DE3715918C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile isotonische wäßrige Lösung eines spezifischen Chinoloncarbonsäure- Biozids oder eines Salzes desselben.

Während der letzten paar Jahre wurden beachtliche Fortschritte auf dem Gebiet synthetischer antimikro­ bieller Mittel, insbesondere in der Form von Chinolon­ carbonsäuren erzielt. Die Chinoloncarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung sind in der am 9. Juli 1985 ausgegebenen US-PS 45 28 287 und in der JP-OS 60-64 979 offenbart. Für die Verwendung dieser Verbindungen als injizierbare, ophthalmische und intranasale Lösungen, Ohrentropfen oder andere wäßrige pharmazeutische Lösungen müssen die Verbindungen hinreichend in Wasser löslich sein, und ihre wäßrige Lösung muß isotonisch und gegen Licht und Wärme beständig sein. Mikrobiozide Lösungen, die die Chinoloncarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung enthalten, sind in der JP-OS 61-1 80 771 beschrieben. In dieser Literaturstelle wurde ihre Lösung basisch, d. h. auf einen pH von 8 bis 11 eingestellt, um Stabilität zu erzielen. Allgemein gesprochen wird jedoch für wäßrige Formulierungen bevorzugt, daß sie unter neutralen oder schwach sauren pH-Bedingungen vorliegen. Für die Herstellung injizierbarer, ophthalmischer oder anderer pharmazeutischer Lösungen wird in gleicher Weise bevorzugt, neutrale oder schwach saure Bedingungen einzusetzen, um den osmotischen Druck zu isotonisieren und auf diese Weise Reizwirkungen und Gewebeverletzungen zu vermeiden. Wenn man jedoch versucht, die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem isotonisierenden Mittel zu isotonisieren, das aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid und anderen üblichen und analogen Verbindungen ausgewählt ist, wird die maximale Konzentration dieser Verbindung kleiner als diejenige Konzentration, die pharmazeutische Aktivität zeigt, und eine wünschenswerte wäßrige Formulierung läßt sich nicht herstellen.

Die DE-A1-35 17 709 beschreibt basische Zubereitungen von Chinoloncarbonsäuren, die zur Injektion, Infusion oder oralen Applikation geeignet sind.

Nunmehr wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine stabile wäßrige und isotonische Lösung auf folgende Weise erhalten: Zu der Verbindung 1-Ethyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, der durch die folgende Formel dargestellten, als Verbindung (I) bezeichneten Verbindung

oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben werden (in beliebiger Reihenfolge) Wasser und ein Polyalkohol oder Borsäure zu Isotonisierung der Lösung hinzugefügt, und die Lösung wird auf pH 3 bis 6,5 ein­ gestellt.

Aufgrund der Forschungsarbeiten der Anmelderin, nichtreizende, stabile und isotonische, die Verbindung (I) oder ein Salz derselben enthaltende Lösungen herzustellen, wurde gefunden, daß die gewünschte wäßrige isotonische Lösung dadurch gewonnen werden kann, daß ein Polyalkohol oder Borsäure zur Isotonisierung der Lösung einbezogen und diese dann auf einen pH-Wert 3 bis 6,5 eingestellt wird. Somit zeigt unter solchen erfindungsgemäßen Bedingungen die Verbindung (I) unmittelbar eine erhöhte Löslichkeit in Wasser im Bereich unterhalb eines pH von etwa 6,5 oder oberhalb eines pH von etwa 9, wobei die Löslichkeit höher als die notwendige oder angemessene Konzentration (etwa 0,3 Gew./Vol.-%) für ophthalmische Lösungen und Ohrentropfen wird. Im Gegensatz dazu zeigt die Verbindung jedoch eine erniedrigte Löslichkeit in Wasser bei dem erwünschten pH von 3 bis 6,5, wenn der Einsatz von Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder analogen üblichen Isotonisierungsmitteln versucht wird. Als Ergebnis weiterer Untersuchungen wurde jedoch gefunden, daß der Einsatz eines Polyalkohols oder von Borsäure zu einer stabilen und isotonischen wäßrigen Lösung führt, die eine geeignete Löslichkeit oberhalb der notwendigen oder angemessenen Konzentration und bei dem korrekten pH-Wert besitzt.

