DE3606448A1

DE3606448A1 - Aminoalkanoylureidoamino- und -iminosaeure-verbindungen

Info

Publication number: DE3606448A1
Application number: DE19863606448
Authority: DE
Inventors: Eric Michael Pennington N.J. Gordon; Harold Norris Pennington N.J. Weller III.
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1985-02-28
Filing date: 1986-02-27
Publication date: 1986-08-28
Also published as: IT1188556B; GB8603626D0; GB2171698A; IT8619593A1; FR2577925B1; IT8619593A0; US4638010A; JPS61227558A; CA1261332A; FR2577925A1; GB2171698B

Description

10 Diese Verbindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

₁ ' H

R^- CH-C- CH₂- N - C —X

NH

C=O J

0 I

^R2

und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, worin X die Bedeutung

	CH₂ *2<f "γ-^κ8
-N C-COOR^	, -N C-COOR.
KL) ^b	I (L) ^δ
H	H

CH. 9V v

CH. I CH-

-N C-COOR,

J(L) *

I

-N

C-COOR I (L) ^e

-N C-COOR,

11-

R'₁₂

-N C-COOR-

I (L) ⁶ H

..O

C-COOR I (L) ^e

-N C-COOR.

J(L)

-N C-COOR,

(L)

-N — C-COOR,

-N

C-COOR I (L) * -N I R

(L)

CH-COOR,

"5

24

N I

N — C-COOR (L)

-Ν

OCH

(CH-),

COOR,

-COOR,

(D

COOR, (L) ^fc

²⁵

-N

• COOR- , or (L)

COOR, (D ⁱ

hat,

η den Wert 0, 1 oder 2 hat,

R₂₅ einen C, ₇~Alkylrest oder die Gruppe

"^(CH2^}r

bedeutet;

R₇ ein Wasserstoffatom, einen C --Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, die Gruppe

^R1

19

20

-NH-C-(CH₂)_m

-NH-C-(CH

^iR14^}p

-(CH.)- i m

einen 1- oder 2-Naphthylrest der allgemeinen Formel

einen substituierten 1- oder 2-Naphthylrest der allgemeinen Formel

die Gruppe

" ^(CH2

3606U8

,_₇-Alkoxy,

-O-(CH.)

eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

eine substituierte 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

-0-(CH₂)

die Gruppe C,₇-Alkylthio,

-S-(CH,)-

2 m

eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel -S-(CH.,)

oder eine substituierte 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel

-S-(CH

Δ IQ

bedeutet;

Rg ein Halogenatom, die Gruppe

3606U8

Il

-0-C-N

N,

' -0-<^CT2^}»

C₁_₇-Alkoxygruppe, eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

-ο-

eine substituierte 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der all gemeinen Formel

die Gruppe C, .,-Alkylthio-,

-S-(CH₂)-

-S-(CH₇)

^(R13^}p

eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel

-S-(CH₀),

oder eine substituierte 1- oder 2- Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel

-S-(CH-Jv

£ VX

bedeutet,

eine Ketogruppe, die Gruppe

-(CH-J-

2 m \^y-_(R j

oder * 13 ρ

bedeutet,

R₁₀ ein Halogenatom oder die -Y-R..g-Gruppe bedeutet, R₁₁, R¹ ., R₁- und R'₁₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome oder einen C₁_^-Alkylrest bedeuten

oder R¹-I₁ ι ^₁₂ und R'₁₂ Wasserstoffatome bedeuten und R₁₁ die Gruppe

:Λ

oder

^itv14'p

bedeutet;

R₁₃ einen C,₄-Alkylrest, einen C._₄-Alkoxyrest, einen C, ₄~Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthiogruppe oder eine Phenylmethylgruppe bedeutet;

R₁₄ einen C₁ .-Alkylrest, einen C₁ .-Alkoxyrest, einen C_1-4-AIkYl^iOrCSt, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet;

m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, wobei ρ nur dann eine Zahl größer als 1 bedeutet, wenn R₁₃ oder R₁₄ eine Methyloder Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten ;

R₁₅ ein Wasserstoffatom oder einen C, ₄~Alkylrest bedeutet,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R₁₆ einen C, ₄~Alkylrest, die Gruppe

■■ · ' - «43>p

- - 24 -

bedeutet oder die R₁ ,--Gruppen sich zu einem unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring zusammenschließen, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome ein- oder mehrfach mit C. -Alkylresten oder einem Di-C, ^-Alkylrest substituiert sein können, R. ein Wasserstoff atom, einen C, ₇-Alkylrest, die Gruppe

-^(CH2^}«

einen -(CH₂) -Cycloalkylrest, die Gruppe

-(CH.

oder

bedeutet,

R_ ein Wasserstoffatom, einen Gruppe

^-Älkylrest, die

-(CH₂)-

-(CH₂ J _r

"N I

-M

- (CH₂) _r-

, - (CH₂) _r-SH , - (CH₂) _r-s- (C^₇-

0 oder - (CH₂)_r-C-NH bedeutet;

NH

-" 2-5 -

r eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R-Q einen C-^-Alkvlrest, eine Benzyl- oder Phenäthyl-

gruppe bedeutet,

R^₀ ein Wasserstoff atom, einen C, .,-Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, R- ein Wasserstoffatom, einen C-^-Alkylrest, einen halogensubstituierten C-^-Alkylrest, die Gruppe

^(R14^Jp

(CH₂)Cycloalkyl, -

, -(CH₂) ^

2'r

OH ,

-(CH₂)

N I

- (CH₂) _r-OH , - (CH₂) _r-S-(C^₇-Alkyl)

-NH-C

NH

NH-

sind,

oder -(CH₂)_r-C-NH₂ bedeutet, wobei m, R₁₄, ρ und r wie oben definiert/ R₂ einen C₁__₇-Alkylrest, -(CH₂^-Cycloalkyl,

-(CH J- 2. πι

^(R14>p

(CH₂)_v-OH, -(C

■(CH₂)_v-0-Cycloalkyl, )_V-S-Cycloalkyl, _-7-Alkyl)

• (CH₂) _v-

, ,-Alkyl) O I!

- (CH₂ )_v-NH-C-

- (CH₂) _v-NH-C-(CH₂)-' -^{cVfO

-(CH₂I₉-PTl

₇(O] ,Benzhydrvl, -

(CH₃J₃,

-CH₂-CCl₃ oder bedeutet, wobei m,

of ro

ρ und r väe oben definiert sind,

ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; R ein Wasserstoff atom, einen C^-Alkylrest,

3 ' i

die Gruppe

-^(CH2⁾5T<Q) - () ^(R14⁾p

einen halogensubstituierten C₁__-.₇-Alkylrest / die Gruppe

OH

-(CH

OH

:3 6 O 6 4 4

- (CH₂) _r-0H , -(CH₂)^-T-N , - (CH₂) _r-

-CH₂)_r-SH_f -(CH₂)^S-(C_1-7AIkJl), -(CH₂^-NH-C

NH₂

oder-(CH ) -C-NH bedeutet,wobei m, R₁₄/ ρ und r wie oben definiert sind,
Rg ein Wasserstoffatom, einen C,₇-Alkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, die Gruppen

15 " '

^lb -CH-O-C-R₁₈ , -C

17

-CH-(CH₂-OH)₂ , -CH — CH CH₂ , - (CH₂)₂>N(CH₃)

' ·

OH OH

-)-"KjI oder ein salzbildendes Ion bedeutet;

R₁₇ ein Wasserstoff atom, einen C,₇-Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, R₁O ein Wasserstoffatom, einen C._₇-Alkylrest, eine C ₇~Alkoxy- oder eine Phenylgruppe bedeutet;

₃Q R₂₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und einen C, .,.-Alkylrest bedeuten; R₂_einen C₁_₇~Alkylrest bedeutet und R_₄ ein Wasserstoffatom, einen C.^-Alkylrest,

^Λ ' /τ

bedeutet.

