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DE60024436T2 - Behandlung von autoimmunkrankheiten mit antagonisten die oberflächenmarker von b zellen binden - Google Patents

Behandlung von autoimmunkrankheiten mit antagonisten die oberflächenmarker von b zellen binden Download PDF

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DE60024436T2
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antibodies
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antagonist
antigen
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G. John CURD
A. Lori KUNKEL
J. Antonio GRILLO-LOPEZ
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Biogen Inc
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Genentech Inc
Biogen Idec Inc
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit Anti-CD20-Antikörper.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Lymphozyten sind einer von zahlreichen Typen weißer Blutzellen, die im Knochenmark während des Prozesses der Blutbildung gebildet werden. Es gibt zwei Hauptpopulationen von Lymphozyten: B-Lymphozyten (B-Zellen) und T-Lymphozyten (T-Zellen). Die Lymphozyten von besonderem Interesse in der vorliegenden Erfindung sind B-Zellen.
  • B-Zellen reifen innerhalb des Knochenmarks und verlassen das Knochenmark, wobei sie einen Antigen-bindenden Antikörper an ihrer Zelloberfläche exprimieren. Trifft eine naive B-Zelle das erste Mal auf das Antigen, für das ihr membrangebundener Antikörper spezifisch ist, so beginnt die Zelle, sich rasch zu teilen, und ihre Nachkommenschaft differenziert sich zu Gedächtnis-B-Zellen und Effektorzellen, die als „Plasmazellen" bezeichnet werden. Gedächtnis-B-Zellen haben eine längere Lebensdauer und setzen mit der Expression von membrangebundenem Antikörper mit derselben Spezifität wie die ursprüngliche Elternzelle fort. Plasmazellen produzieren keinen membrangebundenen Antikörper, sondern produzieren anstelle dessen den Antikörper in einer Form, die sekretiert werden kann. Sekretierte Antikörper sind das Haupt-Effektormolekül für humorale Immunität.
  • Das CD20-Antigen (auch als menschliches B-Lymphozyten-restringiertes Differenzierungsantigen, Bp35, bekannt) ist ein hydrophobes Transmembranprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 35 kD, angeordnet an prä-B- und reifen B-Lymphozyten (Valentine et al., J. Biol. Chem. 264(19), 11282–11287 (1989); und Einfeld et al., EMBO J. 7(3), 711–717 (1988)). Das Antigen wird auch an mehr als 90% von B-Zellen-Nicht-Hodgkin-Lymphomen (NHL) exprimiert (Anderson et al., Blood 63(6), 1424–1433 (1984)), ist jedoch nicht an blutbildenden Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Gewebearten zu finden (Tedder et al., J. Immunol. 135(2), 973–979 (1985)). CD20 reguliert (einen) frühe(n) Schritt(e) im Aktivierungsprozess für Zellzyklusinitiation und -differenzierung (Tedder et al., s.o.) und funktioniert möglicherweise als ein Calciumionenkanal (Tedder et al., J. Cell. Biochem. 14D, 195 (1990)).
  • Angesichts der Expression von CD20 in B-Zell-Lymphomen kann dieses Antigen als ein Kandidat zum „Targeting" solcher Lymphome dienen. Im Wesentlichen kann solches Targeting allgemein wie folgt beschrieben werden: Antikörper, die für das CD20-Oberflächenantigen von B-Zellen spezifisch sind, werden einem Patienten verabreicht. Diese Anti-CD20-Antikörper binden sich spezifisch an das CD20-Antigen von (scheinbar) sowohl normalen als auch malignen B-Zellen; der an das CD20-Oberflächenantigen gebundene Antikörper kann zur Zerstörung und Aufzehrung neoplastischer B-Zellen führen. Darüber hinaus können chemische Mittel oder radioaktive Mittel mit dem Potenzial, den Tumor zu zerstören, an den Anti-CD20-Antikörper konjugiert werden, sodass das Mittel spezifisch zu den neoplastischen B-Zellen „geliefert" wird. Unabhängig von der Herangehensweise ist ein primäres Ziel, den Tumor zu zerstören; der spezifische Ansatz kann durch den bestimmten Anti-CD20-Antikörper, der verwendet wird, bestimmt werden, und somit können verfügbare Ansätze zum Targeting des CD20-Antigens stark variieren.
  • Der Rituximab-(RITUXAN®)Antikörper ist ein gentechnisch veränderter, chimärer muriner/menschlicher monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen gerichtet ist. Rituximab ist der im US-Patent Nr. 5.736.137, ausgegeben am 7. April 1998 (Anderson et al.), als „C2B8" bezeichnete Antikörper. RITUXAN® ist bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem niedermalignen oder follikulären, CD20-positivem B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphom vorgesehen. Studien zum Invitro-Wirkungsmechanismus zeigten, dass RITUXAN® menschliches Komplement bindet und Lymphoid-B-Zelllinien durch Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) lysiert (Reff et al., Blood 83(2), 435–445 (1994)). Darüber hinaus zeigt es signifikante Aktivität in Tests zu Antikörper-abhängiger zellulärer Toxizität (ADCC). Erst jüngst wurde für RITUXAN® gezeigt, dass es antiproliferative Wirkungen in tritiierten Thymi din-Inkorporationstests aufwies und Apoptose direkt induziert, während dies bei anderen Anti-CD19- und -CD20-Antikörpern nicht der Fall war (Maloney et al., Blood 88(10), 637a (1996)). Eine Synergie zwischen RITUXAN® und Chemotherapien und Toxinen wurde anhand von Versuchen ebenfalls beobachtet. Insbesondere sensibilisiert RITUXAN® Wirkstoff-resistente menschliche B-Zell-Lymphomzelllinien auf die zytotoxischen Wirkungen von Doxorubicin, CDDP, VP-16, Diphtherietoxin und Ricin (Demidem et al., Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12(3), 177–186 (1997)). Vorklinische In-vivo-Studien zeigten, dass RITUXAN® B-Zellen aus dem peripheren Blut, aus Lymphknoten und Knochenmark von Javaneraffen abreichert, wahrscheinlich durch komplement- und zellvermittelte Prozesse (Reff et al., Blood 83(2), 435–445 (1994)).
  • Blood, Bd. 92, Nr. 9, 3490–3491 (1998), beschreibt die Behandlung eines Patienten mit Nicht-Hodgkin-Lymphom unter Verwendung von Anti-CD20-Antikörper Rituximab.
  • Die US-A-5.686.072 betrifft die Verwendung eines Gemisches von Anti-CD22- und Anti-CD19-Immuntoxinen und weist auf die Nützlichkeit bei Krebs und Autoimmunerkrankungen hin.
  • Die WO 95/03770 betrifft die Verwendung von Reagenzien, die sich an ein B-Zell-Epitop binden, das als CDIM-Epitop bezeichnet wird, und weist auf die Nützlichkeit bei proliferativen B-Zell-Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen hin.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Anti-CD20-Antikörpers bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in einem Säugetier bereit.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • I. Definitionen
  • Das „CD20"-Antigen ist ein nicht-glykosyliertes Phosphoprotein mit ~35 kDa, das an der Oberfläche von mehr als 90% der B-Zellen aus peripherem Blut oder Lymphorganen zu finden ist. CD20 wird während früher Prä-B-Zellentwicklung exprimiert und bleibt bis zur Plasmazelldifferenzierung vorhanden. CD20 ist sowohl an normalen B-Zellen als auch an malignen B-Zellen vorhanden. Andere Namen für CD20 in der Literatur umfassen „B-Lymphozyten-restringiertes Antigen" und „Bp35". Das CD20-Antigen wird beispielsweise in Clark et al., PNAS (USA) 82, 1766 (1985), beschrieben.
  • Ein „Antagonist" ist ein Molekül, das bei Bindung an einen B-Zelloberflächenmarker B-Zellen in einem Säugetier zerstört oder aufzehrt und/oder eine oder mehrere B-Zellfunktionen stört, z.B. durch Reduzieren oder Unterbinden einer humoralen Antwort, die durch B-Zellen hervorgerufen wird. Der Antagonist ist vorzugsweise in der Lage, B-Zellen in einem damit behandelten Säugetier aufzuzehren (d.h. die Konzentration zirkulierender B-Zellen zu reduzieren). Eine solche Aufzehrung kann über verschiedene Mechanismen wie Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und/oder komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), Inhibierung von B-Zellproliferation und/oder Induktion von B-Zelltod (z.B. über Apoptose) erreicht werden. Antagonisten, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Antikörper.
  • „Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität" und „ADCC" beziehen sich auf eine zellvermittelte Antwort, bei der nicht-spezifische zytotoxische Zellen, die Fc-Rezeptoren (FcRs) exprimieren (z.B. Natural-Killer-(NK-)Zellen, Neutrophile und Makrophagen), gebundenen Antikörper an einer Targetzelle erkennen und daraufhin Lyse der Targetzelle hervorrufen. Die primären Zellen zur Vermittlung von ADCC, NK-Zellen, exprimieren nur FcγRIII, während Monozyten FcγRI, FcγRII und FcγRIII exprimieren. FcR-Expression von blutbildenden Zellen ist in Tabelle 3 auf Seite 464 von Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457–492 (1991), zusammengefasst. Um ADCC-Aktivität eines Moleküls von Interesse zu bewerten, können In-vitro-ADCC-Tests, wie z.B. jene, die im US-Patent Nr. 5.500.362 oder Nr. 5.821.337 beschrieben werden, durchgeführt werden. Nützliche Effektorzellen für solche Tests umfassen periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) und Natural-Killer-(NK-)Zellen. Alternativ oder zusätzlich dazu kann ADCC-Aktivität des Moleküls von Interesse in vivo, z.B. in einem Tiermodell wie jenem, das in Clynes et al., PNAS (USA) 95, 652–656 (1998), offenbart ist, bewertet werden.
  • „Menschliche Effektorzellen" sind Leukozyten, die einen oder mehrere FcRs exprimieren und Effektorfunktionen verrichten. Vorzugsweise exprimieren die Zellen zumindest FcγRIII und verrichten ADCC-Effektorfunktion. Beispiele für menschliche Leukozyten, die ADCC vermitteln, umfassen periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC), natürliche Killer-(NK-)Zellen, Monozyten, zytotoxische T-Zellen und Neutrophile; wobei PBMCs und NK-Zellen bevorzugt sind.
  • Die Bezeichnungen „Fc-Rezeptor" oder „FcR" werden verwendet, um einen Rezeptor zu beschreiben, der sich an die Fc-Region eines Antikörpers bindet. Der bevorzugte FcR ist ein menschlicher FcR mit natürlicher Sequenz. Darüber hinaus ist ein bevorzugter FcR einer, der sich an einen IgG-Antikörper bindet (ein γ-Rezeptor), und umfasst Rezeptoren der FcγRI-, FcγRII- und Rcγ-RIII-Subklassen, einschließlich Allelvarianten und alternativ gespleißter Formen dieser Rezeptoren. FcγRII-Rezeptoren umfassen Fcγ-RIIA (ein „aktivierender Rezeptor") und FcγRIIB (ein „inhibierender Rezeptor"), die ähnliche Aminosäuresequenzen aufweisen, die sich primär in den zytoplasmatischen Domänen davon unterscheiden. Aktivierender Rezeptor FcγRIIA enthält ein auf Tyrosin basierendes Immunrezeptor-Aktivierungsmotiv (ITAM) in seiner zytoplasmatischen Domäne. Inhibierungsrezeptor FcγRIIB enthält ein auf Tyrosin basierendes Immunrezeptor-Inhibierungsmotiv (ITIM) in seiner zytoplasmatischen Domäne (siehe Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15, 203–234 (1997)). Über FcRs wird zusammenfassend in Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457–492 (1991); Capel et al., Immunomethods 4, 25–34 (1994); und de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126, 330–341 (1995), berichtet. Andere FcRs, einschließlich jener, die es in Zukunft zu identifizieren gilt, sind hierin in der Bezeichnung „FcR" eingebunden. Die Bezeichnung umfasst auch den neonatalen Rezeptor, FcRn, der für den Transfer von mütterlichen IgGs auf den Fötus verantwortlich ist (Guyer et al., J. Immunol. 117, 587 (1976); und Kim et al., J. Immunol. 24, 249 (1994)).
  • „Komplement-abhängige Zytotoxizität" oder „CDC" bezieht sich auf die Fähigkeit eines Moleküls, ein Target in Gegenwart von Komplement zu lysieren. Der Komplementaktivierungs-Stoffwechselweg wird durch die Bindung der ersten Komponente des Komplementsystems (C1q) an ein Molekül (z.B. einen Antikörper), der mit einem zugehörigen Antigen einen Komplex bildet, initiiert. Um Komplementaktivierung zu bewerten, kann ein CDC-Test, z.B. wie in Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202, 163 (1996), beschrieben, durchgeführt werden.
  • „Wachstumsinhibierungs"-Antagonisten sind jene, die Proliferation einer Zelle, die ein Antigen exprimiert, an das sich der Antagonist bindet, unterbinden oder reduzieren. Der Antagonist kann beispielsweise Proliferation von B-Zellen in vitro und/oder in vivo unterbinden oder reduzieren.
  • Antagonisten, die „Apoptose induzieren", sind jene, die programmierten Zelltod, z.B. einer B-Zelle, induzieren, wie durch Standard-Apoptosetests wie z.B. Bindung von Annexin V, Fragmentierung von DNA, Zellschwund, Ausdehnung von endoplasmatischem Retikulum, Zellfragmentierung und/oder Bildung von Membranvesikel (bezeichnet als apoptotische Körper) bestimmt wird.