Die wäßrige Lösung der vorliegenden Erfindung eignet sich als injizierbare Lösung, für Ohrentropfen, als intranasale oder ophthalmische Lösung oder dergleichen und enthält in jedem Falle die Verbindung (I) oder ein Salz derselben und besitzt ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien.

Die Verbindung (I) kann als die freie basische Verbindung oder als Salz derselben mit einer anorganischen Base (z. B. NaOH, KOH etc.), mit einer organischen Base (z. B. Mono-, Di-, Trialkylamin etc.), mit einer anorganischen Säure (z. B. HCl, HNO₃ etc.), mit einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, Citronensäure etc.) eingesetzt werden. Glycerin, Mannit, Glucose, Xylit, Xylose, Sorbit und Propylenglycol sind erläuternd für geeignete Polyalkohole. Die Konzentration der Verbindung (I) oder des Salzes derselben beträgt etwa 0,01 bis etwa 10 Gew./Vol.-%, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 5 Gew./Vol.-%. Ausreichende Mengen Polyalkohol oder Borsäure oder beider Substanzen werden zur Isotonisierung zugesetzt; beispielsweise werden Borsäure in einer Menge von etwa 1,9%, Glycerin in einer Menge von etwa 2,6%, Mannit in einer Menge von etwa 5,1% und Glucose in einer Menge von etwa 5,1% verwendet. Borsäure wird vorzugsweise nur für topische Präparate eingesetzt, da sie eine Toxizität besitzt, die größer als die optimale ist. Der pH der wäßrigen Lösung liegt zwischen 3 und 6,5, wobei ein Bereich von 4 bis 6,5 bevorzugt wird. Die Einstellung des pH erfolgt nach irgendeiner gebräuchlichen Arbeitsweise, beispielsweise durch Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure oder Base.

Soweit verträglich mit den Zielsetzungen der Erfindung können Streckmittel, wie sie für gewöhnliche wäßrige Lösungen benutzt werden, z. B. Puffer zur pH-Einstellung (Phosphat-Puffer, Borat-Puffer, Citrat-Puffer, Acetat- Puffer etc.), Konservierungsmittel (Benzalkonium­ chlorid, p-Hydroxybenzoat, Benzylalkohol, p-Chloro­ methoxyphenole, Chlorocresole, Phenethylalkohol, Sorbinsäure oder deren Salze, Methylosal, Chlorobutanole etc.), chelatbildende Mittel (Natriumedetat, Natriumcitrat, kondensiertes Natriumphosphat etc.) in üblichen Mengen der wäßrigen Lösung der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden und/oder in dieser vorhanden sein. Diese Substanzen können im voraus mit der wäßrigen Lösung vermischt werden, mit dem Polyalkohol oder der Borsäure vermischt werden oder anschließend zugegeben werden.

Je nach den Umständen kann zuerst eine wäßrige Lösung mit dem Polyalkohol oder der Borsäure und den Streckmitteln hergestellt und die Verbindung (I) oder ihr Salz danach zugesetzt werden. Im anderen Fall kann man eine geeignete Arbeitsweise wählen, bei der wenigstens einer der Bestandteile Polyalkohol oder Borsäure in die saure Lösung der Verbindung (I) oder eines Salzes derselben eingetragen wird. Andere medizinische Inhaltsstoffe neben der Verbindung (I) oder ihrem Salz können, sofern erwünscht, ebenfalls zugesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung, sind jedoch für die Erfindung nicht als einschränkend anzusehen.