Die Bezeichnung C₁_ -Alkyl, die bei der Definition verschiedener Formelbilder gebraucht wird, bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind die Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl- und Äthylreste am vorteilhaftesten sind. In gleicher Weise beziehen sich die Bezeichnungen C_1-7-AIkOXy und C._₇-Alkylthiogruppe auf solche Alkylgruppen, die an Sauerstoff oder Schwefel gebunden sind.

°i^e Bezeichnung Cycloalkyl bedeutet gesättigte Ringe von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei der Cyclopenfcylring und der Cyclohexylring am meisten bevorzugt sind. Die Bezeichnung Halogen bedeutet Chlor, Brom und Fluor. Die Bezeichnung halogensubstituierter C₁ --Alkylrest bedeutet Alkylgruppen,wie oben beschrieben, bei denen ein Wasserstoff atom oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluorgruppen wie Trifluormethyl als bevorzugte Gruppe, Pentafluor-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Chlormethyl-, Brommethylgruppen und ähnliche.

Die Symbole

>— 2'r ^ »' ~^(CVm~fPJ ' und

bedeuten, daß die Alkylenbrücke an ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist.

^O Natarajan et al. offenbaren in der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0103496, veröffentlicht am 21. März 1984, Acylalkylaminocarbonyl-substituierte Amino- und Iminosäurederivate der Formel

" ²⁹ " 360644S

R₃- CH-C -(CH₂)-N- C-X NH
C=O

in der R₂ bestimmte Aryl-, Aralkyl-, Hetero- oder Alkylen-Heterogruppen bedeutet. Diese Verbindungen haben hemmende Wirkung auf 'Angiotensin--Converting-Enzyme"und auf Enkephalx nase, wobei die Wirkung von der Definition von X abhängt. Almquist et al. offenbaren in der US-PS 4 329 473 "Angiotensin-Converting-Enzyme-hemmende Verbindung der Formel

R. 0 R₀ 4

R₁- CH₂-CH-C -CH₂-CH- C "N L__C00R

NH
I

C=O
l

^R2

in der R₂ Aryl-, Alkyl-, Alkoxy- oder eine Benzyloxygruppe bedeutet.

Die vorliegende Erfindung betrifft unter ihrem breitesten Aspekt Esterverbindungen der allgemeinen Formel I, nützliche Zwischenprodukte für die Darstellung solcher Verbindungen, Zubereitungen solcher Verbindungen und die Verwendung solcher Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Behandeln eines Amins der Formel II

R₃ CD R₁

H₂N-CH-C-CH₂- N-C-X (II)

insbesondere seines Hydrochlorids gewonnen, wobei in Formel II

Rg in der Definition von X eine leicht entfernbare Schutzgruppe_/wie Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl-, usw. bedeutet,

mit Phosgen und einem Amin, wie Triäthylamin, gefolgt durch Behandeln mit einem Alkohol der Formel III

R₂-OH (III).

Alternativ kann der Alkohol der Formel III zuerst mit Phosgen behandelt werden und das so erhaltene Produkt dann mit dem Amino-Zwischenprodukt der Formel II umgesetzt werden.

Abspalten der Schutzgruppe R,, z.B. durch Hydrieren, wenn Rg Benzyl ist, ergibt die Säure-Produkte der allgemeinen Formel I, d.h. Rg ist dann Wasserstoff.

Das Amino-Zwischenprodukt der Formel II kann wie folgt hergestellt werden. Ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV
0 R₃ 0

II ι I!

R₂-O-C-NH-CH — C-OH

in der R₂ tert.-Butyl-, -CH₂-CCl₃, Benzhydryl-, [QI—JQ) oder - (CH₂)₂~Si(CH₃)₃ bedeutet, wird nacheinander mit dem Isobutylester der Chlorameisensäure und einer tertiären Base, wie N-Methylmorpholin behandelt, gefolgt von der Umsetzung mit Diazomethan und der Behandlung mit HCl und

gg ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel V

O R-O

R₂-O-C-NH-CH C-CH₂—Cl (γ).

Das Chlorid der Formel V wird mit einem substituierten Ben zylamin der allgemeinen Formel

Rr-N-CHr-(O) , .

1 ι 2 X^s/ _(VI)

H
10

umgesetzt und ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel VII

0 R₃ 0 R₁

15

R₂-O-C-NH-CH C-CH₂- U-

Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe, z.B. durch Hydrieren, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII ο „₀ p

Il I Il .1

R₂-O-C-NH-CH-C-CH₂-NH . (VIII)

Das Amin der Formel VIII, insbesondere sein Salz, mit p-Toluolsulfonsäure, wird mit dem Säurechlorid der Formel

IX

Cl-C-X ^(IX)

^{C1 C X}

in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin umgesetzt, wobei

R-. /der Definition von X eine leicht abspaltbare Schutzgrupo

pe ist. Es wird die Verbindung der Formel I gebildet, in der R₂ tert.-Butyl-, -CH₂-CCl₃, Benzhydryl-, -(CH₀) ,-Si (CH^)-. oder

(ÖOH

bedeutet.

Abspalten der tert.-Butyl-, Benzhydryl-/ -CH₂CCl₃-,3 D U D 4 4 -(CH^)₉-Si (CH,) -. oder /νΑκΝ " R,-Gruppe

22 33 (QJIj[Q)

z.B. durch Behandlung mit HCl, wenn R₃ einen tert.-Butylrest bedeutet, führt zu dem Amino-Zwischenprodukt der Formel II.

Wenn in den genannten Reaktionen R₁ Wasserstoff bedeutet, dann wird das N-Atom durch eine Gruppe geschützt, die durch

Hydrierung nach vollständigem Abreagieren entfernt werden 1Ω durch

^xw kann, z.B./eine tert.-Butoxycarbonylgruppe.

In ähnlicher Weise sollte, wenn einige oder alle der R., R₃ und R₅-Gruppen

N , - (CH₂) _r-SH

Ν"
20

-(CH₂)_r-OH , Oder - (CH₃)_r~NH-C

NH

bedeutet, die Hydroxyl-, Amino-, Imidazolyl-, Mercapto- oder Guanidinylgruppe während der Reaktion geschützt werden Geeignete Schutzgruppen schließen Benzyloxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Trimethylsilyl-, Äthylcarbonyl-, Benzhydryl-, Trityl- und ähnliche Gruppen sowie im Fall der Guanidinylgruppe die Nitrogruppe ein. Die Schutzgruppe wird durch Hydrieren, Behandeln mit Säure oder andere bekannte Methoden nach vollständigem Ablauf der Reaktion entfernt.

¹ Die Ester der Formel I, in der R-.

-CH-O-C-R,_Q I ^iö

^R17

bedeutet, können durch Einsatz des Säurechlorids der Formel IX in die beschriebenen Reaktionen erhalten werden, in 10 denen sich diese Estergruppen bereits am richtigen Ort befinden .

Die Ester der allgemeinen Formel I, in der Rg

Ii

15 -CH-O-C-R₁₈

bedeutet, können auch durch Behandeln der Verbindung der Formel I, in der Rg Wasserstoff bedeutet, mit einem molarem 20 Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel X

25 ^R17

erhalten werden,

in der L eine Abgangsgruppe wie etwa ein Chloratom, ein

Bromatom, eine Tolylsulfonylgruppe usw. bedeutet.

