DE2513136B2

DE2513136B2 - N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2513136B2
Application number: DE2513136A
Authority: DE
Inventors: Jacinto Moragues Dr.-Chem. Mauri; Armando Vega Dr.-Chem. Noverola; Jose Prieto Dr.-Chem. Soto; R.G.W. Dr.-Chem. Spickett
Original assignee: Anphar Sa Madrid
Current assignee: Fordonal SA
Priority date: 1974-03-21
Filing date: 1975-03-21
Publication date: 1980-06-26
Also published as: DE2513136A1; DE2747961A1; DE2513136C3

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher gekennzeichneten Gegenstand.

Aus der DE-OS 21 44 80 sind Pharmazeutika bekannt, die als Wirkstoff heterocyclische Verbindungen enthalten, unter die in ihrer dort angegebenen allgemeinsten Definition auch die beanspruchten Benzamide Fallen. Die vorbekannten Pi'srmazeutika sollen bei Warmblütern Wirkungen gegen Entzündungen, blutdrucksenkende Wirkungen auf das Kreislaufsystem, aniihistaminische Wirkungen und/oder mitunter seda'ive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem entfalten.

Die Verbindungen der Erfindung haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften die Fähigkeit, den Effekten von Dopaminen und dopaminergischen Agentien endogenen und exogenen Ursprungs entgegenzuwirken. Sie können verwendet werden bei der Behandlung von Übelkeil und Erbrechen als Folge gastrointestinaler Erkrankungen, bei Merzversagen durch Blutandrang, Nachwirkungen von Operationen, sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen, wie Verdauungsstörungen, Flatulanz, Galleerbrechen, Hiatus hernia, Magengeschwüren, Rückfluß-Oesophagilis, Gastritis, Duodenitis und Cholelithiasis sowie von verschiedensten, das Zentralnervensystem betreffenden Zuständen, wie akute und chronische Psychiosen, manische Psychiose, Schizophrenie, ernsthaften Verhaltensstörungen und nicht-melancholischem, depressivem Zustand und Migräne.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Chloratom bedeutet, und im speziellen solche Verbindungen, in denen Ri für eine Äthyl- oder Metliylgruppe steht, und insbesondere Verbindungen, in denen R₂ ein Chloratom in 4-Siellung und Ri ein Wasserstoffatom darstellen, oder R2 und Rj Wassersloffatome bedeuten, sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Säurcadditionssalze, wie insbesondere Malaie, Hydrochloride und Mcthansulfo· nale. Zu diesen bevorzugten Verbindungen gehört das

bcnzamid, welches in anderer Weise auch als 4-Amino-N-(l-benzylpipcrid-4-yl)-5-chlor-o-anisamid bezeichnet werden kann. Dieser Verbindung wurde von der Weltgcsundheilsorganisation der Name Cleboprid gegeben.

Pie Verbindungen der Erfindung werden hergestellt, indem man eine 2-AlkQxy-4-amino»5-halogen-benzoesSure der allgemeinen Formel H

H₂N

COOH

OR₁

(worin X und Ri wie vorausgehend definiert sind), deren Aminognippe wahlweise geschützt ist durch eine ι ι Acyl^ruppe, wie Acetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl oder Phthaloyl, oder ein aktives Derivat einer solchen Säure umsetzt mit einem l-Benzyl-4-amino-piperidin der allgemeinen Formel IU

H,N

N-CH₂

(III)

(worin R₂ und Rj wie vorausgehend definiert sind) und, wenn die Aminognippe des Benzoesäurereaktanten oder seines aktiven Derivates geschützt ist, die Acylgruppe durch anschließende Hydrolyse entfernt.

in Als aktive Derivile des Benzoesäurereaktanten kommen in Frage Ester, Säurehalogenide (vorzugsweise Chlorid), gemischte Anhydride, N-lmidazolide oder Azide, oder Derivate des N-Äthyl-S-phenylisoxazolin-S-sulfonats (Woodwards Reagens).

r. Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z. B. einem halogenierten (vorzugsweise chlorierten) Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ci-Ce-Alkylester einer Q-CVAIkansäure.

in einem Ci-Ce-Alkylketon oder Äther, oder einem cyclischen Äther wie z. B. Tetrahydrofuran öder Dioxan; je nach verwendeten Reaktanten liegt die Reaktionstemperatur zwischen —20° und 150" C. Bei Verwendung einer 2-Alkoxy-4-acylamino-5-halogen-

r. benzoesäure werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den erhaltenen Zwischenprodukten durch saure Hydrolyse der schützenden Acylgruppe in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen Normaltemperatur und 100⁰C freige-

"1« setzt. So kann 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoylchlorid mit l-Benzyl-4-aminopiperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin oder Triethylamin, umgesetzt werden; dabei entsteht N-(1-Benzylpi-

ΊΊ perid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid, welches anschließend in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung zu N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid hydralisiert wird. Wenn ein Ci—Ce-Alkylester einer 2-Methoxy-4-acyl-

Mi amino-5-chlorbenzoesäure als Reaktant mit einem l-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff, in Gegenwart einer

h> Base, wie einem Alkalimetall, Ci — CVAIkoxid oder einem Trialkoxy-Derivat des Aluminiums durchgeführt werden; dabei wird der in der Reaktion gebildete Ci — C-Alkohol kontinuierlich entfernt.

