DE69023045T2 - Carboxamidderivate. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamid-Derivate. Insbesondere betrifft die Erfindung besagte Carbonsäureamid-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, als auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipämie, die als aktiven Bestandteil dieses Carbonsäureamid-Derivat enthält.
• Infolge der jüngsten Verbesserung der Lebensbedingungen und der Verwestlichung der Eßgewohnheiten heutzutage sowie der Zunahme der älteren Bevölkerung wird über eine zunehmende Anzahl von Patienten berichtet, die an Hyperlipämie und der davon verursachten Arteriosklerose leiden.
• Hyperlipämie wird im allgemeinen als pathogener Zustand infolge einer anormalen Zunahme der serumlipide definiert, und somit als Folge der anormalen Zunahme eines Cholesteroltriglycerids von Phospholipiden oder freien Fettsäuren, die im Blut enthalten sind. Ferner wird Hyperlipämie als ein wichtiger Risikofaktor bei der Arteriosklerose, insbesondere der koronaren Arteriosklerose angesehen, so daß die Entwicklung von Verfahren zur Behandlung und zur Vorbeugung von diesen Krankheiten zum gesellschaftlichen Thema werden angesichts der zunehmenden Anzahl von Patienten, die an diesen Krankheiten leiden.
• Im Hinblick auf Behandlungs- und Heilverfahren für Hyperlipämie hat man verschiedene Therapien wie die Diät-Therapie, therapeutische Übungen, die medikamentöse Therapie und dgl. angewendet. Eine Vielzahl von Arzneimitteln ist für die oben erwähnte medikamentöse Therapie untersucht und entwickelt worden und einige davon sind nun kommerziell erhältlich. Unter den käuflich erwerblichen Arzneimitteln wurden beispielsweise Mittel des Clofibrat-Typs mit der Absicht entwickelt, die Konzentration der Lipide wie Cholesterol, Triglyceriden und dgl. im Blut zu senken. Die bekannten Arzneimittel werden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Mechanismen wie folgt klassifiziert:
• (1) Lipid-Absorption inhibierender Wirkstoff;
• (2) Lipid-Biosynthese inhibierender Wirkstoff;
• (3) Wirkstoffe, die den Lipidabbau und die Lipidausscheidung fördern;
• (4) den Lipoprotein-Metabolismus fördernden Wirkstoff;
• (5) Wirkstoff, der peroxidiertes Lipid verringert.
• Im Zusammenhang mit Arzneimitteln zur Behandlung und Heilung von Hyperlipämie ist es wichtig, daß die besondere Anforderungen an deren Sicherheit so hoch wie möglich gestellt werden, da diese Mittel krankheitsbedingt über einen langen Zeitraum zu verabreichen sind.
• Die Arzneimittel zur Behandlung und Heilung von Hyperlipämie, die bekannt sind, und somit derzeit ausgedehnt verwendet werden, wie z.B. Clofibrat, zeigen gewisse Nachteile und Nebeneffekte wie z.B. daß sie zu Hautausschlag, Muskelschmerzen, Schmerzhaftigkeit, Störung der Leberfunktion etc. führen; somit sollte man bei der Verwendung dieser Art von Arzneimittel in erheblichem Maße medizinische Aufsicht und Beobachtung aufwenden.
• Gemäß einem Report über die Ergebnisse von im Ausland durchgeführten Tierversuchen beobachtete man die Bildung von Lebertumoren, wenn eine große Menge an Clofibrat über einen langen Zeitraum verabreicht wird. [Cf. "YAKKYOKU" (Pharmacy), Band 31, Nr. 11, Seite 31 (1980)].
• Die Sicherheit von Medikamenten zur Behandlung von Hyperlipämie, die sich von den oben erwähnten Mitteln vom Clofibrat-Typ unterscheiden, ist nicht ausreichend; unter diesen induzieren manche Leberleiden als Nebeneffekt, was zu erheblichen Problemen führt, Wenn man sie über einen langen Zeitraum verabreicht.
• Ferner weist keines der käuflich erhältlichen Mittel zur Behandlung und Heilung von Hyperlipämie eine lipidsenkende Aktivität auf, so daß man viele Jahre nicht damit gerechnet hat, daß irgendwelche zu diesem Zweck verwendbare Mittel mit noch besserer pharmakologischer Wirkung entwickelt werden.