  • Die Bezeichnung „Antikörper" wird hierin im weitesten Sinne verwendet und umfasst insbesondere intakte monoklonale Antikörper, polyklonale Antikörper, multispezifische Antikörper (z.B. bispezifische Antikörper), die aus zumindest zwei intakten Antikörpern gebildet sind, und Antikörperfragmente, solange sie die erwünschte biologische Aktivität aufweisen.
  • „Antikörperfragmente" umfassen einen Teil eines intakten Antikörpers, vorzugsweise einen, der die Antigen-Bindungs- oder variable Region davon umfasst. Beispiele für Antikörperfragmente umfassen Fab-, Fab'-, F(ab')2- und Fv-Fragmente; Diabodies; lineare Antikörper; einkettige Antikörpermoleküle; und multispezifische Antikörper, die aus Antikörperfragmenten gebildet werden.
  • „Native Antikörper" sind üblicherweise heterotetramere Glykoproteine mit etwa 150.000 Da, zusammengesetzt aus zwei identischen leichten (L) und zwei identischen schweren (H) Ketten. Jede leichte Kette ist an eine schwere Kette über eine kovalente Disulfidbindung gebunden, während die Anzahl der Disulfidbindungen unter den schweren Ketten verschiedener Immunglobulinisotypen variiert. Jede schwere und leichte Kette weist auch regelmäßig beabstandete Disulfidbrücken innerhalb der Ketten auf. Jede schwere Kette weist an einem Ende eine variable Domäne (VH) auf, der zahlreiche konstante Domänen folgen. Jede leichte Kette weist eine variable Domäne (VL) an einem Ende und eine konstante Domäne an ihrem anderen Ende auf; die konstante Domäne der leichten Kette ist mit der ersten konstanten Domäne der schweren Kette abgeglichen, und die variable Leichtkettendomäne ist mit der variablen Domäne der schweren Kette abgeglichen. Von bestimmten Aminosäureresten wird angenommen, dass sie eine Grenzfläche zwischen den variablen Domänen der leichten Kette und der schweren Kette bilden.
  • Die Bezeichnung „variabel" bezieht sich auf die Tatsache, dass sich bestimmte Abschnitte der variablen Domänen unter den Antikörpern bezüglich ihrer Sequenz stark unterscheiden und bei Bindung und Spezifität von jedem bestimmten Antikörper für sein bestimmtes Antigen verwendet werden. Die Variabilität ist jedoch in den variablen Domänen von Antikörpern nicht gleichmäßig verteilt. Sie ist in drei Segmenten konzentriert vorhanden, die, sowohl in den variablen Leichtketten- als auch Schwerkettendomänen, als hypervariable Regionen bezeichnet werden. Die höher konservierten Abschnitte variabler Domänen werden als Gerüstregionen (FR) bezeichnet. Die variablen Domänen von nativen Schwer- und Leichtketten umfassen jeweils vier FR, die weitgehend eine β-Faltblattkonfiguration annehmen, die über drei hypervariable Regionen verbunden ist, die wiederum Schleifen bilden, die die β-Faltblatt struktur verbinden und in manchen Fällen einen Teil davon darstellen. Die hypervariablen Regionen in jeder Kette werden durch die FR in großer Nähe zusammengehalten und tragen gemeinsam mit den hypervariablen Regionen der anderen Kette zur Bildung der Antigen-Bindungsstelle von Antikörpern bei (siehe Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5. Auflage, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). Die konstanten Domänen sind nicht direkt in die Bindung eines Antikörpers an ein Antigen eingebunden, tragen jedoch verschiedene Effektorfunktionen, wie die Teilnahme des Antikörpers an Antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC).
  • Papain-Verdau von Antikörpern bringt zwei -identische Antigen-Bindungsfragmente, die als „Fab"-Fragmente bezeichnet werden, jedes mit einer einzelnen Antigen-Bindungsstelle, sowie ein restliches „Fc"-Fragment hervor, eine Bezeichnung, die die Fähigkeit, leicht zu kristallisieren, anzeigt. Pepsinbehandlung ergibt ein F(ab')2-Fragment, das zwei Antigen-Bindungsstellen aufweist und noch immer zur Vernetzung von Antigen in der Lage ist.
  • „Fv" ist das minimale Antikörperfragment, das eine vollständige Antigen-Erkennungs- und Antigen-Bindungsstelle enthält. Diese Region besteht aus einem Dimer einer variablen Schwerketten- und einer variablen Leichtkettendomäne in enger, nicht kovalenter Verbindung. In dieser Konfiguration wechselwirken die drei hypervariablen Regionen von jeder variablen Domäne, um eine Antigen-Bindungsstelle an der Oberfläche des VH–VL-Dimers zu definieren. Zusammen verleihen die sechs hypervariablen Regionen dem Antikörper Antigen-Bindungsspezifität. Doch sogar eine einzelne variable Domäne (oder die Hälfte eines Fv, die nur drei hypervariable Regionen, die für ein Antigen spezifisch sind, umfasst) ist in der Lage, Antigen zu erkennen und zu binden, wenn auch mit einer geringeren Affinität als die gesamte Bindungsstelle.
  • Das Fab-Fragment enthält auch die konstante Domäne der leichten Kette und die erste konstante Domäne (CH1) der schweren Kette. Fab'-Fragmente unterscheiden sich von Fab-Fragmenten durch die Addition einiger weniger Reste am Carboxy-Terminus der Schwerketten-CH1-Domäne, einschließlich eines oder mehrerer Cysteine aus der Antikörper-Gelenksregion. Fab'-SH ist hierin die Bezeichnung für Fab', in dem der/die Cysteinrest(e) der konstanten Domänen zumindest eine freie Thiolgruppe trägt/tragen. F(ab')2-Antikörperfragmente wurden ursprünglich als Fab'-Fragmentpaare gebildet, die Gelenkscysteine zwischen sich aufweisen. Andere chemische Bindungen von Antikörperfragmenten sind ebenfalls bekannt.
  • Die „leichten Ketten" von Antikörpern (Immunglobulinen) aus jeder beliebigen Wirbeltierspezies können auf Grundlage der Aminosäuresequenzen ihrer konstanten Domänen einem von zwei eindeutig unterschiedlichen Typen, genannt kappa (κ) und lambda (λ), zugeordnet werden.
  • Je nach der Aminosäuresequenz der konstanten Domäne ihrer Schwerketten können Antikörper verschiedenen Klassen zugeordnet werden. Es gibt fünf Hauptklassen von intakten Antikörpern: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM, und mehrere von diesen können weiter in Subklassen (Isotypen) unterteilt werden, z.B. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA und IgA2. Die konstanten Schwerkettendomänen, die den verschiedenen Antikörperklassen entsprechen, werden als α, δ, ε, γ bzw. μ bezeichnet. Die Untereinheitsstrukturen und dreidimensionalen Konfigurationen von verschiedenen Klassen von Immunglobulinen sind durchwegs bekannt.
  • „Einkettige Fv"- oder „scFv"-Antikörperfragmente umfassen die VH- und VL-Domänen von Antikörper, worin diese Domänen in einer einzigen Polypeptidkette vorhanden sind. Vorzugsweise umfasst das Fv-Polypeptid weiters einen Polypeptidlinker zwischen den VH- und VL-Domänen, der es ermöglicht, dass scFv die gewünschte Struktur für Antigenbindung bildet. Ein Überblick zu scFv ist in Plückthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Bd. 113, Rosenburg & Moore (Hrsg.), Springer-Verlag, New York, S. 269–315 (1994), zu finden.
  • Die Bezeichnung „Diabodies" bezieht sich auf kleine Antikörperfragmente mit zwei Antigen-Bindungsstellen, worin diese Fragmente eine variable Schwerketten-Domäne (VH), verbunden mit einer variablen Leichtketten-Domäne (VL) in derselben Poly peptidkette (VH–VL) umfassen. Durch die Verwendung eines Linkers, der zu kurz ist, um Paarungsbildung zwischen den zwei Domänen an derselben Kette zu ermöglichen, werden die Domänen gezwungen, sich mit den komplementären Domänen einer anderen Kette zu paaren und zwei Antigen-Bindungsstellen zu bilden. Diabodies werden noch ausführlicher beispielsweise in der EP 404.097 ; der WO 93/11161; und in Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 6444–6448 (1993), beschrieben.
  • Die Bezeichnung „monoklonaler Antikörper" wie hierin verwendet bezieht sich auf einen Antikörper, der aus einer Population von im Wesentlichen homogenen Antikörpern gewonnen wurde, d.h. dass die einzelnen Antikörper, aus denen die Population besteht, bis auf mögliche natürlich vorkommende Mutationen; die in geringen Mengen vorhanden sein können, identisch sind. Monoklonale Antikörper sind hochspezifisch, da sie gegen eine einzige antigene Stelle gerichtet sind. Darüber hinaus ist, im Gegensatz zu herkömmlichen (polyklonalen) Antikörperpräparaten, die typischerweise verschiedene Antikörper umfassen, die gegen verschiedene Determinanten (Epitope) gerichtet sind, jeder monoklonale Antikörper gegen eine einzige Determinante am Antigen gerichtet. Zusätzlich zu ihrer Spezifität weisen die monoklonalen Antikörper darin einen Vorteil auf, dass sie durch die Hybridomkultur synthetisiert werden, unkontaminiert von anderen Immunglobulinen. Das Adjektiv „monoklonal" beschreibt die Eigenschaft des Antikörpers, aus einer im Wesentlichen homogenen Population von Antikörpern gewonnen worden zu sein, und ist nicht als ein Erfordernis zu verstehen, den Antikörper mittels eines bestimmten Verfahrens herzustellen. Beispielsweise können die monoklonalen Antikörper, die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, mittels des Hybridomverfahrens hergestellt werden, das als erstes von Kohler et al., Nature 256, 495 (1975), beschrieben wurde, oder sie können durch DNA-Rekombinationsverfahren hergestellt werden (siehe z.B. das US-Patent Nr. 4.816.567). Die „monoklonalen Antikörper" können auch aus Phagen-Antikörperbibliotheken unter Verwendung der von Clackson et al., Nature 352, 624–628 (1991), und Marks et al., J. Mol. Biol. 222, 581–597 (1991), beschriebenen Verfahren isoliert werden.
  • Die monoklonalen Antikörper hierin umfassen insbesondere „chimäre" Antikörper (Immunglobuline), in denen ein Teil der schweren und/oder leichten Ketten mit den entsprechenden Sequenzen in Antikörpern, die von einer bestimmten Spezies abstammen oder zu einer bestimmten Antikörperklasse oder -subklasse gehören, identisch oder zu diesen homolog sind, während der Rest der Kette(n) mit den entsprechenden Sequenzen in Antikörpern, die von einer anderen Spezies abgeleitet sind oder zu einer anderen Antikörperklasse oder -subklasse gehören, identisch oder zu diesen homolog sind, sowie Fragmente solcher Antikörper, solange sie die erwünschte biologische Aktivität aufweisen (US-Patent Nr. 4.816.567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851–6855 (1984)). Chimäre Antikörper von Interesse in der vorliegenden Erfindung umfassen „primatisierte" Antikörper, die Antigen-Bindungssequenzen aus variablen Domänen, abgeleitet aus einem nichtmenschlichen Primaten (z.B. Altweltaffen, wie Pavian-, Rhesus- oder Javaneraffen), und menschliche Sequenzen aus konstanten Regionen umfassen (US-Pat. Nr. 5.693.780).
  • „Humanisierte" Formen von nicht-menschlichen (z.B. murinen) Antikörpern sind chimäre Antikörper, die eine Minimalsequenz enthalten, die von nicht-menschlichem Immunglobulin abstammt. Im Großteil der Fälle sind humanisierte Antikörper menschliche Immunglobuline (Rezipienten-Antikörper), in denen Reste aus einer hypervariablen Region des Rezipienten durch Reste aus einer hypervariablen Region einer nicht-menschlichen Spezies (Donor-Antikörper) wie z.B. Maus, Ratte, Kaninchen oder nicht-menschlichem Primaten mit der erwünschten Spezifität, Affinität und Kapazität ersetzt werden. In manchen Fällen werden Gerüstregion-(FR-)Reste des menschlichen Immunglobulins durch entsprechende nicht-menschliche Reste ersetzt. Darüber hinaus können humanisierte Antikörper Reste umfassen, die weder im Rezipienten-Antikörper noch im Donor-Antikörper zu finden sind. Diese Modifikationen werden vollzogen, um Antikörperleistung weiter zu verfeinern. Im Allgemeinen umfasst der humanisierte Antikörper im Wesentlichen alle von zumindest einer, vorzugsweise zwei, variablen Domäne(n), in der/denen alle oder im Wesentlichen alle der hypervariablen Schleifen jenen eines nicht-menschlichen Immunglobulins entsprechen und alle oder im Wesentlichen alle der FR jene einer menschlichen Im munglobulinsequenz sind. Der humanisierte Antikörper umfasst gegebenenfalls auch zumindest einen Teil einer konstanten Immunglobulinregion (Fc), typischerweise jenen eines menschlichen Immunglobulins. Nähere Details sind in Jones et al., Nature 321, 522–525 (1986); Reichmann et al., Nature 332, 323–329 (1988); und Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593–596 (1992), zu finden.
