JPS60190783A - セフエム系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフェム系化合物に関し、更に詳しくは
、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ２
およびＲ３はそれぞれ同時に又は異なって水素原子また
は低級アルキル基を　Ｒ４はカルボキシル基またはエス
テル化されたカルボキシル基を、ｎはＯまたは１を表わ
ず。〕で示されるセフェム系化合物およびその塩類に関
する。

ここで、Ｒにおける低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、第三級ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基を、ま
た、Ｒ２およびＲ３における低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル等の炭素数１〜４の低級アルキル基を挙げる
ことができる。

エステル化されたカルボキシル基とは、生体内に吸収さ
れた後加水分解を受けて、遊離のカルボキシル基を与え
るものであり、例えば低級アルコキシカルボニル基、ｔ
ｉ置換低級アルコキシカルボニル基低級アルケニルオキ
シカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、置換アリールオキシカル
ボニル基、フタリジルオキシカルボニル基などを例示す
ることができる、更に、置換低級アルコキシカルボニル
基における置換基としては、例えば低級アルカノイルオ
キシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカンスルホニ
ル基、アリール基、置換されてもよいベンゾイル基５−
低級アルキルー２−オキソ−１゜３−ジオキソレン−４
−イル基、５−７１１−ルー２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル基などを挙げることができ、更にま
た、置換低級アルキル基におけるアルキル基部分として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル基を挙げ
ることができる。

このようなエステル化されたカルボキシル基は、一般式
−ＣＯＯＲで表わすことができ、更に具体的にＲ基を例
示すれば、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ヘキサノイル、オキシメチル、１−アセトキシエチ
ル、１−プロピオニルオキシエチル、ｌ−アセトキシプ
ロピル等の低級アルカノイルオキシアルキル基：例えば
、メトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプ
ロビル、エトキシカルボニルオキシエチル、プロピルオ
キシカルボニルオキシメチル、ｌ−エトキシカルボニル
オキシエチル、■−プロピルオキシカルボニルオキシエ
チル等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基：
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソフチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基；例えば、ビニル、アリル等の低級ア
ルケニル基：例えば、エチニル、プロピニル等の低級ア
ルキニル基：例えば、メトキシメチル、エトキシメチル
、イソプロポキシメチル、■−メトキシエチル、１−エ
トキシエチル等の低級アルコキシアルキル基；例えば、
メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、エチルチオエチル等の低級アルキルチオアル
キル基；例えば、メシルメチル、２−メシルエチル等の
低級アルカンスルホニルアルキル基；例えば、ベンジル
、４−メトキシベンジル、フェネチル、３−クロルベン
ジル、３−フルオロベンジル、３−メチルベンジル、３
−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３．４−
ジメトキシベンジル等の置換基を有してもよいフェニル
アルキル基；例えば、２−フリルメチル、２−チェニル
メチル等のアリールメチル基：例えば、フェニル、トリ
ル、キシリル、インダニル等の置換基を有していてもよ
いアリール基：例えば、フェナシル、ｐ−クロルフェナ
シル等の置換していてもよいフェナシル基；例えば５−
メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソレン−４−イル
メチル等の５−低級アルキル置換（又は５−アリール置
換）−２−オキソ−１，８−ジオキソレン−４−イルメ
チル基；フタリジル基等である。

前記一般式（Ｉ）において、Ｒで示される基がカルボキ
シル基である場合には、該化合物は塩を形成することが
できる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えばト
リエチルアミン塩、ジエタノーｌレアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、Ｎ　、Ｎ′−ジベンジｌレエチレンジ
アミン塩、モルホリン塩、プロカイン塩等の有機アミン
塩、例えば、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩等のアミ
ノ酸との塩力（あげられる。

一般式（■）の７位側鎖部分 ＮＯＲ’ には、シン体、アンチ体の幾何異性体が存在するが、好
ましい化合物はシン体である。

近年感染症の治療薬として、セフェム系抗生物質の開発
はめざましく、抗菌力も強くしかも広範囲の抗菌スペク
トルを有する化合物が市販されている。しかし、これら
の化合物はいずれも経口投与した際には、はとんど吸収
されず注射でのみ効果をあげることができる。

経口投与用のセフェム系抗生物質としては、セファレキ
シン、セファトリジン、セファクロール等の化合物が治
療に供されているが、これらは抗菌力がやや弱く、また
抗菌スペクトルがやや狭く、またベーターラクタメース
を産生する耐生菌には無効であるために、更にこれらに
対して改善された化合物の出現が望まれている。

一方、ベニ゛シリン系化合物においてはそのカルボン酸
をエステル化し、いわゆるプロドラ・ソゲとして経口吸
収性を高めた化合物が、臨床に供されている。すなわち
エステル化された化合物は、生体内に吸収された後たと
えば血清、体内組織中に存在する酵素により加水分解さ
れ、もとのカルボン酸の親化合物となって効果を発揮す
ると考えられている。同様の試みは、セファロスポリン
系化合物においてもなされて０るが、今までのところ臨
床に供される程十分な経口吸収性をもった化合物は見い
だされていない。

すなわちペニシリン系化合物において経口吸収性を高め
るのに有効であったある種のエステル基は、セファロス
ポリン系化合物におし）で同様に有効であるとは限らな
い。

本発明者らは、セファロスポリン系化合物のプロドラ・
・、グによる経口吸収の改善について、研究を積み重ね
てきたが、経口吸収性は全く予想しえず選ばれた親化合
物の構造、性質に大きく依存することがわかった。

本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであり
、前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、類似の
構造を有する公知化合物からは予測できない高い経口吸
収性をもつ優れた化合物である。

