DE3152934C2

DE3152934C2 -

Info

Publication number: DE3152934C2
Application number: DE3152934A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Sadaki; Hirokazu Narita; Hiroyuki Toyama Jp Imaizumi; Yoshinori Takaoka Jp Konishi; Takihiro Namerikawa Jp Inaba; Tatsuo Toyama Jp Hirakawa; Hideo Sagamihara Jp Taki; Masaru Tai; Yasuo Watanabe; Isamu Toyama Jp Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1980-09-25
Filing date: 1981-09-23
Publication date: 1990-01-18
Anticipated expiration: 2001-09-24
Also published as: IT8149348A0; RO82689B; GB8402250D0; FI812980L; GB2089339A; AU568033B2; CA1200541A; RO86825A; AU550330B2; ES8306155A1; SE468476B; SE453090B; HU185850B; MX155025A; SE468477B; SE8600195D0; ES514671A0; FR2509310B1; ATA55683A; LU83650A1

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

In der DE 29 43 427 A1 bzw. in der DE 30 06 777 A1 werden die 7-Aminocephalosporansäure und in 7-Stellung acylierte Derivate derselben in der 3-Exomethylen-Position durch die nucleophilen Verbindungen Pyridazin, 1,2,3-Triazol und N-alkyliertes 1,2,3-Triazol in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln direkt substituiert, wobei als Beschleuniger Jodid, Cyanat oder Thiocyanat fungieren können.

In der DE 28 04 896 B2 der DE 29 26 664 A1, der JP-Kokai 55-139 387 und der JP-Kokai 55-153 790 werden 7-Aminocephalosporansäure und spezielle, in 7-Stellung geschützte Derivate durch N-heterocyclische Thiole (S-Nukleophile) besonders vorteilhaft in Gegenwart von Lewis-Säuren, insbesondere von BF₃, und Supersäuren inklusive wasserfreien Schwefelsäuren ebenfalls in 3-Exomethylen-Position substituiert.

Vergleichsversuche zeigten jedoch, daß eine Übertragung der für die Umsetzung von S-Nucleophilen prinzipiell bekannten Bedingungen auf die aus der DE 29 43 427 A1 prinzipiell bekannte Umsetzung mit N-nucleophilen Triazol-Derivaten bzw. auf die aus der US-PS 32 28 934 prinzipiell bekannte Umsetzung mit N-nucleophilem Imidazol überraschenderweise nicht zu dem gewünschten Ergebnis führt. Weder in Experiment 2 noch in Experiment 3 kann eine Bildung des angestrebten Produkts festgestellt werden (vgl. Versuchsbericht am Ende der Beschreibung).

S-Nucleophile und N-Nucleophile weisen unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen offenbar starke Unterschiede hinsichtlich ihrer Nucleophile auf. S-Nucleophile und N-Nucleophile sind somit unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen nicht äquivalent. Noch überraschender ist die Tatsache, daß sogar innerhalb der Klasse der N-Nucleophile unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen die Reaktivitätsunterschiede derart groß sind, daß im einen Falle (Imidazol und 1-Methyl-1,2,3-Triazol) die Reaktion ausbleibt, während im anderen Falle (1,2,4-Triazol und Tetrazole) das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute erhalten wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung einer 7- (sbust.- oder unsubst.- Amino)-3-(subst.-methyl)-Δ³-cephem-4-carbonsäure der Formel I oder eines Salzes derselben zu schaffen, welche brauchbare Zwischenprodukte von Cephalosporinen der DE 31 37 854 C2 darstellen, die ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen, gegenüber von Bakterien erzeugter β-Lactamase stabil sind, eine geringe Toxizität haben, gleichzeitig sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von menschlichen und tierischen Krankheiten eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

Die in der Beschreibung verwendeten, allgemeinen Bezeichnungen haben, falls nicht anders angegeben, die folgende Bedeutung: "Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-14-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Dodecyl; "Alkoxy" steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "nieder-Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-15-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl; der Ausdruck "nieder-Alkoxy" steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Acyl" steht für C_1-12-Acyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl oder Thenoyl; der Ausdruck "Acyloxy" steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkylthio" steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkenyl" steht für C_2-10-Alkenyl, z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl oder Butenyl; der Ausdruck "Alkinyl" steht für C_2-10-Alkinyl, z. B. Ethinyl oder Propinyl; der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für C_3-7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; der Ausdruck "Cycloalkenyl" steht für C_5-7-Cycloalkenyl, z. B. Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl; der Ausdruck "Aryl" steht für z. B. Phenyl, Napthyl oder Indanyl; der Ausdruck "Aralkyl" steht für Ar-niederalkyl, z. B. Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl oder Naphthylmethyl; der Ausdruck "heterozyklische Gruppe" bedeutet eine heterozyklische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, z. B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl), N-(Methylpiperidinyl), Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl oder Cumarinyl.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carboxylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen oder organische zinnhaltige Gruppen.

