DE2636866A1 - Neue phenothiazinderivate und deren herstellung - Google Patents
Neue phenothiazinderivate und deren herstellungInfo
- Publication number
- DE2636866A1 DE2636866A1 DE19762636866 DE2636866A DE2636866A1 DE 2636866 A1 DE2636866 A1 DE 2636866A1 DE 19762636866 DE19762636866 DE 19762636866 DE 2636866 A DE2636866 A DE 2636866A DE 2636866 A1 DE2636866 A1 DE 2636866A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenothiazine
- acid addition
- addition salts
- pharmacologically acceptable
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 title claims description 9
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 3- (3-hydroxypyrrolidino) propyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 4
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- BZEJZIAESDBOJX-UHFFFAOYSA-N 10-(3-chloropropyl)-2-(trifluoromethyl)phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C3=CC(C(F)(F)F)=CC=C3SC2=C1 BZEJZIAESDBOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEBOYHJEUFJZPE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypyrrolidine Chemical compound CCOC1CCNC1 KEBOYHJEUFJZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrrolidine Chemical compound COC1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001805 anti-writhing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
28 35O n/wa
EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Neue Phenothxazxnderivate und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Phenothxazxnderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Zubereitungen,
die solche neue Phenothxazxnderivate enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere neue, pharmakologisch
wirksame Phenothxazxnderivate der allgemeinen Formel
709809/1155
(D
worin R ein Wasserstoffatom, oder eine Niedrigalkylgruppe
darstellt, und A eine Niedrigalkylengruppe ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bzw. der Salze, sowie therapeutische Zubereitungen, die diese enthalten.
In der vorstehend angeführten Formel (I) können als Niedrigalkylgruppe
R beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Gruppe und dergleichen
genannt werden.
Die Niedrigalkylengruppe A umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie beispielsweise Äthylen-, Propylen-, Iso-propylen-,
2-Methyl-trimethylen-, Tetramethylen-Gruppen und dergleichen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze", die erfindungsgemäss verwendet wird, bedeutet nichttoxische Säureadditionssalze, die im allgemeinen durch Umsetzung
der freien Phenothiazinderivate gemäss der Erfindung
-3-
709809/115 5
mit einer organischen oder einer anorganischen Säure erzeugt werden. Als derartige Säureadditionssalze können
beispielsweise die entsprechenden Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfite, Acetate, Lactate, Tartrate,
Succinate, p-Toluolsulfonate und dergleichen erwähnt werden.
Die erfindungsgemässen Phenothiazinderivate, die durch
die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können auf verschiedenen synthetischen Wegen unter Berücksichtigung
der chemischen Struktur der in Betracht gezogenen Derivate (I) erzeugt werden. Typische Verfahren der Herstellung
der Derivate (I) umfassen die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(ID
worin X einen Säurerest eines aktiven Esters darstellt und A die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem 3-substituierten
Pyrrolidin der allgemeinen Formel (III)
H-N
(III)
-OR
709809/1155
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt.
Beispielhafte Säurereste aktiver Ester in der allgemeinen
Formel (II) umfassen beispielsweise Halogene, wie Chlor,
Brom, Jod und dergleichen, OSO2H* und einen Alkyl- oder
einen Arylsulfonyloxy-Rest, wie Methylsulfonyloxy-, Phenyl—
sulfonyloxy-, p-Chlorphenyl—sulfonyloxy-Rest und dergleichen.
Die Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens kann mit
oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein derartiges Lösungsmittel kann in geeigneter
Weise unter aliphatischen niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Iso-propanol und dergleichen,
aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen und einem Keton, wie Methyl-isobuty!keton,
Methyl-äthylketon und dergleichen ausgewählt werden.
Allgemein gesprochen ist die Verwendung eines Lösungsmittels bevorzugt, wodurch die Reaktion gefördert und
die Nachbehandlung des Produktes erleichtert werden können.
Wenn dem Reaktionssystem ein Entsäuerungsmittel oder ein Säureentfernungsmittel, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Pyridin und dergleichen hinzugegeben werden, sind vorteilhafte Ergebnisse im Hinblick auf die Ausbeuten der gewünschten
Produkte, und die Förderung des Reaktionsablaufs etc. erhältlich.