  • Die Bezeichnung „hypervariable Region", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf die Aminosäurereste eines Antikörpers, der für Antigen-Bindung verantwortlich ist. Die hypervariable Region umfasst Aminosäurereste aus einer „komplementaritätsbestimmenden Region" oder „CDR" (d.h. Reste 24–34 (L1), 50–56 (L2) und 89–97 (L3) in der variablen Leichtkettendomäne und 31–35 (H1), 50–65 (H2) und 95–102 (H3) in der variablen Schwerkettendomäne; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5. Auflage, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)) und/oder Reste aus einer „hypervariablen Schleife" (d.h. Reste 26–32 (L1), 50–52 (L2) und 91–96 (L3) in der variablen Leichtkettendomäne und 26–32 (H1), 53–55 (H2) und 96–101 (H3) in der variablen Schwerkettendomäne; Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196, 901–917 (1987)). „Gerüst"- oder „FR"-Reste sind jene Reste der variablen Domäne, die nicht die Reste der hypervariablen Region wie hierin definiert sind.
  • Ein Antagonist, der ein Antigen von Interesse, z.B. einen B-Zell-Oberflächenmarker, „bindet", ist einer, der zu Bindung dieses Antigens mit ausreichender Affinität und/oder Avidität in der Lage ist, sodass der Antagonist als ein therapeutisches Mittel zum Targeting einer das Antigen exprimierenden Zelle nützlich ist.
  • Beispiele für Antikörper, die das CD20-Antigen binden, umfassen: „C2B8", der nun als „Rituximab" („RITUXAN®") bezeichnet wird (US-Patent Nr. 5.736.137); den Yttrium-[90]-markierten murinen 2B8-Antikörper, der als „Y2B8" bezeichnet wird (US-Patent Nr. 5.736.137); murines IgG2a „B1", gegebenenfalls mit 131I markiert, um den „131I-B1"-Antikörper zu bilden (BEXXARTM) (US-Patent Nr. 5.595.721); murinen monoklonalen Antikörper „1F5" (Press et al., Blood 69(2), 584–591 (1987)); „chimären 2H7"-Antikörper (US-Patent Nr. 5.677.180); und monoklonale Antikörper L27, G28-2, 93-1B3, B-C1 oder NU-B2, erhältlich bei International Leukocyte Typing Workshop (Valentine et al., in: Leukocyte Typing III; McMichael (Hrsg.), Oxford University Press, S. 440 (1987)).
  • Die Bezeichnungen „Rituximab" oder „RITUXAN®" beziehen sich hierin auf den gentechnisch veränderten chimären murinen/menschlichen monoklonalen Antikörper, der gegen das CD20-Antigen gerichtet und im US-Patent Nr. 5.736.137 als „C2B8" bezeichnet ist. Der Antikörper ist ein IgG1-κ-Immunglobulin, das Sequenzen der variablen Regionen von murinen leichten Ketten und schweren Ketten sowie Sequenzen menschlicher konstanter Regionen enthält. Rituximab weist eine Bindungsaffinität für das CD20-Antigen von etwa 8,0 nM auf.
  • Ein „isolierter" Antagonist ist einer, der aus einer Komponente aus ihrer natürlichen Umgebung identifiziert und getrennt und/oder gewonnen wurde. Kontaminierende Komponenten aus seiner natürlichen Umgebung sind Materialien, die diagnostische oder therapeutische Verwendung für diesen Antagonisten stören würden, und können Enzyme, Hormone und andere proteinartige oder nichtproteinartige Gelöststoffe umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen wird der Antagonist (1) zu mehr als 95 Gew.-% des Antagonisten, bestimmt durch das Lowry-Verfahren, und am meisten bevorzugt zu mehr als 99 Gew.-%, gereinigt, (2) zu einem Grad gereinigt, der ausreichend ist, um unter Verwendung eines Zentrifugenröhrchensequenzierers zumindest 15 Reste von N-terminaler oder interner Aminosäuresequenz zu gewinnen, oder (3) durch SDS-PAGE unter reduzierenden oder nichtreduzierenden Bedingungen unter Verwendung von Coomassie-Blau- oder, vorzugsweise, Silberfärbung bis zur Homogenität gereinigt. Isolierter Antagonist umfasst den Antagonisten in situ innerhalb rekombinanter Zellen, da zumindest eine Komponente der natürlichen Umgebung des Antagonisten nicht vorhanden ist. Üblicherweise jedoch wird isolierter Antagonist durch zumindest einen Reinigungsschritt hergestellt.
  • „Säugetier" für die Zwecke der Erfindung bezieht sich auf jedes beliebige Tier, das als ein Säugetier klassifiziert ist, einschließlich Menschen, Haus- und Nutztiere und Zoo-, Sport- oder Kleintiere, wie z.B. Hunde, Pferde, Katzen, Rinder usw. Vorzugsweise ist das Säugetier ein Mensch.
  • „Behandlung" bezieht sich sowohl auf therapeutische Behandlung als auch auf prophylaktische oder präventive Maßnahmen. Jene, die einer Behandlung bedürfen, umfassen jene, die bereits die Erkrankung oder Störung aufweisen, sowie jene, bei denen es die Erkrankung oder Störung zu unterbinden gilt. Somit kann für das Säugetier die Erkrankung oder Störung bereits diagnostiziert worden sein, oder dieses Tier kann für die Erkrankung prädisponiert oder anfällig sein.
  • Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge des Antagonisten, die zur Prävention, Linderung oder Behandlung der betreffenden Autoimmunerkrankung wirksam ist.
  • Die Bezeichnung „Immunsuppressivum", wie hierin für eine Zusatztherapie verwendet, bezieht sich auf Substanzen, die wirken, um das Immunsystem des im Rahmen der Erfindung behandelten Säugetiers zu unterdrücken oder zu maskieren. Dies würde Substanzen einbinden, die Cytokinproduktion unterdrücken, Selbst-Antigenexpression herabregulieren oder unterdrücken oder die MHC-Antigene maskieren. Beispiele für solche Mittel umfassen 2-Amino-6-aryl-5-substituierte Pyrimidine (siehe US-Patent Nr. 4.665.077); Azathioprin; Cyclophosphamid; Bromocryptin; Danazol; Dapson; Glutaraldehyd (das die MHC-Antigene maskiert, wie im US-Patent Nr. 4.120.649 beschrieben); anti-idiotypische Antikörper für MHC-Antigene und MHC-Fragmente; Cyclosporin A; Steroide wie Glucocorticosteroide, z.B. Prednison, Methylprednisolon und Dexamethason; Cytokin oder Cytokinrezeptorantagonisten, einschließlich Anti-Interferon-γ-, -β- oder -α-Antikörper, Anti-Tumornekrosefaktor-α-Antikörper, Anti-Tumornekrosefaktor-β-Antikörper, Anti-Interleukin-2-Antikörper und Anti-IL-2-Rezeptorantikörper; Anti-LFA-1-Antikörper, einschließlich Anti-CD11a- und Anti-CD18-Antikörper; Anti-L3T4-Antikörper, heterologes Anti-Lymphozyten-Globulin; pan-T-Antikörper, vorzugsweise Anti-CD3- oder Anti-CD4/CD4a-Antikörper; lösliches Peptid, das eine LFA-3-Bindungsdomäne enthält (WO 90/08187, veröffentlicht am 26. 7. 1990); Streptokinase; TGF-β-Streptodornase; RNA oder DNA aus dem Wirt; FK506; RS-61443; Desoxyspergualin; Rapamycin; T-Zellrezeptor (Cohen et al., US-Patent Nr. 5.114.721); T-Zellrezeptorfragmente (Offner et al., Science 251, 430–432 (1991); WO 90/11294; Ianeway, Nature 341, 482 (1989); und WO 91/01133); und T-Zellrezeptor-Antikörper ( EP 340.109 ) wie T10B9.
  • Die Bezeichnung „zytotoxisches Mittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Substanz, die die Funktion von Zellen inhibiert oder unterbindet und/oder Zerstörung von Zellen verursacht. Die Bezeichnung soll radioaktive Isotope (z.B. At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 und radioaktive Isotope von Lu), chemotherapeutische Mittel und Toxine, wie z.B. niedermolekulare Toxine oder enzymatisch aktive Toxine bakteriellen, pflanzlichen oder tierischen Ursprungs oder von Pilzen, oder Fragmente davon umfassen.
  • Ein „chemotherapeutisches Mittel" ist eine chemische Verbindung, die zur Behandlung von Krebs nützlich ist. Beispiele für chemotherapeutische Mittel umfassen Alkylierungsmittel wie Thiotepa und Cyclophosphamid (CYTOXANTM); Alkylsulfonate wie Busulfan, Improsulfan und Piposulfan; Aziridine wie Benzodopa, Carboquon, Meturedopa und Uredopa; Ethylenimine und Methylamelamine einschließlich Altretamin, Triethylenmelamin, Triethylenphosphoramid, Triethylenthiophosphoramid und Trimethylolmelamin; N-Losts wie Chlorambucil, Chlornaphazin, Cholophosphamid, Estramustin, Ifosfamid, Mechlorethamin, Mechlorethaminoxidhydrochlorid, Melphalan, Novembichin, Phenesterin, Prednimustin, Trofosfamid, Uracil-Lost; Nitrosoharnstoffe wie Carmustin, Chlorozotocin, Fotemustin, Lomustin, Nimustin, Ranimustin; Antibiotika wie Aclacinomysine, Actinomycin, Authramycin, Azaserin, Bleomycine, Cactinomycin, Calicheamicin, Carabicin, Carminomycin, Carzinophilin, Chromomycine, Dactinomycin, Daunorubicin, Detorubicin, 6-Diazo-5-oxo-L-norleucin, Doxorubicin, Epirubicin, Esorubicin, Idarubicin, Marcellomycin, Mitomycine, Mycophenolsäure, Nogalamycin, Olivomycine, Peplomycin, Potfiromycin, Puromycin, Quelamycin, Rodorubicin, Streptonigrin, Streptozocin, Tubercidin, Ubenimex, Zinostatin, Zorubicin; Anti-Metabolite wie Methotrexat und 5-Fluoruracil (5-FU), Folsäureanaloga wie Denopterin, Methotrexat, Pteropterin, Trimetrexat; Purinanaloga wie Fludarabin, 6-Mercaptopurin, Thiamiprin, Thioguanin; Pyrimidinanaloga wie Ancitabin, Azacitidin, 6-Azauridin, Carmofur, Cytarabin, Didesoxyuridin, Doxifluridin, Enocitabin, Floxuridin, 5-FU; Androgene wie Calusteron, Dromostanolonpropionat, Epitiostanol, Mepitiostan, Testolacton; Anti-Adrenaline wie Aminoglutethimid, Mitotan, Trilostan; Folsäure-Auffüller wie Frolinsäure; Aceglaton; Aldophosphamidglykosid; Aminolävulinsäure; Amsacrin; Bestrabucil; Bisantren; Edatraxat; Defofamin; Demecolcin; Diaziquon; Elfornithin; Elliptiniumacetat; Etoglucid; Galliumnitrat; Hydroxyharnstoff; Lentinan; Lonidamin; Mitoguazon; Mitoxantron; Mopidamol; Nitracrin; Pentostatin; Phenamet; Pirarubicin; Podophyllinsäure; 2-Ethylhydrazid; Procarbazin; PSK®, Razoxan; Sizofiran; Spirogermanium; Tenuazonsäure; Triaziquon; 2,2',2''-Trichlortriethylamin; Urethan; Vindesin; Dacarbazin; Mannomustin; Mitobronitol; Mitolactol; Pipobroman; Gacytosin; Arabinosid („Ara-C"); Cyclophosphamid; Thiotepa; Taxoide, z.B. Paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) und Doxetaxel (TAXOTERE®, Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); Chlorambucil; Gemcitabin, 6-Thioguanin; Mercaptopurin; Methotrexat; Platinanaloga wie Cisplatin und Carboplatin; Vinblastin; Platin; Etoposid (VP-16); Ifosfamid; Mitomycin C; Mitoxantron; Vincristin; Vinorelbin; Navelbin; Novantron; Teniposid; Daunomycin; Aminopterin; Xeloda; Ibandronat; CPT-11; Topoisomerase-Inhibitor RFS 2000; Difluormethylornithin (DMFO); Retinsäure; Esperamicine; Capecitabin; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Säuren oder Derivate von einem der oben genannten Mittel. In dieser Definition sind auch anti-hormonale Mittel, deren Wirkung die Regulation oder Inhibierung von Hormonwirkung auf Tumoren ist, wie z.B. Anti-Östrogene einschließlich beispielsweise Tamoxifen, Raloxifen, Aromatase-inhibierende 4(5)-Imidazole, 4-Hydroxytamoxifen, Trioxifen, Keoxifen, LY117018, Onapriston und Toremifen (Fareston); und Anti-Androgene wie Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Leuprolid und Goserelin; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Säuren oder Derivate der soeben genannten Mittel umfasst.
  • Die Bezeichnung „Cytokin" ist eine allgemeine Bezeichnung für Proteine, die von einer Zellpopulation freigesetzt werden und auf eine andere Zelle als interzelluläre Mediatoren wirken. Beispiele für solche Cytokine sind Lymphokine, Monokine und herkömmliche Polypeptidhormone. Zu den Cytokinen gehören Wachstumshormon wie menschliches Wachstumshormon, menschliches N-Methionylwachstumshormon und Rinderwachstumshormon; Parathormon; Thyroxin, Insulin; Proinsulin; Relaxin; Prorelaxin; Glykoproteinhormone wie follikelstimulierendes Hormon (FSH), thyreotropes Hormon (TSH) und Luteinisierungshormon (LH); Leberwachstumsfaktor; Fibroblastenwachstumsfaktor; Prolactin; Plazentalactogen; Tumornekrosefaktor-α und -β; Anti-Müller-Substanz; Maus-Gonadotropin-assoziiertes Peptid; Inhibin; Activin; Gefäßendothelwachstumsfaktor; Integrin; Thrombopoietin (TPO); Nervenwachstumsfaktoren wie NGF-β; aus Blutplättchen gewonnener Wachstumsfaktor; Transformationswachstumsfaktoren (TGFs) wie TGF-α und TGF-β; insulinähnlicher Wachstumsfaktor-I und -II; Erythropoietin (EPO); osteoinduktive Faktoren; Interferone wie Interferon-α, -β und -γ; Koloniewachstum stimulierende Faktoren (CSFs) wie Makrophagen-CSF (M-CSF); Granulozyten-Makrophagen-CSF (GM-CSF); und Granulozyten-CSF (G-CSF); Interleukine (ILs) wie IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; ein Tumornekrosefaktor wie TNF-α oder TNF-β; und andere Polypeptidfaktoren einschließlich LIF und Kit-Ligand (KT). Wie hierin verwendet umfasst die Bezeichnung Cytokin Proteine aus natürlichen Quellen oder aus rekombinanter Zellkultur und biologisch aktive Äquivalente der Nativsequenz-Cytokine.