• Im Hinblick auf Fachliteratur, die auf Verbindungen verweisen könnte, die den erfindungsgemaßen Carbonsäureamid-Derivaten ähnlich sind, ist die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 61-151199 (1986) und EP-A-273444, bekannt, die von der Anmelderin eingereicht wurde. Diese bekannten Veröffentlichungen offenbaren jedoch nicht die spezifischen Charakteristika der erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Derivate. Diese bekannte Literaturstelle offenbart, daß Carbonsäureamid-Verbindungen nur als entzündungshemmende Wirkstoffe und Calcium-Antagonisten nützlich sind, aber die Veröffentlichung lehrt nichts über Verwendbarkeit besagter Carbonsäureamid-Verbindungen bei der Behandlung und Vorbeuge von Hyperlipämie.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Arzneimittel zur Behandlung und Heilung von Hyperlipämie bereitzustellen, die eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung aufweisen, und insbesondere bei hoher Sicherheit wirksam die Lipide im Blut senken, d.h. weniger Nebeneffekte wie niedrigere Toxizität zeigen, indem man all die Nachteile, die herkömmliche, zu diesem Zweck verwendete Mittel haben eliminiert. Diese Merkmale der erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Derivate konnte man angesichts der literaturbekannten Carbonsäureamid-Derivate nicht erwarten und voraussehen.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Carbonsäureamid-Derivate bereitzustellen.
• Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipämie, die als aktiven Bestandteil spezifische Carbonsäureamid-Derivate enthält, bereitzustellen.
DETAILLIERTE ERLÄUTERUNG DER ERFINDUNG
• Im Hinblick auf die oben erwähnten Gegebenheiten bei bekannten Arzneimitteln zur Hyperlipämie-Behandlung haben die Erfinder ausgedehnte Studien zur Arzneimittelentwicklung durchgeführt und sind auf die Tatsache gestoßen, daß spezifische Carbonsäureamid-Derivate mit der nachstehend gezeigten Formel (1) eine pharmakologische Wirkung besitzen, die sie zur Behandlung und Heilung von Hyperlipämie geeignet macht. Insbesondere wirken sie ausgezeichnet bei der Senkung der Blutlipide und weisen daneben eine geringere Toxizität bei höherer Sicherheit auf. Die vorliegende Erfindung wurde somit erfolgreich abgeschlossen.
• Erfindungsgemäß wird ein Carbonsäureamid-Derivat mit der Formel (1) bereitgestellt
• [worin R eine niedere Alkyl-Gruppe; X ein Chlor- oder Bromatom in der para- Stellung und die CN-Gruppe sich in der ortho-Stellung am Phenylring befindet; oder X ist ein Bromatom in der ortho-Stellung und die CN-Gruppe befindet sich in der para-Stellung].
• In der allgemeinen Formel (1) kann man als Beispiele für die mit dem Symbol R bezeichnete niedere Alkyl-Gruppe Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-Gruppen und dgl. anführen.
• Die Carbonsäureamid-Derivate mit der Formel (1) weisen ausgezeichnete Wirkungen bei der Senkung der Lipide im Blut auf und sind nützliche Wirkstoffe bei der Behandlung und Heilung von Hyperlipämie wie einem zu hohen Blutgehalt an Cholesterin, Triglycerid, Phospholipid, freien Fettsäuren und dgl.
• Die Carbonsäureamid-Derivate mit der Formel (1) zeigen exzellente Wirkungen bei der Senkung der Konzentration von Lipiden im Blut und sind somit nützliche Wirkstoffe um Hyperlipämie vorzubeugen und zu behandeln und weisen eine CN-Gruppe als einen der Substituenten in der ortho- oder para- Stellung des Phenylrings, bezüglich der Amino-Gruppe auf und ein durch das Symbol X dargestelltes Halogenatom ist in der para- oder ortho-Stellung des Phenylrings, wie in den Formeln (1a) und (1b) im folgenden dargestellt, gebunden: Formel (1a): [worin R wie oben definiert ist und X Br. Cl ist]. Formel (1b): [worin R wie oben definiert ist und X Br ist].
• Die Carbonsäureamid-Derivate mit der Formel (1) weisen ausgezeichnete Wirkungen bei der Senkung der Konzentration von Lipiden im Blut auf und zusätzlich zu diesen Wirkungen sind sie auch durch ihre sehr sichere Anwendung gekennzeichnet, da sie keine Nebenwirkungen wie eine hämolytische Wirkung aufweisen; die Carbonsäureamid-Derivate der Formel (1) sind daher nützliche Wirkstoffe, um die oben erwähnten Krankheiten zu behandeln und ihnen vorzubeugen.
