DE3424107C2

DE3424107C2 -

Info

Publication number: DE3424107C2
Application number: DE3424107A
Authority: DE
Inventors: Norihiro Machida Tokio/Tokyo Jp Kakimoto; Takashi Tokio/Tokyo Jp Katayama; Tadahiko Saitama Jp Hazato; Tsutomu Komae Tokio/Tokyo Jp Ohnishi
Original assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Current assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Priority date: 1983-07-01
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1990-03-29
Also published as: CH660192B; US4681960A; GB2142635A; US4748187A; FR2548187B1; GB2142635B; FR2548187A1; GB8416614D0; DE3424107A1

Description

Die Erfindung betrifft Organogermaniumverbindungen mit neuarti gen Strukturen und einen diese Verbindungen als Wirkstoff enthal tenden Opioidpeptidase-Inhibitor.

In zahlreichen wissenschaftlichen Kongressen und in der Litera tur ist berichtet worden, daß das Carboxyethylgermanium sesquioxid (Ge(CH₂CH₂COOH)₂O₃), das ein Propionsäurederivat des Germaniums in Form einer makromolekularen Verbindung ist, die einen 12gliedrigen Ring enthält, in dem Germaniumatome und Sauerstoffatome miteinander abwechseln, ausgezeichnete physiologische Wirkungen hat, beispielsweise starke hypotensive und antineoplastische Wirkungen, und nichttoxisch ist und nicht zu unerwünschten Reaktionen neigt.

Es ist ferner berichtet worden, daß bei der Verabreichung der vorgenannten Organogermaniumverbindung an einen Patienten, der an beispielsweise durch Krebs verursachten Schmer zen leidet, das Wachstum des Tumors gehemmt und die Schmer zen durch eine kleinere Dosis eines narkotisch wirkenden Schmerzmittels, wie Morphin, gelindert werden können. Diese Tatsache kann durch folgende Hypothese erklärt werden:

Aufgrund der Verabreichung von Morphin oder der gleichen werden in vivo Peptide freigesetzt, die allgemein als "Opioidpeptide" bezeichnet werden. Diese Opioidpeptide und das Morphin beeinflussen in vivo denselben Rezeptor zwecks Herbeiführung einer Autoanalgesie. Bei Verabreichung der Organogermaniumverbindung kann die Dosierung des Morphins oder dergleichen vermindert werden, weil die Organogermaniumverbindung die Wirkung der Opioidpeptidasen hemmt, die in vivo das Opioidpeptid spalten und dadurch inaktivieren. Infolgedessen wird der Wirkungsgrad des Opioidpeptids in vivo erhöht.

Der physiologische Wirkungsmechanismus der Organogermaniumverbindung ist jedoch noch nicht vollstän dig geklärt worden. Hinsichtlich der antineoplastischen Wirksamkeit haben einige Forscher berichtet, daß die Wir kung auf eine Germanium-Sauerstoff-Bindung zurückzuführen ist. Wenn es möglich wäre, synthetisch eine Organogermanium verbindung zu erzeugen, die anstelle des Sauerstoffatoms ein analoges Atom enthält, ist zu erwarten, daß diese Verbindung für andere Zwecke als die bekannte Organogermaniumverbin dung verwendet werden kann.

Die vorliegende Erfindung wurde angesichts dieser Tatsachen entwickelt. Eine Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Organogermaniumverbindungen der allgemeinen Formel

in der A ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propyl gruppe oder eine umsubstituierte Phenylgruppe, B ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe darstellt und Z eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Opioidpeptidase-Inhibitors, der als Wirkstoff eine Organogermaniumverbindung der vorgenannten Zusammensetzung ent hält.

In der Organogermaniumverbindung gemäß der Erfindung wird ein Germaniumatom an ein Propionsäurederivat gebunden (wenn Z OH ist) oder an dessen Amid (wenn Z NH₂ ist), und wird an dem Propionsäureskelett in bezug zu diesem Germaniumatom ein Sub stituent A in a-Stellung und wird oder werden ein oder mehrere Substituenten B in α-Stellung und/oder β-Stellung vorgesehen, so daß die Grundstruktur aus einer Germylpropionsäure besteht, in der nicht an einem Substituenten B gebundene Kohlenstoffatome des Propionsäureskeletts an Wasserstoffatome gebunden sind. Durch Verbindung von Germaniumatomen dieser Grundstruktur mit Schwefelatomen im Verhältnis 2 : 3 wird ein Ethylgermaniumsequi sulfid erhalten.