  • Ein „Liposom" ist ein kleines Vesikel, zusammengesetzt aus verschiedenen Typen von Lipiden, Phospholipiden und/oder Tensid, das zur Zufuhr eines Wirkstoffs (wie beispielsweise der hierin offenbarten Antagonisten und gegebenenfalls eines chemotherapeutischen Mittels) zu einem Säugetier nützlich ist. Die Komponenten des Liposoms sind üblicherweise in einer Doppelschichtkonformation angeordnet, ähnlich wie in der Lipidanordnung biologischer Membranen.
  • Die Bezeichnung „Packungsbeilage" wird verwendet, um Bezug auf Anweisungen zu nehmen, die gewöhnlich handelsüblichen Verpackungen von therapeutischen Produkten beiliegen und Informationen zu Indikationen, Verwendung, Dosierung, Verabreichung, Kontraindikationen und/oder Warnungen bezüglich der Verwendung solcher therapeutischen Produkte enthalten.
  • II. Herstellung von Antagonisten
  • Die Verfahren und Herstellungsartikel der vorliegenden Erfindung verwenden einen Antagonisten, der ein Anti-CD20-Antikörper ist, oder binden diesen ein. Folglich werden Verfahren zur Bildung solcher Antagonisten hier nun beschrieben.
  • CD20, das zur Herstellung von oder zum Screenen von Antagonist(en) verwendet wird, kann z.B. eine lösliche Form des Antigens oder ein Teil davon sein, der das erwünschte Epitop enthält. Alternativ oder zusätzlich dazu können Zellen, die CD20 an ihrer Zelloberfläche exprimieren, verwendet werden, um Antagonist(en) zu bilden oder darauf zu screenen. Andere Formen von CD20, die für die Bildung von Antagonisten nützlich sind, werden Fachleuten bekannt sein.
  • Es folgt eine Beschreibung von beispielhaften Verfahren zur Herstellung der Antikörper-Antagonisten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • (i) Polyklonale Antikörper
  • Polyklonale Antikörper werden im Allgemeinen in Tieren durch multiple subkutane (sk) oder intraperitoneale (ip) Injektionen des relevanten Antigens und eines Adjuvans gezüchtet. Es kann nützlich sein, das relevante Antigen an ein Protein, das in den zu immunisierenden Spezies immunogen ist, z.B. Schlüssellochnapfschnecken-Hämocyanin, Serumalbumin, Rinderthyroglobulin oder Sojabohnentrypsininhibitor, unter Verwendung eines bifunktionellen oder derivatisierenden Mittels, beispielsweise Maleinimidobenzoylsulfosuccinimidester (Konjugation durch Cysteinreste), N-Hydroxysuccinimid (durch Lysinreste), Glutaraldehyd, Bernsteinsäureanhydrid, SOCl2 oder R1N=C=NR, worin R und R1 verschiedene Alkylgruppen sind, zu konjugieren.
  • Tiere werden gegen das Antigen, gegen immunogene Konjugate oder Derivate durch Kombinieren von z.B. 100 μg oder 5 μg des Proteins oder Konjugats (für Kaninchen bzw. Mäuse) mit 3 Volumina komplettem Freundschem Adjuvans und intradermales Injizieren der Lösung an mehreren Stellen immunisiert. Einen Monat später werden die Tiere mit 1/5 bis 1/10 der ursprünglichen Menge von Peptid oder Konjugat in komplettem Freundschem Adjuvans durch subkutane Injektion an mehreren Stellen geboostet. Sieben bis 14 Tage später wird den Tieren Blut abgenommen, und das Serum wird auf Antikörpertiter getestet. Die Tiere werden geboostet, bis der Titer gesättigt ist. Vorzugsweise wird das Tier mit dem Konjugat desselben Antigens, das jedoch an ein anderes Protein und/oder durch einen anderen Vernetzer konjugiert ist, geboostet. Konjugate können auch in rekombinanter Zellkultur als Proteinfusionen hergestellt werden. Auch werden geeigneterweise aggregierende Mittel wie z.B. Alaun verwendet, um die Immunantwort zu steigern.
  • (ii) Monoklonale Antikörper
  • Monoklonale Antikörper werden aus einer Population von im Wesentlichen homogenen Antikörpern gewonnen, d.h. dass die einzelnen Antikörper, aus denen die Population besteht, bis auf mögliche natürlich vorkommende Mutationen, die in geringen Mengen vorhanden sein können, identisch sind. Somit bezeichnet das Adjektiv „monoklonal" die Eigenschaft des Antikörpers, kein Gemisch aus unterschiedlichen Antikörpern darzustellen.
  • Beispielsweise können die monoklonalen Antikörper unter Verwendung des Hybridomverfahrens, das als erstes von Kohler et al., Nature 256, 495 (1975), beschrieben wurde, hergestellt werden oder können durch DNA-Rekombinationsverfahren (US-Patent Nr. 4.816.567) hergestellt werden.
  • Im Hybridomverfahren wird eine Maus oder ein anderes geeignetes Wirtstier, wie z.B. ein Hamster, wie hierin zuvor beschrieben immunisiert, um Lymphozyten hervorzubringen, die Antikörper produzieren oder in der Lage sind, diese zu produzieren, die sich spezifisch an das zur Immunisierung verwendete Protein binden. Alternativ dazu können Lymphozyten in vitro immunisiert werden. Lymphozyten werden dann mit Myelomzellen unter Verwendung eines geeigneten Fusionsmittels, wie z.B. Poly ethylenglykol, fusioniert, um eine Hybridomzelle zu bilden (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 59–103 (1986)).
  • Die so hergestellten Hybridomzellen werden überimpft und in einem geeigneten Kulturmedium, das vorzugsweise eine oder mehrere Substanzen enthält, die das Wachstum oder Überleben der nicht fusionierten, parentalen Myelomzellen inhibieren, gezüchtet. Fehlt beispielsweise den parentalen Myelomzellen das Enzym Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase (HGPRT oder HPRT), so umfasst das Kulturmedium für die Hybridome typischerweise Hypoxanthin, Aminopterin und Thymidin (HAT-Medium), Substanzen, die das Wachstum von HGPRT-defizienten Zellen unterbinden.
  • Bevorzugte Myelomzellen sind jene, die wirksam fusionieren, stabile, hochgradige Produktion von Antikörper durch die ausgewählten Antikörper-produzierenden Zellen unterstützen und gegenüber einem Medium wie beispielsweise HAT-Medium empfindlich sind. Zu diesen bevorzugten Myelomzelllinien zählen murine Myelomlinien, wie z.B. jene, die von MOPC-21- und MPC-11-Maustumoren abstammen, die beim Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Kalifornien, USA, erhältlich sind, und SP-2-Zellen oder X63-Ag8-653-Zellen, die bei der American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA, erhältlich sind. Menschliche Myelom- und Maus-Mensch-Heteromyelom-Zelllinien wurden auch bereits zur Herstellung von menschlichen monoklonalen Antikörpern beschrieben (Kozbor, J. Immunol. 133, 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, Marcel Dekker, Inc., New York, 51–63 (1987)).
  • Kulturmedium, in dem Hybridomzellen wachsen, wird auf Produktion von monoklonalen Antikörpern, die gegen das Antigen gerichtet sind, getestet. Vorzugsweise wird die Bindungsspezifität von monoklonalen Antikörpern, die durch Hybridomzellen produziert werden, mittels Immunfällung oder durch einen In-vitro-Bindungstest, wie z.B. Radioimmuntest (RIA) oder enzymgekoppelte Immunadsorptionsbestimmung (ELISA), bestimmt.
  • Die Bindungsaffinität des monoklonalen Antikörpers kann beispielsweise durch die Scatchard-Analyse von Munson et al., Anal. Biochem. 107, 220 (1980), bestimmt werden.
  • Nachdem Hybridomzellen identifiziert wurden, die Antikörper mit der erwünschten Spezifität, Affinität und/oder Aktivität produzieren, können die Klone durch Grenzverdünnungsverfahren subkloniert und mittels herkömmlicher Verfahren gezüchtet werden (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 59–103 (1986)). Geeignete Kulturmedien für diesen Zweck umfassen beispielsweise D-MEM- oder RPMI-1640-Medium. Weiters können die Hybridomzellen in vivo als Ascites-Tumoren in einem Tier gezüchtet werden.
  • Die monoklonalen Antikörper, die von den Subklonen sekretiert werden, werden geeigneterweise von dem Kulturmedium, der Ascites-Flüssigkeit oder dem Serum durch herkömmliche Immunglobulinreinigungsverfahren, wie beispielsweise Protein-A-Sepharose, Hydroxylapatitchromatographie, Gelelektrophorese, Dialyse oder Affinitätschromatographie, getrennt.
  • DNA, die für die monoklonalen Antikörper kodiert, wird leicht und unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren (z.B. unter Verwendung von Oligonucleotidsonden, die in der Lage sind, sich spezifisch an Gene, die für die Schwer- und Leichtketten von murinen Antikörpern kodieren, zu binden) isoliert und sequenziert. Die Hybridomzellen dienen als eine bevorzugte Quelle für solche DNA. Nachdem sie isoliert wurde, kann DNA in Expressionsvektoren platziert werden, die dann in Wirtszellen wie beispielsweise E.-coli-Zellen, Affen-COS-Zellen, Chinahamster-Eierstock-(CHO-)Zellen oder Myelomzellen transfiziert werden, die sonst kein Immunglobulinprotein produzieren, um die Synthese von monoklonalen Antikörpern in den rekombinanten Wirtszellen zu erreichen. Artikel, die einen Überblick über rekombinante Expression in Bakterien von DNA, die für den Antikörper kodiert, geben, umfassen Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol. 5, 256–262 (1993), und Plückthun, Immunol. Revs. 130, 151–188 (1992).
  • In einer weiteren Ausführungsform können Antikörper oder Antikörperfragmente aus Antikörperphagenbibliotheken isoliert werden, die unter Verwendung von Verfahren erstellt wurden, welche in McCafferty et al., Nature 348, 552–554 (1990), beschrieben sind. Clackson et al., Nature 352, 624–628 (1991), und Marks et al., J. Mol. Biol. 222, 581–597 (1991), beschreiben das Isolieren von murinen bzw. menschlichen Antikörpern unter Verwendung von Phagenbibliotheken. Nachfolgende Publikationen beschreiben die Herstellung von menschlichen Hochaffinitäts-(im nM-Bereich)Antikörpern durch Ketten-Shuffling (Mark et al., Bio/Technology 10, 779–783 (1992)) sowie kombinatorische Infektion und In-vivo-Rekombination als eine Vorgehensweise zur Konstruktion von sehr großen Phagenbibliotheken (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res. 21, 2265–2266 (1993)). Somit sind diese Verfahren gut einsetzbare Alternativen zu herkömmlichen monoklonalen Antikörperhybridom-Verfahren zur Isolierung von monoklonalen Antikörpern.
  • Die DNA kann auch beispielsweise durch Substituieren der Kodiersequenz für menschliche konstante Schwerketten- und Leichtkettendomänen anstelle der homologen murinen Sequenzen (US-Patent Nr. 4.816.567; Morrison et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 81, 6851 (1984)) oder durch kovalentes Binden der gesamten Kodiersequenz für ein Nicht-Immunglobulin-Poylpeptid oder eines Teils davon an die für Immunglobulin kodierende Sequenz modifiziert werden.
  • Typischerweise werden solche Nicht-Immunglobulin-Polypeptide anstelle der konstanten Domänen eines Antikörpers substituiert, oder sie werden anstelle der variablen Domänen einer Antigen-Kombinationsstelle eines Antikörpers eingesetzt, um einen chimären zweiwertigen Antikörper zu schaffen, der eine Antigen-Kombinationsstelle mit Spezifität für ein Antigen und eine andere Antigen-Kombinationsstelle mit Spezifität für ein anderes Antigen umfasst.
  • (iii) Humanisierte Antikörper
  • Verfahren zur Humanisierung von nicht-menschlichen Antikörpern wurden auf dem Gebiet der Erfindung beschrieben. Vorzugsweise weist ein humanisierter Antikörper einen oder mehrere Aminosäurereste auf, die aus einer Quelle, die nicht-menschlich ist, in ihn eingeführt wurden. Diese nicht-menschlichen Aminosäurereste werden häufig als „Import"-Reste bezeichnet, die typischerweise von einer variablen „Import"-Domäne bezogen werden. Humanisierung kann im Wesentlichen gemäß dem Verfahren von Winter und Mitarbeitern (Jones et al., Nature 321, 522–525 (1986); Riechmann et al., Nature 332, 323–327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239, 1534–1536 (1988)) durch Substituieren von Sequenzen hypervariabler Regionen anstelle der entsprechenden Sequenzen eines menschlichen Antikörpers erfolgen. Folglich sind solche „humanisierten" Antikörper chimäre Antikörper (US-Patent Nr. 4.816.567), worin im Wesentlichen weniger als eine intakte menschliche variable Domäne durch die entsprechende Sequenz aus einer nicht-menschlichen Spezies substituiert ist. In der Praxis sind humanisierte Antikörper typischerweise menschliche Antikörper, in denen manche Reste hypervariabler Regionen und möglicherweise manche FR-Reste durch Reste aus analogen Stellen in Nagetier-Antikörpern substituiert wurden.
