DE69224071T2 - Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine synergistische Kombination eines Chinolons und eines Polystyrolsulfonsäurepolymers umfassen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf wässerige, ein Chinolon und ein Polystyrolsulfonsäurepolymer enthaltende Zubereitungen, in denen das Chinolon durch das Polystyrolsulfonsäurepolymer löslich gemacht wird. Diese Zubereitungen sind zur ophthalmischen oder otologischen Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen besonders gut geeignet.
- Eine Anzahl von Chinolonen wurde früher eingesetzt, um bakterielle Infektionen mit einer Vielzahl von Verfahren, einschließlich lokaler Verabreichung, zu behandeln. Repräsentative Chinolone und antibakterielle Zusammensetzungen hiervon sind: Die Chinolone vom Norfloxacin-Typ, offenbart in den US- Patenten Nr. 4 146 719 (Irikura) und 4 292 317 (Pesson); die Chinolone vom Ofloxacin-Typ, offenbart im US-Patent Nr. 4 382 892 (Hayakaw et al.); und die Chinolone vom Ciprofloxacin-
- Chinolone vom Ciprofloxacin-Typ besitzen im allgemeinen ein breiteres Spektrum antibakterieller Aktivität als jeder der anderen oben aufgelisteten Chinolontypen. Aufgrund der geringen Löslichkeit dieser Chinolone bei physiologischem oder höherem pH-Wert wurden die Chinolonformulierungen des Ciprofloxacin-Typs bei saurem pH-Wert und/oder als Suspensionen entwickelt; wenn jedoch diese Formulierungen dem Auge lokal verabreicht wurden, waren sie unangenehm.
- Die vorliegende Erfindung liefert wässerige pharmazeutische zusammensetzungen für die Behandlung bakterieller Infektionen. Die Zusammensetzungen sind für die das Auge oder Ohr be treffende Verwendung besonders gut geeignet. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind derart formuliert, daß die Löslichkeit der Chinolone und/oder chinolonanaloger Verbindungen bei höherem pH-Wert durch die Verwendung eines ionischen Polymers (nämlich Polystyrolsulfonsäurepolymer), das das Chinolon an das Polymer bindet, erhöht wird. Die Bindung zwischen dem Polymer und dem Chinolon liefert zusätzlich sowohl anfängliche als auch fortdauernde Linderung beim Einträufeln in das Auge, da es weniger freien Wirkstoff gibt, der das Gewebe des Auges reizt. Ein anderer zusätzlicher Nutzen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist, daß es eine hinhaltende Freisetzung des Chinolons gibt.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine synergistische Kombination eines Chinolons und/oder einer chinolonanalogen Verbindung mit antibakterieller Aktivität und einem Polystyrolsulfonsäurepolyiner, bevorzugt bei physiologischem oder physiologisch nahem pH-Wert. Für diese Beschreibung werden Chinolone und/oder chinolonanaloge Verbindungen nachfolgend insgesamt als "Chinolon" oder "Chinolone" bezeichnet, sofern nicht anders angegeben. Diese Zusarrinensetzungen sind insbesondere für das Auge verwendbar, da die Zusammensetzungen bei lokaler Verabreichung im Auge angenehm sind und eine hinhaltende Freisetzung des Chinolons bewirken.
- Die Polystyrolsulfonsäurepolymere (und ihre Salze), die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, besitzen die nachfolgende Formel:
- R =H oder CH3 ist; und
- X =eine ganze Zahl ist, so daß das Molekulargewicht des Polystyrolsulfonsäurepolymeren von ungefähr 10.000 bis 1,6 Millionen variieren kann.
- In der bevorzugten Polystyrolsulfonsäure der obigen Formel ist R = und das Molekulargewicht ist zwischen ungefähr 500.000 bis ungefähr 1.000.000, bevorzugt ungefähr 600.000. Die Polystyrolsulfonsäurepolymere werden in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von weniger als ungefähr 8,0 Gewichtsprozent (Gew.-%), bevorzugt weniger als ungefähr 5,0 Gew.-% verwendet.
- Alle Chinolone, die antibakterielle Aktivität aufweisen und die ophthaimisch akzeptabel sind, sind in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar, einschließlich aber nicht beschränkt auf die in den US-Patenten Nr. 4 146 719 (Kysrin), 4 292 317 (Bellon), 4 Der gesamte Inhalt dieser Patente wird durch Bezugnahme hier mit einbezogen.