Zu den Organogermaniumverbindungen gemäß der Erfindung gehören daher folgende Verbindungen:

In den vorgenannten Verbindungen gemäß der Erfindung ist das Verhältnis von Germylpropionsäuremolekülen zu Schwefel atomen 2 : 3. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch wie folgt dargestellt werden:

oder

Verbindungen gemäß der Erfindung mit den vor stehend angegebenen Strukturen können nach verschiedenen Verfahren erzeugt werden.

Zum Erzeugen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z die Bedeutung OH hat (Verbindungen (I′), kann man eine entsprechende Trichlorgermaniumverbin dung (II) mit trockenem Schwefelwasserstoffgas (H₂S) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel gemäß dem folgenden Reaktionsschema (1) um setzen:

Reaktionsschema (1)

Zum Erzeugen jener Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z die Bedeutung NH₂ hat (Verbindungen (I′′), kann man die vorgenannte Trichlorgermaniumverbin dung (II) zunächst in das entsprechende Säurechlorid (III) umwandeln und dieses mit Ammoniak (NH₃) zu einem Amid (IV) umsetzen, das dann wie vorstehend angegeben in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit trocke nem Schwefelwasserstoffgas umgesetzt wird. Diese Arbeits weise kann durch das folgende Reaktionsschema (2) darge stellt werden:

Reaktionsschema (2)

In den schematisch dargestellten Reaktionsab läufen (1) und (2) wird durch die Reaktion mit dem Schwefel wasserstoff eine Mercaptoverbindung der Formel

gebildet. Diese Mercaptoverbindung kann reindargestellt werden oder nicht. Bei der Reindarstellung dieser Verbin dung wird intermolekularer Schwefelwasserstoff abgespaltet, so daß eine Struktur der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.

Die in der vorgenannten Reaktion verwendete Trichlor germaniumverbindung (II) kann nach dem in der J-AS 2 964/1971 angegebenen Verfahren wie folgt erzeugt werden:

Zum Erzeugen der Verbindung (II) kann man das vorgenannte Ausgangsmaterial auch wie folgt direkt mit einem Acrylsäure derivat umsetzen:

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gemäß der Erfindung, einschießlich der vorgenannten Verbindun gen (1) bis (14), sind farblose durchsichtige Kristalle, deren Schmelztemperatur (oder Zersetzungstemperatur) im allgemeinen bei etwa 200°C liegt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse stimmen mit den aufgrund der Molekular formeln berechneten Werten überein, wobei die Differenzen im Bereich der Meßfehler liegen. Die Ergebnisse der Infra rotabsorptionsspektroskopie (IR) und der kernmagnetischen Resonanz-Spektroskopie (KMR) zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung der vorgenannten allgemeinen Formeln (I) entsprechen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in Wasser schwach löslich und in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol, stark löslich und sind öllöslich. Dagegen ist das vorgenannte Carboxyethylgermaniumsesqioxid in Wasser nur schwach lös lich und in einem organischen Lösungsmittel unlöslich.

In den Organogermaniumverbindungen gemäß der Er findung sind die Germanium-Schwefel-Bindungen sehr nahe bei den Germanium-Sauerstoff-Bindungen des bekannten Carboxyethyl germaniumsesquioxids angeordnet. Daher nimmt man an, daß die Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung an einen lebenden Körper zu einer ähnlichen antineoplastischen Wirkung usw. führt. Die Organogermaniumverbindungen gemäß der Erfindung bewirken eine starke Hemmung der Spaltung von Opioidpeptiden durch die vorgenannten Opioidpeptidasen.

Die allgemein als Opioidpeptide bezeichneten Substanzen sind für die in vivo erzielte Autoanalgesie sehr wichtig. Zu den Opioidpeptiden gehören verschiedene Ver bindungen, beispielsweise das Enkephalin, das 1975 von Hughes et al aus den Gehirnen von Schweinen oder Rindern reindargestellt worden ist und folgende Struktur besitzt:

H₂N-Tyr-GlY-Gly-Phe-Met-OH

Es sind zahlreiche Enzyme gefunden worden, die Opioidpeptide, wie das Enkephalin, spalten, beispielsweise die Dipeptidylaminopeptidase und die Aminopeptidase, die aus verschiedenen lebenden Geweben gewonnen und gereinigt wer den können. Es hat sich gezeigt, daß in Gegenwart der Ver bindungen gemäß der Erfindung die Wirkung dieser Enzyme auf die Opioidpeptide oder deren Modellverbindungen stark ge hemmt wird.

Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist sehr stark. Beispielsweise bewirkt die Verbindung (4) eine 97,0prozentige Hemmung der Wirkung der von Langmuskeln von Rindern gewonnenen Aminopeptidase auf das Enkephalin, das eines der Opioidpeptide ist. Wenn man daher einen die Organogermanium-Verbindung gemäß der Erfindung als Wirkstoff enthaltenden Opioidpeptidaseinhibitor in Form eines Fest stoffpräparats, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulver, Granulat oder Kapseln, oder in Form eines Flüssigpräparats, beispielsweise einer Injektionsflüssigkeit, in einen leben den Körper einführt, werden die Wirkungen der Opioidpeptidase merklich gehemmt und wird die Wirkung des Opioidpeptids ver bessert. Infolgedessen werden die medizinischen Wirkungen eines Narkotikums, beispielsweise des Morphins, verstärkt und kann mit diesem in einer geringen Dosierung eine gegebene medizinische Wirkung erzielt werden. Infolge der niedrigeren Dosierung des Narkotikums werden die bei dessen Dauergabe auftretenden Nebenwirkungen, wie Gewöhnung und Süchtigkeit, vermindert.

Die Dipeptidylcarboxypeptidase ist eine Opioidpeptidase und bewirkt ferner eine enzymatische Umwandlung des Angioten sins I, das ein Vorläufer des stark blutdruckerhöhend wir kenden Enzyms ist, das als Augiotensin II bezeichnet wird. Durch Hemmung dieser Wirkung des Enzyms wirkt der Inhibitor daher auch auf das Renin-Angiosterin-Aldosteron-System in einer für den lebenden Körper vorteilhaften Weise ein, ins besondere im Sinne einer Blutdruckregulation.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Ausführungs beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1 Erzeugung der Verbindung (I′) gemäß der Erfindung Synthese der Verbindung (1)

25,2 g (0,1 Mol) b-Trichlorgermylpropionsäure wur den in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach dem Zusatz von 24 g (0,1 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde das Gemisch gerührt und wurde dann 60 Minuten lang trockenes Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Von dem erhaltenen öligen Produkt wurde das Benzol vorsichtig entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zu 300 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Durch Umkristallisieren der er haltenen Kristalle aus Methanol wurden 16,2 g der Verbindung (1) gemäß der Erfindung in Form von farblosen Plättchen erhalten. Die Ausbeute betrug 78%.

Verbindung (1)

Schmelzpunkt: 200°C
  (berechnet aufgrund des Differential-   Thermoanalyse-Spektrums; dies gilt   auch nachstehend)
Elementaranalyse:
Gefunden
  Ge 37,44 C 18,61 H 2,62 S 24,83
Berechnet
  Ge 37,41 C 18,58 H 2,62 S 24,88
IR (KBr, cm^-1) 3420, 1710, 425
KMR (Methanol d₄, Dδ,σ)
  1,97 (2 H, t, Ge-CH₂)
  2,67 (2 H, t CH₂-CO)

Synthese der Verbindung (4)

20,02 g (0,2 Mol) (E)-2-methyl-2-buttersäure wurden in 100 ml trockenem Ethylether aufgelöst. Nach dem Zusatz von 36,0 g (0,2 Mol) Trichlorgerman zu der Lösung wurde das Ge misch 2 Stunden lang gerührt. Durch Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus n-Hexan wurden 42,86 g 2-Methyl-3- (trichlorgermyl)buttersäure in Form von farblosen Plättchen erhalten. Ausbeute 76,5%.

Danach wurden 5,6 g (0,02 Mol) der wie vorstehend angegeben erzeugten 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)-buttersäure in 100 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach dem Zusatz von 5,2 g (0,066 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde in das Gemisch unter Rühren 60 Minuten lang trockenes Schwefel wasserstoffgas eingeleitet. Die dabei ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt und danach entweder aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder mit Hilfe eines Molekularsiebes, wie Sephadex LH-20 (Handelsnamen) und unter Verwendung von Methanol als Eluant reindargestellt. Dabei wurden 3,2 g der Verbindung (4) gemäß der Erfindung erhalten. Ausbeute 72,1%.

Verbindung (4)

Schmelzpunkt: 235°C
Elementaranalyse:
Berechnet:
  Ge 32,73 C 27,07 H 4,09 S 21,68
Gefunden:
  Ge 32,50 C 27,13 H 4,02 S 21,92
IR (KBr, cm^-1) 3400, 2960, 1700, 1445, 1225, 820, 680, 600, 425
KMR (CD₃OD,σ)
  1,33 (3 H, dd, Ge-CH-CH₃)
  1,40 (3 H, dd, CO-CH-CH₃)
  2,18 (1 H, m, Ge-CH)
  2,80 (1 H, m, CO-CH)

Auf die oben angegebene Weise kann man auch andere Verbindungen erzeugen. Die physikalischen Kennwerte der Ver bindungen (I′) sind in der Tabelle (1) angegeben.