  • Die Auswahl der menschlichen variablen Domänen, sowohl der leichten als auch der schweren, die bei der Herstellung der humanisierten Antikörper zu verwenden sind, ist sehr wichtig, um Antigenität zu reduzieren. Gemäß der so genannten „Methode der optimalen Anpassung" wird die Sequenz der variablen Domäne eines Nagetier-Antikörpers gegen die gesamte Bibliothek bekannter Sequenzen menschlicher variabler Domänen gescreent. Die menschliche Sequenz, die jener des Nagetiers am ähnlichsten ist, wird dann als die menschliche Gerüstregion (FR) für den humanisierten Antikörper ausgewählt (Sims et al., J. Immunol. 151, 2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol. 196, 901 (1987)). Ein anderes Verfahren verwendet eine bestimmte Gerüstregion, die von der Consensus-Sequenz aller menschlichen Antikörper einer bestimmten Untergruppe von Leicht- oder Schwerketten abgeleitet ist. Dasselbe Gerüst kann für mehrere unterschiedliche humanisierte Antikörper verwendet werden (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151, 2623 (1993)).
  • Weiters ist es wichtig, dass Antikörper unter Beibehaltung von hoher Affinität zum Antigen und anderer günstiger biologischer Eigenschaften humanisiert werden. Um dieses Ziel zu erreichen, werden gemäß einem bevorzugten Verfahren humanisierte Antikörper mittels eines Verfahrens der Analyse der parentalen Sequenzen und verschiedener konzeptueller humanisierter Produkte unter Verwendung von dreidimensionalen Modellen der parentalen und humanisierten Sequenzen hergestellt. Dreidimensionale Immunglobulinmodelle sind üblicherweise erhältlich und sind Fachleuten bekannt. Auch sind Computerprogramme verfügbar, die mögliche dreidimensionale Konformationsstrukturen ausgewählter Kandidaten-Immunglobulinsequenzen veranschaulichen und darstellen. Eine Untersuchung dieser Darstellungen ermöglicht die Analyse der wahrscheinlichen Rolle der Reste, die sie bei der Funktion der Kandidaten-Immunglobulinsequenz spielen, d.h. die Analyse von Resten, die die Fähigkeit des Kandidaten-Immunglobulins beeinflussen, sich an sein Antigen zu binden. Auf diese Weise können FR-Reste selektiert und aus den Rezipienten- und Importsequenzen kombiniert werden, sodass die erwünschte Antikörpereigenschaft, wie z.B. gesteigerte Affinität für Targetantigen(e), erlangt wird. Im Allgemeinen spielen die Reste der hypervariablen Regionen eine direkte und sehr wesentliche Rolle bei der Beeinflussung der Antigenbindung.
  • (iv) Menschliche Antikörper
  • Als eine Alternative zur Humanisierung können menschliche Antikörper gebildet werden. Beispielsweise ist es nun möglich, transgene Tiere (z.B. Mäuse) herzustellen, die in der Lage sind, bei Immunisierung ein vollständiges Repertoire an menschlichen Antikörpern ohne endogene Immunglobulinproduktion zu produzieren. Beispielsweise wurde beschrieben, dass die homozygote Deletion des Antikörper-Schwerketten-Bindungsregions-(JH-)Gens bei chimären und Keimlinien-mutierten Mäusen zu einer vollständigen Inhibition endogener Antikörperproduktion führt. Transfer der menschlichen Keimlinien-Immunglobulin-Genanordnung in solchen Keimlinien-mutierten Mäusen resultiert in der Produktion von menschlichen Antikörpern bei Antigen-Provokation. Siehe z.B. Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362, 255–258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno. 7, 33 (1993); und die US-Patente Nr. 5.591.669, 5.589.369 und 5.545.807.
  • Alternativ dazu kann auch das Phagendisplay-Verfahren (Mc Cafferty et al., Nature 348, 552–553 (1990)) verwendet werden, um menschliche Antikörper und Antikörperfragmente in vitro aus variablen (V) Immunglobulindomänen-Genrepertoires aus nicht-immunisierten Donoren zu bilden. Gemäß diesem Verfahren werden Antikörper-V-Domänen-Gene in Raster entweder in ein Haupt- oder Neben-Hüllproteingen eines filamentösen Bakteriophagen wie M13 oder fd kloniert und als funktionelle Antikörperfragmente an der Oberfläche des Phagenpartikels präsentiert. Da das filamentöse Partikel eine einzelsträngige DNA-Kopie des Phagengenoms enthält, führen auch Selektionen, die auf den funktionellen Eigenschaften des Antikörpers basieren, zur Selektion des für den Antikörper, der jene Eigenschaften aufweist, kodierenden Gens. Somit ahmt der Phage gewisse Eigenschaften der B-Zelle nach. Phagendisplay kann in zahlreichen verschiedenen Formaten durchgeführt werden; einen Überblick hierzu bietet z.B. Kevin S. Johnson & David J. Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3, 564–571 (1993). Mehrere Quellen für V-Gensegmente können für Phagendisplay verwendet werden. Clackson et al., Nature 352, 624–628 (1991), isolierten eine diverse Anordnung von Anti-Oxazolon-Antikörpern aus einer kleinen kombinatorischen Zufallsbibliothek von V-Genen, die aus den Milzen immunisierter Mäuse abstammten. Ein Repertoire von V-Genen aus nicht-immunisierten menschlichen Donoren kann konstruiert werden, und Antikörper gegen eine diverse Anordnung von Antigenen (einschließlich Selbst-Antigenen) können im Wesentlichen gemäß den Verfahren, die von Marks et al., J. Mol. Biol. 222, 581–597 (1991), oder Griffith et al., EMBO J. 12, 725–734 (1993), beschrieben werden, isoliert werden. Siehe auch die US-Patente Nr. 5.565.332 und 5.573.905.
  • Nienschliche Antikörper können auch durch in vitro aktivierte B-Zellen gebildet werden (siehe die US-Patente Nr. 5.567.610 und 5.229.275).
  • (v) Antikörperfragmente
  • Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Antikörperfragmenten wurden bereits entwickelt. Üblicherweise wurden diese Fragmente über proteolytischen Verdau intakter Antikörper abgeleitet (siehe z.B. Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24, 107–117 (1992), und Brennan et al., Science 229, 81 (1985)). Diese Fragmente können jedoch nun direkt von rekombinanten Wirtszellen produziert werden. Die Antikörperfragmente können beispielsweise aus den zuvor erläuterten Antikörper-Phagenbibliotheken isoliert werden. Alternativ dazu können Fab'-SH-Fragmente direkt aus E. coli gewonnen und chemisch gebunden werden, um F(ab')2-Fragmente zu bilden (Carter et al., Bio/Technology 10, 163–167 (1992)). Gemäß einem anderen Ansatz können F(ab')2-Fragmente direkt aus rekombinanter Wirtszellkultur isoliert werden. Andere Verfahren zur Herstellung von Antikörperfragmenten werden Fachleuten bekannt sein. In anderen Ausführungsformen ist der ausgewählte Antikörper ein einkettiges Fv-Fragment (scFv). Siehe die WO 93/16185; das US-Patent Nr. 5.571.894; und das US-Patent Nr. 5.587.458. Das Antikörperfragment kann auch ein „linearer Antikörper" sein, wie z.B. im US-Patent 5.641.870 beschrieben wird. Solche linearen Antikörperfragmente können monospezifisch oder bispezifisch sein.
  • (vi) Bispezifische Antikörper
  • Bispezifische Antikörper sind Antikörper, die Bindungsspezifitäten für zumindest zwei verschiedene Epitope aufweisen. Beispielhafte bispezifische Antikörper können sich an zwei verschiedene Epitope des B-Zelloberflächenmarkers binden. Andere solche Antikörper können sich an einen ersten B-Zellmarker binden und weiters an einen zweiten B-Zelloberflächenmarker binden. Alternativ dazu kann ein Anti-B-Zellmarker-Bindungsarm mit einem Arm kombiniert werden, der sich an ein Trigger-Molekül an einem Leukozyten wie ein T-Zellrezeptormolekül (z.B. CD2 oder CD3) oder Fc-Rezeptoren für IgG (FcγR) wie FcγRI CD64), FcγRII (CD32) und FcγRIII (CD16) bindet, um zelluläre Abwehrmechanismen auf die B-Zelle zu fokussieren. Bispezifische Antikörper können auch verwendet werden, um gegenüber der B-Zelle zytotoxische Mittel zu lokalisieren. Diese Antikörper besitzen einen B-Zellmarker-Bindungsarm und einen Arm, der das zytotoxische Mittel (z.B. Saporin, Anti-Interferon-α, Vinca-Alkaloid, Ricin-A-Kette, Methotrexat oder radioaktives Isotop-Hapten) bindet. Bispezifische Antikörper können als Antikörper voller Länge oder als Antikörperfragmente (z.B. bispezifische F(ab')2-Antikörper) hergestellt werden.
  • Verfahren zur Herstellung bispezifischer Antikörper sind auf dem Gebiet der Erfindung bekannt. Herkömmliche Herstellung von bispezifischen Volllängen-Antikörpern basiert auf der Coexpression von zwei Immunglobulin-Schwerketten-Leichtketten-Paaren, worin die zwei Ketten verschiedene Spezifitäten aufweisen (Millstein et al., Nature 305, 537–539 (1983)). Aufgrund der zufälligen Zusammenstellung von Immunglobulin-Schwer- und -Leichtketten produzieren diese Hybridome (Quadrome) ein potenzielles Gemisch aus 10 verschiedenen Antikörpermolekülen, von denen nur eines die korrekte bispezifische Struktur aufweist. Reinigung des korrekten Moleküls, die üblicherweise mittels Affinitätschromatographieschritten erfolgt, ist eher aufwendig, und die Produktausbeuten sind gering. Ähnliche Verfahren sind in der WO 93/08829 und in Traunecker et al., EMBO J. 10, 3655–3659 (1991), offenbart.
  • Gemäß einem anderen Ansatz werden variable Antikörperdomänen mit erwünschten Bindungsspezifitäten (Antikörper-Antigen-Kombinationsstellen) an Immunglobulin-Konstantdomänensequenzen fusioniert. Die Fusion erfolgt vorzugsweise mit einer konstanten Immunglobulin-Schwerkettendomäne, die zumindest einen Teil der Gelenks-, CH2- und CH3-Regionen umfasst. Es wird bevorzugt, dass die erste konstante Schwerkettenregion (CH1), die die für Leichtkettenbindung erforderliche Stelle enthält, in zumindest einer der Fusionen vorhanden ist. DNAs, die für die Immunglobulin-Schwerkettenfusionen und, sofern erwünscht, die Immunglobulinleichtkette kodieren, werden in getrennte Expressionsvektoren insertiert und in einen geeigneten Wirtsorganismus co-transfiziert. Dies sorgt für große Flexibilität beim Einstellen der gegenseitigen Anteile der drei Polypeptidfragmente in Ausführungsformen, in denen ungleiche Verhältnisse der drei Polypeptidketten, die zur Konstruktion verwendet werden, die optimalen Ausbeuten liefern. Es ist jedoch möglich, die Kodiersequenzen für zwei oder alle drei Polypeptidketten in einen Expressionsvektor zu insertieren, wenn die Expression von zumindest zwei Polypeptidketten in gleichen Verhältnissen zu höheren Ausbeuten führt oder wenn die Verhältnisse keinen signifikanten Einfluss haben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Ansatzes setzen sich die bispezifischen Antikörper aus einer Hybridimmunglobulin-Schwerkette mit einer ersten Bindungsspezifität in einem Arm und einem Hybridimmunglobulin-Schwerketten-Leichtkettenpaar (das eine zweite Bindungsspezifität bereitstellt) im anderen Arm zusammen. Es wurde erkannt, dass diese asymmetrische Struktur die Trennung der erwünschten bispezifischen Verbindung von unerwünschten Immunglobulinkettenkombinationen erleichtert, da die Gegenwart einer Immunglobulin-Leichtkette in nur einer Hälfte des bispezifischen Moleküls für einen leichten Trennungsvorgang sorgt. Dieser Ansatz ist in der WO 94/04690 offenbart. Weitere Details zur Herstellung bispezifischer Antikörper sind beispielsweise in Suresh et al., Methods in Enzymology 121, 210 (1986), zu finden.
  • Gemäß einem anderen Ansatz, der im US-Patent Nr. 5.731.168 beschrieben wird, kann die Grenzfläche zwischen einem Paar von Antikörpermolekülen verändert werden, um den Prozentsatz an Heterodimeren, die aus rekombinanter Zellkultur gewonnen werden, zu maximieren. Die bevorzugte Grenzfläche umfasst zumindest einen Teil der CH3-Domäne einer konstanten Antikörperdomäne. In diesem Verfahren werden eine oder mehrere kurze Aminosäureseitenketten aus der Grenzfläche des ersten Antikörpermoleküls durch längere Seitenketten (z.B. Tyrosin oder Tryptophan) ersetzt. Kompensations-„Hohlräume" von identischer oder ähnlicher Größe wie die lange(n) Seitenkette(n) werden an der Grenzfläche des zweiten Antikörpermoleküls durch Ersetzen der langen Aminosäureseitenkette durch kürzere (z.B. Alanin oder Threonin) gebildet. Dies liefert einen Mechanismus zur Steigerung der Ausbeute des Heterodimers gegenüber unerwünschten Endprodukten wie Homodimeren.