Beispiele typischer Carboxylschutzgruppen werden im folgenden ausgezählt

(a) Alkylgruppen;
(b) Substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der folgenden Gruppe von Substituenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Acetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiozolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, N-nieder-Alkylpiperazino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 3-(2-Methyl- 4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl), N-(Methylpiperidinyl), 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclo-oxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclo-oxy- carbonyloxy, Heterocyclo-oxy-carbonyloxy, Alkenyloxy- carbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicyclo- oxy-carbonyl, Heterocyclo-oxy-carbonyl, Alkylanilino, und Alkylanilino, welches substituiert ist durch Halogen, nieder- Alkyl oder nieder-Alkoxy;
(c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder [2,2-di(nieder-Alkyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylgruppen;
(d) Alkenylgruppen;
(e) Akinylgruppen;
(f) Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Arylgruppen der folgenden Formel wobei -X- für eine Gruppe der folgenden Formeln steht-CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH₂CH₂S-, -CH=N-CH=N-,
-CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH-oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben wurden; oder der Formel wobei -Y- für eine niedere Alkylengruppe steht wie -(CH₂)₃- und -(CH₂)₄- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt (b) angegebenen Substituenten;
(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben sind;
(h) heterozyklische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;
(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl Cholesteryl oder Bicyclo [4,4,0]-decyl.
(j) alicyclische Phthalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy.

Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche genannt sind in den US-PS 34 99 909; 35 73 296 und 36 41 018, sowie den DE-OS 23 01 014; 22 53 287 und 23 37 105.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können wie 5-nieder-Alkyl-2-oxy-1,3-dioxol-4-yl-gruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel

wobei R¹³ eine geradkettige oder verzweigtkettigkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R¹⁵ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet, oder - eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-COOR¹³, wobei R¹³ die oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0, 1 oder 2 steht und m für 0,1 oder 2.

Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- gruppen wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Ethyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl oder 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl; Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryoxymethyl, 1-Acetoxy-ethyl, 1-Acetoxy- n-propyl, 1-Pivaloyloxy-ethyl oder 1-Pivaloyloxy-n-propyl; Acylthioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-ethyl, 1-Pivaloylthio-ethyl, 1-Benzoylthio-ethyl oder 1-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl; Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl oder Butyloxymethyl; Alkoxycarbonyloxymethylgruppen wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxy- ethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Propoxycarbonyloxy- ethyl, 1-Isoporopoxycarbonyloxy-ethyl oder 1-Butyloxycarbonyloxy- ethyl; Alkoxycarbonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl; Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl oder 2-(6-Methoxyphthalidyliden)- ethyl.

R² bedeutet eine am Ringkohlenstoff substituierte oder eine unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe, wobei die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe an die Exomethylengruppe in 3- Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff- Bindung angeknüpft ist. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe umfaßt 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1,2,3,4-Tetrazolyl. Es kommen alle Isomeren der Triazolylgruppen und Tetrazolylgruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden sein.

Spezielle Beispiele sind 1-(1,2,3-Triazolyl), 2-(1,2,3- Triazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl), 2-(1,2,4-Triazolyl), 4-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,2,3,4-Tetrazolyl) und 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl).

Die Triazolyl- und die Tetrazolylgruppe, die für R² steht, kann jeweils am Ringkohlenstoffatom substituiert sein durch mindestens einen Substituenten wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxa, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl oder N-Hydroxycarbamoylalkyl. Unter diesen Substituenten können Hydroxy-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar spezielle leicht entfernbare Acylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Acetyl oder Trifluoracetyl, sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio oder 2,4-Dinitrophenylthio. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar spezielle leicht entfernbare Acylgruppen wie Trichlorethoxycarbonyl, Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, (mono-, di- oder tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2- yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl; sowie leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy- 5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy- 4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl) carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl)- 2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden oder 3,3-Dimethyl- 5-oxocyclohexyliden sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsilyl.

Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.- Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-1-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1- oxid-2-yl-methyl oder Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl; nicht-metallische Verbindungen wie Titantetrachlorid; Silylverbindungen wie Dimethylchlorsilan gemäß der japanischen Offenlegungsschrift 7073/71 und der holländischen Offenlegungsschrift 71/05 259.

R⁶ bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel

in der R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R⁶ für eine Gruppe der Formel

in der R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben. R¹² bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe.