Beispiel 2 Erzeugung der Verbindung (I′′) gemäß der Erfindung Synthese der Verbindung 11

28,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)-butter säure wurden mit 100 ml Thionylchlorid behandelt und dann unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 27,0 g 2-Methyl- 3-(trichlorgermyl)-butanolchlorid in Form einer hellgelben Fraktion mit einer Siedetemperatur von 99 bis 100°C bei 8 mbar erhalten. Ausbeute 90,4%.

5,8 g (0,02 Mol) dieses Chlorids wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. In die mit Eis gekühlte Lösung wurde 1 Stunde lang trockenes Ammoniak eingeleitet. Danach wurde 1 Stunde lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dann wurden 100 ml Methylacetat zugesetzt und wurde das Ge misch gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem flüssigen Aceton-Benzol-Gemisch (1 : 2) wurden 4,1 g 2-Methyl-3- (trichlorgermyl)-butanamid erhalten. Ausbeute 76,0%.

10,8 g (0,04 Mol) des erzeugten 2-Methyl-3- (trichlorgermyl)-butanamids wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 9,5 g (0,12 Mol) wasserfreies Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt. 60 Minuten lang wurde trockenes Schwefelwasserstoffgas ein geleitet. Die dabei ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt und aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder die dabei ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt und danach entweder aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder mit Hilfe eines Molekularsiebes, wie Sephadex LH-20 (Handelsnamen) und unter Verwendung von Methanol als Eluat reindargestellt. Dabei wurden 7,8 g der Verbindung (11) gemäß der Erfindung erhal ten. Ausbeute 88,3%.

Verbindung (11)

Schmelzpunkt: 205°C (Zers.)
Elementaranalyse:
Berechnet:
  Ge 32,87 C 27,20 H 4,56 N 4,56 N 6,34 S 21,87
Gefunden:
  Ge 32,59 C 27,37 H 4,43 N 6,25 S 21,56
IR (KBr, cm^-1) 3400, 3200, 2960, 1660, 1460, 1400, 780, 570, 420
KMR (CD₃OD, σ)
  1,30 (3 H, d, Ge-CH-CH₃)
  1,38 (3 H, d, CO-CH-CH₃)
  2,14 (1 H, m, Ge-CH)
  2,71 (1 H, m, CO-CH)

Auf die vorstehend angegebene Weise wurden auch andere Verbindungen erzeugt. Die physikalischen Kennwerte der Verbindungen (I′′) sind in der Tabelle (2) angegeben.

Tabelle (1)

Beispiel 3 Pharmakologische Wirkungen der Verbindung gemäß der Erfindung

(1) Wie vorstehend beschrieben wurde, bewirkt der Inhibitor gemäß der Erfindung eine starke Hemmung der Opioidpeptidase. Zum Unterschied von anderen Medikamenten können die Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung jedoch nur schwer nachgewiesen werden, weil nur wenige Patienten zur Behandlung von Krankheiten mit Narkotika behandelt werden und sich diese Patienten bei der Behandlung im allgemeinen in sehr schlechtem Zustand befinden. Es sind aber einige Opioid peptide bekannt, die nach der Verabreichung derartiger Narkotika in vivo freigesetzt werden, sowie einige Opioidpeptidasen. Daher wurden die Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung aufgrund der Hemmwirkungen beurteilt, die festgestellt wurden, wenn den Produkten gestattet wurde in vitro in Gegenwart des Opioid peptids auf die Opioidpeptidase einzuwirken.

Bei diesen Versuchen wurde das Produkt gemäß der Erfindung einem Opioidpeptid, wie Enkephalin oder seiner Modell verbindung, zugesetzt. Nach einer gewissen Inkubationszeit wurde die Hemmwirkung des Produkts gegenüber der Opioidpeptidase be stimmt. Es wurden verschiedene Opioidpeptide verwendet. Im allgemeinen wurden starke Hemmwirkungen erzielt, die in den Tabellen (3) und (4) angegeben sind. In den folgenden Tabellen steht "Hip" für C₆H₅CO-NHCH₂CO- und "Phase" für "Phenylalanin".