• Die erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Derivate der Formel (1) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, und ein typischer Prozeß wird im folgenden Reaktionsschema-1 erläutert: Reaktionsschema-1 [worin R und X wie oben definiert sind].
• Man kann ein erfindungsgemäßes Carbonsäureamid-Derivat (1) nach Reaktionsschema-1 herstellen, indem man das Amin (2) mit dem Carbonsäurechlorid-Derivat (3) umsetzt.
• Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Entsäurungsmittels durchgeführt. Als Entsäurungsmittel kann man in dieser Reaktion irgendein zu diesem Zweck verwendetes Entsäurungsmittel einsetzen, das nicht zu nachteiligen Wirkungen führt. Als Beispiel hierfür kann man tertiäre Amine wie Triethylamin, N,N-Diethylanilin, N- Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylamiopyridin und dgl. als bevorzugt anführen. Hinsichtlich des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels kann man aromatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether und dgl.; kettenförmige und cyclische Ether wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan und dgl.; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Acetophenon und dgl.; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan und dgl. als Beispiele anführen.
• Das Verhältnis von der Menge an Carbonsäurechlorid (3) zur Menge des Amins (2) ist in der oben erwähnten Reaktion spezifisch beschränkt und im allgemeinen kann man eine äquimolare Menge bis Überschuß des ersten zum letzteren verwenden. Man kann das oben aufgeführte Entsäurungsmittel im allgemeinen vorzugsweise in einer äquimolaren Menge bis zu einem geringen Überschuß, bezogen auf das Carbonsäurechlorid (3) verwenden. Mann kann die Reaktion unter beliebigen Bedingungen wie unter Abkühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchführen und im allgemeinen kann man die Reaktion unter Temperaturbedingungen innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des zu verwendenden Lösungsmittels durchführen, wobei diese im allgemeinen innerhalb ungefähr 0,5 bis 10 h abgeschlossen ist.
• Das erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Derivat (1), das man nach dem oben aufgeführten Reaktionsschema-1 erhält, kann aus dem Reaktionssystem mit den üblichen Mitteln zur Abtrennung isoliert werden und kann daraufhin gereinigt werden. Hinsichtlich der erwähnten Mittel zur Isolierung und Abtrennung kann man herkömmliche Lösungsmittelextraktion, Destillation, Rekristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dgl. einsetzen.
• Das Carbonsäureamid-Derivat (1) der vorliegenden Erfindung kann in Form irgendeiner der herkömmlichen Zubereitungen von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden Die oben angeführten Zubereitungen pharmazeutischer Zusammensetzungen werden hergestellt indem man herkömmliche Verdünnungsmittel wie Füllstoffe, Quellmittel, Binder, Befeuchtungsmittel, auflösende Mittel, oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und dgl. oder Trägersubstanzen verwendet. Bezüglich der Art der pharmazeutischen Zubereitung kann man je nach therapeutischen Zweck beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granula, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen (Flüssigkeiten, Suspensionen, etc.) und dgl. wählen. Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen in Tablettenform kann man beispielsweise Träger wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und dgl.; Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glucose-Lösungen, Stärke-Lösungen, Gelatine-Lösungen, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und dgl.; auflösende Mittel wie Carboxymethylcellulose oder Calciumsalz, mikrokristalline Cellulose, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminaran-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitols, Natriumlaurylsulfat, Monoglyceride der Stearinsäure, Stärke, Lactose und dgl.; Auflösungsinhibitoren wie weißer Zucker, Stearin, Kokosnußbutter, hydrierte pflanzliche Öle und dgl.; Absorptionsbeschleuniger wie quartäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat und dgl.; Befeuchtungsmittel wie Glycerin, Stärke und dgl.; absorbierende Mittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dgl.; Gleitmittel wie gereinigter Talk, Stearate, Borsäurepulver Polyethylenglykol und dgl. verwenden. Gegebenenfalls kann man die Tabletten weiter mit einem der üblichen Beschichtungsmaterialien beschichten um beschichtete Tabletten aus ihnen zu machen, beispielsweise mit Zucker beschichtete Tabletten, mit einem Gelatinefilm beschichtete Tabletten, mit einem darmlöslichen Überzug beschichtete Tabletten, mit einem Film überzogene Tabletten oder doppelschichtige Tabletten sowie mehrschichtige Tabletten und dgl.
• Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung in der Form von Pillen kann man irgendeinen der bekannten und gebräuchlichen Träger, beispielsweise Trägersubstanzen wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnußbutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin, Talk und dgl.; Bindemittel wie pulverförmiges Gummi arabicum, pulverförmiges Tragantgummi, Gelatine, Ethanol und dgl.; und auflösende Mittel wie Laminaria, Agar-Agar und dgl. verwenden.
• Bei der Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form von Zäpfchen kann man irgendeinen der auf diese Gebiet bekannten und gebräuchlichen Träger verwenden, z.B. Polyethylenglykole, Kokosnußbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und dgl.
• Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form von Kapseln kann man das erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Derivat (1) den oben beispielhaft angeführten Trägern beimischen und die so erhaltene Mischung wird in eine feste Gelatine-Kapsel oder in eine weiche Kapsel gefüllt.
• Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form von Injektionspräparaten werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ferner sterilisiert und sind vorzugsweise isotonisch zum Blut. Bei der Zubereitung als Injektionspräparat kann man irgend ein der auf diesem Gebiet bekannten und gebräuchlichen Träger einsetzen, z.B. Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylakohol, polyoxylierter Isostearylakohol, Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitols und dgl. In diesen Fällen kann man angemessene Mengen an Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zum Injektionspräparat geben, um diese isotonisch zum Blut zu machen. Ferner kann man die üblichen lösenden Mittel, Pufferlösungen, analgetische Mittel und dgl. dazugeben. Gegebenenfalls kann man auch Färbemittel, konservierende Mittel, Parfüme, Würzmittel , Süßstoffe und andere Arzneien zu dem Präparat der pharmazeutischen Zusammensetzung geben.
• Die Menge, in der das erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Derivat (1) in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein soll, ist nicht spezifisch beschränkt und kann geeignetermaßen innerhalb eines weiten Bereichs gewählt werden; im allgemeinen können 1 bis 70 Gew.-% des Carbonsäureamid- Derivats (1) in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein.
• Die Verfahren, nach denen die oben aufgeführten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind nicht spezifisch beschränkt und können in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzung, dem Alter, dem Geschlecht, dem Grad der Symptome und anderen Faktoren beim Patienten bestimmt werden. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granula und Kapseln oral verabreicht. Injektionspräparate werden einzeln intravenös verabreicht oder mit den üblichen injizierbaren Transfusionen wie Glucose-Lösungen, Aminosäure-Lösungen und dgl.; gegebenenfalls werden die Injektionspräparate einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Zäpfchen werden in den Rektum verabreicht.
• Die Verabreichungsdosis der oben aufgeführten pharmazeutischen Zusammensetzungen kann geeigneterweise in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderer Faktoren sowie auch in Abhängigkeit von dem Grad der Symptome gewählt werden, und im allgemeinen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen ungefähr 0,05 bis 80 mg Carbonsäureamid-Derivat (1) pro kg Körpergewicht pro Tag enthalten, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgeteilt auf 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden können.
BEISPIELE
• Um die vorliegende Erfindung detaillierter zu erklären, werden im folgenden Beispiele zur Herstellung des Carbonsäureamid-Derivats (1), pharmakologische Tests und Beispiele für die Zubereitung pharmazeutischer Zusammensetzungen erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-brom-2- cyanophenyl)benzamid
• 3,94 g (20 mM) 2-Amino-5-brombenzonitril, 2,22 g (22 mM) Triethylamin und 0,49 g (4 mM) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 40 ml getrocknetem Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung tropfte man langsam 40 ml einer Lösung getrockneten Dichlormethans, die 5,81 g (20 mM) 4-Diethoxyphosphinoylmethylbenzoylchlorid enthielt, wobei man unter Eiskühlung rührte.
• Nach dem das Rühren 10 h bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde, gab man 50 ml Wasser zur Reaktionsmischung und extrahierte die ganze Mischung mit Chloroform. Der Chloroform-Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels einer Silicagelsäulenchromatographie (mit einer Chloroform:Ethylacetat (1:2)-Mischung eluiert) gereinigt, dann aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert und ergab 2,94 g 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-brom-2-cyanophenyl)benzamid als farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 165 - 166ºC. (Aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert).