  • Bispezifische Antikörper umfassen vernetzte oder „Heterokonjugat"-Antikörper. Beispielsweise kann einer der Antikörper im Heterokonjugat an Avidin, der andere an Biotin gebunden sein. Solche Antikörper wurden beispielsweise vorgeschlagen, um Immunsystemzellen auf unerwünschte Zellen zu richten (US-Patent Nr. 4.676.980), und wurden auch zur Behandlung von HIV-Infektion vorgeschlagen (WO 91/00360, WO 92/200373 und EP 03089 ). Heterokonjugat-Antikörper können unter Verwendung jedes herkömmlichen Vernetzungsverfahrens hergestellt werden. Geeignete Vernetzungsmittel sind auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und sind im US-Patent Nr. 4.676.980 zusammen mit zahlreichen Vernetzungsverfahren offenbart.
  • Verfahren zur Herstellung bispezifischer Antikörper aus Antikörperfragmenten werden auch in der Literatur beschrieben. Beispielsweise können bispezifische Antikörper unter Verwendung von chemischer Bindung hergestellt werden. Brennan et al., Science 229, 81 (1985), beschreiben ein Verfahren, worin intakte Antikörper proteolytisch gespalten werden, um F(ab')2-Fragmetne zu bilden. Diese Fragmente werden in Gegenwart des Dithiol-Komplexierungsmittels Natriumarsenit reduziert, um vicinale Dithiole zu stabilisieren und intermolekulare Disulfidbildung zu unterbinden. Die gebildeten Fab'-Fragmente werden dann zu Thionitrobenzoat-(TNB-)Derivaten umgesetzt. Eines der Fab'-TNB-Derivate wird zum Fab'-Thiol durch Reduktion mit Mercaptoethylamin umgesetzt und mit einer äquimolaren Menge des anderen Fab'-TNB-Derivats vermischt, um den bispezifischen Antikörper zu bilden. Die hergestellten bispezifischen Antikörper können als Mittel zur selektiven Immobilisierung von Enzymen verwendet werden.
  • Jüngste Fortschritte erleichterten die direkte Gewinnung von Fab'-SH-Fragmenten aus E. coli, die chemisch gebunden werden können, um bispezifische Antikörper zu bilden. Shalaby et al., J. Exp. Med. 175, 217–225 (1992), beschreiben die Herstellung eines vollständig humanisierten bispezifischen Antikörper-F(ab')2-Moleküls. Jedes Fab'-Fragment wurde getrennt aus E. coli sekretiert und gerichteter chemischer Bindung in vitro unterzogen, um den bispezifischen Antikörper zu bilden. Der so gebildete bispezifische Antikörper war in der Lage, sich an Zellen zu binden, die den ErbB2-Rezeptor und normale menschliche T-Zellen überexprimierten, sowie die lytische Aktivität von menschlichen zytotoxischen Lymphozyten gegen menschliche Brusttumortargets auszulösen.
  • Verschiedene Verfahren zur Herstellung und Isolierung bispezifischer Antikörperfragmente direkt aus rekombinanter Zellkultur wurden ebenfalls bereits beschrieben. Beispielsweise wurden bispezifische Antikörper unter Verwendung von Leucinzippern hergestellt. Kostelny et al., J. Immunol. 148(5), 1547–1553 (1992). Die Leucinzipper-Peptide aus den Fos- und Jun-Proteinen wurden an die Fab'-Abschnitte von zwei verschiedenen Antikörpern mittels Genfusion gebunden. Die Antikörper-Homodimere wurden an der Gelenksregion reduziert, um Monomere zu bilden, und dann reoxidiert, um die Antikörper-Heterodimere zu bilden. Dieses Verfahren kann auch zur Produktion von Antikörper-Homodimeren verwendet werden. Die „Diabody"-Technologie, die von Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 6444–6448 (1993), beschrieben wird, stellt einen alternativen Mechanismus zur Herstellung von bispezifischen Antikörperfragmenten bereit. Die Fragmente umfassen eine variable Schwerkettendomäne (VH), gebunden an eine variable Leichtkettendomäne (VL) über einen Linker, der zu kurz ist, um Paarbildung zwischen den zwei Domänen an derselben Kette zu ermöglichen. Folglich werden die VH- und VL-Domänen eines Fragments gezwungen, mit den komplementären VL- und VH-Domänen eines anderen Fragments Paare zu bilden, wodurch zwei Antigen-Bindungsstellen gebildet werden. Auch von einer anderen Vorgehensweise zur Herstellung von bispezifischen Antikörperfragmenten durch die Verwendung von einkettigen Fv-(sFv-)Dimeren wurde bereits berichtet. Siehe Gruber et al., J. Immunol. 152, 5368 (1994).
  • Antikörper mit mehr als zwei Wertigkeiten werden auch erwogen. Beispielsweise können trispezifische Antikörper hergestellt werden. Tutt et al., J. Immunol. 147, 60 (1991).
  • III. Konjugate und andere Modifikationen des Antagonisten
  • Der Antikörper ist gegebenenfalls an ein zytotoxisches Mittel konjugiert.
  • Chemotherapeutische Mittel, die bei der Bildung solcher Konjugate von Antikörper und zytotoxischem Mittel nützlich sind, wurden bereits oben beschrieben.
  • Konjugate eines Antagonistenantikörpers mit einem oder mehreren niedermolekularen Toxinen, wie Calicheamicin, Maytansin (US-Patent Nr. 5.208.020), Trichothen und CC1065, können gebildet werden. Der Antikörper kann an ein oder mehrere Maytansin-Moleküle (z.B. etwa 1 bis etwa 10 Maytansin-Moleküle pro Antagonistenmolekül) konjugiert sein. Maytansin kann beispielsweise zu May-SS-Me umgesetzt werden, das zu May-SH3 reduziert und mit modifiziertem Antagonisten umgesetzt werden kann (Chari et al., Cancer Research 52, 127–131 (1992)), um ein Maytansinoid-Antagonisten-Konjugat zu bilden.
  • Alternativ dazu wird der Antagonist an ein oder mehrere Calicheamicin-Moleküle konjugiert. Die Calicheamicin-Antibiotikafamilie ist in der Lage, Unterbrechungen in doppelsträngiger DNA bei sub-picomolaren Konzentrationen zu bilden. Strukturelle Analoga von Calicheamicin, die verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, γ1 I, α2 I, α3 I, N-Acetyl-γ1 I PSAG und θI 1 (Himman et al., Cancer Research 53, 3336–3342 (1993), und Lode et al., Cancer Research 58, 2925–2928 (1998)).
  • Enzymatisch aktive Toxine und Fragmente davon, die verwendet werden können, umfassen A-Ketten-, nicht bindende aktive Fragmente von Diphtherietoxin, Exotoxin-A-Kette (aus Pseudomonas aeruginosa), Ricin-A-Kette, Abrin-A-Kette, Modeccin-A-Kette, α-Sarcin, Aleurites-fordii-Proteine, Dianthin-Proteine, Phytolaca-americana-Proteine (PAPI, PAPII und PAP-S), Momordica-charantia-Inhibitor, Curcin, Crotin, Sapaonaria-officinalis-Inhibitor, Gelonin, Mitogellin, Restrictocin, Phenomycin, Enomycin und die Tricothecene. Siehe beispielsweise die WO 93/21232, veröffentlicht am 28. Oktober 1993.
  • Antikörper können auch mit einer Verbindung mit nucleolytischer Aktivität (z.B. einer Ribonuclease oder einer DNA-Endonuclease wie einer Desoxyribonuclease; DNase) konjugiert sein.
  • Zahlreiche verschiedene radioaktive Isotope sind zur Herstellung von radiokonjugierten Antagonisten erhältlich. Beispiele umfassen At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 und radioaktive Isotope von Lu.
  • Konjugate des Antagonisten und zytotoxischen Mittels können unter Verwendung von zahlreichen verschiedenen bifunktionellen Proteinbindungsmitteln wie N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithiol)propionat (SPDP), Succinimidyl-4-(N-maleinimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat, Iminothiolan (IT), bifunktionellen Derivaten von Imidoestern (wie Dimethyladipimidat HCL), aktiven Estern (wie Disuccinimidylsuberat), Aldehyden (wie Glutaraldehyd), Bisazidoverbindungen (wie Bis(p-azidobenzoyl)hexandiamin), Bisdiazoniumderivaten (wie Bis(p-diazoniumbenzoyl)ethylendiamin), Diisocyanaten (wie Tolyen-2,6-diisocyanat) und Bis-aktiven Fluorverbindungen (wie 1,5-Difluor-2,4-dinitrobenzol) hergestellt werden. Ein Ricinimmunotoxin beispielsweise kann wie in Vitetta et al., Science 238, 1098 (1987), beschrieben hergestellt werden. C14-markierte 1-Isothiocyanatobenzyl-3-methyldiethylentriaminpentaessigsäure (MX-DTPA) ist ein Beispiel für einen Chelatbildner für Konjugation von Radionucleotid an den Antagonisten. Siehe die WO 94/11026. Der Linker kann ein „spaltbarer Linker" sein, der die Freisetzung des zytotoxischen Wirkstoffs in der Zelle erleichtert. Beispielsweise kann ein Säure-labiler Linker, Peptidase-empfindlicher Linker, Dimethyl-liniker oder Disulfid-hältiger Linker verwendet werden (Chari et al., Cancer Research 52, 127–131 (1992)).
  • Alternativ dazu kann ein Fusionsprotein, das den Antagonisten und das zytotoxische Mittel enthält, gebildet werden, z.B. durch Rekombinationsverfahren oder Peptidsynthese.
  • Enzyme, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, alkalische Phosphatase, die zur Umsetzung von phosphathältigen Prodrugs zu freien Wirkstoffen nützlich ist; Arylsulfatase, die zur Umsetzung von sulfathältigen Prodrugs zu freien Wirkstoffen nützlich ist; Cytosindeaminase, die zur Umsetzung von nicht-toxischem 5-Fluorcytosin zum krebsbekämpfenden Wirkstoff 5-Fluoruracil nützlich ist; Proteasen wie Serratia-Protease, Thermolysin, Subtilisin, Carboxypeptidasen und Cathepsine (wie Cathepsine B und L), die zur Umsetzung von peptidhältigen Prodrugs zu freien Wirkstoffen nützlich sind; D-Alanylcarboxypeptidasen, die zur Umsetzung von Prodrugs, die D-Aminosäuresubstituenten enthalten, nützlich sind; Kohlenhydrat-spaltende Enzyme wie β-Galactosidase und Neuraminidase, die zur Umsetzung glykosylierter Prodrugs zu freien Wirkstoffen nützlich sind; β-Lactamase, die zur Umsetzung von Wirkstoffen, die mit β-Lactamen derivatisiert sind, zu freien Wirkstoffen nützlich ist; und Penicillinamidasen wie Penicillin-V-Amidase oder Penicillin-G-Amidase, die zur Umsetzung von Wirkstoffen, die an ihren Aminstickstoffen mit Phenoxyacetyl- bzw. Phenylacetylgruppen derivatisiert sind, zu freien Wirkstoffen nützlich sind. Alternativ dazu können Antikörper mit enzymatischer Aktivität, auf dem Gebiet der Erfindung auch bekannt als „Abzyme", verwendet werden, um die Prodrugs der Erfindung zu freien Wirkstoffen umzusetzen (siehe z.B. Massey, Nature 328, 457–458 (1987)).
  • Die Enzyme dieser Erfindung können mittels Verfahren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, wie beispielsweise durch die Verwendung der zuvor erläuterten heterobifunktionellen Vernetzungsreagenzien, kovalent an den Antagonisten gebunden werden. Alternativ dazu können Fusionsproteine, die zumindest die Antigen-Bindungsregion eines Antagonisten der Erfindung, gebunden an zumindest einen funktionell aktiven Abschnitt eines Enzyms der Erfindung, umfassen, unter Verwendung von DNA-Rekombinationsverfahren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, konstruiert werden (siehe z.B. Neuberger et al., Nature 312, 604–608 (1984)).
  • Auch andere Modifikationen des Antagonisten werden hierin erwogen. Der Antagonist kann beispielsweise an eines von zahlreichen verschiedenen nicht proteinartigen Polymeren, z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyoxyalkylene oder Copolymere von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, gebunden werden.
  • Die hierin offenbarten Antagonisten können auch als Liposome formuliert werden. Liposome, die den Antagonisten enthalten, werden durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Verfahren, wie z.B. in Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 3688 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 4030 (1980); US-Patent Nr. 4.485.045 und 4.544.545; und der WO 97/38731, veröffentlicht am 23. Oktober 1997, beschrieben, hergestellt. Liposome mit gesteigerter Zirkulationszeit sind im US-Patent Nr. 5.013.556 offenbart.