30 Die Ester der allgemeinen Formel I, in der Rg

R₂₁

-C C-O-R₂₃

35 R₂₂

können durch Behandeln der Verbindung der Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem molaren Überschuß der Verbindung der Formel XI

I-C C-O-R₂₃ .

^R22

IQ erhalten werden .

Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R_fi

-CH- (CH₂-OH) ₂ oder -CH₂- CH CH₂

OH OH

können durch Umsetzen der Verbindung der Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem molaren Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel XII

CH 20 ^0H

oder der allgemeinen Formel XIII

CH₂ CH CH.

²⁵ OH OProt OProt

(XIII)

in Gegenwart eines Kupplungs-Agens, wie Dicyclohexylcarbodiimid,gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators^ wie Dimethylaminopyridin, gefolgt von der Abspaltung der Hydroxyl-Schutzgruppe, gewonnen werden.

In ähnlicher Weise können die Ester der allgemeinen Formel I, in der R,-

35 -(CH₂)₂-N(CH₃)₂ oder

ϊ€)

bedeutet, durch Kuppeln der Verbindung der Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem molaren Überschuß der Verbindung der Formel XIV

HO-CH₂-CH₂-N-

oder der Formel XV

(XIV)

(XV)

in Gegenwart eines Kupplungs-Agens, wie Dicyclohexylcarbodiimidj gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators^ wie Dimethylaminopyridin gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I, in der R- eine Aminogruppe bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten werden, in der R^ eine Azidogruppe ist.

Bevorzugte Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X die Bedeutung folgender Gruppen hat:

20 R₇

-N

R>

(D

CH-COOR,

^H2^C

-N

"CH

-C-COOR,

KL)
H

(CH₂)

H₂C

-N-

■ C-COOR,

(L)

-N

COOR

(L)

6 '

-N

COOR
(L) ^€

-N

COOR (L) ^{

COOR,

in der R₁ ein unverzweigter oder verzweigter C₁ ,-Alkylrest ist.

R bedeutet ein Wasser stoff atom, einen unverzweigten oder verzweigten C-^-Alkvlrest oder ein Alkalimetallion. R. bedeutet eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und R₅ bedeutet Wasserstoff.
R₄ bedeutet Wasserstoff und Rr bedeutet Methyl,

,-CH

OH ,

oder

-CH,

R₇ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Cyclohexylgruppe, eine C, ₄~Alkoxygruppe,

35 -

'm

' -0-(CH₂)

¹13

-°-<^CIM_m—(O) , -S-(CH,)
^l13

2'm \v-/< ' ^y 2'm

oder

-S-(CH ) 2. m

^R13

R₁₃ bedeutet einen Methylrest, eine Methoxygruppe, eine Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom-, Fluoratom oder eine Hydroxygruppe.
m hat den Wert 0, 1 oder 2.
t hat den Wert 2 oder 3.

R_? ist ein unverzweigter oder verzweigter C-^-Alkylrest, wobei die tert.-Butyl-Verbindung als Zwischenprodukt bevorzugt ist,

^R14 20

ein -(CH₂) -Cycloalkylrest, wobei Cycloalkyl ein gesättigter Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder -(CH- - (CH₂)_v-0-(C₁_₄-Alkyl)-Rest,

R_ einen unverzweigten oder verzweigten C_1-4-AlkyIrest, die Gruppen

-(CH J₁-Z(J) -<CH,)_m

i m Y-V oder ^{2 m}

bedeutet, wobei ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und

R₁₄ eine Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom-, Pluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Bedeutung

hat und

R₁ eine Methylgruppe und

Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion ist. R₂ bedeutet einen Methyl-, n-Butylrest, eine Phenylgruppe, einen Cyclohexylrest oder eine - (CH-) .,-OCH^-Gruppe, insbesondere einen n-Butylrest, einen Cyclohexylrest und eine - (CH₂)₂-0-CH₃-Gruppe.
r bedeutet einen Phenylmethylrest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R-. ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden Salze mit einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Basen. Die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze bei der Isolation und Reinigung der Produkte zweckmäßig sind. Die pharmakologisch verträglichen Salze umfassen die Alkalisalze, wie Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, die Calcium- oder Magnesiumsalze und Salze, die sich von Aminosäuren, wie Arginin, Lysin usw. ableiten. Die Salze werden durch Umsetzen der Verbindung in Form ihrer Säure mit einem Äquivalent der das gewünschte Ion liefernden Base in einem Medium umgesetzt, indem sich ein Salzniederschlag bildet, oder durch Umsetzung in wäßrigem Medium und nachfolgendem Lyophilisieren gewonnen. Die Verbindungen der Formel I, in der R₃ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, enthalten ein Asymmetriezentrum, das in der allgemeinen Formel I durch den * angedeutet wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können also in diastereomeren Formen oder in Gemischen davon auftreten.

In den hier beschriebenen Verfahren können Razemate,

oder Diastereomere
Enantiomere/als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Wenn

diastereomere Produkte hergestellt werden,können sie durch koventionelle Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in denen der Iminosäurering monosubstituiert ist, zeigen cis-trans-Isomerie. Die Konfiguration des Endprodukts hängt von der Konfiguration des

R_,, R₀ und R_n-Substituenten im Ausgangsmaterial der allge-/o y

meinen Formel IX ab.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind blutdrucksenkende Mittel. Sie hemmen die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II und sind daher beim Absenken oder Mildern von angiotensinbedingtem Bluthochdruck von Nutzen. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen - ein im Blutplasma vorhandenes Pseudoglobulin - führt zur Bildung von Angiotensin I. Angiotensin I wird durch"Angiotensin-Converting-Enzyme*(ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Das letztere ist eine aktiv blutdruckerhöhende Substanz, die als kausaler Wirkstoff in verschiedenen Formen des Bluthochdrucks bei einer Vielzahl von Säugetierarten, z.B. Menschen, angenommen wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schalten

sich in die Reaktionsfolge Angiotensinogen > (Renin)

> Angiotensin I > Angiotensin II durch Hemmung

des Angiotensin-Converting-Enzyme'ein und reduzieren oder eliminieren die Bildung der hochdruckerzeugenden Substanz Angiotensin II. Durch Verabreichen eines Präparats, das eine (oder eine Kombination) der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, kann angiotensinabhängiger Bluthochdruck gemildert werden. Eine Einzeldosis, vorzugsweise verteilt auf zwei bis vier tägliche Dosen auf der Basis von ungefähr 0₇1 bis 100 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ist zum Senken des Blutdrucks angemessen. Die Substanz wird bevorzugt oral verabreicht, aber auch parenterale, wie subcutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Methoden können angewendet werden.

mdlung des

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung Bluthochdrucks auch zusammen mit einem Diuretikum verabreicht werden. Ein Kombinationspräparat, das eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Diuretikum enthält, kann in einer effektiven Dosis, die als Gesamttagesdosis ungefähr 30 bis 600 mg, bevorzugt ungefähr 30 bis 330 mg der erfindungsgemäßen Verbindung und ungefähr 15 bis 300 mg, bevorzugt ungefähr 15 bis 200 mg des Diuretikums enthält, bei Bedarf verabreicht werden. Beispiele für harntreibende Verbindungen, die im Zusammenhang mit dieser Erfindung in Betracht gezogen werden sind Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid , Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid sowie Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und die Salze solcher Verbindungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Senkung von Bluthochdruck als Tabletten, Kapseln oder Elixiere zur oralen Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung zubereitet werden. Ungefähr 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird mit einem pharmakologisch verträglichen Vehikel, Träger, Sprengmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geruchs-Geschmacksstoffe usw. in Einheitsdosierung bereitet werden, wie die pharmazeutische Praxis es verlangt. Die Menge aktiver Substanz in diesen Zusammenstellungen und Zubereitungen ist so groß, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X -HH-CH-COOR,-

ι "

hemmende 5
bedeutet, weist auch / Wirkung gegenüber Enkephalinase auf und sind als Mittel zur Schmerzbekämpfung von Nutz en. So kann durch Verabreichen einer Zubereitung, die eine oder eine Kombination von Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze/,schmerzgelindert werden.

