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DE4118817A1 - Pyrrolopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents

Pyrrolopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

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DE4118817A1
DE4118817A1 DE4118817A DE4118817A DE4118817A1 DE 4118817 A1 DE4118817 A1 DE 4118817A1 DE 4118817 A DE4118817 A DE 4118817A DE 4118817 A DE4118817 A DE 4118817A DE 4118817 A1 DE4118817 A1 DE 4118817A1
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DE4118817A
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Andre Esanu
Pierre Braquet
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description

Die Erfindung betrifft Pyrrolopyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung Pyrrolopyridinderivate der Formel:
worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere aus Chlor- oder Fluoratomen, Carboxy-, Hydroxy- oder Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Cyano- und/oder Carboxygruppen substituiert sind, Alkoxygruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ausgewählte Gruppen, darstellt, sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolopyridinderivaten der Formel (I), wie oben definiert, wobei das Verfahren die Umsetzung, in einer inerten Atmosphäre, von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dibrommethylpyridin mit einem stöchiometrischen Überschuß einer Verbindung der Formel NH₂-R, worin R wie oben definiert ist, in einem protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung umfaßt.
Das als Ausgangsverbindung verwandte 2-Methyl-3-hydroxy-4,5- dibrommethylpyridinhydrobromid kann einfach wie folgt hergestellt werden: in einen geeignet ausgestatteten und mit einer Stickstoffzirkulation versehenen 2-Liter-Reaktor wurden 33 g (0,16 Mol) Pyridoxinhydrochlorid und 460 ml Bromwasserstoffsäure (47 Vol.-%) gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und etwa 15 Min. refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Verbindung abfiltriert, dreimal mit Eiswasser gewaschen, danach einmal mit Aceton, und unter vermindertem Druck über Schwefelsäure getrocknet, wobei 43,8 g (72,6%) 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-di­ brommethylpyridinhydrobromid erhalten wurden.
6-Methyl-2-(substituiertes Phenyl)-pyrrolo-[3,4-c]pyridine sind aus Form Glas., 1983, 39 (9) bekannt. Die dort beschriebenen Verbindungen haben verschiedene Substituenten in der 7-Stellung, jedoch nur die Trifluormethylgruppe als Substituent der 2-Phenylgruppe. Sie haben antimikrobielle Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu haben die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie hier definiert, einen 7-Hydroxysubstituenten und keinen Trifluormethylsubstituenten an der 2-Phenylgruppe. Weiterhin haben sie antiallergische Wirksamkeit, jedoch keine antimikrobielle Aktivität.
Bis heute sind auf dem Allergiegebiet zwei Typen von antiallergischen Verbindungen zu finden: Symptomatische Verbindungen und Verbindungen, die Mechanismen in den ersten Stufen der Allergiereaktion blockieren; die hauptsächlich verwandten Verbindungen dieser Kategorie sind Natriumcromoglykat (Lomusol®), das nur als Aerosol und nicht P. O. verabreicht werden kann, im Gegensatz zu Ketotifen (Zaditen®), das P. O. verabreicht werden kann, jedoch wegen seiner Unspezifität Nebenwirkungen besitzt, die in einigen Fällen nicht akzeptiert werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben antiallergische Wirksamkeit gezeigt: Pharmakologische Experimente (wie der passive kutane Anaphylaxie-Test - PCA-Test - wie er im pharmakologischen Teil beschrieben ist) haben gezeigt, daß sie die Degranulation inhibieren, und komplementäre Studien haben weiterhin gezeigt, daß sie im Gegensatz zu Ketotifen keine signifikante Anti-PAF-, Antileukotrien-, Antihistamin- oder Anticholinerginwirksamkeit haben, so daß sie nicht auf Mediatoren wirken; diese Ergebnisse lassen vermuten, daß sie vor der Stufe wirksam sind, in der Mediatoren involviert sind, d. h. zu Beginn der allergischen Reaktion, und in einem Stadium wirken, das vor dem Stadium liegt, in dem gewöhnliche Antiallergika wirken.