- Die bevorzugten, in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbaren Chinolone sind von dem im US-Patent Nr. 4 670 444, auf das oben verwiesen wird, beschriebenen Typ. Die dort beschriebenen Chinolone werden im allgemeinen beschrieben als 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin- und -naphthyridin-3-carbonsäuren der Formel:
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz hiervon,
- in der A ein Stickstoffatom oder CR&sub3; ist,
- worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom oder ein Carboxamid oder eine Carboxylgruppe darstellt und
- Z ein Stickstoffatom oder C-H ist, und A und Z nicht gleichzeitig Stickstoffatome sein können, und R&sub1; und R&sub2; identisch oder verschieden und ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sind, die bis zu 12 Kohlenstoffatome hat und gegebenenfalls substituiert ist durch eine Gruppe (Gruppen), ausgewählt aus Hydroxyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil und mono- oder bicyclischem carbocyclischem Aryl oder wei terhin eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie substituieren, oder zusammen mit einem weiteren Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, einen dreigliedrigen bis siebengliedrigen Ring bilden, der durch eine Gruppe (Gruppen), ausgewählt aus Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylmercapto mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil und mono- oder bicyclischem carbocyclischem Aryl substituiert sein kann.
- Besonders bevorzugt sind die 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren der Formel:
- oder Salze und/oder Hydrate hiervon, worin R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder β-Hydroxyethyl darstellt.
- Ganz besonders bevorzugt ist Ciprofloxacin, das die nachfolgende Struktur besitzt:
- Der chemische Name für Ciprofloxacin ist l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure.
- Verfahren zur Herstellung der bevorzugten Chinolone sind in der US 4 670 444 beschrieben. Die Chinolonkomponente der pharmazeut69316640isschen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt im allgemeinen weniger als ungefähr 1,0 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, bevorzugt zwischen ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 0,75 Gew.-%. Die ganz besonders bevorzugte Chinolonkonzentration ist zwischen ungefähr 0,2 bis ungefähr 0,4 Gew.-%, z.B. ungefähr 0,3 Gew.-%.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch Vereinigen des Chinolons mit Polystyrolsulfonsäurepolymer in wässrigem Medium und, wenn notwendig, Einstellen des pH-Werts hergestellt. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch einen oder mehr herkömmlicherweise in ophthalmischen oder otologischen Formulierungen zu findende Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel (z.B. Benzalkoniumchlorid oder Thiomersal), Viskositätszusätze (Z.B. Polyvinylalkohol oder Hddroxypropyimethylcellulose) und die Tonizität einstellende Mittel (z.B. Natriumchlorid oder Manit). Die Zusammensetzungen enthalten normalerweise auch Pufferagenzien, wie Phosphate und Citrate, um den pH-wert im Bereich des physiologischen pH-Werts (pH- Wert zwischen 6,0 und 7,5) zu halten und die Tonizität einstellende Mittel wie Manit. Salzsäure oder Natriumhydroxid werden typischerweise verwendet, um den pH-Wert der resultierenden Zusammensetzung einzustellen.
- Das nachfolgende Beispiel wird dargestellt, um weitere bestäte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen und sollte nicht als Beschräukung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise ausgelegt werden.
- Im Folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dargestellt.
- *Äquivalent für 0,3% als Base
- **2%ige PSSA-Lbsung in Wasser
- Die 2%ige PSSA-Lösung wurde durch einen 0,6 Mikron-Filter filtriert, 50 Milliliter (ml) der filtrierten Lösung in ein erstes Becherglas gegeben und der Inhalt gerührt. In ein zweites Becherglas wurden 15 ml Wasser und das Ciprofloxacin gegeben und die Mischung gerührt, bis das Ciprofloxacin vollständig gelöst war, und zu diesem Zeitpunkt wurden das Manit und das Benzalkoniumchlorid zugegeben und der Inhalt wieder gerührt, bis eine homogene Lösung erreicht wurde. Dann wurde der Inhalt des zweiten Becherglases langsam zum Inhalt des ersten Becherglases unter Rühren zugegeben. Der pH-Wert wurde dann unter Verwendung von NaOH auf 7,0 eingestellt, und Wasser wurde zugegeben, um das Volumen der Endlösung auf 100 ml zu bringen.
- Die Erfindung wurde anhand bestimmter bevorzugter Ausführungsformen beschrieben; es versteht sich jedoch von selbst, daß sie in anderen spezifischen Formen oder Variationen hiervon ausgeführt werden kann, ohne von ihrem Charakter oder den wesentlichen Merkmalen abzuweichen. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden daher in jeder Hinsicht als veranschaulichend und nicht beschränkend angesehen, wobei der Umfang der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche eher bezeichnet wird als durch die vorangehende Beschreibung.