Eine Einzeldosis oder bevorzugt verteilt auf 2 bis 4 tägliche Dosen auf der Basis von ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt ungefähr 1 bis 50 mg/kg/Tag, führt zur gewünschten schmerzlindernden Wirkung. Das Präparat wird bevorzugt oral verabreicht, jedoch können auch parenterale, wie etwa subkutane Wege bestritten werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung:

Beispiel 1 10

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl] -aminoJ-2-oxo-4-pheny!butyl]-methy!amino]-carbonyl]-L-prolins

a) 1,Ü-Dimethyläthylestef der .(S) -[3-Chlor-2-oxo-1-(pheny!methyl)-propyl]-carbaminsäure

Unter Rühren wird zu einer Lösung von N-[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin (26,5 g, 100 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei -2oSrIsobutylchlorameisen-

²^ säureester (13 ml, 100 mMol) gegeben. Dann wird tropfenweise N-Methylmorpholin (11 ml, 100 mMol) zugegeben. Bei einer Temperatur zwischen -15°C und -20⁰C wird die Lösung 15 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Zum Waschen wird Tetrahydrofuran (25 ml) benutzt. Das Filtrat wird zu einer kalten (Eisbad) Stherlösung von Diazomethan tropfenweise zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Stickstoff wird über die Lösung geblasen und das Volumen auf 400 ml verringert. Die Reaktionsmischung wird dann in einem Eisbad gerührt und es wird tropfenweise HCl in Essigsäure (2 N, 55 ml) zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum verdampft und der Rückstand liefert nach versuchtem Aufnehmen in Äther 6,2 g des 1,1-Dimethyläthylesters der (S) -[3-(Chlor-2-oxo-i-(phenylmethyl)-propyl]-carbamidsäure; Fp. 104-105°C

OPJGIiMAL INSPECTED

3606U8 [_α]ζ~ = +20,3 (c =2, Chloroform). Die Mutterlauge ergab nach Aufkonzentrieren und nach Kristallisation aus Äther/ Hexan weitere 17,65 g Produkt.

b) p-Toluolsulfonatsalz des 1,1-Dimethylesters der (S)- [3-[Methyl-pheny!methyl)-amino]-2-oxo-1-(pheny!methyl)-propyl]-carbamidsäure

Eine Lösung des 1,1-Dimethyläthylesters der (S) -[3-Chlor-

2-OXO-1-(pheny!methyl)-propyl-carbamidsäure (6,43 g, 21,6 mMol), Natriumbicarbonat (2,17 g, 25,9 mMol), Natriumjodid (1,62 g, 11,0 mMol) und Benzylmethylamin (2,76 ml, 2,14 mMol) in Dimethylformamid (60, ml) wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die dabei entstehen-

¹^ de Lösung wird konzentriert und der Äther/Wasser-Verteilung unterzogen. Die Ätherschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit 1N-Salzsäure fünfmal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Der rohe kristalline Rückstand wird in Äther aufgenommen und dazu wird eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure (3,0 g, 28 mMol) in Äthylacetat gegeben. Die so erhaltenen rosafarbenen Kristalle werden mit heißem Äthylacetat trituriert und geben nach dem Sammeln 6,5 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp 150 bis 152°C.

c) Hydrochlorid des 1,1-Dimethyläthylesters der (S)-[3-Me-

thylamino)-2-oxo-i- pheny!methyl)-propyl]-carbamidsäure 30

Eine Mischung von p-Toluolsulfonat des Produkts nach (b), (6,5 g, 11,7 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %) in Methanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 1,5 Stunden lang hydriert. Die resultierende Lösung wird filtriert, aufkonzentriert und mit Äther trituriert. Es werden 4,75 g eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten. Ein Teil die-

ser Substanz wird der Verteilungsextraktion zwischen Äthylacetat und 10 %iger Natriumbicarbonatlösung unterworfen. Die organische Phase wird mit HCl-Äther extrahiert und ergibt das rohe Hydrochlorid als blau-grünen Feststoff.

Umkristallisation aus Methanol/Äther ergibt die Titelverbindung; Fp 164 bis 16 9°C.

d) Phenylmethylester des 1-[[C(S)-3-[[(1,1-Dimethyläthoxy)- carbonyl] -amino] -2-oxo-4-pheny!butyl] -methylainino] -carbonyl]-L-prolins

N-Methylmorpholin (0,46 ml, 4,2 mMol) wird unter Rühren bei -40⁰C zu einer Suspension des Hydrochlorids des Phenylmethylesters von L-Prolin (0,39 g, 1,6 mMol) in Methylchlorid (trocken, destilliert) gegeben. Danach folgt Zugabe von Phosgen in Benzol (ungefähr 1M, 2,5 ml, 2,5 mMol). Die Mischung wird bei -30⁰C 1 Stunde lang gerührt. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wird dann im Vakuum aufkonzentriert,■ und mit Methylenchlorid verdünnt. Dann wird (S) -[3-(Methylamino)-2-oxo-1-(phenylmethyl)-propyl]-carbamidsäure in Form des Hydrochlorids ihres 1,1-Dimethyläthylesters (0,34 g, 1,0 mMol) zu der Lösung gegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N Salzsäure und 1Oprozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt (0,61 g) wird mit dem Produkt eines früheren Ansatzes (0,56 g) vereinigt und an LPS-1 Silicagel mit Hexan:Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden an LPS-1 mit Äther:Äthylacetat (10:1) als Elutionsmittel rechromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt (R_f = 0,43, Hexan:Äthylacetat, 1:1) enthalten werden vereinigt. Dadurch werden durch Aufkonzentrieren

35 0,26 g der Titelverbindung erhalten,

e) Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl]-aminoj-2-oxo-4-pheny!butyl]-methy!amino]-carbonyj-L-prolins

Eine Lösung des Phenylmethylesters aus (d) (0,26 g, 0,5 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %) in Äthylacetat (25 ml) wird bei Atmosphärendruck unter Raumtemperatur 1,5 Stunden lang hydriert. Die resultierende Lösung wird filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit 0,1 M Lithiumcarbonat-Lösung (2,5 ml, 0,5 mMol Li) behandelt und lyophilisiert. Dabei werden 0,15 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Fp. (130) 132 140⁰C; [<x]_D = -26° (c = 0,8 %, Methanol); TLC (Silicagel, Toluol:Essigsäure, 4:1) R_f = 0,17

¹⁵ Analyse für C₂₂H₃₀N₃OgLi-I₇S H₃

	56	C	7	H	9	N
ber. :	56	,65	6	,13	8	,01
gef. :	,56	,71	,93

²⁰ Beispiel

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3- (Methoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-methyIamino7-carbonyl]-L-prolins a) Phenylmethylester des 1- [ [ [ (S) -S-

butyl]-methy!amino]-carbonyl]-L-prolins

Eine Lösung des Phenylmethylesters des 1—[[[(S)-3—[ [(I,1 — Dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins ( 7,12 g, 13,6 mMol) wird

in einer gesättigten HCl-Äthylacetat-Lösung 1 Stunde lang gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Es werden 5,63 g der Titelverbindung erhalten; Fp. 174 - 175°C; [cc]^⁵ = +16,20°, TLC (Silikagel; Chloroform:Methanol:Essigsäure, 4:1:1) R_f = 0,60.