Bei den Verbindungen der Formel I und II und deren Salzen kann R⁶ für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

Die Gruppe der Formel

umschließt auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

Die Reste R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ können organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterozyklische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z. B. Alkylgruppen und Alkenylgruppen;
(2) alicyclische Reste: z. B. Cycloalkylgruppen und Cycloalkenylgruppen;
(3) aromatische Reste: z. B. Arylgruppen;
(4) araliphatische Reste: z. B. Aralkylgruppen;
(5) heterozyklische Reste: z. B. heterozyklische Gruppen;
(6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z. B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicycloaliphatischen Carbonsäuren; aromatisch- substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromato- oxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren: in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren oder heterozyklische Carbonsäuren.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure oder Crotonsäure; als alicyclische Carbonsäuren kommt in Frage: Cyclohexansäure; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommt in Frage: Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure oder Cyclohexadienessigsäure.

Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterozyklischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl oder geschütztes Carboxyl.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl- oder die Carbonylgruppe kommen die in Verbindung mit R² erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Es kommen folgende Derivate der Verbindung der Formel II an deren Carboxylgruppe in Frage:

(a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar insbesondere die in bezug auf R¹ erwähnten Ester.
(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Diethylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin oder Oxim.
(c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfaßt. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäureamid oder N-Ethylsäureamid; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid; N,N-Dialkylsäureamide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diethylsäureamid oder N-Ethyl-N-methylsäureamid; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol oder Triazolopyridon.

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R¹² kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propionyloxy oder Butyryloxy; Alkenoyloxygruppen wie Acryloyloxy; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy oder Naphthoxyloxy; und die Carbamoyloxygruppe. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl oder Carbamoyloxy.

In den oben erwähnten Substituenten für R¹² können die Hydroxyl-, Amino-, und Carboxylgruppen geschützt sein durch herkömmliche Schutzgruppen. Als Schutzgruppen können die in bezug auf R² für Hydroxyl, Amino und Carboxyl genannten Schutzgruppen verwendet werden.

Als Salze der Verbindung der Formeln I oder II kommen sowohl Salze der basischen Gruppe als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure; Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin- 2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3- disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5- disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin- 2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol- 1,2,4-trisulfonsäure oder Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-b-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin oder Dicyclohexylamin. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppen.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.

Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position gemäß der Erfindung können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst.-methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäuren der Formel I sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel II oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben mit einer Triazol- oder Tetrazol-Verbindung, die an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurekomplexverbindung, wobei - falls erwünscht, nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann - falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel II oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt werden mit Triazol oder Tetrazol, die an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes derselben, wobei R² für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht. In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt, und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute. Als Triazol oder Tetrazol, welche an den Ring-Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kommen in ähnlicher Weise ein Triazol oder ein Tetrazol in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe für R² entspricht, nämlich ein Triazol oder Tetrazol der Formel R²H, wobei R² für die substituierte oder unsubstituierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe steht, welche bei der allgemeinen Erläuterungen von R² erwähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R² erwähnten Substituenten und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können - falls erforderlich - in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salze in Frage, wie sie im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formeln I und II erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel II kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in Gegenwart einer Schwefelsäure, Sulfonsäure, Supersäure oder des Bortrifluorids oder einer Komplexverbindung des Bortrifluorids durchgeführt. Der Ausdruck "Supersäure" bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure (als Schwefelsäuren); oder Alkyl-(mono- oder di-)-sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure; oder Aryl-(mono-, di- oder tri-)-sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSO₃H-SbF₅), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃ oder H₂SO₄-SO₃ (als Supersäure). Als Komplexverbindung des Bortrifluorids kann man Komplexsalze von Bortrifluorid mit Dialkylethern verwenden wie Diethylether, di-n-Propylether oder di-n-Butylether; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen, i. e. Ethylamin, n-Propylamin, n-Butylamin oder Triethanolamin; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Ethylformiat oder Ethylacetat; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril oder Propionitril.

Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Spezielle kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroethan oder Nitropropan; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure oder Propionsäure; Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether oder Anisol; Ester wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat oder Butylacetat; Nitrile wie Acetonitril oder Butyronitril, Sulfolane wie Sufolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und BF₃ als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge an Triazol oder Tetrazol (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0-5,0 Molen pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z. B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des β-Lactamrings. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z. B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid; oder ein organisches Silylierungsmittel wie N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb oder Calciumcarbid.

Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel II einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel I mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.

Wenn eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel I, bei der R¹ für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel I erhalten wird, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, bei der R¹ für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel I erhält, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R¹ für eine Estergruppe steht.

Wenn der Substituent am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (die als Reaktanten bei obiger Reaktion eingesetzt werden) durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Nachfolgend kann man beendeter Umsetzung die herkömmlichen Schutzgruppen entfernen, indem man die Schutzgruppenentfernungsreaktion durchführt.

Wenn man eine Verbindung der Formel I herstellt, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in ein Cephalosporin umgewandelt werden, in welchem B für eine niedere-Alkoxygruppe steht, und zwar durch nieder- Alkoxylierung der 7 α-Position der Verbindung der Formel I in bekannter Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35, 568-574 (1977).