Claims (23)
1. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung, die ein
Chinolon und ein Polystyrolsulfonsäurepolymer umfasst.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Chinolon die
nachfolgende Formel besitzt:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz hiervon,
in der A ein Stickstoffatom oder CR&sub3; ist;
worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe
oder ein Halogenatom oder ein Carboxamid oder eine
Carboxylgruppe darstellt; und
Z ein Stickstoffatom oder C-H ist, und A und Z
nicht gleichzeitig Stickstoffatome sein können,
und R&sub1; und R&sub2; identisch oder verschieden und ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sind,
die bis zu 12 Kohlenstoffatome hat und
gegebenenfalls substituiert ist durch eine Gruppe
(Gruppen), ausgewählt aus Hydroxyl, Alkoxy,
Alkylmercapto oder Dialkylamino mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkoholteil und mono- oder
bicyclischem carbocyclischem Aryl oder weiterhin
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffa
tom, das sie substituieren, oder zusammen mit
einem weiteren Heteroatom, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus N, 0 und 5, einen dreigliedrigen
bis siebengliedrigen Ring bilden, der durch eine
Gruppe (Gruppen), ausgewählt aus Alkyl oder
Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl,
Alkoxy oder Alkylmercapto mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkoholteil und mono- oder bicyclischem
carbocyclischem Aryl substituiert sein kann.
3. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
1, in der das Chinolon in einer Konzentration von weniger
oder gleich ungefähr 1,0 Gew.-% vorhanden ist.
4. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
3, in der das Chinolon in einer Konzentration zwischen
ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 0,75 Gew.-% vorhanden
ist.
5. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
4, in der das Chinolon in einer Konzentration zwischen
ungefähr 0,2 bis ungefähr 0,4 Gew.-% vorhanden ist.
6. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
5, in der das Chinolon in einer Konzentration von
ungefähr 0,3 Gew.-% vorhanden ist.
7. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
1, in der das Polystyrolsulfonsäurepolymer die
nachfolgende Formel besitzt:
in der: R = H oder CH&sub3; ist; und X = eine ganze Zahl ist,
so daß das Molekulargewicht des
Polystyrolsulfonsäurepolymers von ungefähr 10.000 bis 1,6 Millionen variieren
kann.
8. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
7, in der die Konzentration des
Polystyrolsulfonsäurepolymers weniger oder gleich ungefähr 8,0 Gew.-% ist.
9. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
7, in der die Konzentration des
Polystyrolsulfonsäurepolymers weniger oder gleich ungefähr 5,0 Gew.-% ist.
10. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
1, die im wesentlichen aus einem Chinolon der Formel:
oder Salzen und/oder Hydraten hiervon, worin R
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder β-Hydroxyethyl ist; und einem
Polystyrolsulfonsäurepolymer besteht.
11. Wässerige pharmazeutische zusammensetzung nach Anspruch
10, in der das Chinolon in einer Konzentration von
weniger oder gleich ungefähr 1,0 Gew.-% vorhanden ist.
12. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
11, in der das Chinolon in einer Konzentration zwischen
ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 0,75 Gew.-% vorhanden
ist.
13. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
12, in der das Chinolon in einer Konzentration zwischen
ungefähr 0,2 bis ungefähr 0,4 Gew.-% vorhanden ist.
14. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
13, in der das Chinolon in einer Konzentration von
ungefähr 0,3 Gew.-% vorhanden ist.
15. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
12, in der das Chinolon
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
ist.
16. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
10, in der das Polystyrolsulfonsäurepolymer die nachfol
gende Formel besitzt:
in der: R = H oder CH&sub3; ist; und X = eine ganze Zahl ist,
so daß das Molekulargewicht des
Polystyrolsulfonsäurepolymers
von ungefähr 10.000 bis 1,6 Millionen variieren
kann.
17. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
16, in der die Konzentration des
Polystyrolsulfonsäurepolymers weniger oder gleich ungefähr 8,0 Gew.-% ist.
18. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
16, in der die Konzentration des
Polystyrolsulfonsäurepolymers weniger oder gleich ungefähr 5,0 Gew.-% ist.
19. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
10, in der das Chinolon
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure ist.
20. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung bei der Behandlung
bakterieller Infektionen durch lokale Anwendung.
21. Wässerige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch
20 zur ophthalmischen oder otologischen Verwendung.
22. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche
1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments für die
Behandlung bakterieller Infektionen durch lokale Anwendung.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Medikament für
ophthalmische oder otologische Verwendung ist.
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