Beispiel A Effekt isotonischer Mittel auf die Löslichkeit der Verbindung (I).HCl

Zu einer Mischung aus Wasser und isotonischen Mitteln wurde die Verbindung (I).HCl zur Bildung einer Lösung von 2 Gew./Vol.-% zugesetzt, und anschließend wurde mit NaOH-Lösung der pH auf 5 eingestellt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde in einem Thermostat 24 h geschüttelt. Nach Filtration über ein Filter von 0,45 µm wurde der Gehalt der Verbindung (I).HCl in der Lösung mittels der HPLC-Methode gemessen. Der pH-Wert nach der Filtration betrug 5. Die Ergebnisse sind in Tabelle I erläutert.

Tabelle I

Die üblichen Mittel NaCl und KCl reduzieren die Löslichkeit, jedoch Glycerin, Mannit und Glucose reduzieren die Löslichkeit nicht.

Beispiel B Stabilitäts-Test

Die nachstehenden Formulierungen wurden in einem Poly­ propylenbehälter verpackt und unter den in Tabelle II angegebenen Bedingungen aufbewahrt. Proben wurden zu den in Tabelle II bezeichneten Zeiten entnommen, und das Aussehen, der pH und die prozentuale Änderung der Konzentration der Verbindung (I).HCl wurden bestimmt. Die Konzentration der Verbindung (I).HCl wurde mittels Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie be­ stimmt.

Formulierung
Verbindung (I).HCl|0,3 g
konz. Glycerin	2,4 g
EDTA:2Na	0,01 g
Benzalkoniumchlorid	0,002 g
NaOH	angemessene Menge
sterilisiertes gereinigtes Wasser/pH 6	Q.s. auf 100 ml

Tabelle II

Wie in Tabelle II angegeben ist, wurden keine signifikanten Änderungen von Färbung, Niederschlagsbildung, pH oder Abnahme des Gehalts des aktiven Inhaltsstoffes beobachtet.

Die anderen, vom Hydrochlorid-Salz verschiedenen Salze der Verbindung (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure zeigen die gleichen Effekte, wie sie in den Tabellen I und II abgegeben sind.

Beispiel 1

Ophthalmische Lösung, Ohrentropfen, intranasale Lösung:

Verbindung (I).HCl|0,3 g
konz. Glycerin	2,4 g
EDTA.2Na	0,01 g
Benzalkoniumchlorid	0,002 g
NaOH	angemessene Menge
sterilisiertes gereinigtes Wasser pH 6	Q.s. auf 100 ml

Beispiel 2

Ophthalmische Lösung:

Verbindung (I).HCl|0,3 g
Borsäure	1,8 g
Natriumedetat	0,01 g
Methylparaben	0,02 g
NaOH	angemessene Menge
sterilisiertes gereinigtes Wasser pH 6	Q.s. auf 100 ml

Beispiel 3

Lösung zur Injektion:

Verbindung (I).HCl|0,3 g
Mannit	4,8 g
NaOH	angemessene Menge
sterilisiertes gereinigtes Wasser pH 6	Q.s. auf 100 ml

Zusammenfassend geht aus dem Vorstehenden hervor, daß die vorliegende Erfindung eine neue und nützliche, mikrobiozid wirksame, isotonische wäßrige Lösung von 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder einem Salz derselben verfügbar macht, die einen breiten Anwendungsbereich aufweist und die im Vorstehenden aufgeführten kennzeichnenden Eigenschaften und Vorteile besitzt.

Claims (2)

1. Stabile isotonische wäßrige Lösung, bestehend aus einer mikrobioziden Menge der Verbindung 1-Ethyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolin- 3-carbonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben und einer isotonisierenden Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der aus einem Polyalkohol und Borsäure bestehenden Gruppe, wobei die Lösung auf einen pH von etwa 3 bis 6,5 eingestellt ist.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des essentiellen aktiven mikrobioziden Inhaltsstoffes 0,01 bis 10 Gew./Vol.-% beträgt.