k) Phenylmethy!ester des 1-[[[(S)-3-[(Methoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methylamino3-carbonyl]-L-prolins

^ Eine Lösung des Phenylmethylesters aus (a) (0,89 g, 2,0 mMol) in Methylenchlorid (trocken, destilliert) und Phosgen in Benzol (1,2 M, 3,0 ml, 3,6 mMol) wird auf -20⁰C gekühlt. N-Methylmorpholin (1,1 ml, 10,0 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wird im Verlauf einiger Minuten

¹^ zuzugeben und die resultierende Lösung bei -20 C 10 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid und Methanol (1 ml) aufgenommen und 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur

¹^ gerührt. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N Salzsäure und 1Oprozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wird an LPS-1 Silicagel mit Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte

²^ Produkt enthaltenden Fraktionen (R_f = 0,15, Äther) werden vereinigt und konzentriert. Es werden 0,4 9 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.

c) Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[(Methoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins

Eine Lösung des Phenylmethylesters (b) (0,45 g, 0,93 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %) in Äthylacetat (10 ml) wird bei Atmosphärendruck unter Raumtemperatur 3 Stunden lang hydriert. Die dabei erhaltene Lösung wird filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit 0,1 M Lithiumcarbonatlösung (4,45 ml) und auf HP-20 mit einem Methanol/Wassergradienten (0 ^ 100 %) der Chromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, zur Entfernung des Methanols aufkonzentriert und lyophilisiert. Es werden

0,19 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Fp (100) 112 - 135°C; [a]^⁵ = -24° (c = 1 %, Methanol); TLC (Silicagel; Toluol: Essigsäure, 4:1) R_f = 0,18. Analyse für C₁₉H₂₄N₃OgLi . 0,82 H₃O CHN

ber.: 55,37 6,27 10,20

gef.: 55,37 6,10 10,24

Beispiel 3 10

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-L(Butoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl-L-prolins a) Phenylmethylester des 1-[[[(S)-3-[(Butoxycarbonyl)-amino7-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins

Phosgen (12 % in Benzol, 3,0 ml, 3,6 mMol) wird auf einmal zu einer Lösung des Phenylmethylesters von 1-[[[(S)-3-Amino-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl]-L- prolins (0,89 g, 2,0 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) bei -20⁰C unter Argon zugegeben. Dann wird tropfenweise eine Lösung von N-Methylmorpholin (1,1 ml, 10 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wird bei -20⁰C 10 Minuten lang und dann weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum aufkonzentriert, in Methylenchlorid (10 ml) und n-Butanol (3 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N Salzsäure und 1Oprozentiger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSo₄) und zu einem gelben öl eingeengt. Das Rohprodukt wird an LPS-1 Silicagel mit Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten (R_f = 0,51, Ä'ther) werden vereinigt und auf konzentriert. Es werden 0,56 g der Titelverbindung als klares öl erhalten.

b) Monolithiumsalz des 1-[[ [ (S)-3-[(Butoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl] -methylamine»] -carbonyl] -L-prolins

Eine Mischung des Phenylmethylesters aus (a) (0,5 g, 0,95 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %) in Äthylacetat (15 ml) wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 2,5 Stunden lang hydriert. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 0,1 MLithiumcarbonat (5 ml) behandelt und an HP-20 bei einem Wasser/Methanol-Elutionsgradienten von 0-50 % Chroma tographiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, zum Entfernen des Methanols aufkonzentriert und lyophilisiert. Es werden 0,18g der Titelverbindung als weißer Peststoff erhalten; Fp (90) 100 110⁰C; [a]_D = -24° (c = 1%, Methanol); TLC (Silicagel; Toluol:Essigsäure, 4:1) R_f = 0,30. Elementaranalyse ^C22^H30^N3°6 ^L^" * ^'^ ^H2^^:

CHN ber.: 59,36 6,93 9,44

20 gef.: 59,36 6,91 9,33

Beispiel 4

Monolithiumsalz des (S)-1-[[Methyl-[2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)-amino]-4-pheny!butyl]-aminoV-carbonyl]-L-prolins

a) Phenylmethylester des (S)-1-[[Methyl-[2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)-amino]-4-pheny!butyl]-amino]-carbonyl]-L-prolins

phosgen (1,2 M-Lösung in Benzol, 3,0 ml, 3,6 mMol wird unter Rühren zu einer Suspension des Phenylmethylesters des 1-[[[(S)-3-Amino-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins (0,89 g, 2,0 mMol) Methylenchlorid bei -40 C unter Argon zugegeben. Im Verlauf von 5 Minuten wird eine Lösung von N-Methylmorpholin in Methylenchlorid (1,1 ml, 10,0 mMol) tropfenweise zugegeben. Das Rühren

wird bei -40⁰C bis -20⁰C weitere 10 Minuten lang und dann noch 20 Minuten lang nach Entfernen des Trockeneisbades fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert und mit Methylenchlorid verdünnt. Phenol (0,38 g, 4,0 mMol) wird auf einmal zugegeben und die so entstandene Mischung bei Zimmertemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure und lOprozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO.) und zu einem gelborangefarbenen öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird an LPS-1 Silicagel mit einem Elutionsgradienten Hexan..;

Äthylacetat (3:1 > 1:1) chromatographiert. Fraktionen

die das gewünschte Produkt enthalten (R^ = 0,3, Hexan :

Äthylacetat, 1:1) werden vereinigt und aufkonzentriert. Es werden 0,46 g der Titelverbindung als klares öl erhalten.

b) Monolithiumsalz des (S)-1-[[Methyl-[2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)-amino]-2-pheny!butyl]-amino]-carbonyl]-L- prolins

Eine Suspension des Phenylmethylesters aus (a) (0,46 g, 0,85 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %) in Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1,5 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit 0,1 M Lithiumcarbonat-Lösung (3,5 ml, 0,7 mMol Li) behandelt. Das Produkt wird an HP-20 mit einem Wasser/

Acetonitril-Gradienten (10% > 100% Acetonitril) chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und aufkonzentriert. Es werden 0,18 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Fp.110 bis 122°C; [a]*⁵ =-21° (c = 1 %, Wasser);

35TLC (Silicagel; Toluol : Essigsäure, 4 : 1) R_f = 0,20.

1 Analyse für C₂₄H₂₆N₃OgLi . 1, O H₂O

CHN ber.: 60,38 5,91 8,80

gef.: 60,49 5,76 9,09

Beispiel 5

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-C[(Cyclohexyloxy)-carbonyl]-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methy!amino]-carbonyl]-L-prolins

a) Phenylmethylester desi-[[[(S)-3-[[(Cyclohexyloxy)- carbonyl]-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methy!amino]-

carbonyl]-L-prolins

Phosgen (1,2 M-Lösung in Benzol, 3,0 ml, 3,6 mMol) wird unter Rühren zu einer Lösung des Phenylmethylesters des 1-[[[(S)-3-Amino-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl] -L-prolins (0,89 g, 2,0 mMol) in Methylenchlorid bei -40 C unter Argon zugegeben. Im Verlauf von 5 Minuten wird eine Lösung von N-Methylmorpholin (1,1 ml, 10,0 mMol) in Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Rühren wird 15 Minuten lang bei -40⁰^ und dann eine weitere Stunde lang fortgesetzt, während sich die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die so erhaltene Mischung wird im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Cyclohexanol (10 ml) aufgenommen, bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und bei 8O⁰C über Nacht gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1N Salzsäure, 1Oprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert. Chromatographie des Rohprodukts an LPS-1 Silicagel mit einem Hexan : Äthylacetat-Gradienten (30 % ^ 100 % Äthylacetat (ergibt 0,58 g der