Unter den nach dem oben erwähnten Verfahren erhaltenen Verbindungen stellt eine 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)- 3-(subst.-methyl)-Δ³-cephem-4-carbonsäure gemäß der Formel (IV) oder ein Salz derselben

wobei R¹, R⁶ und B die oben angegebene Bedeutung haben und R^2b eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-Gruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung angeknüpft ist, ein neues Zwischenprodukt von Cephalosporinen dar.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert und 14,2 g Bortrifluorid-Diethylether-Komplex und 1,0 g 5-Methyl- 1,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- [1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

Beispiel 2

In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7,1 g Bortrifluorid-diethyletherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149°C (Zers.).

Beispiel 3

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 durchgeführt, wobei Ergebnisse gemäß Tabelle 1 erhalten werden.

Beispiel 4

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 2. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Beispiel 5

Die Umsetzung des Beispiels wird unter den Bedingungen der Tabelle 3 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 3 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 4

Beispiel 6

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 4 durchgeführt, wobei die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse erhalten werden.

Beispiel 7

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen der Tabelle 5. Man erhält die in Tabelle 5 angegebenen Produkte.

Tabelle 5

Versuchsbericht Versuch 1 (erfindungsgemäßes Verfahren)

In 19 ml Trifluoressigsäure löst man 2,72 g 7-ACA. Zu der resultierenden Lösung werden 7,1 g Bortrifluorid-diethylether- Komplex und 0,75 g 1,2,4-Triazol gegeben. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 7 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dem resultierenden Rückstand werden 15 ml Wasser zugesetzt. Der pH des resultierenden Gemisches wird auf 3,5 eingestellt mit 28 Gew.-%igem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3- [1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149°C (Zers.).

Versuch 2 (Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit 1- Methyl-1,2,3-triazol in Gegenwart eines Bortrifluorid- Diethylether-Komplexes)

In 9,5 ml Trifluoressigsäure löst man 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure. Zu der Lösung werden 3,55 g eines Bortrifluorid- diethylether-Komplexes und 460 mg 1-Methyl-1,2,3- triazol gegeben. Daraufhin wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 7 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird mit 7,5 ml Wasser versetzt. Anschließend wird der pH auf 3,5 eingestellt mit 28%igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung. Die ausgefallenen Kristalle (7-Amino-3-hydroxy- methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäure) werden durch Filtration entfernt. Das Dünnschichtchromatogramm des resultierenden Filtrats wird aufgenommen. Aus dem Dünnschichtchromatogramm ergibt sich, daß die Bildung des angestrebten 7-Amino-3-[(methyl- 1,2,3-triazolium)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylats nicht festgestellt werden kann.

Versuch 3 (Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Imidazol in Gegenwart von Bortrifluorid-diethylether- Komplex)

In 9,5 ml Trifluoressigsäure löst man 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure. Zu der Lösung werden 3,55 g eines Bortrifluorid- diethylether-Komplexes und 374 g Imidazol gegeben. Das resultierende Gemisch wird anschließend bei Zimmertemperatur 7 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dem resultierenden Rückstand werden 7,5 ml Wasser zugesetzt. Anschließend wird der pH auf 3,5 eingestellt mit 28%igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung. Die ausgefallenen Kristalle (7-Amino-3-hydroxy- methyl-Δ³-cephem-4-Carbonsäure) werden durch Filtration entfernt. Das Dünnschichtchromatogramm des resultierenden Filtrats wird aufgenommen. Aus dem Dünnschichtchromatogramm geht hervor, daß die Bildung der angestrebten 7-Amino-3-[1- imidazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure nicht festgestellt werden kann.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer 7-(substituiertes oder unsubstituiertes-Amino)-3-(substituiertes-Methyl)-Δ³-cephem- 4-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei R² eine am Ringkohlenstoff substituierte oder eine unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R⁶ für eine Aminogruppe steht oder für eine Gruppe der Formel wobei R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten; oder für eine Gruppe der Formel in der R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten; wobei B für ein Wasserstoffatom steht oder für eine niedere Alkoxygruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephalosporansäure der Formel wobei R⁶ und B die oben angegebene Bedeutung haben und wobei R¹² eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet und wobei Z für S oder S→O steht, oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben umsetzt mit einem am Ringkohlenstoff substituierten oder einem unsubstituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Schwefelsäure, Sulfonsäure, Supersäure oder des Bortrifluorids oder einer Komplexverbindung des Bortrifluorids.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Wasserstoffatom ist.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Ether, ein Ester, ein Nitril, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹² eine Acetoxygruppe ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine am Ringkohlenstoff substituierte oder eine unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4- Tetrazolyl)-gruppe ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur bei 0 bis 80°C liegt.