Die Erfindung betrifft ferner therapeutische Zusammensetzungen, die ein Pyrrolopyridinderivat der Formel (I), wie oben definiert, oder therapeutisch annehmbare Salze davon in Mischung mit einem therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Erfindung erschließt sich näher aus der Beschreibung der folgenden Beispiele.
Beispiel 1 2-(Phenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyridin R = Phenyl
In einen geeignet ausgestatteten und mit einer Stickstoffzirkulation versehenen 2-Liter-Reaktor wurden 37,6 g (0,10 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dibrommethylpyridinhydrobromid, 21,4 g (0,23 Mol) Anilin und 500 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und 2 Stunden refluxiert. Danach wurde die Suspension über Nacht gerührt. Die so erhaltene Verbindung wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann mit 500 ml einer Mischung aus Wasser/Diethylether (80/20 nach Volumen) behandelt. Danach wurden 100 ml einer 5M Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und der pH-Wert dann durch Ansäuern mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Nach der Filtration wurde die gewonnene Verbindung nacheinander mit Wasser, Ethanol, Diethylether gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 300 ml einer Methanol/Chloroform-Mischung (2/1 nach Volumen) behandelt und die Mischung refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Verbindung abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.
Die Ausbeute war 16,6 g (73,4%) eines beige-farbenen Pulvers, das bei 270°C schmolz (Tottoli). Die Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₄N₂O (Molekulargewicht 226,28).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,90 (s, CH₃), 5,60 (s, CHs), 5,68 (s, CH₂), 7,70 (s, 5H), 8,43 (s, 1H)
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei das geeignete NH₂-R-Reagens verwandt wurde.
Beispiel 2 2-(3-Methylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyri-din R = 3-Methylphenyl
Bei 268-270°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₆N₂O (Molekulargewicht 240,30).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,8 (s, CH₃), 3,1 (s, CH₃), 3,1 (s, CH₃), 5,7 (s, 2 CH₂), 7,6 (s, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 3 2-(4-Isopropylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]p-yridin R = 4-Isopropylphenyl
Bei einer Temperatur von über 300°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₂₀N₂O (Molekulargewicht 268,36).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
1,2 (d, 2CH₃), 2,7 (s, CH₃), 3,4 (m, 1H), 5,4 (s, 2CH₂), 7,4 (s, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 4 2-(4-tert.-Butylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c-]pyridin R = 4-tert.-Butylphenyl
Bei 270°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte ein gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₈H₂₂N₂O · HCl (Molekulargewicht 318,85).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
1,26 (s, 3CH₃), 2,43 (s, CH₃), 4,57 (s, 2CH₂), 6,54-6,63 (d, 2H) 7,25-7,33 (d, 2H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 5 2-(3-Hydroxyethylenphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,-4-c]pyridin R = 3-Hydroxyethylenphenyl
Bei 256-257°C (Tottoli) schmelzendes blaß-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₈N₂O₂ · HCl (Molekulargewicht 306,80).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,8 (s, CH₃), 3,1 (d, CH₂), 4,1 (t, CH₂), 5,3 (s, 2CH₂), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 6 2-(4-Cyanomethylenphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4--c]pyridin R = 4-Cyanomethylenphenyl
Bei 211-212°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₅N₃O (Molekulargewicht 265,32).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,8 (s, CH₃), 3,9 (s, CH₂), 5,2 (s, 2CH₂), 7,3 (s, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 7 2-(4-Carboxymethylenphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3-,4-c]pyridin R = 4-Carboxymethylenphenyl
Bei 261-264°C (Tottoli) schmelzendes beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₆N₂O₃ (Molekulargewicht 284,32).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,4 (s, CH₃), 3,9 (s, CH₂), 5,1 (s, 2CH₂), 7,2-7,3 (m, 4H), 8,2 (s, 1H).