  • Besonders nützliche Liposome können durch Umkehrphasen-Verdampfungsverfahren mit einer Lipidzusammensetzung, die Phosphatidylcholin, Cholesterin und PEG-derivatisiertes Phosphatidylethanolamin (PEG-PE) umfasst, hergestellt werden. Liposome werden durch Filter mit definierter Porengröße extrudiert, um Liposome mit dem erwünschten Durchmesser zu erhalten. Fab'-Fragmente eines Antikörpers der vorliegenden Erfindung können an die Liposome, wie in Martin et al., J. Biol. Chem. 257, 286–288 (1982), beschrieben, über eine Disulfid-Austauschreaktion konjugiert werden. Ein chemotherapeutisches Mittel ist gegebenenfalls im Liposom enthalten. Siehe Gabizon et al., J. National Cancer Inst. 81(19), 1484 (1989).
  • Aminosäuresequenzmodifikation(en) von hierin beschriebenen Antagonisten werden in Betracht gezogen. Es kann beispielsweise wünschenswert sein, die Bindungsaffinität und/oder andere biologische Eigenschaften des Antagonisten zu verbessern. Aminosäuresequenzvarianten des Antagonisten werden durch Einführen geeigneter Nucleotidänderungen in die Antagonisten-Nucleinsäure oder durch Peptidsynthese hergestellt. Solche Modifikationen umfassen beispielsweise Deletionen aus und/oder Insertionen in und/oder Substitutionen von Resten innerhalb der Aminosäuresequenzen des Antagonisten. Jede beliebige Kombination von Deletion, Insertion und Substitution kann gewählt werden, um das Endkonstrukt zu erhalten, vorausgesetzt, das Endkonstrukt besitzt die erwünschten Eigenschaften. Die Aminosäureänderungen können auch posttranslationale Prozesse des Antagonisten verändern, können z.B. die Anzahl oder Position von Glykosylierungsstellen ändern.
  • Ein nützliches Verfahren zur Identifikation bestimmter Reste oder Regionen des Antagonisten, die bevorzugte Stellen für Mutagenese sind, wird als „Alaninscanning-Mutagenese" bezeichnet, die von Cunningham & Wells, Science 244, 1081–1085 (1989), beschrieben wird. Hierbei werden ein Rest oder eine Gruppe von Tar getresten identifiziert (z.B. geladene Reste wie arg, asp, his, lys und glu) und durch eine neutrale oder negativ geladene Aminosäure (am bevorzugtesten Alanin oder Polyalanin) ersetzt, um die Wechselwirkung der Aminosäuren mit Antigen zu beeinflussen. Jene Aminosäurestellen, die funktionelle Empfindlichkeit gegenüber den Substitutionen zeigen, werden dann durch Einführen weiterer oder anderer Varianten an oder anstelle der Substitutionsstellen verfeinert. Somit muss, während die Stelle zur Einführung einer Aminosäuresequenzvariation vorbestimmt ist, die Art der Mutation an sich nicht vorbestimmt sein. Um beispielsweise die Leistung einer Mutation an einer bestimmten Stelle zu analysieren, wird ala-Scanning oder Zufallsmutagenese am Targetcodon oder der Targetregion durchgeführt, und die exprimierten Antagonistenvarianten werden auf die erwünschte Aktivität gescreent.
  • Aminosäuresequenz-Insertionen umfassen Amino- und/oder Carboxyl-terminale Fusionen, die einen Längenbereich von einem Rest bis hin zu Polypeptiden, die hundert oder mehr Reste enthalten, sowie Intrasequenzinsertionen einzelner oder mehrfacher Aminosäurereste umfassen. Beispiele für terminate Insertionen umfassen einen Antagonisten mit einem N-terminalen Methionylrest oder den Antagonisten, der an ein zytotoxisches Polypeptid fusioniert ist. Andere Insertionsvarianten des Antagonistenmoleküls umfassen die Fusion eines Enzyms oder eines Polypeptids an den N- oder C-Terminus des Antagonisten, die die Serumhalbwertszeit des Antagonisten steigert.
  • Ein anderer Typ von Variante ist eine Aminosäuresubstitutionsvariante. Diese Varianten weisen zumindest einen Aminosäurerest im Antagonistenmolekül auf, der durch einen anderen Rest ersetzt ist. Die Stellen von größtem Interesse für Substitutionsmutagenese von Antikörperantagonisten umfassen die hypervariablen Regionen, wobei jedoch FR-Änderungen auch in Betracht gezogen werden können. Konservative Substitutionen sind in Tabelle 1 unter dem Titel „bevorzugte Substitutionen" angeführt. Resultieren solche Substitutionen in einer Veränderung der biologischen Aktivität, so können wesentlichere Änderungen, die in Tabelle 1 als „Beispiel-Substitutionen" bezeichnet sind, oder wie nachstehend in Bezug auf Aminosäure klassen noch näher beschrieben wird, eingeführt und die Produkte gescreent werden.
  • Tabelle 1
    Figure 00360001
  • Wesentliche Modifikationen an den biologischen Eigenschaften des Antagonisten werden durch Auswählen von Substitutionen erzielt, die sich in ihrer Wirkung auf die Aufrechterhaltung (a) der Struktur der Polypeptidhauptkette im Bereich der Substitution, wie beispielsweise eine Faltblatt- oder Helixkonformation, (b) der Ladung oder Hydrophobizität des Moleküls an der Targetstelle oder (c) des Hauptteils der Seiten kette signifikant unterscheiden. Natürlich vorkommende Reste werden basierend auf gewöhnlichen Seitenketteneigenschaften Gruppen zugeteilt:
    • (1) hydrophob: Norleucin, met, ala, val, leu, ile;
    • (2) neutral hydrophil: cys, ser, thr;
    • (3) sauer: asp, glu;
    • (4) basisch: asn, gln, his, lys, arg;
    • (5) Reste, die Kettenausrichtung beeinflussen: gly, pro; und
    • (6) aromatisch: trp, tyr, phe.
  • Nicht-konservative Substitutionen erfordern das Austauschen eines Elements einer dieser Klassen durch eine andere Klasse. Jeder beliebige Cysteinrest, der nicht in die Aufrechterhaltung der korrekten Konformation des Antagonisten eingebunden ist, kann auch substituiert werden, im Allgemeinen durch Serin, um die oxidative Stabilität des Moleküls zu verbessern und anormale Vernetzung zu unterbinden. Umgekehrt können Cysteinbindung(en) zum Antagonisten hinzugefügt werden, um seine Stabilität zu verbessern (insbesondere, wenn der Antagonist ein Antikörperfragment wie z.B. ein Fv-Fragment ist).
  • Ein besonders bevorzugter Typ einer Substitutionsvariante umfasst die Substitution eines oder mehrerer Reste der hypervariablen Region eines parentalen Antikörpers. Im Allgemeinen weist/weisen die resultierende(n) Variante(n), die für weitere Entwicklung selektiert wird/werden, in Bezug auf den parentalen Antikörper, aus dem sie gebildet wird/werden, verbesserte biologische Eigenschaften auf. Ein geeigneter Weg zur Bildung solcher Substitutionsvarianten ist Affinitätsreifung unter Verwendung von Phagendisplay. Kurz zusammengefasst werden mehrere Stellen hypervariabler Regionen (z.B. 6–7 Stellen) mutiert, um an jeder Stelle alle möglichen Aminosubstitutionen zu bilden. Die so gebildeten Antikörpervarianten werden in monovalenter Weise aus filamentösen Phagenpartikeln als Fusionen an das Gen-III-Produkt von M13, gepackt innerhalb jedes Partikels, präsentiert. Die Phagendisplay-Varianten werden dann auf ihre biologische Aktivität (z.B. Bindungsaffinität) wie hierin offenbart gescreent. Um Kandidatenstellen hypervariabler Regionen für Modifikati on zu identifizieren, kann Alaninscanning-Mutagenese durchgeführt werden, um Reste hypervariabler Regionen zu identifizieren, die signifikant zu Antigenbindung beitragen. Alternativ oder zusätzlich dazu kann es von Nutzen sein, eine Kristallstruktur des Antigen-Antikörper-Komplexes zu analysieren, um Kontaktpunkte zwischen dem Antikörper und dem Antigen zu identifizieren. Solche Kontaktreste und benachbarten Reste sind gemäß den hierin ausgearbeiteten Verfahren Kandidaten für Substitution. Nachdem solche Varianten gebildet wurden, wird die Auswahl an Varianten wie hierin beschrieben Screening unterzogen, und Antikörper mit überlegenen Eigenschaften in einem oder mehreren relevanten Tests können für weitere Entwicklung selektiert werden.
  • Ein anderer Typ von Aminosäurevariation des Antagonisten verändert das ursprüngliche Glykosylierungsmuster des Antagonisten. Unter Verändern wird das Deletieren einer oder mehrerer Kohlenhydratgruppierungen, die im Antagonisten zu finden sind, und/oder das Addieren einer oder mehrerer Glykosylierungsstellen, die im Antagonisten nicht vorhanden sind, verstanden.
  • Glykosylierung von Polypeptiden ist typischerweise entweder N-gebunden oder O-gebunden. N-gebunden bezieht sich auf die Anbindung der Kohlenhydratgruppierung an die Seitenkette eines Asparaginrests. Die Tripeptidsequenzen Asparagin-X-Serin und Asparagin-X-Threonin, worin X für jede beliebige Aminosäure außer Prolin steht, sind die Erkennungssequenzen für enzymatische Anbindung der Kohlenhydratgruppierung an die Asparaginseitenkette. Somit schafft die Gegenwart von einer dieser Tripeptidsequenzen in einem Polypeptid eine potenzielle Glykosylierungsstelle. O-gebundene Glykosylierung bezieht sich auf die Anbindung eines der Zucker N-Acetylgalactosamin, Galactose oder Xylose an eine Hydroxyaminosäure, am häufigsten Serin oder Threonin, obgleich auch 5-Hydroxyprolin oder 5-Hydroxylysin verwendet werden können.
  • Addition von Glykosylierungsstellen zum Antagonisten erfolgt praktischerweise durch Ändern der Aminosäuresequenz, sodass sie eine oder mehrere der zuvor beschriebenen Tripeptidsequenzen (für N-gebundene Glykosylierungsstellen) enthält. Die Änderung kann auch durch die Addition von oder die Substitution durch einem/n oder mehrere(n)Serin- oder Threoninrest(en) zur Sequenz des ursprünglichen Antagonisten (für O-gebundene Glykosylierungsstellen) vorgenommen werden.
  • Nucleinsäuremoleküle, die für Aminosäuresequenzvarianten des Antagonisten kodieren, werden durch zahlreiche verschiedene Verfahren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, hergestellt. Diese Verfahren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Isolierung aus einer natürlichen Quelle (im Fall von natürlich vorkommenden Aminosäuresequenzvarianten) oder Herstellung durch Oligonucleotidvermittelte (oder ortsgerichtete) Mutagenese, PCR-Mutagenese und Kassetten-Mutagenese einer früher hergestellten Variante oder einer nicht-variablen Version des Antagonisten.
  • Es kann wünschenswert sein, den Antagonisten der Erfindung in Bezug auf Effektorfunktion zu modifizieren, z.B. so, dass Antigen-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und/oder Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) des Antagonisten gesteigert wird. Dies kann durch Einführen von einer oder mehreren Aminosäuresubstitutionen in eine Fc-Region eines Antikörper-Antagonisten erreicht werden. Alternativ oder zusätzlich dazu kann/können Cysteinrest(e) in die Fc-Region eingeführt werden, wodurch Zwischenketten-Disulfidbindungsbildung in dieser Region ermöglicht wird. Der so gebildete homodimere Antikörper kann verbesserte Internalisierungsfähigkeit und/oder gesteigertes Komplement-vermitteltes Zelltöten und gesteigerte Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) aufweisen. Siehe Caron et al., J. Exp Med. 176, 1191–1195 (1992), und B. Shopes, J. Immunol. 148, 2918–2922 (1992). Homodimere Antikörper mit gesteigerter Anti-Tumor-Aktivität können auch unter Verwendung von heterobifunktionellen Vernetzern, wie in Wolff et al., Cancer Research 53, 2560–2565 (1993), beschrieben, hergestellt werden. Alternativ dazu kann ein Antikörper gebildet werden, der duale Fc-Regionen aufweist und dadurch über gesteigerte Komplement-Lyse und ADCC-Fähigkeiten verfügen kann. Siehe Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design 3, 219–230 (1989).
  • Um die Serumhalbwertszeit des Antagonisten zu steigern, kann ein Salvage-Rezeptorbindungsepitop in den Antagonisten (insbesondere ein Antikörperfragment) inkorporiert werden, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 5.739.277 beschrieben wird. Wie hierin verwendet bezieht sich die Bezeichnung „Salvage-Rezeptorbindungsepitop" auf ein Epitop der Fc-Region eines IgG-Moleküls (z.B. IgG, IgG2, IgG3 oder IgG4), das für die Steigerung der In-vivo-Serumhalbwertszeit des IgG-Moleküls verantwortlich ist.
  • IV. Pharmazeutische Formulierungen
  • Therapeutische Formulierungen der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Antagonisten wurden zur Lagerung durch Vermischen eines Antagonisten, der den erwünschten Reinheitsgrad aufweist, mit optionalen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Exzipienten oder Stabilisatoren (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, A. Osol (Hrsg.) (1980)) in Form von lyophilisierten Formulierungen oder wässrigen Lösungen hergestellt. Annehmbare Träger, Exzipienten oder Stabilisatoren sind bei den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen gegenüber Rezipienten nichttoxisch und umfassen Puffer wie Phosphat, Citrat und andere organische Säuren; Antioxidanzien einschließlich Ascorbinsäure und Methionin; Konservierungsmittel (wie Octadecyldimethylbenzylammoniumchlorid; Hexamethoniumchlorid; Benzalkoniumchlorid; Benzethoniumchlorid; Phenol, Butyl oder Benzylalkohol; Alkylparabene wie Methyl- oder Propylparaben; Catechin; Resorcinol; Cyclohexanol; 3-Pentanol; und m-Cresol); niedermolekulare Polypeptide (weniger als etwa 10 Reste); Proteine, wie Serumalbumin, Gelatine oder Immunglobuline; hydrophile Polymere wie Polyvinylpyrrolidon; Aminosäuren wie Glycin, Glutamin, Asparagin, Histidin, Arginin oder Lysin; Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate einschließlich Glucose, Mannose oder Dextrine; Chelatbildner wie EDTA; Zucker wie Saccharose, Mannit, Trehalose oder Sorbit; salzbildende Gegenionen wie Natrium; Metallkomplexe (z.B. Zn-Proteinkomplexe); und/oder nichtionische Tenside wie TWEENTM, PLURONICTM oder Polyethylenglykol (PEG).
