DE1795153A1 - Neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen,ihre Verwendung und Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD 1795153 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 13. August I968 Pu-Ax-ib

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Limited, 35 Hiranomachi 3-chome, Higashiku, Osaka, Japan

Neue N-subsfcituierte Piperidin-spiroverbindungen, ihre Verwendung und Herstellung

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen, insbesondere N-substituierte Piperidin-spiroverbindungen der Formel i

S(O)-/

ryi ..- ,Q/ ■

(D

N C=O

R²

in der R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. P oder Cl), einen Alkylrest oder Alkoxyrest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, R² für ein Wasseratoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest, der ein Halogen-

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ORlGJNAL INSPECTED

atom (z.B. P oder Cl), einen Methylrest oder Trifluormethylrest als Substituent enthält, A für einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlensfcffatomen, A für einen Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen (d.h. einen Methylenrest, Äthylenreet oder Xthylidenrest) steht und η eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionsalze dieser Verbindungen.

Die neuen Verbindungen (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionsalze sind beispielsweise wirkungsvolle antipsychotische Mittel.

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen N-substituierten Piperidin-spiroverbindungen der Formel (I) sowie antipsychotische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine der neuen N-substituierten Piperidin-spiroverbindungen (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer dieser Verbindungen enthalten.

Die N-substituierten Piperidin-spiroverbindungen (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

(III)

oder einem Säureadditionsalz dieser Verbindung, z.B. dem 109853/1829 -3-

Hydrohalogenid. Hierbei ist Y ein reaktionsfähiger Rest (optimal ein Halogenatom, z.B. Cl, Br oder I, oder ein reaktionsfähiger Säurerest, z.B. Methylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die als Ausgangsmaterial dienende Verbindung (III), in der η den Wert 0 hat, wird beispielsweise nach den Verfahren hergestellt, das in der belgischen Patentschrift 708 051 beschrieben ist. Durch Oxydation der so hergestellten 1-Thia-Verbindung mit einem ungefähr äquimolaren Anteil Wasserstoffperoxyd in Eisessig wird das entsprechende SuIfoxyd (d.h. die Verbindung (III), in der η die Zahl 1 ist) erhalten. Das SuIfon, (d.h. die Verbindung (III), in der η einen Wert von 2 hat) wird beispielsweise durch weitere Oxydation der 1-Thia-Verbindung mit einem Überschuß des Oxydationsmittels hergestellt.

Die Reaktion gemäß der Erfindung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole, Amide, Ketone, aromatische Kohlenwasserstoffe, Xther und Ester* Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise Alkalikarbonate, Alkallhydrogenkarbonate, Alkalihydroxyde, Alkalialkoholate, Triäthylamin, Diäthylanilin, Dimethylanilin und Pyridin. Die Reaktion wird vorzugsweise etwa bei Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung eines aprotisohen polaren Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, oder Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel, kann die Reaktion bei etwa JO bis 100°C durchgeführt werden. Die Reaktion gemäß der Erfindung kann durch Verwendung eines Alkali Jodids (z.B. Natrium- oder Kaliumiodid) als Katalysator beschleunigt werden.

Die so hergestellten N-substituierten Piperidin-splroverbindungen der Formel (I) enthalten ein tertiäres

109853/1829 ~⁴~

"⁴ "■ 17SS153

Stickstoffatom Im Plperidlnrlng und köiaisp daher Säureaddltlonsalze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Malonsäure usw., bilden.

Die N-substltuierten Piperidln-spiroverblndun^en der Formel (X) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind wertvolle antipsyohotisohe Mittel« SeispieliWtise haben 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl) -3«o3EO*4^1?bls**4,8-diazaspiro/?,£7^decan (Verbindung A als Bydrochlorid), 8-(4-p-Fluorphenyl-4- oxo-butyl) -4-raethyl~3""OXQ"*l~fchia-4,8-diazaspiro/¥,^^rdecan (Verbindung B als Rydrocfelorid), P 2-Methyl-3-oxo-8-(4-phenyl-4-oxobutyl)t-l-thia-4,8-diazaspiro^i^decan (Verbindung C als Hydrogfnm&leat), 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl) -^-oxo-l-thia-4, S^-diazaepiro /^,^decan-lil-dioxyd (Verbindung D als Hydroohl0Pld) und 9-(4-p-F^uorphenyl-4-oxobutyl)-4-oxo-l-thia-5#9"'älazaspiro^,57undecan (Verbindung E als Hydrpg@niaaleat) die folgenden pharmakologischen Eigenschaften (ausgedrückt als mittlere effektive Dosis (EDg₀ bei intraperitonealer Verabfolgung) in mg/kg und als mittlere Letaldosis (LD₅₀) in mg/kg)*

Testverbindung ABCDS

Unterdrückung der Spontan- 20 20 20 20 20 motilität (Maus) l)

Unterdrückung der Kampf- 20 80 40 40 80 aktivität (Maus) 2)

Toxizität bei intraperi- 320 I60 320 320 320 tonealer Verabfolgung

(Maus)

1) Ermittelt nach der Methode, die vom f,B, Dew§ in British Journal of Pharmacology, 8, Seite 46 tf, (1953), beschrieben wird.