Beispiel 8 2-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyr-idin R = 3-Methoxyphenyl
Bei 251-252°C (Tottoli) schmelzendes blaß-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₆N₂O₂ (Molekulargewicht 256,31).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH₃), 4,1 (s, OCH₃), 6,2 (s, 2CH₂), 7,1-7,5 (m, 4H), 8,0 (s, 1H)
Beispiel 9 2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyri-din R =4-Ethoxyphenyl
Bei 243-244°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Die Elementaranalyse zeigte ein gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₈N₂O₂ · HCl (Molekulargewicht 306,79).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,2 (t, CH₃), 2,5 (s, CH₃), 4,1 (q, CH₂), 5,6 (s, 2CH₂), 7,6 (s, 4H), 8,22 (s, 1H)
Beispiel 10 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c-]pyridin R = 2,4-Dimethoxyphenyl
Bei 216°C (Tottoli) schmelzendes beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₈N₂O₃ (Molekulargewicht 286,33).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,35 (s, CH₃), 3,7 (s, OCH₃), 3,8 (s, OCH₃), 4,48 (s, 2CH₂), 6,3-6,8 (m, 3H), 7,93 (s, 1H)
Beispiel 11 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c-]pyridin R = 3,4-Dimethoxyphenyl
Bei 265°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₈N₂O₃ · HBr (Molekulargewicht 367,24).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,9 (s, CH₃),m 4,0 (s, 2OCH₃), 5,5-6,5 (d, 2CH₂), 7,15-7,55 (m, 3H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 12 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,-4-c]pyridin R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl
Bei 220°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₂₀N₂O₄ (Molekulargewicht 316,36).
¹H-NMR (CDCl₃/TMS) δ:
2,4 (s, CH₃), 3,67 (s, OCH₃), 3,73 (s, 2OCH₃), 4,55 (s, 2CH₂), 5,72 (s, 3H), 8,0 (s, 1H).
Beispiel 13 2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyrid-in R = 4-Chlorphenyl
Bei 256-258°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₃ClN₂O (Molekulargewicht 260,72).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH₃), 5,2 (s, 2CH₂), 7,3 (s, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 14 2-(2,4-Difluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]p-yridin R = 2,4-Difluorphenyl
Bei 279°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₂F₂N₂O (Molekulargewicht 262,26).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,6 (s, CH₃), 4,83 (s, 2CH₂), 6,8-7,2 (m, 3H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 15 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]p-yridin R = 2,6-Dichlorphenyl
Bei 262°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₂Cl₂N₂O₄ (Molekulargewicht 295,17).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,92 (s, CH₃), 5,9 (s, 2CH₂), 7,72 (s, 3H), 8,45 (s, 1H)
Beispiel 16 2-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyr-idin R = 3-Hydroxyphenyl
Bei 306°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₄N₂O₂ · HBr (Molekulargewicht 323,19).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,65 (s, CH₃), 4,72 (s, 2CH₂), 6,0-6,4 (m, 3H), 6,9-7,3 (m, 1H), 8,51 (s, 1H)
Beispiel 17 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyr-idin R = 3-Hydroxyphenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 260°C schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₄N₂O₂ · HBr (Molekulargewicht 323,19).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,57, (s, CH₃), 4,68 (s, 2CH₂), 6,3-6,8 (m, 4H), 8,38 (s, 1H)
Beispiel 18 2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c-]pyridin R = 2,4-Dihydroxyphenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 260°C (Tottoli) schmelzendes grün-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₄N₂O₃ (Molekulargewicht 258,27).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,38 (s, CH₃), 4,43 (s, 2CH₂), 6,1-6,8 (m, 3H), 7,92 (s, 1H)
Beispiel 19 2-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,-4-c]pyridin R = 2,4,6-Trihydroxyphenyl
Bei 290-291°C schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₄N₂O₄ (Molekulargewicht 274,27).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,2 (s, CH₃), 5,1 (s, 2CH₂), 6,2 (s, 1H), 6,7 (s, 1H)