Die Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens wird unter
709809/1155
Verwendung äquimolarer Mengen der Verbindungen (II) und (III)
durchgeführt. Überschüssige Mengen der Verbindung (III)
können als Ersatz für die Zufügung des Säureentfernungsmittels verwendet werden.
Die resultierenden Verbindungen (I) können leicht auf herkömmliche Weise in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
wie sie vorstehend erwähnt worden sind, übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze weisen bemerkenswerte Wirkungen gegenüber dem zentralen Nervensystem
auf, und sind als psychotrope Arzneimittel verwendbar.
Diese Tatsache wird durch Vergleich von 2-TrifIuormethyl-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propy^-phenothiazinhydrochlorid,
eine der erfindungsgemässen Verbindungen (nachstehend als Verbindung A gemäss der Erfindung bezeichnet)
mit 2-Trifluormethy1-10-(3-pyrrolidino-propyl)-phenothiazinhydrochlorid,
d.h. dem bekannten Homologen (vgl. GB-PS 857 547; nachstehend als bekannte Verbindung (a) bezeichnet),
Chlorpromazin und Fluphenazin, wobei die beiden letztgenannten Verbindungen typische Vertreter von Arzneimitteln der
bekannten Phenothiazinserie darstellen, im Hinblick auf die pharmakologisehen Wirkungen, wie die psychotrope Aktivität,
nachgewiesen. Die Ergebnisse der Vergleichsmessungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
709809/11 SS
Pharmakologische Wirkung
Verbindung A bekannte Chlor- Fluphenagemäss der Verbindung promazin zin
Erfindung a
CO
OO
O
CO
OO
O
CO
Inhibitorwirkung der spontanen mo torischen Aktivi tat D
Antiverkrümmungs wirkung 2)
Anti-Methanpheta min 3)
Ant i-Tr emorwirkung
4)
orale Verabreichung
Versuchstier: Maus
3,3 | 3,8 | 13,0 | 2,1 |
1,0 | 4,1 | 9,4 | 2,5-10 |
0,9 | 1,9 | 5,6 | 0,5 |
3,6 | 4,3 | 2,3 | 12,0 |
700
300 έ
200
Die numerischen Werte bedeuten die bei 50 % wirksame Menge (ED50 mg/kg) bei
oraler Verabreichung
oraler Verabreichung
00 CO CD
Die Messungen der pharmakologisehen Wirkungen werden in
Übereinstimmung mit den Methodiken der nachstehenden
Literaturstellen durchgeführt;
13 Svensson, T.H. et al : Psychopharmacologia
(Berl.) V^ 157 (1969)
23 Siegmundj E. et al : Proc. Soc. EXP. Biol. &
Med. 95., 729 (19573
3) Piala, 3.J. et al s J. Pharmacol. Exptl.
Therap., 127, 55 {19593
43 Everet, G.M. : Science,'124, 79 (1956)
Aus der Tabelle ergibt sich, dass die Zentxalnervensystem-Depressorwirkung
der erfindungsgemässen Verbindung A
grosser als die der bekannten Verbindung a ist. Insbesondere im Hinblick auf die Anti-Verkrümmungswixkung (analgetische
Wirkung) und dieAnti-Methanphetaminwirkung
(neuroleptische Wirkung3 ist die Intensität der erfindungsgemässen
Verbindung Ä die etwa 2- bis 4-fache der
bekannten Verbindung a. Im Vergleich der erfindungsgemässen
Verbindung A mit Chlorpromazin zeigt sich, dass die Anti-Tremorwirkung der Verbindung A nahezu der von
Chlorpromazin gleich kommt, wobei jedoch festgestellt worden ist, dass erhebliche unterschiede bei anderen
Wirkungen der Verbindung A vorliegen, die etwa 4- bis 9-fach stärker als diejenigen von Chlorpromazin sind.
Vor allem kann auf eine überlegene neuroleptische Wirkung und analgetische Wirkung hingewiesen werden.