前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｎが
０、Ｒ４がカルボキシル基で表わされる化合物は、ダラ
ム陽性菌、グラム陰性菌に対して、強い抗菌活性を有す
ると共に、ベーターラクタメース産生の耐性菌に対して
も強い抗菌活性を有するので、それ自体有用な化合物で
あるが、Ｒがエステル化されたカルボキシルを 基である化合物奉製造する中間体としても有用である。

また、本発明化合物のうちｎが０、Ｒ４がエステル化さ
れたカルボキシル基で表わされる化合物は、きわめて経
口吸収性がよく経口吸収された後は、Ｒ４がカルボキシ
ル基である親化合物となって効果を発揮する。従って当
該エステル化合物は、経口投与用の細菌感染症予防・治
療薬として、きわめて価値ある化合物である。

更にまた、本発明化合物のうちｎが１であるスルホキシ
ド化合物は、後述するように上記のＲ４がエステル化さ
れたカルボキシル基であるエステル化合物を、製造する
際の中間体として有用である。

次に、本発明セフェム系化合物の製法について説明する
。

本発明化合物は、その方法自体は公知の方法に従って製
造することができろう例えば（ａ）　一般式Ｉ’ｍ） 〔式中、ｎ、Ｒ２およびＲ８は前述に同じ。

Ｒ５は前述Ｒ４と同じ意味を有するか、または保護され
たカルボキシル基を示す、、］で表わされる７−アミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸誘導体を、一般式（ｎ） ＯＲ１ 〔式中、Ｒは前述に同じっ　〕 で表わされる化合物でアシル化し、必要に応シ”Ｃ保護
基の除去、カルボキシル基のエステル化を行う方法 （ｂ）　一般式（ＩＶ） ４ 〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前述に同じ。ｊで表わさ
れる化合物の３位ヒドロキシメチル基をカルバモイル化
する方法 （Ｃ）　本発明化合物（Ｉ）の７位アシル基を、他のア
シル基から誘導する方法 によって製造することができる。

以下に、上述の方法（ａ）　、　（ｂ）および（Ｃ）を
更に詳細に説明する。

［ａ）　一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸または
その反応性誘導体と一般式（ｍ）で表わされる化合物ま
たは、その塩とを反応させることにより一般式（■′） で表わされる化合物またはその塩を得ることができる。

更に、Ｒ５で示される基がカルボキシル基またはその塩
であるときは、必要に応じて該化合物をエステル化する
ことによって、前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物を得ることができる。また、Ｒで示される基が保護さ
れたカルボキシル基であるときは、該化合物の保護基を
除去した後、必要に応じてエステル化する。

一般式（’ｉＩ）で示される化合物の反応性誘導体とは
、一般式（ｌＩ［）で示される化合物とアミド結合を形
成することができるカルボキシル基の反応性誘導体を意
味し、例えば酸ハライド、酸無水物、酸アゾリド、活性
エステル、酸アジド等があげられる、更に詳述すればジ
アルキルリン酸、フェニリン酸、ジフェニルリン酸、ジ
ベンジルリン酸−ジアルキル亜リン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、アル
キル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸）、芳
香族カルボン酸の如き酸との混合酸無水物あるいは対称
形酸無水物；　イミダゾール、置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸
アゾリド：　シアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．　、４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロルフェニルエステル
、ペンタクロルフェニルエステル、メタンスルホニルフ
ェニルエステル、フェニルチオフェニルエステル、ｐ−
ニトロフェニルチオエステル、パラクレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル
、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリ
ルチオエステル、またはＮ、Ｎ′−ジメチルヒト°ロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２（Ｉ　Ｈ）−ピリドン
、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ乍口キシフタ
ルイミド、もしくはヒドロキシベンツトリアゾールとの
エステル等の如き活性エステル類が、あげられる。

また、一般式（ＩＩ）で示される化合物を遊離酸（もし
くはその塩）の状態で使用する際は、結合剤の存在下で
アミド化反応を実施することができる。結合剤としては
、たとえばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロへキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ　、Ｎ′−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ、ＮＩ−ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ−エチル−ＮＩ−（８−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、Ｎ、Ｎ′−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−
クロルエチレン、亜リン酸トリアルキルエステル、ポリ
リン酸エチルエステル、ポリリン酸イソプロピルエステ
ル、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、オキ
サリルクロライド、トリフェニルホスフィン、２−エチ
ル−７−ヒトロキシベンズイソメツリウム塩、２−エチ
ル−５−（ｍ−スルホニル）イソキサゾリウムヒドロキ
サイド分子内塩、（クロロメチレン）ジメチルアンモニ
ウムクロライド、オキシ塩化リンおよびジメチルホルム
アミドから製造される化合物等のビルスマイヤー試薬等
をあげることができる。

この様に、一般にペプチド化学、ペニシリン、セファロ
スポリン化学、またはその他の分野において使用される
アミド化方法が、本発明では使用される。

一般式（Ｉｎ）の化合物の塩としては、一般式（１１１
）で表わされる化合物のナトリウム、カリウム、カルシ
ウムといったアルカリ金属もしくはアルカリ土類全類と
の塩：　トリメチルアミン、トリエチルアミン、キノリ
ン塩、コリジン塩といった有機塩基との塩；ｌ・ルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、テトラリンスルホ
ン酸の如き有機スルホン酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
等の無機塩があげられる。

一般式（ｌｌＩ）においてＲ５としては前述のＲ４で例
示したエステル体の他に、エステル化またはアミド化さ
れて保護されたカルボキシル基があげられる。保護され
たカルボキシル基はアシル化反応後、たとえば酸性また
は弱アルカリ性媒質中で加水分解またはアルコリシス、
水素添加分解、還元、酸化、親核的置換、光反応、また
は酵素反応によって、容易に分解して遊離のカルボン酸
を与えるような基が望ましい。そのような保護されたカ
ルボキシル基誘導体としてはシリルエステル、有機スズ
エステル、トルエンスルホニルエチルエステル、バラニ
トロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リチルエステル、トリクロルエチルエステル、フタルイ
ミドメチルエステル、２−ニトロベンジルエステル、２
．２１−ジニトロベンジルエステルなど、公知のカルボ
ン酸の保護基があげられる。