Beispiel 20 2-[(4-Hydroxy-2-methoxy)phenyl]-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrol-o-[3,4-c]pyridin R = 4-Hydroxy-2-metho-y)phenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 260°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₆N₂O₁₀ · HCl (Molekulargewicht 308,76).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,62, (s, CH₃), 3,7 (s, OCH₃), 4,1-4,3 (m, 2CH₂), 6,3-6,9 (m, 3H), 8,27 (s, 1H)
Beispiel 21 2-[(4-Hydroxy-2-ethoxy)phenyl]-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo--[3,4-c]pyridin R = 4-Hydroxy-2-ethoxy)phenyl
Bei 269-270°C (Tottoli) schmelzendes weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₈N₂O₃ (Molekulargewicht 322,79).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
1,3 (t, CH₃), 2,5 (s, CH₃), 4,1 (q, CH₂), 5,6 (s, CH₂), 7,2-7,6 (m, 3H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 22 2-(3-Carboxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyr-idin R = 3-Carboxyphenyl
Bei 286°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₄N₂O₃ · HCl0,5H₂O (Molekulargewicht 315,75).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,61 (s, CH₃), 4,3-4,6 (m, COOH), 4,73 (m, 2CH₂), 6,8-7,4 (m, 4H), 8,3 (s, 1H)
Beispiel 23 2-(4-Carboxyphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyr-idin R = 4-Carboxyphenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 300°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₄N₂O₃ · HCl (Molekulargewicht 306,75).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,9 (s, CH₃), 5,35 (m, 2CH₂), 7,4 (s, 1H), 8,2-8,5 (m, 4H)
Beispiel 24 2-[(2-Methoxy-5-carboxy)phenyl]-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrol-o-[3,4-c]pyridin R = (2-Methoxy-5-carboxy)phenyl
Bei 277°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₆N₂O₃ · HBr (Molekulargewicht 381,22).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,62 (s, CH₃), 3,93 (s, OCH₃), 4,74 (s, 2CH₂), 7,0-7,5 (m, 3H), 8,4 (s, 1H)
Beispiel 25 2-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyrid-in R = 3-Cyanophenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 310°C (Tottoli) schmelzendes creme-weißes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₃N₃O (Molekulargewicht 251,29).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,87 (s, CH₃), 5,1-5,3 (m, 2CH₂), 7,2-7,6 (m, 4H), 8,32 (s, 1H)
Beispiel 26 2-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4-c]pyrid-in R = 3-Cyanophenyl
Bei einer Temperatur von mehr als 310°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₅H₁₃N₃O (Molekulargewicht 251,29).
¹H-NMR (CF₃COOD/TMS) δ:
2,9 (s, CH₃), 5,2 (m, 2CH₂), 7,3-7,6 (m, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 27 2-(4-Methylcarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,-4-c]pyridin R = 4-Methylcarbonylphenyl
Bei 247-249°C (Tottoli) schmelzendes blaß-gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₆N₂O₂ · HCl (Molekulargewicht 304,78).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,7 (s, CH₃), 3,8 (s, CH₃), 5,1 (s, 2CH₂), 7,1-7,4 (m, 4H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 28 2-(4-Ethylcarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,4--c]pyridin R = 4-Ethylcarbonylphenyl
Bei 288-289°C (Tottoli) schmelzendes gelbes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₈N₂O₃ (Molekulargewicht 282,34).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,2 (t, CH₃), 2,7 (s, CH₃), 4,1 (q, CH₂), 5,2 (s, 2CH₂), 7,3 (s, 4H), 8,1 (s, 1H)
Beispiel 29 2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3-,4-c]pyridin R = 4-Methoxycarbonylphenyl
Bei 233-235°C (Tottoli) schmelzendes beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₆N₂O₃ (Molekulargewicht 284,31).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
2,8 (s, CH₃), 3,6 (s, CH₃), 5,1 (s, 2CH₂), 7,1-7,5 (m, 4H), 8,2 (s, 1H)
Beispiel 30 2-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo-[3,-4-c]pyridin R = 4-Ethoxycarbonylphenyl
Bei 226-227°C (Tottoli) schmelzendes blaß beige-farbenes Pulver. Seine Elementaranalyse zeigte eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₈N₂O₃ (Molekulargewicht 298,34).