Titelverbindung als klares öl.

b) Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[(Cyclohexyloxy)-carbonyl] -amino] -2-oxo-4-pheny!butyl] -methylamine»] -carbonyl] -L-prolins

Eine Suspension des Phenylmethylesters aus (a) (0,58 g, 1,06 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %) wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 2,5 Stunden lang unter Wasserstoff gerührt. Die so erhaltene Mischung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit 0,1 M Lithiumcarbonat (4,3 ml, 0,86 mMol Li) behandelt und an

HP-20 mit wäßrigem Methanol (0 ^ 100 %) als Elutions-

mittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten werden vereinigt, konzentriert und lyophilisiert. Es werden 0,19 g der Titelverbindung als

15 weißer Feststoff erhalten; Fp. 110 bis 124°C;

⁵ = -14° (c = 1 %, Wasser); TLC (Silicagel; Toluol :

Essigsäure, 4 : 1) R_f = 0,25. Analyse für C₂₄H₃₁N₃O₅Li. 0,95 H₃O:

CHN 20 ber.: 59,86 6,89 8,73

gef.: 59,86 6,76 8,40

Beispiel 6

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[(2-Methoxyäthoxy)-carbonyl] -amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins

a) Phenylmethylester des 1-[[[(S)-3-[[(2-Methoxyäthoxy)-carbonyl]-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methylamino]-

° carbonyl]-L-prolins

Phosgen (1,2 M Lösung in Benzol, 1,5 ml, 1,8 mMol) wird zu einer Mösung des Phenylesters des 1-[ [ [ (S)-3-Am.ino-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins (460 mg, 1 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) bei -30⁰C,

gefolgt von M-Methylmorpholin (0,56 ml, 5 mMol) in Methy-

ι lenchlorid (5 ml) zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlos-(10 Minuten)

sen ist /und die Mischung sich im Verlauf von 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen durfte wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in 2-Methoxyäthanol (1,5 ml) aufgenommen. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die so erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 1N Salzsäure und lOprozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zu 250 mg eines gelben Öls eingeengt. Präpara-XO tive Schichtchromatographie dieses Öls (Silicagel, fithylacetat) führt zu 150 mg der Titelverbindung als Hauptprodukt.

b) Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[(2-Methoxyäthoxy)-carbonyl]-amino]-2-oxo-4-pheny!butyl]-methylamino]- carbonyl]-L-prolins

Eine Mischung des Phenylmethylesters aus (a) (420 mg, 0,8 mMol) und Palladiumhydroxid (20 %, 50 mg) in Äthylacetat (10 ml) wird 5 Stunden lang bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wird dann filtriert und zu 310 mg eines farblosen Schaums aufkonzentriert. Dieser Schaum wird in Methanol aufgenommen und dann wird eine Lithiumcarbonatlösung (3,5 ml einer 0,2 N Lösung, 7 mMol) zugegeben. Die Mischung wird aufkonzentriert und der Rückstand an HP-20 mit einem Wasser/Methanol-Elutionsgradienten chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten werden konzentriert und lyophilisiert. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten; Fp. 100 bis 110⁰C (Probe sintert bei 65 bis 70⁰C, kein scharfer Fp.); [a]^⁵ = -34° (c = 0,5, Methanol; TLC {Silicagel; Toluol : Essigsäure, 4:1)

R_f = 0,35.

Analyse für C₂₁H₂₈N₃O₇Li . 2,4 H₃O:

³⁵ CHN

ber.: 51,96 6,81 8,65

gef.i 51,96 6,88 8,58

" ⁵² " 3606A48

Beispiele 7-35

Entsprechend dem Verfahren, wie es in den Beispielen 2 bis 6 angegeben ist, wird das in Spalte 20 angegebene 5 Amin mit Phosgen behandelt und dann mit dem in Spalte II angegebenen Alkohol umgesetzt. Dabei wird das in Spalte III angegebene Produkt erhalten. Spalten der Estergruppe Rg führt zur entsprechenden Säure.

10 Spalte I

R₃ O R₁ O

— CH C — CH₂ N — C — X

Spalte II

20 ^R2-°^H

Spalte III

25 ? "l °

l_— CH-C — CH,- N — C — X

NH
C=O

30 ·

R₂

Beispiel ^R3

-CH.

-N \— COOCH;

(L)

Ov

-CH.

COOCH,
(D '

CH₂-

H C-C-NH-CH -

-j JL

-CH.

CD O CO

Beispiel r

O-

CH-

Il

-C-NH-CH„

-CH,

OCH₂-(O)-P

-N —|—coochWO;

• /τ

CH-

^CH

-CH.

OOCH

(L)

CH.

H-CO-(O

-CII.

__N [_ COOCH-<O)

(L) II

Beispiel r

■ (CH₂)₂- H₃C-(CH₂J₅-

COOCH;

-H₀C-O-C-NH-(CH )- -CH

-H₂C-O- (H₂O ₂- -CH₃

COOCH₂-^O)

Beispiel

-CH₂-

O-■

-CH.

-N 1— COOCH₀-(Oy

(L) H

-CH₂-

O-

-CH.

-N

(L)

ia ti )>-ch₂-

-CH;

r^!

-N L-COOCHr-(O)

Beispiel r

-CH „-

ο-

COOCH.

H₃C-(CH₂)₃

-NH-C-OCH

-N 1— COOCH —(Q)

H^(L>

>-CH₂-

-CH -O-CH· 2 2

-N

COOCH (L)

CaJ OT CD OT

Beispiel _R

CH „

>-CH„

-CH.

-COOCH■

-CH-

NH-NO

-N \— COOCH ■

(D

CH₂- ^H3^C-^lCH2^]3'

CD CD CD

OO

Beispiel

25

26

«SS"

-CH.

COOCHl-^O)

27

H₃C-O-

-CH.

-N-CH -COOCIi

CB CD CJ)

Beispiel

28 29

>-CH₂-

-CH.

N-CH -COOCH2

(L)
-NH-CH-COOCH;

30

^H3^C"^(CH2^}3"

-CH.

(L)
-NH-CH-COOCH

CH₂-CH(CH₃)

31 (O)-CH₂- H₃C-(CH₂)

-CH.

(L)
-NH-CH-COOCHr-(O)

Beispiel R₃

32

Ο" (L)
-NH -CH -COOCH

CH-1 N

^N ^

33 (O)-CH₂- H₃C-(CH₂)

-CH.

ο ο

COCHOC-C„H ²

(D

CH(CH₃)

34

o-

-CH.

Beispiel

-CH.

COCHOC-C H

(L) j

CH(CH₃)

CD CD CD

Die in den Beispielen 14 und 15 angegebenen Schutzgruppen R₂/ die in den Beispielen 20, 21, 23, 24 und 25 angegebenen Schutzgruppen R₁ und die in Beispiel 32 angegebene Schutzgruppe R₁- werden im letzten Syntheseschritt gespalten. Die in den Beispielen 33 bis 35 angegebene Estergruppe Rg wird nicht abgespalten.

Beispiel 36

1000 Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile

enthalten:

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[(Methoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-

methylamino]-carbonyl]-L-prolins 100 mg

Maisstärke 50 mg

Gelatine 7,5 mg

Avicel (mikrokristaline Cellulose) 25 mg

Magnesium-Stearat 2,5 mg

^{185 mg} werden ausgehend von hinreichenden Mengen durch Mischen des genannten Monolithiumsalzes und der Maisstärke mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Die Mischung wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermahlen. Die mikrokirstalline Cellulose und dann das Magnesiumstearat werden beim Granulieren zugemischt. Diese Mischung wird dann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten gepreßt, von denen jede 100 mg des Wirkstoffs enthält.