Beispiele 2 bis 5
• Über Verfahren, die dem des Beispiels 1 ähnlich waren, stellte man die in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigten Carbonsäureamide her. In Tabelle 1 ist auch die chemische Strukturformel des in Beispiel 1 hergestellten Carbonsäureamids angegeben. Tabelle 1 Beispiel Nr. Chemische Strukturformel Schmelzpunkt Lösungsmittel zum Umkristallisieren Benzol/n-Hexan Chloroform/n-Hexan
Pharmakologischer Test - 1
• Als Versuchstiere wurden sieben Woche alte männliche Ratten (Wistar- Stamm) verwendet. Eine Versuchs-Gruppe bestand aus sechs (6) Ratten. Die Testverbindung wurde in einer 0,5%igen wäßrigen Carboxymethylcellulose (CMC)-Lösung suspendiert und die hergestellte, die Testverbindung enthaltende, Suspension wurde unter Zwang der Ratte mittels einer Sonde in einer Menge von 300 mg/5 ml/kg/Tag zwei Tage lang oral verabreicht. Ännlich wie bei der Versuchs-Gruppe verabreichte man jeder der 6 Ratten in der Kontroll-Gruppe eine 0,5%ige wäßrige CMC-Lösung, die die Testverbindung nicht enthielt.
• Nach der letzten Verabreichung ließ man die Versuchsratte 20 Stunden fasten und entnahm ihr eine Blutprobe. Die Konzentration an Plasmalipoproteincholesterin hoher Dichte (HDLC) wurde mittels eines HDL-C Kit-N- Meßinstruments (hergestellt von Nihon Shoji Kabushiki Kaisha) bestimmt.
• Das Verhältnis (%) der von einer Testverbindung bewirkten Zunahme der Plasma HDLC-Konzentration wurde mit der folgenden Formel berechnet:
• Zunahmeverhältnis (%) = [Plasma HDLC-Konzentration der Versuchs-Gruppe] /[Plasma HDLC-Konzentration der Kontroll-Gruppe] x 100
• Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Testverbindung Zunahmeverhältnis (%) der Plasma HDLC-Konzentration Verbindung des Beispiels
Pharmakologischer Test - 2 (Hämolyse-Test)
• Als Versuchstiere wurde sieben Wochen alte männliche Mäuse (ddY- Stamm) verwendet. Eine Versuchs-Gruppe bestand aus sechs (6) Mäusen. die Testverbindung wurde in einer 0,5%igen wäßrigen Carboxymethylcellulose (CMC)-Lösung suspendiert und die so hergestellte, die Testverbindung enthaltende, Suspension wurde der Maus unter Zwang mittels einer Sonde in einer Menge von 600 mg/5 ml/kg/Tag 10 Tage lang oral verabreicht. Ähnlich wie oben angeführt wurde jeder der 6 Mäuse in der Kontroll-Gruppe eine 0,5%ige wäßrige CMC-Lösung, die die Testverbindung nicht enthielt, verabreicht.
• Nach der letzten Verabreichung ließ man die Maus 20 h fasten, dann wurde die Maus seziert und man nahm eine Blutprobe, sowie durch Ausschälen eine Probe der Milz. Die Anzahl der Erythorzyten wurde gezählt und das Gewicht der Milz gemessen.
• Das Verhältnis der Erythrozytenzahl wurde berechnet, indem man den Mittelwert für die bei der Versuchs-Gruppe erhaltenen Erythrozytenzahl durch den Mittelwert der bei der Kontroll-Gruppe erhaltenen Erythrozytenzahl teilte. Auf ähnliche weise wurde das Gewichtsverhältnis der Milz berechnet, indem man den Mittelwert des bei der Versuchs-Gruppe erhaltenen Milzgewichts durch den Mittelwert des bei der Kontroll-Gruppe erhaltenen Milzgewichts teilte. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Testverbindung Verhältnis der Erythrozytenzahl Verhältnis des Milzgewichts Verbindung des Beispiels
• Anhand der Daten der Tabelle 3 kann man erkennen, daß die Carbonsäureamid-Derivate der vorliegenden Erfindung keine hämolytische Wirkung als Nebenwirkung aufweisen, da man keine signifikanten Unterschiede zwischen den bei den Versuchs-Gruppen und den bei den Kontroll-Gruppen erhaltenen Daten beobachtet.