¹H-NMR (DMSO/TMS) δ:
1,3 (t, CH₃), 2,8 (s, CH₃), 4,3 (q, CH₂), 5,2 (s, 2CH₂), 7,1-7,4 (m, 4H), 8,4 (s, 1H)
Toxizität
Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen führte bei der Verabreichung von 1000 mg/kg an Mäuse per os zu einem Todesfall.
Pharmakologie
Das pharmazeutische Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen wirde, mit Ketotifen als Referenzverbindung, durch die folgenden pharmazeutischen Experimente gezeigt: Test auf passive kutane Anaphylaxie (PCA) an der Ratte in Verbindung mit Hyperpermeabilität auf Histamin:
Dieses Experiment wurde durchgeführt, wie im Technischen Blatt Nr. 48 der J. Pharm. Paris 1979, 10 (1), Seiten 69-72 beschrieben (Anpassung der Methode von E. Bitteau und F. Hertz). Die Methode ist wie folgt zusammenzufassen:
Zwölf Gruppen von jeweils 8 männlichen Sprague Dawley-Ratten (180-200 g) - eine zur Kontrolle, eine für die Referenzverbindung mit einer Dosis von 1 mg/kg und eine für jede beispielhafte Verbindung mit einer Dosis von 50 mg/kg - wurden verwandt.
An zwei zuvor rasierten Stellen des Rückens wurden zwei Injektionen eines homologen Immunserums (0,1 ml), auf ein Viertel verdünnt, gemacht.
48 Stunden später empfinden die Ratten eine intravenöse Injektion von 1 ml einer Mischung von Ovalbumin (0,5%) und Evans Blau (0,5%) in physiologischem Serum. Als Folge induzierte die Bildung des Antigen-Antikörperkomplexes die Ausscheidung von plasmatischen Proteinen und die Bildung von Hautquaddeln, wobei dieses Phänomen durch Messung der Oberfläche und der Färbung quantifiziert wurde (nach Extraktion über 24 Stunden in eine Formamidlösung bei 65°C): Die optische Dichte des Überstehenden wurde mit einem Spektrophotometer bei 620 nm bestimmt.
Die Tiere wurden 18 Stunden vor der Injektion des Antigens fasten gelassen. Die Produkte wurden eine Stunde vor der Verabreichung des Färbemittels PO verabreicht.
Unmittelbar vor der IV-Injektion des Färbemittels erhielten alle Tiere zwei intradermale Injektionen von Histaminchlorhydrat (50 mcg/0,1 ml) an zwei Stellen des Rückens gegenüber den Injektionen des Immunserums.
30 Min. später wurden die induzierten Quaddeln so behandelt wie die mit Immunserum behandelten Quaddeln.
Die experimentellen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Posologie
In der Humantherapie sind übliche Dosen bei der Verabreichung per os 1 bis 10 mg pro Tag in Tabletten, Gelatinekapseln oder in Suspension über wenigstens einen Monat. Für den IV-Weg sind gewöhnliche Dosen solche von 0,5 bis 2 mg pro Tag über wenigstens einen Monat.

Claims (3)

1. Pyrrolopyridinderivate der Formel worin R eine Phenylgruppe darstellt, gegebenenfalls durch eine oder mehrere aus Chlor- oder Fluoratomen, Carboxy-, Hydroxy- oder Cyanogruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Hydroxy- und/oder Cyano- und/oder Carboxygruppen substituiert sind, Alkoxygruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ausgewählten Gruppen substituiert sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolopyridinderivaten nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung, in einer inerten Atmosphäre, von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dibrommethylpyridin mit einem stöchiometrischen Überschuß der Verbindung der Formel NH₂-R, worin R wie oben definiert ist, in einem protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, die ein Pyrrolopyridinderivate nach Anspruch 1 oder therapeutisch annehmbare Salze einer solchen Verbindung in Mischung mit einem therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
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