In ähnlicher Weise können Tabletten, die je 100 mg des Produkts aus einem der Beispiele 1 oder 3 bis 35 hergestellt werden.

Ein ähnliches Verfahren kann zur Herstellung von Tabletten angewendet werden, die 50 mg des jeweiligen Wirkstoffs

35 enthalten.

1 Beispiel 37

Zweistückige #1 Gelatine-Kapseln, die jeweils 50 mg des Monolithiumsalzes von 1-[[[(S)-3-[(butoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-methylamino]-carbonyl]-L-prolins enthalten, wurden mit einer Mischung folgender Bestandteile gefüllt:

Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[Butoxycarbonyl) -amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-

methylamino]-carbonyl]-L-prolins 50 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Lactose 193 mg

250 mg

In ähnlicher Weise können Kapseln hergestellt werden, die je 50 mg des Produkts irgendeines der Beispiele 1, 2, oder 4 bis 35 enthalten.

Beispiel 38

Eine Injektionslösung wird wie folgt bereitet: Monolithiumsalz des (S)-1-[[Methyl-[2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)-amino]-4-phenylbutyl]-amino]-carbonyl]-L-prolins 500 mg

Methylparaben 5 g

Propylparaben 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser zur Injektion 5 1 ■

Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser zu Injektionszwecken gelöst und dann zu einem Volumen von 5 Litern verdünnt. Die Lösung wird durch ein steriles Filter filtriert und unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Phiolen gefüllt, die mit sterilisierten Gummiverschlüssen versehen sind. Jede Phiole enthält 5 ml der Lösung mit einer Konzentration

1 von 100 mg Wirkstoff pro ml Injektionslösung.

In ähnlicher Weise kann mit dem Produkt eines der Beispiele 1 bis 3 oder 5 bis 35 eine Injektionslösung hergestellt werden, die 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung enthält.

Beispiel 39

1000 Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile
enthalten:

10 Monolithiumsalz des 1-[[[(S)-3-[[(Cyclohexyloxy)-carbonyl]-amino]-2-oxo-4-phenylbutyl]-

methylamino]-carbonyl]-L-prolins 100 mg

Avicel 100 mg

Hydrochlortbiazid 12,5 mg

Lactose 113 mg

Maisstärke 17,5 mg

Stearinsäure · 7 mg

350 mg

werden aus hinreichenden Produktmengen durch Verklumpen des genannten Monolithiumsalzes, Avicel, und eines Teils der Stearinsäure hergestellt. Die Klumpen werden vermählen und durch ein #2 Sieb getrieben. Da Mahlgut wird dann mit Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und dem Rest der Stearinsäure gemischt. Die Mischung wird in

einer Tablettenpresse zu je 350 mg schweren kapseiförmigen Tabletten gepreßt. Die Tabletten sind zum Halbieren vorgekerbt.
In ähnlicher Weise können Tabletten hergestellt werden, die je 100 mg des Produkts eines der Beispiele 1 bis 4
und 6 bis 35 enthalten.

Claims

VOSSIUS & PARTNER

PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNFVS

Dr. VOLKER VOSSIUS, Dipl.-Chem. DOROTHEA VOSSIUS, Dipl.-Chem. Dr. PAUL TAUCHNER, Dipl.-Chem. Dr. DIETER HEUNEMANN, Dipl.-Phys. Dr. PETER RAUH, Dipl.-Chem. Dr. GERHARD HERMANN, Dipl.-Phys.

5 u.Z.: U 336 (Vo/Hb/kä) Case: A-707,123-S

SIEBERTSTRASSE © D U D 4 4 P.O.BOX 86O7 80OO MÜNCHEN PHONE: (O89) 4.7 4075

CABLE: EENZOLPATENT MÜNCHEN

TELEX: 529453 VOPAT D

TELEFAX: (O89) 47 2O01 (GR. II + III)

27. Februar 1986

E.R. SQUIBB & SONS, Inc. Princeton, N.J., V.ST.A.

" Aminoalkanoylureidoamino- und -iminosäure-Verbindungen "

Patentanspruch ^

1. Aminoalkanoylureidoamino- und -iminosäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

R₁O

Rr- CH-C- CH_O— N-C-X 3 ι 2

NH

C=O ι

und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß X die Bedeutung

CH.

-N C-COOR,

KL) * H

-N

-C-COOR (L) ^e H

3606A48

CH.

YI

-N

¹ C-COOR, j (L) ^e

H₂C

Ί.0

CH.

I

-N C-COOR,

(L)

-N

C-COOR, J(L) ^e

¹VY

'll I I ^R'l2

-N C-COOR-

12 C-C00R_c

I (L) ⁶

C-COOR,

I (L)

-N C-COOR,

j (L)

ro

-N

C-COOR,- , -N — C-C00R J (L) ^b f(L) H H

C-COOR,

(L)

(L)

CH-COOR,

24

N I

-N — C-COOR,- , I (L)

«ay,

COORg , (D

OCH

-N-

—COOR, / (D ⁶

-N

COOR, (L) ^e

_Γ25

ΟγΝΝ

-Ν —

■ COOR. , or (D COOR, (L) ⁶

hat,

η den Wert 0, 1 oder 2 hat,

R₂₅ einen C, ₄-Alkylrest oder die Gruppe

bedeutet;

R₇ ein Wasserstoffatom, einen C, ₇~Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, die Gruppe

/ ^R1 9 S

-N , -NH-C-C₁ ^-Alkyl-Gruppe, \ ^R20

-NH-C-(CH-J_n, 2 m

, -NH-C-(CH₂)

einen 1- oder 2-Naphthylrest der allgemeinen Formel

-(CH₂)

25 einen substituierten 1- oder 2-Naphthylrest der allgemeinen Formel

O4-(H₁₄)_p

die Gruppe

* ^(CH2

-0-C-N

⁴15

-0-

2. IU

-O-(CH₂) -

eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

eine substituierte 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

die Gruppe C, --Alkylthio,

-S-(CH,)- i m

eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel -S-(CH₀)

oder eine substituierte 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel

-S-(CH-)

bedeutet;

Ro ein Halogenatom, die Gruppe

O
-O-C-N'

' -0-K=Va

^(R13>p

C_1- η-Alkoxygruppe, eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

-0-(CH₂)V

eine substituierte 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel

-0-(CH₂)

^(R14>p

die Gruppe C.^-Alkylthio-,

-S-(CH₂)

-S-(CH₉) , 2 m

<^R13^}p

eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel

-S-(CH.) > 2 m

oder eine substituierte 1- oder 2- Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel

-S-(CH₂

<^R ₁₄>„

bedeutet,

eine Ketogruppe, die Gruppe

oder

bedeutet,

R_1n ein Halogenatom oder die -Y-R_1fi-Gruppe bedeutet, R₁₁, R¹ ₁, R₁₉ und R'₁₉ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome oder einen C₁ --Alkylrest bedeuten oder R¹^₁I R₁₂ ^unc^ ^R'i2 ^Wasserst°ff^atome bedeuten und R₁₁ die Gruppe ·

oder

bedeutet;

R₁₃ einen C,₄-Alkylrest, einen C-.-Alkoxyrest, einen C._₄-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthiogruppe oder eine Phenylmethylgruppe bedeu^tet?