Es ist bekannt, dass Fluphenazin die intensivste Zentralnerven-Depressorwirkung
innerhalb der bekannten Verbindungen
7Q98Ö9/1155
der Phenothiazinserie darstellt. Bei einem Vergleich der erfindungsgemässen Verbindung A mit dem bekannten FIuphenazin
ist gezeigt worden, dass, obgleich die Inhibitorwirkung der spontanen motorischen Aktivität und der
Anti-Methanphetaminwirkung der Verbindung A nur etwa die Hälfte derjenigen von Fluphenazin beträgt, die Anti-Verkrümmungswirkung
und die Anti-Tremorwirkung (AntiParkinson-Wirkung) etwa 3- bis 5-fach intensiver als diejenigen
von Fluphenazin sind. Aus diesen Gründen ergibt sich, dass die erfindungsgemässe Verbindung A eine zentralanticholinergistische
Wirkung besitzt, bei der sich kaum extrapyramidale Nebenwirkungen ergeben. Darüberhinaus
ist die akute Toxizität (LD5 ) der Verbindung A
erheblich geringer als die von Chlorpromazin und Fluphenazin.
Wie vorstehend angegeben worden ist, sind die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung typischerweise durch Verbindung
A veranschaulicht, wobei deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze aussergewöhnliche psychotrope Wirkung
und niedrige Toxizität zeigen. Daher können diese Verbindungen als bemerkenswerte psychotrope Arzneimittel
in der Behandlung und Verhütung von Schizophrenie, akuter und chronischer Psychosen, Senilitätspsychosen, Neurosen,
Manien, Depressionen, Schwindel, Erbrechen und bei der Unterdrückung von Angst- und anderen Zuständen Verwendung finden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von
beispielsweise Tabletten, Pulvern, Kapseln, Granulat, Sirup und dergleichen oder parenteral in Form von Injektionen,
Suppositorien und dergleichen verabreicht werden.
709809/1155
An Erwachsene wird der Wirkstoff, d.h. die erfindungsgemässe
Verbindung, oral in einer Menge von etwa 10 bis 300 mg/täglich verabreicht, wobei besonders bevorzugte
Mengen 40 bis 150 mg/Tag darstellen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, die jedoch hierdurch nicht beschränkt ist.
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)
-propy^-phenothiazin.
50 g 2-Trifluormethy1-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin
und 14g 3-Hydroxypyrrolidin werden in 400 ml Isopropanol
aufgelöst. Nachdem 25 g wasserfreies Natriumcarbonat der Lösung hinzugegeben worden sind, wird das Gemisch während
22 Stunden unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Sodann werden dem Gemisch 1 g Kaliumjodid hinzugegeben und das
Ganze wird während weiteren 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert.
Das Filtrat wird unter Vakuum destilliert. Die resultierenden öligen Rückstände werden in 500 ml Äthyläther
aufgelöst, die Lösung wird zweimal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Entfernung des Äthyläthers durch Destillation ergibt sich ein blass-gelbes viskoses
Material. Dieses Material wird in Äthylacetat aufgelöst und es wird in die Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas
- 10 -
709809/1155
eingeleitet. Die ausgefallenen weissen nadelartigen Kristalle
werden durch Filtration gesammelt und aus Aceton-Essigsäure-Lösung umkristallisiert. Es werden die Hydrochloride
der gewünschten Verbindung erhalten.
Ausbeute 46,9 g (75,0 % der Theorie).
Schmelzpunkt 146°C
Massenspektrum (m/e): 3 94 (M ): freie Base
Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter Zugrundelegung der mutmasslichen Formel C30H31F N SO-HCl das
folgende Ergebnis:
folgende Ergebnis:
Berechnet (%): C 55,74 H 5,16 N 6,50
Gefunden (%): 56,00 5,31 6,79
Gefunden (%): 56,00 5,31 6,79
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(3-methoxy-pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin.
Nach der Methodik des vorhergehenden Beispiels 1 wurden 50 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin
und 16g 3-Methoxy-pyrrolidin behandelt. Es wurden weisse
nadelartige Kristalle der Hydrochloride der gewünschten Verbindung erhalten.