また、シリルエステルの際にはシリル化することが可能
な部位、即ちアミノ基がシリル化されていてもよい。

更に詳述すれば一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般
式（［１）で示される化合物との反応に、使用される不
活性な溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリーｌクトリアミド、スルホランとい
った極性溶媒または、ベンゼン、トルエン、石油エーテ
ル、ｎ−ヘキサンといった非極性溶媒またはそれらの混
合溶媒が使用される。場合によってはそれらの含水混合
溶媒も使用することができる。

またはその塩、またはその誘導体との反応温度は任意の
温度が設定できるが、通常は５０°Ｃ以下である。

以上のようにして前記一般式（Ｉ′）で示される化合物
を製造することができる。ここでＲ５で示される基が、
カルボキシル基またはその塩である場合には、該化合物
をエステル化剤と反応させることにより、前記一般式（
１）においてＲ４で示される基がエステル化されたカル
ボキシル基である本発明化合物を製造することができる
。

エステル化反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
きる。たとえば、一般式（Ｉ′）においてＲで示される
基がカルボキシル基のアルカリ金属塩である化合物と、
エステルを形成するアルコール部分に対応するハロゲン
体（好ましくはヨウ素、ブロムまたはクロル体）とを不
活性溶媒中で反応させて、エステル化合物を製造するこ
とができる。このとき、クラウンエーテルの存在下また
は相間移動触媒の存在下でエステル化を実施する方法自
体は公知である。また、木エステル化反応は塩基の存在
下に実施するのが有利であり、塩基としては例えば、ト
リエチルアミンのような有機塩基あるいは例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのような無機塩基等が有利に使
用される。

エステル化剤としてアルコールが使用サレる場合には、
反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい。そのよう
な縮合剤の例としては、たとえばＮ、Ｎ′−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ−−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミドのようなカルボジイ
ミド化合物、たとえｉｆ　１−　（４−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾールのようなＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導
体のスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸クロリド
、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リ
ンなどのハロゲン化合物との反応で生成した、いわゆる
ビルスマイヤー試薬などが挙げられろう 反応温度は特に限定されないが、通常５０℃以下で行な
われる。エステル化に使用される不活性な溶媒としては
、前記アミド化反応に使用される不活性溶媒が、同様に
使用される。

上述のエステル化反応で得られる生成物は、ｎがＯであ
るスルフィド化合物であるときには、不純物として２−
セフェム体を含有する場合がある。この場合には、生成
物を再結晶、再沈殿、カラム精製等の操作に付すること
により、２−セフェム体を除去することができる。ある
いは、２−セフェム体を含有する生成物を、メタクロロ
過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸などにより酸化して、
３−セフェム−１−オキシド体として、ついでそれを例
えば、三塩化リン、塩化第一スズとアセチルクロリドと
の組み合わせなどで還元することにより、実質的に純粋
な３−セフェムのエステル体を得ることができる。セフ
ェム環の硫黄原子の酸化は、通常の方法に従。て実施す
ることができる。その際使用する酸化剤によりＳおよび
Ｒ−オキサイドが生じるが、いずれも本発明に含まれる
。セフェム環の硫黄原子の酸化およびその還元は、たと
えば、Ｅ、Ｆｌｙｎｎ編［Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　（
Ａｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ１９７２　）第４章第１
３５頁に記載されている。

一般式（ＩＩ）で示される原料化合物は、たとえば、特
開昭５４−１５４７８５号、５５−１８８８８５号公報
に記載される方法で製造される。

また一般式（ｍ）で示される原料化合物は、通常の方法
でたとえば、米国特許第 ３．９０５．９６８号明細書および英国特許第１．０４
１．９８５号および同第１．８５０．７７２号明細書に
記載された技術を使用して製造することができる。

（ｂ）　一般式（ＩＶ） ４ 〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前述に同じ。〕で表わさ
れる化合物の３位ヒドロキシメチル基をカルバモイル化
して前記一般式（Ｔ）で示される本発明化合物を得るこ
とができる。

カルバモイル化する方法自体は、公知の方法が適用でき
る。（たとえば、Ｇ、Ｉ、　Ｇｒｅｇｏｒｙ編集「Ｒｅ
ｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｏｆ　β−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ　、５ｅｃｏｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　、　ＩｇＢ□　Ｊ　（ＴｈｅＲｏ
ｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
、　ＢｕｒｌｉｎｇｔｏｍＨｏｕｓｅ　、　Ｌｏｎｄｏ
ｎ　、　ＷＩＶ　０ＢＮ）　、Ｃｈａｐｔｅｒ　８　。

第３８頁） 出発物質である一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ｎ
）のカルボン酸と７−アミノ−３−ヒドロキシメチルセ
ファロスポリン誘導体とから、前述の一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物と一般式（＋Ｕ）で表わされる化合物
とを反応させて一般式（１′）で示される化合物を得る
方法と同様にして製造することができる。

（Ｃ）　一般式（Ｉ）で表わされる化合物の７位アシル
基を他のアシル基から化学的に、誘導する方法としては
、たとえば次の方法がある。

一般式（Ｖ） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体と、一般
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物もしくはその塩または
その誘導体とを反応させ一般式（ＶＩ　） 〔式中、ｎ、Ｒ２，Ｒ８およびＲ４は前述に同じ。〕 で表わされる化合物を得、ついで一般式Ｒ’　−ＮＨ２
（Ｒ１は前述に同じ。）で表わされる化合物を反応させ
て前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法
。