1 09853/ 1 829 "⁵~

2) Ermittelt nach der Methode, die von R.E. Tedeschi et al. in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 125, Seite 28 ff. (1959)* beschrieben ist.

Aufgrund der niedrigen Toxizität und der wirkungsvollen Unterdrückung der Spontanmotilität und der Kampfaktivität können die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze unbedenklich als antipsychotische Mittel als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger- oder Hilfsstoff oral/äüfch Injektion ohne Nachteil für den Patienten verabfolgt werden. g

Die pharmazeutischen Zubereitungen können die Form von Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln oder Injektionsflüssigkeiten haben und oral oder suboutan oder intramuskulär verabfolgt werden. Die übliche Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihrer Salze liegt im Bereich von etwa 25 bis 200 mg pro Erwachsenen. Beispielsweise können im Falle von Tabletten, die je 25 mg der Verbindung (I) oder ihres Salzes enthalten, 1 bis 8 Tabletten pro Tag genommen werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders wertvoll für die Behandlung der Schizophrenie und Manie.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 6,1 g j$-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro /?,^7decan Hydrobromid und 5 g Natriumcarbonat in 250 ml Dimethylformamid werden 4,4 g 4-p-Fluorphenyl-4-oxot>utylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 14 Stunden bei 90 bis 95°C gerührt. Das Heaktlonsgemisoh wird zur Entfernung unläßlicher Stoffe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum rotbraunen Rückstand werden 3>00 ml Chloroform und 80 ml Wasser gegeben. Da« Gemisch wird geschüttelt, worauf die Chloroformsohioht ab-

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getrennt und mit 8o ml Wasser gewaschen wird, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das rotbraune rohe Produkt durch zweimalige ümkristallisation aus Methanol gereinigt. Hierbei werden 4,6 g weiße Kristalle von 8-(4-p-Pluorphenyl-4-oxobutyl)O-oxo-l-thia-^l·,8-diazaspiro /^,^decan vom Schmelzpunkt 139 bis 142⁰C erhalten. Das Hydroohlorld (aus Methanol umkristallisiert) schmilzt bei 260 bis 263⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 17,5 g 4-Methyl-3-oxo~l-thia-4,8-dlazaspiro^^Zdecan Hydrobromid in 400 ml Methylisobutylketon werden unter Rühren 3,2 g Natrlummethoxyd und dann 7,1g Natriumcarbonat, 10,9 g 4-Fluorphenyl-4-oxobufcylchlorld und 0,1 g Kaliumiodid gegeben. Das Gemisch wird 9 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 5 g Natriumcarbonat wird das Gemisch weitere 40 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung, Filtration und Einengung unter vermindertem Druck wird der rotbraune Rückstand (etwa 11 g) in 25 ml Benzol gelöst. Die nach Zusatz von 20 ral lO^iger Salzsäure gebildeten gelblichweißen Kristalle werden abfiltriert, mit etwa 10 ml Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Hierbei werden 8,4 g 8~(4-p~Fluorphenyl-4-oxo-butyl) -4Hnethyl-3-oxo-l-thia'*4,8-dl,a«aj{piro /?,57decanhydrochlorid in Form von weißen Nadeln erhalten, die bei 267 bis 271⁰C unter Zersetzung sohwelzen.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 10,5 g 3-oxo-4-p-tolyl-l-thia-4,8-diaza· spiro/^,57deoan in 400 ml Toluol werden 10 g Triethylamin und 8 g Phenaoylbromid gegeben. Das Qemleoh wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Fällung abfiltriert. Diese gelblichweiße Fällung enthält Trilthylaminhydrobromid als Nebenprodukt und das gewünschte Produkt.

10 9 8 5 3/1829 . . " · -.7.

Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand und die gelblichweiße Fällung werden zusammen gegeben und mit 500 ml Chloroform und 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisation der gebildeten gelbliohweißen Kristalle aus Xthanol-Methanol (l : l) werden 12,4 g 3-0x0-8-

in Form

von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C erhalten. Das Hydrogenmaleat dieser Verbindung (aus Methanol umkristallisiert) schmilzt bei 221 bis 223° C.

Beispiele 4 bis 12

Auf die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene Weise werden die folgenden N-substituierten Piperidin-spiroverbindungen hergestellt:

4.) 2-Methyl-5-oxo-8-(4-phenyl-4-oxobutyl)-l-thia-4,8-diazaspiro/^^decanhydrogenmaleat; Schmelzpunkt 219 bis 220⁰C (Zers.)(aus 95#igem Methanol umkristallisiert).

5.) 3-0x0-8-(4-p-tolyl-4-oxobutyl)-l-thia-4,8-diazaspiro ^,^decanhydrochlorid; Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C (Zers.) (aus Methanol).

6,) 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro/5,57deoan-l,1-dioxydhydrochlorid; Schmelzpunkt 194 bis 197°C (aus Methanol).

7.) 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-4-p-tolyl-l-thiadiazaspiro/T.^deoanhydrogenmaleat} Schmelzpunkt I88 bis 190⁰C (aus Äthanol).

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8.) 9-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-oxo-l-thla-5,9-dlaza~ spiro/^i^Zundecanhydrogenmaleat; Schmelzpunkt 204 bis 205⁰C (Zers.) (aus Methanol).

9.) 8-(4-p-Methoxyphenyl-4-oxobutyl)->oxo-l-thia-4,8-diazaspiro^Fj^deoanhydrogenraaleatj Schmelzpunkt 177 bis 179°C (Zers.) (aus Äthanol).

10.) J-

diazaspiro^i^deoanhydrogentnaleat} Schmelzpunkt 216 bis 219°C (Zers.) (aus Methanol).

11.) 4-p-^hlor^henyl-3-oxo-8-pheimcyl-l-thia-4,8-diazaspiro /¥,^7deoanhydrogenmaleat; Schmelzpunkt 224 bis 227°C (Zers.) (aus 90#igem wässrigem Methanol).

12.) 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-J-oxo-l-thia^,8-diazaspiro/f^^/decan-l-oxyd; Schmelzpunkt 198 bis 199⁰C (aus Methanol).

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Claims (12)

Patentansprüche

1.) Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel

S(O)_n-A²

sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Sauren, insbesondere Hydrochloride und Maleate, wobei in der allgemeinen Formel R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest oder Alkoxyrest mit nicht mehr als 3 C-Atomen, R² Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, der als Substituenten Halogen, den Methyl- oder den Trifluormethylrest enthält, A ein

ρ Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, A ein Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und η die ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist.

2.) Die neue Verbindung 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro/¥,^7decan.

35.) Die neue Verbindung 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-methyl-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro_//?,57decan.

4.) Die neue Verbindung jJ-oxo-S-phenaoyl^-p-tolyl-l-thia-4,8-diazaspiro/^zF,j37decan.

5.) Die neue Verbindung 2-Methyl-3-0x0-8-(4-phenyl-4-oxobutyl)-l-thia-4,8-diazaspiro/¥,£7*ecan.

6.) Die neue Verbindung 3-0x0-8-(4-p-tolyl-4-oxobutyl)-lthia-4, e-diazaspiro,/?,

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7.) Die neue Verbindung 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro_//?,^7'decan-l,l-dioxyd.

8.) Die neue Verbindung 8-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-;3-oxo-4-p-tolyl-l-thia-4,8-diazaspiro^,*>7decan.

9.) Die neue Verbindung 9-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-

10.) Die neue Verbindung 8-(4-p-Methoxyphenyl-4-oxobutyl)-

11.) Die neue Verbindung jJ-oxo-S-Phenacyl-^-m-trifluormethylphenyl-l-thia^e-diazaspiro/ijj^decan. .

12.) Die neue Verbindung ^-p-Chlorphenyl-ji-oxo-e-phenaoyll-thia-4,8-diazaspiro/^If,57deoan.

13.) Die neue Verbindung 8-(4-p-Pluorphenyl-4-oxobutyl)-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro/¥,^decan-i-oxyd.

14.) Verwendung der neuen Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 15 in antipsychotischen Mitteln.

15.) Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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■ex

τ;

-C-O

12 12

umsetzt, wobei die Rest R , R , A , A sowie η die angegebene Bedeutung haben und Y ein mit dem Aminwasserstoff reaktionsfähiger Rest ist.

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