung der erwähnten Arzneimittel traten schwere neurotoxische Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von Patienten.

Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der Überlebenskurven der Zellkulturen (T.W. Wong, G.F. Whitmore und S. Gulyas: Radiat. Research 75 [1978], 545 bis 555). Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem wichtig, wie steil die exponentielle Strecke der Überlebenskurve ist. Für diesen Zweck sind die mittlere lethale Dosis [D_o] und die Extrapolationszahl [N] geeignet.

Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft dieser Verbindungen, wodurch die Kurve steiler wird, das heißt, der D_o-Wert abnimmt.

Auf die Wirkung der Dosisaddierungsfähigkeit verringert sich die Schulter der Überlebenskurve, weswegen die sogenannte sygmoidale Kurve, welche charakteristisch für Säugetierezellen ist, in einen exponentiellen Typ übergeht. Dies bedeutet, daß die Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer bestimmten Strahlungsdosis anfängt, aber das Zellensterben nach der Behandlung mit diesen Verbindungen schon mit kleinerer Strahlendosis zu erwarten ist.

Für die Charakterisierung der Strahlenwirkungs veränderung dient noch die scheinbare Schwellendosis [quasi threshold dose, D_q]. Diese Dosis gibt die Schulterbreite an [D_q=D_olnN]. Diese Dosis bedeutet vom Gesichtspunkt der biologischen Wirkung jene minimale Strahlungsdosis, die zur signifikanten Zelltötung nötig ist. Die bekannten Nitroimidazolderivate können die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil der Nitroimidazolderivate liegt darin, daß schwere neurotoxische Symptome bei Patienten während der klinischen Ausprobierung nach der Einnahme einer wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt.

Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide zeigen auf eine überraschende Weise die oben erwähnten Nachteile nicht. Diese besitzen gleichermaßen eine Dosisvermehrungs effektivität und Dosisaddierungswirkung neben günstiger Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten Behandlung der Humangeschwülste ausgezeichnet verwenden. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden:

1. Die Toxizität und der Strahlungs modifikationseffekt der erfindungsgemäßen Verbindungen würden mit der Aktivität der literaturgemäß wert vollsten Nitroimidazolverbindung, des Misonidazols, verglichen. Es wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und des Misonidazols in einem identischen Test-System in vitro [CHO-Zellen] und unter ähnlichen Bedingungen [oxygenisierte und hypoxiale Umgebung, α-Gewebskulturmedium mit 10% Kalbsmolke (FKS)]. Einer der hervorragenden Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, das N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin, hat eine ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin zeigt auch an Versuchstieren [CFLP-Maus] eine gün stige Toxizität, wie es aus der Tabelle I hervorgeht.
Tabelle I
2. Die bekannten Nitroimidazolderivate - wie schon erwähnt - haben fast ausschließlich eine Dosis vermehrungswirkung. Die Überlebenskurve wird steiler, dadurch wird die mittlere lethale Dosis [D_o] geringer. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dosisvermehrende und dosis addierende Wirkung. Und so geht die sogenannte sygmoidale [schulterförmige] Überlebenskurve, welche für Säugetierenzellen charakteristisch ist, in eine exponentielle Ablaufkurve über. Der Wert der resultierenden Extrapolationszahl [N] wird auf 1 erniedrigt.
Diese obengenannte in der Fachliteratur für wichtig gehaltene Wirkung erweist sich im Fall von Miso nidazol als nur in geringem Maße vorliegend (T.W. Wong, G.F. Whitmore and S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978] 541 bis 555). In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl [N] nicht geringer als 5. Im Fall der anderen bekannten Verbindung, des Diamids, trat - abhängig von der Konzentration des Wirkstoffes - eine Dosisvermehrungs- oder Dosisaddierungs-Wirkung auf, aber die beiden Wirkungen erschienen nicht gleichzeitig (J.W. Harris, J.A. Power and C.J.Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280). Das Diamid erwies sich bei höherer Temperatur [37°C] als außerordentlich toxisch und deshalb konnte die Ausprobierung im menschlichen oder tierischen Organismus nicht in Frage kommen.
3. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbin dungen überragt den der bekannten anderen chemischen strahlungsensibilisierenden Chemikalien, wenn man einen Vergleich hinsichtlich der Effektivität der Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren. Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamster zellen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Aus den Angaben der Tabelle II geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenz stoffe hat.
4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellen dosen [D_q]. Dieser Wert bedeutet von biologischer Hinsicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des Endpunktes [Zelltötung] braucht. Die erhaltenen Ergebnisse enthält die Tabelle III.
Tabelle III

Die Angaben der Tabelle III beweisen, daß sich das Zellsterben im Falle des bekannten Misonidazols nur über 5 Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vor behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung und eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende Zellzerstörung.