Ausbeute 49,2 g (76,2 % der Theorie)
Schmelzpunkt 120 bis 1210C
Massenspektrum (m/e): 408 (M ): freie Base
- 11 -
709809/1155
Die Elementaranalyse des Produktes der mutmasslichen Formel C31H33F N2SO-HCl ergab das folgende Ergebnis:
Berechnet (%) | : C | 56 | ,68 | H | 5 | ,45 | N | 6 | ,30 |
Gefunden (%) | 56 | ,59 | 5 | ,58 | 6 | ,59 |
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(3-äthoxy-pyrrolidino)-propyl7~phenothiazin.
Nach der Methodik des vorhergehenden Beispiels 1 wurden 50 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin
und 17,5 g 3-Äthoxy-pyrrolidin behandelt. Es wurden weisse nadelartige Kristalle der Hydrochloride der gewünschten
Verbindungen erhalten.
Ausbeute 45,6 g (68,4 % der Theorie) Schmelzpunkt 125 bis 127°C
Massenspektrum (m/e): 422 (M ): freie Base
Die Elementaranalyse des Produktes der mutmasslichen Formel C23H25F3N2SO^HCl ergab das folgende Ergebnis:
Berechnet (%): C 57,57 H 5,72 N 6,11 Gefunden (%): 57,42 5,91 5,84
709809/1155
Herstellung von Tabletten:
2-Trifluormethyl-1O-/3-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl/-phenothiazinhydrochlorid
" 10,0 g
kristalline Zellulose 24,0 g
Maisstärkepulver 12,0 g
Lactose 53,7 g
100,0 g
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 Tabletten, die 10 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthielten, auf
herkömmliche Weise hergestellt.
Herstellung von Granulat:
2-Trifluoromethy1-10-/3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin-
hydrochlorid 50,0 g
Mannit 200,0 g
Lactose 720,0 g
1000,0 g
- 13 -
709809/1155
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 g Granulat, die 5 % des Wirkstoffes enthielten, durch herkömmliche
Methodiken erzeugt.
Herstellung von Kapseln:
2-Trifluoromethyl-10-^3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin-
hydrochlorid 10,0 g
kristalline Zellulose 60,0 g
Maisstärkepulver 25,0 g
Talk 5,0 g
100,0 g
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 Kapseln, die 10 mg des Wirkstoffes pro Kapsel enthielten, auf
herkömmliche Weise erzeugt. Es wurde Kapsel Nr. 4, entsprechend dem japanischen Pharmaziestandard verwendet.
Herstellung eines Sirups:
- 14 -
709809/1155
2-Trifluoromethyl-1Q-/3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl/-phenothiazin-
hydrochlorid
Sorbit
Saccharose
Methylparaben
Propylparaben
Saccharose
Methylparaben
Propylparaben
Orangenessenz
destilliertes Wasser bis auf
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 ml Sirup, die 5 % des Wirkstoffes enthielten, auf herkömmliche
Weise erzeugt.
50,0 | g |
200,0 | g |
100,0 | g |
2,0 | g |
1,0 | g |
1,0 | g |
1000,0 | ml |
Herstellung von Injektionsampullen:
2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-hydroxy-
pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin-
hydrochlorid ~ 10,0 g
destilliertes Wasser bis zu 1000,0 ml
Unter Verwendung dieser Zubereitung wurden 1000 Injektionsampullen,
die 1 % des Wirkstoffes enthielten, auf herkömmliche Weise erzeugt, wobei der jeweilige Gehalt
der Ampullen 1 ml Lösung darstellte.