Tabelle (3)

Enzym

Herkunft: Langmuskel von Rindern

Tabelle (4)

Enzym

Herkunft: Affenhirn

Zur Bestätigung der Hemmwirkung der Verbindungen ge mäß der Erfindung wurde die Dosierung bestimmt, mit der eine 50prozentige Hemmwirkung (IC₅₀) erzielt wird. Diese Werte sind in der Tabelle 5 zusammengestellt. Daraus ergibt sich die Wir kung der Verbindungen gemäß der Erfindung.

Tabelle (5)

Der die Verbindung (6) als Wirkstoff enthaltende Inhibitor gemäß der Erfindung hatte auf Enkephalin (eine vom Langmuskel von Rindern gewonnene Aminopeptidase) einen Hemm koeffizienten IC₅₀ von 19 µg/ml. Daraus geht hervor, daß das Produkt gegen dieses Enzym als Inhibitor verwendet werden kann.

Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Opioidpeptidasen, die aus den Langmuskeln von Rindern gewonnen worden waren, wurden teilweise nach einem Verfahren gereinigt, das von Gorenstein und Snyder S. H. in "Life Sciences" 25, 2065 (1979) vorgeschlagen worden ist. Die Hemmwirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf die Opioidpeptidase wurde bei Dipeptidylaminopeptidase nach einem Verfahren bestimmt, das von T. Hazato, M. Shimamura, T. Katayama und T. Yamamotoo (B. B. R. C. 105, 470-475 (1982)) vorgeschlagen worden ist, und bei Aminopeptidase nach einem Verfahren, das von M. Shimamura, T. Hazato und T. Katayama (B. B. A., 756, 223-229 (1983)) vorge schlagen worden ist, sowie nach analogen Verfahren.

Es wurde die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf den menschlichen Körper bestimmt.

Mit Hilfe von 25 mM einer Tris-HCl-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 wurde Human-Zerebrospinalflüssigkeit 5 Stunden lang dialysiert. Darin enthaltene enkephalinspaltende Enzyme wurden durch Radioautographie oder dergleichen bestimmt. Die stärkste Aminopeptidasewirkung wurde in der Zerebrospinal flüssigkeit festgestellt. Ferner wurden für Bestatin nicht selektive Dipeptylaminopeptidase- und Dipeptidylcarboxy peptidasewirkungen erkannt.

Die Verbindungen (3) und (6) gemäß der Erfindung wurden auf die entsprechenden Enzyme zur Einwirkung gebracht. Dabei zeigte die Verbindung (3) in einer Konzentration von 2 mg/ml eine Hemmwirkung auf alle Enzyme. Die in derselben Konzentration wie die Verbindung (3) verwendete Verbindung (6) zeigte eine Hemmwirkung auf die Aminopeptidase, die Dipeptidyl carboxypeptidase und die Carboxypeptidase.

Es wurde ferner Aminopeptidase allein durch Cellulose-Säulenchromatographie mit Hilfe einer NaCl-Lösung als Eluant eluiert. Die IC₅₀-Werte für die beiden vorgenannten Verbindungen auf die Aminopeptidase wurden nach dem Porapak Q-Säulenverfahren und durch Hochleistungs-Flüssigkeits chromatographie bestimmt, wobei Enkephalin als Substrat ver wendet wurde. Die Ergebnisse wurden mit denen für Arphamenin A und B verglichen, deren Hemmwirkungen auf das enkephalin spaltende Enzym bekannt sind. Gemäß der Tabelle (6) wurde mit den Verbindungen gemäß der Erfindung die Hemmwirkung mit niedri geren Konzentrationen erzielt als mit Arphamenin A und B.

Tabelle (6)
Verbindung
IC₅₀ (µg/ml)
(3)
450
(6)	440
Arphamenin A	810
Arphamenin B	650

Die genaue Untersuchung der für die Dialyse der Zerebrospinalflüssigkeit verwendeten externen Flüssigkeit er gab, daß sie einen endogenen Hemmstoff gegen die enkephalin spaltenden Enzyme enthielt.

Es wird daher angenommen, daß die Human-Zerebro spinalflüssigkeit sowohl die enkephalinspaltenden Enzyme als auch die endogenen Inhibitoren enthält, die diese Enzyme hemmen, und daß die Wirkungen dieser beiden Verbindungen einander unter normalen Bedingungen die Waage halten, während Schmerzen auf treten, wenn dieses Gleichgewicht gestört ist. Daraus geht hervor, daß die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfin dung in vivo vorteilhaft ist.

Claims

1. Organogermaniumverbindungen der allgemeinen Formel oder in der A ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe, B ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propyl gruppe und Z eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe darstellt.

2. Opioidpeptidase-Inhibitor, enthaltend eine Verbindung ge mäß Anspruch 1 als Wirkstoff.