あるいは、一般式（ｖｎ） 〔式中、Ｒ４およびｎは前述に同じ。〕で表わされる化
合物の８位ヒドロキシメチル基をカルバモイル化して一
般式（Ｖｍ）〔式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４およびｎは前述
に同ら。〕 で表わされる化合物を得、ついで一般式Ｒ１−ＮＨ２（
Ｒ’は前述に同じ。）で表わされる化合物を反応させて
前記一般式（ｒ）で示される本発明化合物を得る方法。

あるいは一般式（■ｘ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ８，Ｒ４およびｎは前述に同じ
、、Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす。〕 で表わされる化合物にチオホルムアミドを反応させて前
記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法があ
る。

一般式１’Ｖ）で表わされるカルボン酸は公知化合物で
あり、たとえば、特開昭５４−１５４７８５号公報に記
載されている。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（ｍ）で表わ
される化合物とを反応させて一般式（Ｖｌ　）で表わさ
れる化合物を得る方法は、前述の一般式（ｎ）で表わさ
れる化合、物と一般式（＋Ｕ）で表わされる化合物とを
反応させて一般式（１’）で表わされる化合物を得る方
法と同様にして、製造することができる。

一般式（ＶＩ）で表わされる化合物と一般式１’−ＮＨ
２（Ｒ’は前述に同じ。）で表わされる化合物の反応は
、公知の方法に準じて実施することができる。（たとえ
ば、特開昭５４−５２０９６号公報） また、一般式（ｖｎ　）　で表わされる化合物の８位カ
ルバモイル化は、前記（ｂ）で説明した方法と同様に行
なうことができる。

一般式（ＩＸ）　で表わされる化合物も公知の。

方法に準じて製造することができる。（たとえば、特開
昭５８−１８５９９６号公報）一般式（ＩＸ）　で表わ
される化合物にチオホルムアミドを反応させて、一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を得る方法も公知の反応条件
に従って実施することができる。

前述したように、Ｒ４で示される基がエステル化された
カルボキシル基である本発明化合物は、経口吸収性に優
れているので、経口投与できる抗菌剤として有用である
。かかる本発明化合物を経口投与する場合には、通常の
経口投与用処方によってカプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠
剤等を製造し、投与することができる。そして通常の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができ
る。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、直
腸用組成物（たとえば坐剤または貯留浣腸）として、あ
るいは注射薬として処方することもできる。

投与量は、年令、体重、症状等によって異なるが、通常
成人に対し、１日０．０ＦＭないし２ｇを１回ないし数
回に分けて投与することができる。

次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、
経口吸収試験結果および抗菌試験結果を示す。

抗菌力データ 次に実施例をあげて本発明化合物の製造法を具体的に説
明するが、本発明はこれによ−て限定されるものではな
い。

ジメチルホルムアミド０．４０２ｇをテトラヒドロフラ
ン１０ＷＬｔに溶解し、水冷下、オキシ塩化リン０．８
４８１を加え、同温度で８０分攪拌した。この反応液に
、（Ｚ）−２−メトキシイミノー２−（チアゾール−４
−イル）酢酸０．９８ｇを加え、水冷下３０分攪拌した
。

９・ 一方、７−アミノ−３−カルバモイルオキキメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸１．３６５ｇを水１０ｆｎ
ｔ、テトラヒドロフラン１５−の溶液に懸濁し、水冷攪
拌下、トリエチルアミン１．０１ｇを加え溶液としたつ
この水冷溶液に上記（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（チアゾール−４−イル）酢酸の活性液（を、１時間に
わたって滴下した。この間、トリエチルアミン（総量０
．７８ｆ）を適時加え、反応液のｐＨを６〜７に保った
。滴下終Ｙ後４５分間水冷下攪拌した後徐々に昇温した
つ１５°Ｃまで昇温しで同温度で２０分間攪拌した後、
減圧下にテトラヒドロフランを留去した。、２Ｎ−ＨＣ
ｔにて水層のｐＨを２〜８とし析出する結晶を戸数し、
水洗した後五酸化リン上で減圧乾燥して０．９０ｇの掲
題の化合物を得た。さらに炉液に酢酸エチル２０．／を
加え、振とうした。水層と酢酸エチル層の界面に生ずる
不溶物をρ取し、五酸化リン上で減圧乾燥して０．６１
Ｆの掲題の化合物を得た。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６）δ値　：８．５４（Ａ
Ｂｑ、２Ｈ）　、３．９２（ｓ　、３Ｈ）　。

４．７９（ＡＢｑ、２Ｈ）、５．１７（ｃｌ、ＬＨ）　
。

５．８６（ｄｄ、ＬＨ）　、６．５９（ブロードｓ、２
Ｈ）、７．９８（ｄ、ＬＨ）　、９．ｘ４（ｄ、ＩＨ）
。

９．６６（ｄ、ＬＨ） ルボン酸 （ａ）（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール
−４−イル）酢酸１８６ｇをジメチルホルムアミド１０
０−に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１８．５Ｆ、’；メチルホルムアミド１００−からな
る溶液を加えた。ついで、ジシクロへキシルカルボシイ
芝ド２２．７ｆを加え３０″Ｃで２時間攪拌した。生成
するウレア体をＰ去し、ｆ液を冷水１２５〇−中に滴下
し、水冷下１時間攪拌した後析出物を沖取、水洗、減圧
上乾燥し、活性エステル体２９．８ｆを得た。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１８２０．１７２５　ｃｍ−’’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ａ　値：４．００（ｓ
、８Ｈ）　、７．６−８．４（ｍ、４Ｈ）。