R..4 einen C, .-Alkylrest, einen C, ₄~Alkoxyrest, einen C^-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet;

m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, wobei ρ nur dann eine Zahl größer als 1 bedeutet, wenn R₁₃ oder R^₄ eine Methyloder Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten ;

Lr ein Wasserstoff atom oder einen C, ₄-Alkylrest bedeutet,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R₁₆ einen C, .-Alkylrest, die Gruppe

2_m<0) 2*Θλ

^(R13^Jp

bedeutet oder die R.,-Gruppen sich zu einem unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring zusammenschließen, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome ein- oder mehrfach mit C, -Alkylresten oder einem Di-C, .-Alkylrest substituiert sein können, R. ein Wasserstoffatom, einen C, _- Alkylrest, die Gruppe

-(CH-)

einen -(CH₂) -Cycloalkylrest, die Gruppe

-<^cVmiT7]

-^(CH2>

oder —

bedeutet,

R₅ ein Wasserstoffatom, einen C, ₇-Alkylrest, die Gruppe

N I

, -<CH₂)_r-SH , - (CH₂) _r-S-

-NH-C

Il

ooer -(CH ) -C-NH₂ bedeutet;

r eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R₁₉ einen C.^-Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthyl-

gruppe bedeutet,

R₂₀ ein Wasser stoff atom, einen C, .,-Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, R₁ ein Wasserstoff atom, einen C, .,-Alkylrest, einen halogensubstituierten C, .y-Alkylrest, die Gruppe

(R₁.) 14 ρ

-(CH₂^-Cycloalkyl, -(CI

, -(CH₂)

^0H '

(CH₂)

- (CH₂) _r-0H , - (CH₂) _r-S-(C^₇-Alkyl)

,-S-(CH₂J₂-NH₂ , - (CH₂) _r-NH-C

NH

NH,

0 tt

oder -(CH₂)_r-C-HH₂ bedeutet;

R₂ einen C^-Alkylrest, -(CH₂)_m-Cycloalkyl,

-{CH₂)_v-NH_2/ -(CH₂)^-O-

(CH₂) ^O-Cycloalkyl, (CH₂)_v-S-Cycloalkyl,

-(CH₂)_V-NH-C-(C₁,₇-Alkyl) 0
I!

-(CH₂)

(CH₂ )_v-NH-C-

^(R14'p

-(CH.

,Benzhydryl,-(CH₂ J₂-Si(CH₃)

-CH₂-CCl₃ oder

; bedeutet;

ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet;

R-. ein Wasserstoffatom, einen die Gruppe

<^R14>p

-(CH,)-fi -(CH.)-fOl ^{2 m}k_N S

einen halogensubstituierten C₁_,₇-Alkylrest / die Gruppe

OH

_r-0H , -(CH₂)^pN , - (CH₂) _r-NH₂ ,

N' I H

₁₇-SH, -(CH₂) ^S-(C_1-7AIkJl), -<CH₂>_r-NH-C

NH

11

oder-(CH-) -C-NH- bedeutet; 2 r 2

Rg ein Wasserstoffatom, einen C, ₇~AlkyIrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, die Gruppen

R O

15 " I

^ib -CH-O-C-R₁₈ , -C

^R17

-CH-(CH₂-OH)₂ , -CH₂-CH CH₃ , - (CH₂)₂>N(CH₃)₂ ,

' I

OH OH

-(CH-)-KjI oder ein salzbildendes Ion bedeutet;

R₁- ein Wasserstoffatom, einen C,₇-Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, R₁₈ ein Wasserstoffatom, einen C₁_₇~Alkylrest, eine C, .--Alkoxy- oder eine Phenylgruppe bedeutet;

OQ R₂₁ und R_₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und einen C, ₇~Alkylrest bedeuten; R₂₃einen C.^-Alkylrest bedeutet und R₂₄ ein Wasserstoffatom, einen C._₇-Alkylrest,

bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Bedeutung

-N

(L)

CH-COOR₄

H₂C

-N-

■ C-COOR,

(L)

-N

COOR

6 '

-N

Γ²

-C-COOR, I(L) ⁱ

COOR,

C0OR„ or

-N

COOR,

(L)

35 hat, wobei

H,- ein Wasserst off atom oder ein Alkalimetallen; R₁, eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und R₁- Wasserstoff ist oder R^ "wasserstoff und R_n- Methyl, die Gruppen

-CH₂-CH (CH₃ )₂ ,

oder

-CH.

-CH.

Jl

bedeutet;

Rr₇ ein Wasserst off atom, eine Cyclohexyl-, gruDpe, die Gruppe

-O-(CH-) -

2 m

, -S-(CH )

2'm

oder -S-

bedeutet und

m den Wert O, 1 oder 2 hat,

R₁, eine Hydroxyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom und t die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unverzweigter oder verzweigter C. .-Alkylrest;

R- ein unverzweigter oder verzweigter C-.-Alkylrest, die Gruppen

- (CH₂). _v

^R14

einen - (CH-) -Cycloalkylrest, wobei Cycloalkyl ein gesättigter Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder -(CH,,) -0- C, .-Alkylrest,

A V 1 —4

R_ einen unverzweigten oder verzweigten C. .-Alkylrest, die Gruppen

oder -(CH₂)

bedeutet, wobei ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet; und

R₁₄ eine Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom-, Fluoratom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X die Bedeutung

-N U- COOR_fi

I (L) °

hat und

R₁ eine Methylgruppe und

R_c ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion ist. b

5- Verbindung nach Anspruch A-, dadurch gekennzeichnet, daß R- eine Methylgruppe, eine n-Eutyl-, Phenyl-, Cyclohexyl- oder eine -(CHg)O-O-CH,-Gruppe und E^ eine Phenylmethylgruppe ist.

6. Monolithiumsalz des 1-/77TS)-3-/rMethoxycarbonyl)-amino7-2-oxo—4~phenylbutyl7-methylamino7-carbonyl7-Ij-piOlins.

7. Monolithiumsalz des 1-/77rs)-3-/TButoxycarbonyl)-amino7-

2-oxo-^£ί—phenylbutyl7-methylamino7-caΓbonyl7-IJ-pΓolinΞ. 15

S. Monolithiumsalz des (S)-1-/7Methyl-/2*-oxo-3-/tphencxycarbonyl)-amino7-^phenylbutyl7-amino7-carbony 17-L-Pi¹OIiIiS.

9. Monolithiumsalz des 1-/^rs)-3-/TCyclohexylcarbonyl)-amino7-2-oxo-4-phenylbutyl7-methylamino7-carbonyl7-L·- prolins.

10. Monolithiumsalz des 1-//7tS)-3-/7r2-Methoxyäthoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxo-4-phenylbutyl7-πlethylamino7-

carbonyl7-L-ppolins.
25

^1. Verbindung nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß X die Eedeutung

hat und

Phenylmethylgruppe,
l Meth3^1gruppe,
R₂ ^eine -C(CH₅)₅-Gruppe und

R^ eine Phenylmethylgruppe bedeutet

12. Verbindung der Formel

O R, O

H I P

r_— ch-c-ch,- n—c-x ³ A

und ihr Hydrochlorid, wobei X, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

13- Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X die Bedeutung

COOR.. ;
(L) ⁶

^H

hat und

Rg eine Phenylmethylgruppe,

R^j eine Methylgruppe und

R, eine Phenylmethylgruppe ist.

14. Arzneimittel zur Bekämpfung des Bluthochdrucks, das

einen pharmakologisch verträglichen Träger und eine blutdrucksenkende Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.

15. Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung , das

einen pharmakologisch verträglichen Träger und eine Enkephalinase-hemmende Verbindung der Formel

0 R₁ O

Il I Il

Rr- CH-C- CH-- N-C -NH -CH —COOR. 3 ι 2 . 6

NH '

I R.. -

C=O ⁵

R₂

enthält, worin R^, R2, R*, Rc und Rg die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.