- 15 -
709809/1155
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formelworin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 2. 2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl/-phenothiazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 3. 2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-methoxy-pyrrolidino)-propyl7-phenothiazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 4. 2-Trifluoromethyl-10-/3-(3-äthoxy-pyrrolidino)-propyl7~phenothiazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.- 16 -709809/1155
- 5. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formelworin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A eine Niedrxgalkylengruppe bedeutet, und von deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen/ dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin X einen Säurerest eines aktiven Esters bedeutet und A die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem 3-substituierten Pyrrolidin der allgemeinen FormelH-N.0R- 17 -709809/1155umsetzt, worin R die vorstehend angeführte Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die resultierenden Phenothiazinderivate in die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.Psychotropes Arzneimittel mit einem Gehalt an Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel/V8VNworin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt und A eine Niedrigaikylengruppe bedeutet und/oder dessen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.Psychotropes Arzneimittel mit einem Gehalt an 2-Trifluormethy1-10-/3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl?- phenothiazin der FormelCH0-CH0-CH0-NΔ Α Δ. ν- 18 -,709809/1155und/oder dessen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz .709809/11S5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB35815/75A GB1517385A (en) | 1975-08-29 | 1975-08-29 | Phenothiazine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2636866A1 true DE2636866A1 (de) | 1977-03-03 |
Family
ID=10381830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762636866 Withdrawn DE2636866A1 (de) | 1975-08-29 | 1976-08-17 | Neue phenothiazinderivate und deren herstellung |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4139632A (de) |
JP (1) | JPS5227779A (de) |
DE (1) | DE2636866A1 (de) |
ES (1) | ES451067A1 (de) |
FR (1) | FR2321894A1 (de) |
GB (1) | GB1517385A (de) |
NL (1) | NL7609458A (de) |
SE (1) | SE412233B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55111483A (en) * | 1979-02-22 | 1980-08-28 | Eisai Co Ltd | Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it |
US6239148B1 (en) | 1994-01-04 | 2001-05-29 | Novo Nordisk A/S | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |
US6110913A (en) * | 1994-01-04 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |
FR2720940A1 (fr) * | 1994-06-13 | 1995-12-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide comme antidépresseur. |
UA54385C2 (uk) * | 1995-04-07 | 2003-03-17 | Ново Нордіск А/С | N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
WO2019195789A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Camp4 Therapeutics Corporation | Phenothiazine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3004028A (en) * | 1961-10-10 | Preparation of phenothiazines | ||
NL106170C (de) * | 1955-12-23 | |||
GB834370A (en) * | 1957-02-21 | 1960-05-04 | Abbott Lab | Phenothiazine derivatives |
FR1212031A (fr) * | 1957-10-21 | 1960-03-21 | Rhone Poulenc Sa | Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation |
NL261597A (de) * | 1960-03-19 |
-
1975
- 1975-08-29 GB GB35815/75A patent/GB1517385A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-06-23 JP JP51073343A patent/JPS5227779A/ja active Granted
- 1976-08-13 US US05/714,322 patent/US4139632A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-17 DE DE19762636866 patent/DE2636866A1/de not_active Withdrawn
- 1976-08-19 FR FR7625216A patent/FR2321894A1/fr active Granted
- 1976-08-25 NL NL7609458A patent/NL7609458A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-26 SE SE7609466A patent/SE412233B/xx unknown
- 1976-08-28 ES ES451067A patent/ES451067A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES451067A1 (es) | 1977-08-16 |
US4139632A (en) | 1979-02-13 |
SE7609466L (sv) | 1977-03-01 |
FR2321894B1 (de) | 1978-11-17 |
JPS5637990B2 (de) | 1981-09-03 |
GB1517385A (en) | 1978-07-12 |
FR2321894A1 (fr) | 1977-03-25 |
JPS5227779A (en) | 1977-03-02 |
NL7609458A (nl) | 1977-03-02 |
SE412233B (sv) | 1980-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2203373C3 (de) | Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline | |
DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2636866A1 (de) | Neue phenothiazinderivate und deren herstellung | |
DE2617955A1 (de) | Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1620295C3 (de) | Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one | |
WO1979000426A1 (en) | Cyclic diamine n,n'-disubstituted and process for preparing the same | |
DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE2314335A1 (de) | Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE1915230A1 (de) | Hydroxyphenylalkylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
DE3414801A1 (de) | 4-(nitrophenyl)-tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2211397B2 (de) | 1,6-Dünethyl-lO a-methoxy-ergoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0030343A1 (de) | Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2513136B2 (de) | N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2410201B2 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2433988C2 (de) | 2H(1)Benzopyrano- und 2H(1)Benzothiopyrano [4,3,2-cd] indazol-N-oxide, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1568734C3 (de) | N-Dialkyl-aminoalkyl-S-diphenylsulfoximine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2029510B2 (de) | Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
DE2423897C3 (de) | N-(p-FluorbenzoyIpropyl)-4piperidylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
DE3129719C2 (de) | Pharmazeutisches Mittel | |
EP0003298A2 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1182237B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten | |
EP0462150B1 (de) | Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |