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DE2636866A1 - Neue phenothiazinderivate und deren herstellung - Google Patents

Neue phenothiazinderivate und deren herstellung

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Publication number
DE2636866A1
DE2636866A1 DE19762636866 DE2636866A DE2636866A1 DE 2636866 A1 DE2636866 A1 DE 2636866A1 DE 19762636866 DE19762636866 DE 19762636866 DE 2636866 A DE2636866 A DE 2636866A DE 2636866 A1 DE2636866 A1 DE 2636866A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenothiazine
acid addition
addition salts
pharmacologically acceptable
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762636866
Other languages
English (en)
Inventor
Noriyasu Hirose
Shizuo Kuriyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DE2636866A1 publication Critical patent/DE2636866A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

28 35O n/wa
EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Neue Phenothxazxnderivate und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Phenothxazxnderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Zubereitungen, die solche neue Phenothxazxnderivate enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere neue, pharmakologisch wirksame Phenothxazxnderivate der allgemeinen Formel
709809/1155
(D
worin R ein Wasserstoffatom, oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, und A eine Niedrigalkylengruppe ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bzw. der Salze, sowie therapeutische Zubereitungen, die diese enthalten.
In der vorstehend angeführten Formel (I) können als Niedrigalkylgruppe R beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Gruppe und dergleichen genannt werden.
Die Niedrigalkylengruppe A umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Äthylen-, Propylen-, Iso-propylen-, 2-Methyl-trimethylen-, Tetramethylen-Gruppen und dergleichen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze", die erfindungsgemäss verwendet wird, bedeutet nichttoxische Säureadditionssalze, die im allgemeinen durch Umsetzung der freien Phenothiazinderivate gemäss der Erfindung
-3-
709809/115 5
mit einer organischen oder einer anorganischen Säure erzeugt werden. Als derartige Säureadditionssalze können beispielsweise die entsprechenden Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfite, Acetate, Lactate, Tartrate, Succinate, p-Toluolsulfonate und dergleichen erwähnt werden.
Die erfindungsgemässen Phenothiazinderivate, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können auf verschiedenen synthetischen Wegen unter Berücksichtigung der chemischen Struktur der in Betracht gezogenen Derivate (I) erzeugt werden. Typische Verfahren der Herstellung der Derivate (I) umfassen die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(ID
worin X einen Säurerest eines aktiven Esters darstellt und A die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem 3-substituierten Pyrrolidin der allgemeinen Formel (III)
H-N
(III)
-OR
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worin R die vorstehende Bedeutung besitzt.
Beispielhafte Säurereste aktiver Ester in der allgemeinen Formel (II) umfassen beispielsweise Halogene, wie Chlor, Brom, Jod und dergleichen, OSO2H* und einen Alkyl- oder einen Arylsulfonyloxy-Rest, wie Methylsulfonyloxy-, Phenyl— sulfonyloxy-, p-Chlorphenyl—sulfonyloxy-Rest und dergleichen.
Die Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens kann mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein derartiges Lösungsmittel kann in geeigneter Weise unter aliphatischen niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Iso-propanol und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen und einem Keton, wie Methyl-isobuty!keton, Methyl-äthylketon und dergleichen ausgewählt werden.
Allgemein gesprochen ist die Verwendung eines Lösungsmittels bevorzugt, wodurch die Reaktion gefördert und die Nachbehandlung des Produktes erleichtert werden können.
Wenn dem Reaktionssystem ein Entsäuerungsmittel oder ein Säureentfernungsmittel, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin und dergleichen hinzugegeben werden, sind vorteilhafte Ergebnisse im Hinblick auf die Ausbeuten der gewünschten Produkte, und die Förderung des Reaktionsablaufs etc. erhältlich.
Die Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens wird unter
709809/1155
Verwendung äquimolarer Mengen der Verbindungen (II) und (III) durchgeführt. Überschüssige Mengen der Verbindung (III) können als Ersatz für die Zufügung des Säureentfernungsmittels verwendet werden.
Die resultierenden Verbindungen (I) können leicht auf herkömmliche Weise in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie sie vorstehend erwähnt worden sind, übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze weisen bemerkenswerte Wirkungen gegenüber dem zentralen Nervensystem auf, und sind als psychotrope Arzneimittel verwendbar.
Diese Tatsache wird durch Vergleich von 2-TrifIuormethyl-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propy^-phenothiazinhydrochlorid, eine der erfindungsgemässen Verbindungen (nachstehend als Verbindung A gemäss der Erfindung bezeichnet) mit 2-Trifluormethy1-10-(3-pyrrolidino-propyl)-phenothiazinhydrochlorid, d.h. dem bekannten Homologen (vgl. GB-PS 857 547; nachstehend als bekannte Verbindung (a) bezeichnet), Chlorpromazin und Fluphenazin, wobei die beiden letztgenannten Verbindungen typische Vertreter von Arzneimitteln der bekannten Phenothiazinserie darstellen, im Hinblick auf die pharmakologisehen Wirkungen, wie die psychotrope Aktivität, nachgewiesen. Die Ergebnisse der Vergleichsmessungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
709809/11 SS
Tabelle
Pharmakologische Wirkung
Verbindung A bekannte Chlor- Fluphenagemäss der Verbindung promazin zin Erfindung a
CO
OO
O
CO
Inhibitorwirkung der spontanen mo torischen Aktivi tat D
Antiverkrümmungs wirkung 2)
Anti-Methanpheta min 3)
Ant i-Tr emorwirkung 4)
orale Verabreichung
Versuchstier: Maus
3,3 3,8 13,0 2,1
1,0 4,1 9,4 2,5-10
0,9 1,9 5,6 0,5
3,6 4,3 2,3 12,0
700
300 έ
200
Die numerischen Werte bedeuten die bei 50 % wirksame Menge (ED50 mg/kg) bei
oraler Verabreichung
00 CO CD
Die Messungen der pharmakologisehen Wirkungen werden in Übereinstimmung mit den Methodiken der nachstehenden Literaturstellen durchgeführt;
13 Svensson, T.H. et al : Psychopharmacologia
(Berl.) V^ 157 (1969)
23 Siegmundj E. et al : Proc. Soc. EXP. Biol. &
Med. 95., 729 (19573
3) Piala, 3.J. et al s J. Pharmacol. Exptl.
Therap., 127, 55 {19593
43 Everet, G.M. : Science,'124, 79 (1956)
Aus der Tabelle ergibt sich, dass die Zentxalnervensystem-Depressorwirkung der erfindungsgemässen Verbindung A grosser als die der bekannten Verbindung a ist. Insbesondere im Hinblick auf die Anti-Verkrümmungswixkung (analgetische Wirkung) und dieAnti-Methanphetaminwirkung (neuroleptische Wirkung3 ist die Intensität der erfindungsgemässen Verbindung Ä die etwa 2- bis 4-fache der bekannten Verbindung a. Im Vergleich der erfindungsgemässen Verbindung A mit Chlorpromazin zeigt sich, dass die Anti-Tremorwirkung der Verbindung A nahezu der von Chlorpromazin gleich kommt, wobei jedoch festgestellt worden ist, dass erhebliche unterschiede bei anderen Wirkungen der Verbindung A vorliegen, die etwa 4- bis 9-fach stärker als diejenigen von Chlorpromazin sind. Vor allem kann auf eine überlegene neuroleptische Wirkung und analgetische Wirkung hingewiesen werden.
Es ist bekannt, dass Fluphenazin die intensivste Zentralnerven-Depressorwirkung innerhalb der bekannten Verbindungen
7Q98Ö9/1155
der Phenothiazinserie darstellt. Bei einem Vergleich der erfindungsgemässen Verbindung A mit dem bekannten FIuphenazin ist gezeigt worden, dass, obgleich die Inhibitorwirkung der spontanen motorischen Aktivität und der Anti-Methanphetaminwirkung der Verbindung A nur etwa die Hälfte derjenigen von Fluphenazin beträgt, die Anti-Verkrümmungswirkung und die Anti-Tremorwirkung (AntiParkinson-Wirkung) etwa 3- bis 5-fach intensiver als diejenigen von Fluphenazin sind. Aus diesen Gründen ergibt sich, dass die erfindungsgemässe Verbindung A eine zentralanticholinergistische Wirkung besitzt, bei der sich kaum extrapyramidale Nebenwirkungen ergeben. Darüberhinaus ist die akute Toxizität (LD5 ) der Verbindung A erheblich geringer als die von Chlorpromazin und Fluphenazin.
Wie vorstehend angegeben worden ist, sind die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung typischerweise durch Verbindung A veranschaulicht, wobei deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze aussergewöhnliche psychotrope Wirkung und niedrige Toxizität zeigen. Daher können diese Verbindungen als bemerkenswerte psychotrope Arzneimittel in der Behandlung und Verhütung von Schizophrenie, akuter und chronischer Psychosen, Senilitätspsychosen, Neurosen, Manien, Depressionen, Schwindel, Erbrechen und bei der Unterdrückung von Angst- und anderen Zuständen Verwendung finden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von beispielsweise Tabletten, Pulvern, Kapseln, Granulat, Sirup und dergleichen oder parenteral in Form von Injektionen, Suppositorien und dergleichen verabreicht werden.
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An Erwachsene wird der Wirkstoff, d.h. die erfindungsgemässe Verbindung, oral in einer Menge von etwa 10 bis 300 mg/täglich verabreicht, wobei besonders bevorzugte Mengen 40 bis 150 mg/Tag darstellen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, die jedoch hierdurch nicht beschränkt ist.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino) -propy^-phenothiazin.
50 g 2-Trifluormethy1-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin und 14g 3-Hydroxypyrrolidin werden in 400 ml Isopropanol aufgelöst. Nachdem 25 g wasserfreies Natriumcarbonat der Lösung hinzugegeben worden sind, wird das Gemisch während 22 Stunden unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Sodann werden dem Gemisch 1 g Kaliumjodid hinzugegeben und das Ganze wird während weiteren 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum destilliert. Die resultierenden öligen Rückstände werden in 500 ml Äthyläther aufgelöst, die Lösung wird zweimal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthyläthers durch Destillation ergibt sich ein blass-gelbes viskoses Material. Dieses Material wird in Äthylacetat aufgelöst und es wird in die Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas
- 10 -
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eingeleitet. Die ausgefallenen weissen nadelartigen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Aceton-Essigsäure-Lösung umkristallisiert. Es werden die Hydrochloride der gewünschten Verbindung erhalten.
Ausbeute 46,9 g (75,0 % der Theorie).
Schmelzpunkt 146°C
Massenspektrum (m/e): 3 94 (M ): freie Base
Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter Zugrundelegung der mutmasslichen Formel C30H31F N SO-HCl das
folgende Ergebnis:
Berechnet (%): C 55,74 H 5,16 N 6,50
Gefunden (%): 56,00 5,31 6,79
Beispiel 2
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(3-methoxy-pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin.
Nach der Methodik des vorhergehenden Beispiels 1 wurden 50 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin und 16g 3-Methoxy-pyrrolidin behandelt. Es wurden weisse nadelartige Kristalle der Hydrochloride der gewünschten Verbindung erhalten.
Ausbeute 49,2 g (76,2 % der Theorie)
Schmelzpunkt 120 bis 1210C
Massenspektrum (m/e): 408 (M ): freie Base
- 11 -
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Die Elementaranalyse des Produktes der mutmasslichen Formel C31H33F N2SO-HCl ergab das folgende Ergebnis:
Berechnet (%) : C 56 ,68 H 5 ,45 N 6 ,30
Gefunden (%) 56 ,59 5 ,58 6 ,59
Beispiel 3
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(3-äthoxy-pyrrolidino)-propyl7~phenothiazin.
Nach der Methodik des vorhergehenden Beispiels 1 wurden 50 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin und 17,5 g 3-Äthoxy-pyrrolidin behandelt. Es wurden weisse nadelartige Kristalle der Hydrochloride der gewünschten Verbindungen erhalten.
Ausbeute 45,6 g (68,4 % der Theorie) Schmelzpunkt 125 bis 127°C
Massenspektrum (m/e): 422 (M ): freie Base
Die Elementaranalyse des Produktes der mutmasslichen Formel C23H25F3N2SO^HCl ergab das folgende Ergebnis:
Berechnet (%): C 57,57 H 5,72 N 6,11 Gefunden (%): 57,42 5,91 5,84
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Beispiel 4
Herstellung von Tabletten:
Zubereitung
2-Trifluormethyl-1O-/3-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl/-phenothiazinhydrochlorid " 10,0 g
kristalline Zellulose 24,0 g
Maisstärkepulver 12,0 g
Lactose 53,7 g
Kalziumstearat 0,3 g
100,0 g
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 Tabletten, die 10 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthielten, auf herkömmliche Weise hergestellt.
Beispiel 5
Herstellung von Granulat:
Zubereitung
2-Trifluoromethy1-10-/3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin-
hydrochlorid 50,0 g
Mannit 200,0 g
Lactose 720,0 g
Hydroxypropylcellulose 30,0 g
1000,0 g
- 13 -
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Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 g Granulat, die 5 % des Wirkstoffes enthielten, durch herkömmliche Methodiken erzeugt.
Beispiel 6
Herstellung von Kapseln:
Zubereitung:
2-Trifluoromethyl-10-^3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin-
hydrochlorid 10,0 g
kristalline Zellulose 60,0 g
Maisstärkepulver 25,0 g
Talk 5,0 g
100,0 g
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 Kapseln, die 10 mg des Wirkstoffes pro Kapsel enthielten, auf herkömmliche Weise erzeugt. Es wurde Kapsel Nr. 4, entsprechend dem japanischen Pharmaziestandard verwendet.
Beispiel 7
Herstellung eines Sirups:
- 14 -
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Zubereitung
2-Trifluoromethyl-1Q-/3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl/-phenothiazin-
hydrochlorid
Sorbit
Saccharose
Methylparaben
Propylparaben
Orangenessenz
destilliertes Wasser bis auf
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 ml Sirup, die 5 % des Wirkstoffes enthielten, auf herkömmliche Weise erzeugt.
50,0 g
200,0 g
100,0 g
2,0 g
1,0 g
1,0 g
1000,0 ml
Beispiel 8
Herstellung von Injektionsampullen:
Zubereitung
2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin-
hydrochlorid ~ 10,0 g
Natriumchlorid 9,0 g
destilliertes Wasser bis zu 1000,0 ml
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 Injektionsampullen, die 1 % des Wirkstoffes enthielten, auf herkömmliche Weise erzeugt, wobei der jeweilige Gehalt der Ampullen 1 ml Lösung darstellte.
- 15 -
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Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    . Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. 2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl/-phenothiazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
  3. 3. 2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-methoxy-pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
  4. 4. 2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-äthoxy-pyrrolidino)-propyl7~phenothiazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
    - 16 -
    709809/1155
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A eine Niedrxgalkylengruppe bedeutet, und von deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen/ dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin X einen Säurerest eines aktiven Esters bedeutet und A die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem 3-substituierten Pyrrolidin der allgemeinen Formel
    H-N
    .0R
    - 17 -
    709809/1155
    umsetzt, worin R die vorstehend angeführte Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die resultierenden Phenothiazinderivate in die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
    Psychotropes Arzneimittel mit einem Gehalt an Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
    /V8VN
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A eine Niedrigaikylengruppe bedeutet und/oder dessen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    Psychotropes Arzneimittel mit einem Gehalt an 2-Trifluormethy1-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl?- phenothiazin der Formel
    CH0-CH0-CH0-N
    Δ Α Δ. ν
    - 18 -,
    709809/1155
    und/oder dessen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz .
    709809/11S5
DE19762636866 1975-08-29 1976-08-17 Neue phenothiazinderivate und deren herstellung Withdrawn DE2636866A1 (de)

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FR (1) FR2321894A1 (de)
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NL (1) NL7609458A (de)
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