８．８８（ｄ、ＩＨ）　、９．１７（ｄ、ＬＨ）。

（ｂ）７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸５．４６ｙをジメチルホル
ムアミド６０．、ｉ！とトリエチルアミン６．０６Ｆの
溶液に懸濁し、次に上記（ａ）で合成した活性エステル
６．２８ｇを加え、３時間攪拌した後、反応液をエーテ
ル６００−に注入し油状物を得た。この油状物に水８０
−を加え、不溶物を沖去し、ｒ液に酢酸エチル４０．ｇ
を加えて振とうした。

水層を氷冷し、２　Ｈ−ＨＣｌにてｐＨを２〜３として
析出結晶を沖取し、図、洗した後五酸化リン上で減圧乾
燥して８．５８１の掲題の化合物を得た。更にｔ液を酢
酸エチル４０ｍ／で３回抽出し、酢酸エチル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより０．
３ｆの掲題の化合物を得た。

’Ｈ−ＮＩＶＩＲデーターは実施例１と一致した。

（ ± ７−Ｃ（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール
−４−イル）アセトアミドシー３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム０．
８６ｇをジメチルスルホキシド８−に溶解し、これにピ
バロイルオキシメチルアイオダイ’Ｉ’０．６７１を加
え室温で、１時間４０分攪拌した。この反応液を、水８
６−１酢酸エチル８６−からなる攪拌溶液に加え、酢酸
エチル層を分液してとった。この酢酸エチル層をさらに
２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧
上酢酸エチルを留去した。残渣に石油エーテルを加え、
結晶を加数し減圧乾燥して０．６７ｆｌの掲題化合物の
粗生成物を得た。

これを逆相系カラム（リクロプレップ［Ｆ］ＲＰ−８）
にて、水−アセトニトリル−酢酸（６５０：３５０　：
５）からなるキャリヤーで精製し、凍結乾燥した。この
操作で得られた目的物の中には、２−セフェム異性体の
混入があった。

実施例３で得たピバロイルオキシメチル７−（（Ｚ）−
２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−４−イル）ア
セトアミドシー３−カルバモイルオキシメチル−８−セ
フェム−４−カルボキシレート及び、その２−セフェム
体の混合物０，２ｇをクロロホルム１−に溶解し、これ
にｍ−クロロ過安息香酸０．０５９ｇ、クロロホルム１
−の溶液を滴下し室温で１．５時間攪拌した。析出した
結晶を加数し、クロロホルム２−で洗浄後減圧上乾燥し
て０．０９２ｇの掲題の化合物を得た。

ｆ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）δ値；１．１７（
ｓ、９Ｈ）　、８．７７（ＡＢｑ、水のピークと重なる
）　、８．９４（ｓ、８Ｈ）。

４．７７（ＡＢｑ　、２Ｈ）、　５．０４（ｄ、ＩＨ）
。

５．７−６．０（ｍ、８Ｈ）、　６．６１（ブし一ドＳ
、２Ｈ）。

７．９６（ｄ、ＩＨ）、　９．１８（ｄ、ＩＨ）。

９．０９（ｄ） ミド〕−８−カルバモイルオキシメ チル−３−セフェム−４−カルボキ シレート 実施例４で得た１−オキシド体８５ηをジメチルホルム
アミド２−に溶解し、これに５ｎＣＩ２．２Ｈ２０８４
■を加え氷冷したうこれに塩化アセチル０．３８−を滴
下し滴下後、氷冷浴をはずし２０°Ｃに昇温し１５分攪
拌した。

反応液を冷水１０ｗｔ中に加え酢酸エチル１５−で３回
抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水洗した後無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後減圧上溶媒を留去したつ残渣を
酢酸エチル０．５−に溶解しこれを石油エーテル８０ｄ
中に攪拌下、滴下し、得られる結晶を加数し、減圧乾燥
して８５ｖｑの掲題の化合物を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　δ値：１．１
７（ｓ、９Ｈ）、８．５５（ブロードｓ、２Ｈ）。

８．９１（ｓ　、８Ｈ）　、　４．７１（ＡＢｑ　、２
ｔ−Ｉ　）　。

５．２１　（ｄ　、　ＩＨ）　、５．７〜６．０　（ｍ
　、８Ｈ）　。

６．６０　（ブロードＳ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、ｔＨ
）。

９．１４（ｄ、ＩＨ）、　９．６７（ｄ、１ｆ（）（実
施例６）　フタリジル　７（（Ｚ）−２−メト７−Ｃ（
Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム１００〜をジ
メチルホルムアミド１艷に溶解し、これに３−ブロムフ
タリド６９■を加え室温で１時間攪拌した。この反応液
を希塩酸水１０−１酢酸エチル２０−からなる溶液に加
え、酢酸エチル層を分液してとった。この酢酸エチル層
を希塩酸水１０−１次に飽和食塩水１０．ｄで２回洗浄
した後無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧上酢酸エ
チルを留去した。残渣を酢酸エチル２−に溶解しこれを
石油エーテルとエチルエーテルの、混合液１００＊中に
攪拌下部下し、得られる結晶を戸数し減圧乾燥して４５
岬の掲題の化合物を得たつ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　δ値：３．６１　（
ブロードＳ　、２Ｈ）、８．９０（ｓ　、８ｌ−Ｉ）。