Gy = Gray = die SI-Maßeinheit der absorbierten Strah lendosis. 1 Gy ist die Strahlendosis, welche von 1 kg Masse absorbiert wird, wenn ihr 1 Joule Energie durch ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität gege ben wird.

Es wurde mit an Nagetieren [Mäusen] durchgeführten Versuchen bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbin dungen im tierischen Organismus eine vorteilhafte strahlungsensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobach tete langdauernde Sensibilisierung wies indirekt nach intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes auf langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf starke Bindung an das Gewebe hin. Es ist auch sehr wahrschein lich, daß das Molekül den Strahlungsmodifikationseffekt in seiner unveränderten Form entwickelt. Das muß darum betont werden, weil einige Verbindungen [hauptsächlich die Nitrofuran- und Nitrobenzolderivate] vorteilhafte Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten Säugetiere-Zellsystemen zeigten, aber im tierischen Organismus wegen der in vivo erfolgenden schnellen Zer setzung und Ausscheidung völlig unwirksam waren.

Günstige Ergebnisse wurden auch bei an transplan tierbaren Maustumoren durchgeführten Untersuchungen er halten, (Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und Stock, Cancer Res. 15 [1955], 38). Nach einer Vorbe handlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in rela tiv niedriger Konzentration [0,2 mM] und lokaler Bestrah lung von 10 Gy wurde ein Wert von 1,5-2 für "Sensitising Enhancement Ratio" [SER] erhalten.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von mehreren Faktoren ab [z. B. Aktivität des verwendeten Wirkstoffes und Zustand des Kranken] und wird immer durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im allgemeinen festgestellt werden, daß die tägliche orale Dosis etwa 0,25-5,0 g/m² Körperoberfläche - d. h. etwa 6-120 mg/kg - beträgt. Diese Werte sind jedoch nur von informativem Charakter und die verwendete Dosis kann so wohl unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen Intervalls liegen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es und Kapseln, oder flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorlie gen. Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger, z. B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magne siumstearat und/oder Stärke, und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Emulgier-, Dispergiermittel, das Zer fallen fördernde Mittel, den Geschmack verbessernde Stoffe, Puffer, und den osmotischen Druck verändernde Mittel, enthalten.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie erfolgen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl] -[morpholino]-carboxamidins

Eine Lösung von 8,56 g [0,02 Mol] Morpholino carboxamidin-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird. Der so erhaltenen äthanolischen Morpholinocarboxamidin lösung werden 2,09 g [0,01 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugesetzt und die entstandene orangefarbige Suspension wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87%, F.: 228-230°C [Äthanol].
Analyse:
berechnet: C% 55,81; H% 5,04; N 23,23;
gefunden: C% 55,73; H% 5,08: N 23,19.

Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure gebildete Salz des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]- carboxamidins schmilzt bei 144-146°C; der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 252-254°C.

Beispiel 2 Herstellung des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-N′- [tetrahydrofurfuryl]-guanidins

Eine Lösung von 3,86 g [0,02 Mol] Tetrahydro furfurylguanidinhemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zur entstandenen Tetrahydrofurfurylguanidin und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden 4,16 g [0,02 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonat lösung, Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 4,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5%, F.: 210-212°C.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,28; H% 5,59; N% 22,30.

Beispiel 3-11

Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2, mit dem Unterschied, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet. Es werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:

3. N-[3-(Nitro)-chinol-yl-]-[4′-{2′′-(hydroxy)- äthyl}-piperazin-1′-yl]-carboxamidin

F.: 232-234°C, Ausbeute 91%.
Analyse:
berechnet: C% 55,80; H% 5,85; N% 24,41;
gefunden: C% 56,68; H% 5,99; N% 24,31.

4. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-N-[furfuryl]-guanidin

F.: 210-212°C, Ausbeute 85%.
Analyse:
berechnet: C% 57,87; H% 4,21; N% 22,50;
gefunden: C% 57,97; H% 4,47; N% 22,31.

5. N-[2′′-(Hydroxy)-äthyl]-N′-[3-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin

F.: 228-230°C, Ausbeute 80%.
Analyse:
berechnet: C% 52,36; H% 4,76; N% 25,44;
gefunden: C% 52,51; H% 4,98; N% 25,12.

6. N-[2′′-(Methoxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin

F.: 166-168°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 53,97; H% 5,23; N% 24,21;
gefunden: C% 53,79; H% 5,45; N% 24,30.

7. N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4′′-methyl- piperazin-1′′-yl]-carboxamidin

F.: 249-250°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 57,31; H% 5,77; N% 26,74;
gefunden: C% 57,28; H% 5,91; N% 26,50.

8. N[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[piperidino]- carboxamidin

F.: 248-251°C, Ausbeute 70%;
Analyse:
berechnet: C% 60,19; H% 5,73; N% 23,40;
gefunden: C% 60,32; H% 5,96; N% 23,26.

9. N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[3′′(hydroxy)- piperidin-1′′-yl]-carboxamidin

F.: 240-242°C, Ausbeute 87%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,30; H% 5,68; N% 22,15.

10. N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4′′(hydroxy)- piperidin-1′′-yl]-carboxamidin

F.: 232-234°C, Ausbeute 88%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,31; H% 5,51; N% 22,31.

11. N-[7-(Chlor)-3-(nitro)-chinol-4-yl]- [morpholino]-carboxamidin

F.: 286-288°C.
Analyse:
berechnet: C% 50,08; H% 4,20; N% 20,86; Cl% 10,56;
gefunden: C% 49,92; H% 4,27; N% 21,06; Cl% 10,22.

Claims

1. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R₁ für ein Wasserstoffatom steht und
R₂ einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, ge gebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisen den und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoff atom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonyl rest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, sowie ihre Säureadditionssalze.

2. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halo genatom, für welches X stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom ist.

3. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest, für den X stehen kann, ein sol cher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlen stoffatom(en) ist.

4. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Koh lenstoffatom(en) ist.

5. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyalkylrest, für den R₂ stehen kann, ein sol cher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlen stoffatom(en) im Alkoxyteil ist.

6. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyalkylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere, 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

7. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoff atom(en) ist.

8. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 1 oder 2 Heteroatom(e) auf weist.

9. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substitu iert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, ins besondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist be ziehungsweise sind.

10. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, 8 oder 9, dadurch gekennzeich net, daß der beziehungsweise die Hydroxyalkyl rest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

11. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 10, dadurch gekenn zeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, darstellen können, sub stituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

12. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 11, dadurch gekenn zeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxycar bonylrest(e), durch welche[n] der heterocycli sche Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stick stoffatom, an welches sie gebunden sind, dar stellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

13. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 12, dadurch gekenn zeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholino-, Piperazino-, Piperidino-, 4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-piperazino-, 4-[Hydroxy]- piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.

14. N-[-3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carbox amidin und seine Säureadditionssalze.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Nitro)-chinolinderi vate der allgemeinen Formel worin Y für eine austretende Gruppe steht und X und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze der selben mit Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 13 angegebenen Bedeutung haben oder Säure additionssalzen derselben umsetzt und gegebenen falls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt oder die erhalte nen Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxami dinamide der allgemeinen Formel I in die freien N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I oder in andere Salze über führt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich net, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II be ziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in 1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n) als Reaktionsmedium durchführt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeich net, daß man als inerte[s] organische[s] Lösungs mittel 1 oder mehr Alkohol(e), Chlorkohlenwas serstoff(e) und/oder polare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch ge kennzeichnet, daß man als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylacetamid verwendet.

19. Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II be ziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen bei 0 bis 150°C durchführt.

20. Verfahren nach Anspruch 15 bis 19, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II be ziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n) durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 15 bis 20, dadurch ge kennzeichnet, daß man als säurebindende[s] und Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) ins besondere Triäthylamin und/oder Pyridin, verwen det.

22. Verfahren nach Anspruch 15 bis 21, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III und/oder 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II in Form von Säureadditionssalzen verwendet und die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III be ziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der all gemeinen Formel II aus ihren Säureadditionssalzen im Reaktionsgemisch mit Basen freisetzt.

23. Verfahren nach Anspruch 15 bis 22, dadurch ge kennzeichnet, daß man als Säureadditionssalze der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II Hemisulfate verwendet und das Freisetzen der Carboxamidinamide der allge meinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Hemisulfaten im Reaktionsgemisch mit Al kalialkoholaten vornimmt.

24. Verfahren nach Anspruch 15 bis 23, dadurch ge kennzeichnet, daß man als 3-(Nitro)-chinolin derivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht, verwendet.

25. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise in Mi schung mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten pharmazeutischen Konfektionie rungsmittel(n).