  • Beispiele für Anti-CD20-Antikörperformulierungen sind in der WO 98/56418 beschrieben. Diese Veröffentlichung beschreibt eine flüssige Mehrfachdosis-Formulierung, die 40 mg/ml Rituximab, 25 mM Acetat, 150 mM Trehalose, 0,9% Benzylalkohol, 0,02% Polysorbat 20 bei pH 5,0 umfasst und eine Mindesthaltbarkeit von mindestens zwei Jahren Lagerung bei 2–8°C hat. Eine andere Anti-CD20-Formulierung von Interesse umfasst 10 mg/ml Rituximab in 9,0 mg/ml Natriumchlorid, 7,35 mg/ml Natriumcitratdihydrat, 0,7 mg/ml Polysorbat 80 und steriles Wasser zur Injektion, pH 6,5.
  • Lyophilisierte Formulierungen, die für subkutane Verabreichung geeignet sind, sind in der WO 97/04801 beschrieben. Solche lyophilisierten Formulierungen können mit einem geeigneten Verdünnungsmittel zu einer hohen Proteinkonzentration wiederhergestellt werden, und die wiederhergestellte Formulierung kann dem hierin zu behandelnden Säugetier subkutan verabreicht werden.
  • Die Formulierung hierin kann auch mehr als einen Wirkstoff enthalten, sofern dies für die bestimmte zu behandelnde Indikation erforderlich ist, vorzugsweise jenen mit komplementären Aktivitäten, die sich gegenseitig nicht negativ beeinflussen. Es kann beispielsweise wünschenswert sein, weiters ein zytotoxisches Mittel, chemotherapeutisches Mittel, Cytokin oder Immunsuppressivum (z.B. eines, das auf T-Zellen wirkt, wie beispielsweise Cyclosporin, oder einen Antikörper, der T-Zellen bindet, z.B. einen, der LFA-1 bindet) bereitzustellen. Die wirksame Menge solcher anderer Mittel hängt von der Menge von in der Formulierung vorhandenem Antagonisten, vom Typ der Erkrankung oder Störung oder Behandlung und von anderen, bereits zuvor erläuterten Faktoren ab. Diese werden im Allgemeinen in denselben Dosierungen und über Wege der Verabreichung verwendet, wie sie zuvor verwendet wurden oder die etwa 1 bis 99% der zuvor verwendeten Dosierungen betragen.
  • Die Wirkstoffe können auch in Mikrokapseln eingeschlossen sein, die beispielsweise durch Koazervierungsverfahren oder durch Grenzflächenpolymerisation hergestellt werden, beispielsweise Hydroxymethylcellulose- oder Gelatine-Mikrokapseln bzw. Poly(methylmethacylat)mikrokapseln, in kolloidalen Wirkstoffzufuhrsystemen (z.B. Li posomen, Albuminmikroperlen, Mikroemulsionen, Nanopartikeln und Nanokapseln) oder in Makroemulsionen. Solche Verfahren sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, A. Osol (Hrsg.) (1980), offenbart.
  • Es können auch Retardpräparate hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Retardpräparate umfassen semipermeable Matrices aus festen hydrophoben Polymeren, die den Antagonisten enthalten, worin die Matrices in Form von Formartikeln, z.B. Folien oder Mikrokapseln, vorliegen. Beispiele für Retard-Matrices umfassen Polyester, Hydrogele (beispielsweise Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) oder Poly(vinylalkohol)), Polylactide (US-Patent Nr. 3.773.919), Copolymere von L-Glutaminsäure und γ-Ethyl-L-glutamat, nicht abbaubares Ethylenvinylacetat, abbaubare Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere wie LUPRON DEPOTTM (injizierbare Mikroperlen, zusammengesetzt aus Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer und Leuprolidacetat) und Poly-D-(–)-3-hydroxybuttersäure.
  • Die zur In-vivo-Verabreichung verwendeten Formulierungen müssen steril sein. Dies kann leicht durch Filtration durch sterile Filtrationsmembranen erreicht werden.
  • V. Behandlung mit Antagonisten
  • Die einen Antagonisten, der sich an ein B-Zelloberflächen-Antigen bindet, umfassende Zusammensetzung wird auf eine Weise formuliert, dosiert und verabreicht, die mit der medizinischen Praxis im Einklang steht. Faktoren, die es in diesem Zusammenhang zu berücksichtigen gilt, umfassen die bestimmte Erkrankung oder Störung, die es zu behandeln gilt, das bestimmte zu behandelnde Säugetier, der klinische Zustand des einzelnen Patienten, die Ursache der Erkrankung oder Störung, die Zufuhrstelle für das Mittel, das Verabreichungsverfahren, die zeitliche Planung der Verabreichung und andere Faktoren, die Medizinern bekannt sind. Die therapeutisch wirksame Menge des zu verabreichenden Antagonisten wird sich aus oben genannten Überlegungen ergeben.
  • Allgemein vorgeschlagen liegt die therapeutisch wirksame Menge des parenteral verabreichten Antagonisten pro Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Patientenkörpergewicht pro Tag, wobei sich der typische anfängliche Bereich für den verwendeten Antagonisten von etwa 2 bis 10 mg/kg erstreckt.
  • Der bevorzugte Antagonist ist ein Antikörper, z.B. ein Antikörper wie RITUXAN®, der nicht an ein zytotoxisches Mittel konjugiert ist. Geeignete Dosierungen für einen nicht-konjugierten Antikörper liegen beispielsweise im Bereich von etwa 20 mg/m2 bis etwa 1.000 mg/m2. In einer Ausführungsform unterscheidet sich die Dosierung des Antikörpers von jener, die zur Zeit für RITUXAN® empfohlen ist. Dem Patienten kann beispielsweise eine oder mehr Dosen von wesentlich weniger als 375 mg/m2 des Antikörpers verabreicht werden, wobei die Dosis z.B. im Bereich von etwa 20 mg/m2 bis etwa 250 mg/m2, beispielsweise von etwa 50 mg/m2 bis etwa 200 mg/m2, liegen kann.
  • Darüber hinaus kann eine oder mehr anfängliche Dosis/Dosen des Antikörpers, gefolgt von einer oder mehreren darauf folgenden Dosis/Dosen, verabreicht werden, wobei die mg/m2-Dosis des Antikörpers in der/den darauf folgenden Dosis/Dosen die mg/m2-Dosis des Antikörpers in der/den anfänglichen Dosis/Dosen übersteigt. Beispielsweise kann die anfängliche Dosis im Bereich von etwa 20 mg/m2 bis etwa 250 mg/m2 (z.B. von etwa 50 mg/m2 bis etwa 200 mg/m2) und die darauf folgende Dosis im Bereich von etwa 250 mg/m2 bis etwa 1.000 mg/m2 liegen.
  • Wie zuvor angemerkt, unterliegen diese vorgeschlagenen Mengen an Antagonisten jedoch zahlreichen therapeutischen Richtlinien. Der zentrale Faktor bei der Auswahl einer geeigneten Dosis und bei der zeitlichen Planung ist das erzielte Resultat, wie oben bereits angegeben. Relativ höhere Dosen beispielsweise können anfänglich für die Behandlung von fortlaufenden und akuten Erkrankungen erforderlich sein. Um die wirksamsten Resultate zu erzielen, kann der Antagonist je nach Erkrankung oder Störung so knapp wie möglich nach dem ersten Zeichen, der ersten Diagnose, dem ersten Auftreten oder Erscheinen der Erkrankung oder Störung oder während der Remissionen der Erkrankung oder Störung verabreicht werden.
  • Der Antagonist wird durch jegliches geeignete Mittel, einschließlich parenteraler, subkutaner, intraperitonealer, intrapulmonaler und intranasaler und, sofern im Rahmen von lokaler Immunsuppressivabehandlung erwünscht, intraläsionaler Verabreichung, verabreicht. Parenterale Infusionen umfassen intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle, intraperitoneale oder subkutane Verabreichung. Darüber hinaus kann der Antagonist in geeigneter Weise durch Impulsinfusion, z.B. mit geringer werdenden Dosen an Antagonist, verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Dosierung durch Injektionen verabreicht, am bevorzugtesten durch intravenöse oder subkutane Injektionen, was teilweise davon abhängt, ob die Verabreichung kurz oder chronisch erfolgt.
  • Es können auch andere Verbindungen wie zytotoxische Mittel, chemotherapeutische Mittel, Immunsuppressiva und/oder Cytokine mit den Antagonisten der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Die kombinierte Verabreichung umfasst gemeinsame Verabreichung, unter Verwendung von entweder separaten Formulierungen oder einer einzelnen pharmazeutischen Formulierung, und aufeinander folgende Verabreichung in jeder Reihenfolge, worin vorzugsweise eine Zeitspanne vorgesehen wird, während derer beide (oder alle) Wirkstoffe gleichzeitig ihre biologischen Aktivitäten ausüben.
  • Weitere Details der Erfindung sind durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele ausgeführt.
  • Beispiel 1
  • Patienten mit klinischer Diagnose von rheumatoider Arthritis (RA) werden mit Rituximab-(RITUXAN®)Antikörper behandelt. Der behandelte Patient wird keine B-Zell-Malignität aufweisen. Darüber hinaus wird der Patient gegebenenfalls mit einem oder mehreren beliebigen Mittel von jenen, die zur Behandlung von RA verwendet werden, wie Salicylat; nichtsteroiden entzündungshemmenden Wirkstoffen wie Indomethacin, Phenylbutazon, Phenylessigsäurederivaten (z.B. Ibuprofen und Fenoprofen), Naphtalinessigsäuren (Naproxen), Pyrrolalkansäure (Tometin), Indolessigsäu ren (Sulindac), halogenierte Anthranilsäure (Meclofenamatnatrium), Piroxicam, Zomepirac und Diflunisal; Malaria-bekämpfenden Mitteln wie Chloroquin; Goldsalzen; Penicillamin; oder Immunsuppressiva wie Methotrexat oder Corticosteroiden, in Dosierungen, die für solche Wirkstoffe bekannt sind, oder in reduzierten Dosierungen weiter behandelt. Vorzugsweise jedoch wird der Patient nur mit RITUXAN® behandelt.
  • RITUXAN® wird dem RA-Patienten gemäß einem der folgenden Dosierungspläne intravenös (IV) verabreicht:
    • (A) 50 mg/m2 IV an Tag 1 150 mg/m2 IV an den Tagen 8, 15 & 22
    • (B) 150 mg/m2 IV an Tag 1 375 mg/m2 IV an den Tagen 8, 15 & 22
    • (C) 375 mg/m2 IV an den Tagen 1, 8, 15 & 22
  • Die primäre Reaktion wird durch den Paulus-Index (Paulus et al., Arthritis Rheum. 33, 477–484 (1990)) bestimmt, d.h. durch die Bewertung (durch den Patienten und durch den Arzt) der Verbesserung der Morgensteifigkeit, der Anzahl an schmerzhaften und entzündeten Gelenken, der Erythrozyten-Sedimentationsrate (ESR) und zumindest einer 2-Punkte-Verbesserung an einer 5-Punkte-Skala der Schwere der Erkrankung. Die Verabreichung von RITUXAN® erleichtert ein oder mehrere Symptome von RA im Patienten, der wie oben beschrieben behandelt wird.

Claims (16)

  1. Verwendung eines Anti-CD20-Antikörpers bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei einem Säugetier.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Antikörper menschlich ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Antikörper humanisiert ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Antikörper chimär ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, worin der Antikörper Rituximab umfasst.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Antikörper nicht mit einem zytotoxischen Wirkstoff konjugiert ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Medikament zur Verabreichung an das Säugetier mit Methotrexat bestimmt ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Medikament zur Verabreichung in einer Antikörperdosis von weniger als 375 mg/m2 bestimmt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Medikament zur Verabreichung in einer Antikörperdosis von 20 mg/m2 bis 250 mg/m2 bestimmt ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, worin das Medikament zur Verabreichung in einer Antikörperdosis von 50 mg/m2 bis 200 mg/m2 bestimmt ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Medikament zur Verabreichung in einer Antikörperdosis von 20 mg/m2 bis 1000 mg/m2 bestimmt ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Medikament zur intravenösen Verabreichung bestimmt ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Medikament eine flüssige Mehrfachdosen-Formulierung mit pH 5,0 ist, die 40 mg/ml Rituximab, 25 mM Acetat, 150 mM Trehalose, 0,9% Benzylalkohol, 0,02% Polysorbat 20 umfasst.
  14. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Medikament 10 mg/ml Rituximab in 9,0 mg/ml Natriumchlorid, 7,35 mg/ml Natriumcitrat-dihydrat, 0,7 mg/ml Polysorbat 80 und steriles Wasser zur Injektion, pH 6,5, umfasst.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Medikament eine wässrige Lösung ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Medikament eine gefriergetrocknete Formulierung ist.
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