４．７９（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．１８（ｄ、Ｉｆ−］
’）。

５．７〜５．９（ｍ、ＩＨ）　。

６．６０（ブロードＳ、２Ｈ）、７．５ミ８．０（ｍ、
６Ｆｌ）。

９．１４（ｄ、ＩＨ）　、９．６１（ｄ、ＩＨ）ト ？−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール
−４−イル）アセトアミドシー３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム１０
０Ｉｌｖをジメチルホルムアミド１ｄに溶解し、これに
酢（酸２−ブロムエチル５４■を加え室温で２時間攪拌
した。この反応液を希塩酸水Ｉ　Ｑ　ｍｅ、酢酸エチル
２０−からなる溶液に加え酢酸エチル層を分液してとっ
た。この酢酸エチル層を希塩酸水１０−°、次いでｐＨ
７のリン酸緩衝液１０−で２回、更に飽和食塩水１ｏ−
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧上
酢酸エチルを留去した。残渣を酢酸エチル２−に溶解し
、これを石油エーテルとエチルエーテルの混合液１０〇
−中に攪拌下部下し、得られる結晶を加数し減圧乾燥し
て５０■の掲題の化合物を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　δ値；１．４７
（ｄ、８Ｈ）　、　２．０５（８％３Ｈ）　。

８．５７　（ブＯＦｓ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、８Ｈ）
。

４．７０（ＡＢｑ、２Ｈ’）、５．１〜５．８（ｍ、Ｉ
Ｈ）　。

５．８−６．０（ｍ、ＩＨ）、６．５８（ブｏ−Ｆｓ、
２Ｈ）。

６．８−７．０（ｍ、ＩＦ（）、　７．９１（ｄ、ＩＨ
）　。

Ｃｌ、１Ｂ（ｄ、ＩＨ）　、　９．５４（ｄ、ＩＨ）　
。

アセトアミド〕−３−カルバ−Ｅ　４　ｔＬｔ７−Ｃ（
Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミドシー３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムｔｏｏＴＪｑ
をジメチルホルムアミド１艷に溶解し、これに１−ブロ
ムエトキシカルボニルオキシエタン６４■を加え室温で
２時間攪拌した。この反応液を実施例７と同様に処理し
、掲題の化合物５８■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ値：１．２８（ｔ
Ｊ）Ｉ）　、１．５０（ｄ、８Ｈ）８．５６（ＡＢｑ、
２Ｈ）、８．９１（ｓ、８Ｈ）　。

４．１７（ＡＢｑ　、２Ｈ）　、５．１〜５．８（ｍ、
　ＩＨ）　。

５．８−６．０（ｍ、ＩＨ）、６．５７（ブロードＳ、
２ｆ（）。

６．８−６．９（ｍ、ＩＨ）、７．９２（ｄ、ＩＨ）　
。

９．１４（ｄ、ＩＨ）　、９．６２（ｄ、ＩＨ）７−（
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−４−
イル）アセトアミドシー３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム１００ｑを
ジメチルホルムアミドｌ−に溶解し、これに４−フロム
メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
６８ｎｉを加え室温で２時間攪拌した。この反応液を実
施例７と同様に処理し、掲題の化合物７５■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値；２．１７（３，
８Ｈ）　、８．５７（ブロードＳ、２Ｈ）。

８．９１（ｓ、８Ｈ）　、　４．７１（ＡＢｑ、２Ｈ）
　。

５．０−５．８（ｍ、３Ｈ）　、５．６−６．０（、ｍ
、１ｆ（’）’　。

６．５６（ブロードｓ、２Ｈ）　、７．９８（ｄ、１’
Ｈ）　。

９．１４（ｄ、ＩＨ）　、９．６２（ｄ、ＩＨ）第１頁
の続き ＠発明者　深澤　万左友　宝ｊ ＠発明者　福相　正孝大１ 会１ 家市高司４丁目２番１号　住友化学工業株式会社内反市
此花区春日出中３丁目１番９８号　住人化学工業株式手
続補正書（方式） 特許庁長官殿 １　事件の表示 昭和５８年　特許願第　２４’２９０４号２、発明の名
称 セフェム系化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 （２０９）住友化学工業株式会社 代表者　土　方　武 ４、代理人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 昭和５９年３　月２７日（発送日） ６　補正の対象 明細書全文 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） 手続補正書（自発） 昭和６０年　１月−３０日 １、事件の表示 昭和５８年　特許願第２４２９０４号 ２、発明の名称 セフェム系化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区道修町２丁目４０番地明細書の［発
明の詳細な説明ｊの欄 ５、補正の内容 （１）　明細書（昭和５９年４月６日付提出の浄書、以
下同じ）第６行の「イル基５」を「イル基、５」とする
。

（２）同書第８頁第９行の「耐生菌」を「耐性菌」とす
る。

（３）同書第１４頁第３行の「フェニリン酸」を「フェ
ニルリン酸」とする。

（４）同書第２５頁第９行の［Ｒ’−ＮＨ２Ｊを「Ｒ１
０−ＮＨ２」とする。

（５）回置県２７頁下より第３行の［Ｒ’−ＮＨ４Ｉを
ｒＲ’０−ＮＨ２Ｉとする。

（６）同書第２９頁の経口吸収試験結果を示す表を次の
とおり改める。

（７）同書第３０頁の抗菌力データを示す表を次（８）
同書第３２頁第５〜９行のＮＭＲデータを次のとおり改
める。

ｒａ、４８および８．５９　（ＡＢｑ　、　２Ｈ，Ｊ＝
１８Ｈｚ）。

８．９２　（Ｓ、　８Ｈ）、　４．６７および４．９０
（ＡＢｑ。

２Ｈ＝　Ｊ＝１８Ｈｚ　）ｅ　５．１７　（ｄ−ＩＨ−
Ｊ−５Ｈｚ　）、　５．８６　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８
Ｈｚ、　５Ｈｚ）。

６．５９（ブロードｓ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝２Ｈ２）、　９．１４　（ｄ、　ｉｆ（、Ｊ＝２Ｈ
２）、　９．６６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝ｓＨｚ）ｊ （９）同書第３３頁第８〜９行のＮＭＲデータを次のと
おり改める。