Zubereitungsbeispiel für pharmazeutische Zusammensetzung-1 Herstellung von Tabletten
• Nach der folgenden Formulierung stellte man Tabletten (1 000 Tabletten) her, von denen jede 250 mg 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-brom-2- cyanophenyl)benzamid (im folgenden als "Verbindung A" bezeichnet) als aktiven Bestandteil enthielt. Bestandteile Menge (g) Verbindung A Lactose (Japanese Pharmacopoeia grade) Maisstärke (Japanese Pharmacopoeia grade) Calciumcarboxymethylcellulose (Japanese Pharmacopoeia grade) Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia grade) Magnesiumstearat (Japanese Pharmacopoeia grade) Gesamtmenge
• Nach der oben aufgeführten Formulierung wurde Verbindung A, Lactose, Maisstärke und Calciumcarboxymethylcellulose gründlich gemischt und die Mischung dann in granulare Form gebracht, indem man eine wäßrige Methylcellulose-Lösung verwendete, worauf die so erhaltenen Granula durch ein Sieb (# 24) passiert wurden, und die gesiebten Granula mit Magnesiumstearat gemischt und in Tablettenform gepreßt wurden.
Herstellungsbeispiel für pharmazeutische Zusammensetzung - 2 Herstellung von Kapseln
• Gemäß der folgenden Formulierung wurden harte Gelatine-Kapseln (1 000 Kapseln), von denen jede 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(2-chlor-4- cyanophenyl)benzamid (im folgenden als "Verbindung B" bezeichnet) als aktiven Bestandteil enthielt, hergestellt. Bestandteile Menge (g) Verbindung B Kristalline Cellulose (Japanese Pharmacopoeia grade) Maisstärke (Japanese Pharmacopoeia grade) Talk (Japanese Pharmacopoeia grade) Magnesiumstearat (Japanese Pharmacopoeia grade) Gesamtmenge
• Gemäß der oben angeführten Formulierung wurde jeder der Bestandteile fein pulverisiert, dann gründlich gemischt, um eine einheitliche Mischung zu erhalten. Zur Herstellung der gewünschten Kapselpräparate wurde die Mischung in Gelatine-Kapseln zur oralen Verabreichung mit der gewünschten Größe gefüllt.
Zubereitungsbeispiel für pharmazeutische Zusammensetzung - 3 Herstellung von Granula
• In der folgenden Formulierung wurden Granula (1 000 g) von denen 1 g jeweils 500 mg 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(2-brom-4-cyanophenyl)benzamid (im folgenden als "Verbindung C" bezeichnet) als aktiven Bestandteil enthielt, hergestellt. Bestandteile Menge (g) Verbindung C Maisstärke (Japanese Pharmacopoeia grade) Lactose (Japanese Pharmacopoeia grade) Kristalline Cellulose (Japanese Pharmacopoeia grade) Calciumcarboxymethylcellulose (Japanese Pharmacopoeia grade) Hydroxypropylcellulose (Japanese Pharmacopoeia grade) Gesamtmenge
• Gemäß der oben angeführten Formulierung mischte man Verbindung C, Maisstärke, Lactose, kristalline Cellulose und Calciumcarboxymethylcellulose gründlich, gab dann eine wäßrige Hydroxypropylcellulose-Lösung zu der Mischung und knetete die ganze Mischung, worauf man dann unter Verwendung einer extrudierenden/granulierenden Vorrichtung Granula hergestellte und im folgenden die Granula 2 h bei 50ºC trocknete, um das gewünschte Granula-Präparat zu erhalten.

Claims (4)

1. Carbonsäureamid-Derivat der Formel:

(worin R eine niedere Alkyl-Gruppe ist; X ein Chlor- oder Bromatom in der para-Stellung ist und die CN-Gruppe sich in ortho-Stellung am Phenylring befindet; oder X ein Bromatom in der ortho-Stellung ist und die CN- Gruppe sich in para-Stellung befindet).

2. Carbonsäureamid-Derivat gemäß Anspruch 1, welches 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-brom-2-cyanophenyl)benzamid, 4-Diethoxvphosphinoylmethyl-N-(4-chlor-2-cyanophenyl)benzamid oder 4-Diethoxyphosphinoylmethyl- N-(2-brom-4-cyanophenyl)benzamid ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und Heilung von Hyperlipämie,

dadurch gekennzeichnet, daß

sie als wirksamen Bestandteil ein Carbonsäureamid-Derivat gemäß Anspruch 1 enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, die als wirksamen Bestandteil eine oder mehrere der Verbindungen:

4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-brom-2-cyanophenyl)benzamid und

4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-chlor-2-cyanophenyl)benzamid enthält.