ｒ４．００　（ｓ、　３Ｈ）、　７．６〜８．４　（ｍ
、　４Ｈ）、　８．３８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈ２）、
９．１７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）Ｊ （１０）同書第８６頁第１１−、−１６行のＮＭＲデー
タを次のとおり改める。

ｒｌ、ｔ７（ｓ、９Ｈ）、８．７７（ＡＢｑ、水のピー
クと重なる）　−８，９４（ｓ　＊　８　Ｈ）　−４Ｊ
　１および５．０２　（ＡＢｑ、　２Ｈ，Ｊ＝　１８．
６Ｈｚ　）　、　５．０４（ｄ、　ＩＨ，’　Ｊ＝５Ｈ
ｚ　）、　５．７〜６．０　（ｍ、　８Ｈ）。

６．６１（ブロードｓ、　２Ｈ）、７．９６（ｄ、　ｔ
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｅ　９．１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）Ｊ （Ｕ）　回置県３７頁下より第５〜１行のＮＭＲデータ
を次のとおり改める。

ｒｌ、１７　（Ｓ、９Ｈ）、８．５５　（−ブロードｓ
、２■■）。

３．９１　（ｓ、　８Ｈ）、　４．５７および４．８４
（ＡＢｑ。

２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ　）、　５．２１　（ｄ、　１１−
Ｌ　Ｊ　−５Ｈｚ　）ｔ　５．７〜６．０　（ｍ、３Ｈ
）、６．６０（ブロードＳ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝２Ｈ２）。

９．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−＝２Ｈｚ）、９．６７（ｄ、
ＬＨ。

Ｊ＝８Ｈｚ）Ｊ （１２）同書第３９頁第３〜７行ＮＭＲデータを次のと
おり改める。

ｒａ、６Ｌ　（ブロードＳ、２Ｈ）ｅ　８．９０　（ｓ
ｔ″”ａ　Ｈ）　。

４．５〜５．０　（ｍ、　２Ｈ，）、　５．１〜５．２
　（ｍ、　ＩＨ）。

５．７〜５．９　（ｍ、Ｌ　Ｈ）　、　６．６０　（ブ
ロードＳ、２ＦＩ）。

７．５〜８．０　（ｍ、　６Ｈ）、　９．１〜９．２　
（ｍ、　ＬＨ）。

９．５〜９．８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　Ｊ（１３）同書第
４０頁第１２〜１７行ｃ７）　ＮＭＲチー　タを次のと
おり改める。

［Ｌ４７　（ｄ、　８Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、　２．０５
　（ｓ、　８Ｈ）。

８．５７（ブロードＳ、２Ｈ）、８．９２（Ｓｔ　３Ｈ
Ｌ４．５〜５．８　（ｍ、　８Ｈ）、　５．８−＝６．
０　（ｍ、　ＬＨ）。

６．５３（ブロードＳ、２Ｈ）ｌ　６．８〜７．０（ｍ
、ＩＨ）。

７．９１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）＊　９．１８（ｄ、
ＩＨ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、９６３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）Ｊ（１
４）同書第４１頁下より第６〜１行のＮＭＲデータを次
のとおり改める。

ｒｔ２ａ　（ｔ、　（ＩＨ）、、　１．５０（ｄ、　８
Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

８．５６　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、　８．９１　（ｓ、　
’８Ｈ）、　４．１７（Ｑｔ　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　）ｔ
　５．１〜５．３　（ｍ、　２Ｈ）。

５．８〜６．０　（ｒｎ、ＩＨ）、　６．５’７　（ブ
ロード”’＊　２Ｈ）ｅ６．７〜６．９（ｍ、　ＬＨ）
、　７．９２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１４（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）ｅ　９．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
８Ｈｚ）Ｊ （１５）同書第４２頁下より第２行〜第４３頁第３行の
ＮＭＲデータを次のとおり改める。

ｒ２，１７　（ｓ、　ａＨ）、　８．５７（ブロード５
ｗ２Ｈ）ｅ８．９１　（ｓ　＊　３　Ｈ）　−４−５８
および４．８８（ＡＢＱ。

２Ｈ，Ｊ−＝１３Ｈｚ　）、　５．０〜５．８　（ｍ、
　２Ｈ）、　５．６〜６．０（ｍ、ｔＨ）、６．５６（
ブロードｓ、２ＨＬ７．９８（ｄ、ＩＨ，２Ｈｚ）、９
．１４（ｄ、ＩＨ。

２Ｈｚ）、９．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚｌｌ（１６
）同書第４８頁最下行の次に、以下のとおり実施例１０
〜１６を加入する。

１一実施例２と同様にして、下記の化合物を製造した。

１０　Ｃ２Ｈ５１，２７（ｔ、　８Ｈ）、　８．４２お
よび８．５５２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）ｅ　５．１６（ｄ、
ＩＨ，。

Ｊ＝５ＨｚＬ　５．８８（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、８
Ｈｚ）ｅ　６．−ｅ（ブロードｓ、２Ｈ）、７．９４（
ｄ、’ＩＨ，Ｊ＝２）１ｚ）。

９１４　（ｄ−ＩＨｅ　Ｊ−２Ｈｚ　）　−９，６２１
１一部ｚｃＨ２ｃＩ％　ｏ、　９２　（ｔ　−８Ｈ）　
−，１，６８（ｒｎ、２Ｈ）　−４，８７（ＡＢｑ、２
Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５、’ｉ　７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、　５．
８８（ｄｄ、ＩＨｅ　Ｊ＝５Ｈ２，８Ｈｚ）。

６．４〜６７（ブロードｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１
’Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ　）、９．１６（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．６８（ｄ、ＬＨ。

（ｍ、ＩＨ）、４．６８および４．８５（ＡＢＱ。

２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．１７（ｄ、　ｌＨ。

Ｊ＝−５Ｈｚ）、５．８２（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−５Ｈｚ、
８Ｈｚ）ｅ　６．４〜６．８（ブロードｓ、２Ｈ）−７
，９８（ｄ　、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）ｅ９．１６（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．５８（ｄ’、ｔｎ、Ｊ＝８Ｈｚ
） １８　（ＣＨ２）ｓｃＨｓＯ，，９０（ｔ、　８Ｈ）、
　１．３８　（ｔｎ、　２Ｈ）。

１．６５（ｍ、２Ｈ）、８．４〜８．６（ＡＢｑ。

水と重なる）　４．１８　（ｔ、　２Ｈ）、　４．６２
および４．８７（ＡＢｑ、　２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５．１７　（ｄ、１’Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　）＋　５．８２
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）。

６．３〜６．８（ブロードｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１６（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．６２（ｄ、ＩＨ。

と重なる）ｅ　８．９１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

４．６２および４．８８（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ
　）ｔ　５．１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．８４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ　Ｌ６．
４〜６８（ブロードｓ、　２ｌ−Ｉ）、　７．９１（ｄ
、ｔＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１６（ｃｌ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．６８（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝８Ｈｚ　） さＨｑ　１．４〜１．８　（’ｍ、　２　Ｈ）　−１４
５および１５９　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ　）ｅ
４．１９（ｍ、ＩＨ）、４゜６２および４．８７（ＡＢ
ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、５．８５（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ　）、６．４〜６．８（ブロ
ードｓ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝（実施例１６
） ７−　（（Ｚ）　−２−ヒドロキシイミノ−２−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 （ａ）Ｚ−２−トリメチルオキシイミノ−２−（チアゾ
ール−４−イル）酢酸１．ｒｏｙをジメチルホルムアミ
ド１５ｇ／に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．５８２ｆ、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．８６１ｇを加え、室温で３時間２０分撹拌した。

反応液を濾過し、不溶物を除去した。Ｐ液を、７−アミ
ノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１．１２ｆ、トリエチルアミン０．８２８
ｇおよびジメチルホルムアミド］、　Ｏｍｌからなるあ
らかじめ撹拌していた溶液中に加え、室温で１．５時間
撹拌した。この反応溶液をジエチルエーテル１５０　ｍ
ｌの撹拌溶液中に滴下した。滴下終了後静置し、エーテ
ル層をデカントして除いた。残留した油状物をさらにエ
ーテルで洗浄した後、減圧乾燥して１．６８ｇの７−（
（Ｚ）　−２−トリチルオキシイミノ−２−（チアゾー
ル−４−イル）アセトアミドシー３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の粗生成物を
得た。

この粗生成物を液体クロマトグラフィーにより精製した
。〔カラム：リクロプレップ■ＲＰ−８；キャリアー：
　ＰＨ６，８リン酸緩衝液〜アセトニトリル（６５，、
−８５ＶＯＩ／ＶＯＩ）’）必要なフラクシタンを集め
濃縮し、８Ｎ塩酸にてｐＨ２とした後、酢酸エチルによ
り抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにより乾
燥後、減圧濃縮乾固して精製体を得た。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ”ｄ６）δ値：５．２６　（ｄ
、　ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ　）ｅ　６．０　（ｄｄ。

ＩＨ）、６．６（ブロードｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．
５（ｍ、１５Ｈ）、７．６９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ　
）、　９．１１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ　）、　９
．９５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ） （ｂ））１，１フルオロ酢酸８　ｔｔｔｌにエチルメル
カプタン１　ｍｌを加え撹拌した溶液に７−　Ｃ（Ｚ）
−２−トリチルオキシイミノ−２−（チアゾール−４−
イル）アセトアミドシー３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−１４−カルボン酸１１０１１１を加え
、室温で１時間５０分撹拌した。室温上減圧濃縮乾固し
た後、結晶をジエチルエーテルにて洗浄し、塩化カルシ
ウム上、減圧乾燥シーｃ５５〜の掲題の化合物を得た。

ｌＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）　Ｂ値：ａ、ａ〜ａ、
７（Ｃ２Ｈ２−Ｈ２Ｏソ（’）　他０）　ヒータと重な
る）、４．６２および４．８７　（ＡＢＱ。

２Ｈ）、５．１６（ｄ、１８）、５．８２（ｄｄ。

ＩＨ）。

６．６（ブロードｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、’　ＩＨ
。

Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）Ｃ９
，５３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）Ｊ 以上 手続補正書 昭和６０年４月Ｓ日 特許庁長官殿 １．０件の表示 昭和５８年　特許照温２４２９０４号 ２、発明の名称 セフェム系化合物 ８、　補正をする者 小作との間係　特許出願人 住　所　大阪市東区道修町２丁目４０斤」１１１名称　
住友狐：１票株式会社 代表者　黒　１）谷　弘　） ４、　補正命令の日付 昭和６０年４月２日（発送日） ５、補正の対象 笛２バ第８待ｅ１−第６行」を「笛４頁第６行」とする
。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ２
   およびＲ３はそれぞれ同時に又は異なって水素原子また
   は低級アルキル基を、Ｒ４はカルボキシル基またはエス
   テル化されたカルボキシル基を、ｎは０または１を表わ
   す。〕 で示されるセフェム系化合物またはその塩類（２）　シ
   ン異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）　エステル化されたカルボキシル基が、低級アル
   コキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基
   、アリールオキシカルボニル基、置換アリールオキシカ
   ルボニル基またはフタリジルオキシカルボニル基である
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 （４）　Ｒ４で示される基が、カルボキシル基である特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。