Die 2-Alkoxy-4-amino-5-haIogenbenzoe$äure der allgemeinen Formel U, die als Ausgangssubstanzen für Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen, sind aus 4-Aeetamido-salicyls8ure darstellbar durch Alkylierung der 2-Hydroxygruppe und Veresterung der Carboxygruppe durch Behandlung mit einem Q—CVAlkylhalogenid oder -sulfat in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Q — Ce-AIkylketon oder -ester, in Gegenwart riner anorganischen Base, wie Natriumcarbonat. Das entstehende Produkt wird dann in 5-Stellung des Benzolkerns mit Chlor oder Brom halogeniert, und zwar in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, in Gegenwart eines Schwermetallhalogenids, wie Eisenchlorid. Andere Halogenierungsmittel, wie Jodbenzoldichlorid, können gleichfalls verwendet werden. Die entsprechenden Säuren können aus den gebildeten Estern durch saure Hydrolyse in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung gewonnen werden.

l-Benzyl-4-aniinopiperidine der allgemeinen Formel III können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden l-Benzyl-piperid^-oncxime mit einem Alkaiimetall-Aluminiumhydrid oder einen: Alkalimetall in einer alkoholischen Lösung [vergl. Harper N. J. et al., J. Med. Chem., 7,729,732 (1964)].

Die 1 -Benzyl-piperid-4-on-oxime können dargestellt werden durch die Reaktion des entsprechenden Ketons mit Hydroxylamin-hydrochlorid in wäßrig-alkoholischer Lösung.

Die l-Benzylpiperid-4-one werden nach bekannton

Verfahren hergestellt [vergl, Beckett et al, J. Med.

Pharm. Chem, 1, 37 (1959)] oder ausgehend von

4-PiperidonhydrochIorid, Dies wird mit Äthylenglykol

in das Äthylenketal umgewandelt. Anschließend wird das Ketal mit einem Benzolhalogenid umgesetzt und ergibt so l-Benzoylpiperid-4-on-äthylenketal, welches mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden l-Benzylpiperid-4-on-äthyIenketal reduziert wird; die

ίο saure Hydrolyse ergibt l-Benzylpiperid-4-on.

Die Verbindungen der Erfindung werden auch hergestellt durch Umsetzung einer 2-Alkoxy-4-aminobezoesäure der allgemeinen Formel IV

H₂N

COOH

(IV)

OR,

(worin Ri wie vorausgehend definiert ist) oder eines ihrer aktiven Derivate, z. B. einem Derivat wie es zuvor bezüglich von Benzoesäurederivaten der allgemeinen 2ϊ Formel II erwähnt wurde, mit einem 1-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III; durch Chlorierung oder Bromierung der Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

(worin Ri, R2 und R3 wie vorausgehend definiert sind) wird ein Chlor- oder Bromatom in die 5-Stellung desjenigen Benzolringes eingeführt, der mit der Carbamoylgruppe verbunden ist.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung w-jrden die Verbindungen ß ;r allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel VII

HaI-CH₂

(VII)

(worin R2 und R 3 wie vorausgehend definiert sind, und Hai ein Halogenatom darstellt) mit einem N-(Piperid-4-yl)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamid der allgemeinen Formel VIII

II,N

N —H (VIII)

OK,

(worin X und Ri wir vorausgehend definiert sind) hergestellt: die primäre Aminogrupppe dieser Verbindung ist wahlweise geschützt durch eine Acylgruppe. z. B., wie vorausgehend im Bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II erwähnt. Wenn die Aminogruppe des Benzamidrcaktantcn der aligemeinen Formel VIII geschützt ist, so wird die schützende Acylgruppe des erhaltenen Produktes durch Hydrolyse entfernt.

Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte organische Lösungsmittel kann sein: ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ci-Ce-Alkylester einer Ci-Q-AlKansäure, ein Ci — Q-Alkylketon oder-äther oder ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran oder Dio;:an, ein Ci-Q-Alkylcyanid oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff. Die Reaktion läuft ab bei Temperaturen zwischen gewöhnlicher Temperatur und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Als anorganische Basen können Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Methode mit gemischten Anhydriden. Zum Beispiel kann 2-Methoxy-4-amho-5-chlorbcnzoesäure mit einem Alkylchlorformiat in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in situ in das gemischte Anhydrid überführt werden, wenn in einem inerten

organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Ci- CVAIkylester einer Ci — CVFettsäure, einem Ci-Cb-Alkylketon oder -äther, einem cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von -20/C bis zu gewöhnlichen Temperaturen gearbeitet wird: das gemischte Anhydrid kann dann mit l-Bcnzyl-4-aniinopiperidin umgesetzt werden und ergibt N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzaniid. Diese Vei bindung kann auch hergestellt werden durch Kondensation derselben Säure oder eines ihrer 4-Acylaminoderivate mit l-Benzyl-4-aminopiperidin in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, z. B. Siliciumte-•rachlorid, Mono-, Di- oder Trialkylsilylhalogenid, Titantetrachlorid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Thionylchlorid oder Schwefeltrioxid in Dimethylsiilfoxid, Toluol-p-sulphonylchlorid. Acetondimethylacetal oder einem polymeren Dehydrierungsmittel. Die Reaktionen können durchgeführt werden in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, wie halogenierte oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Ci-Ce-Alkylketone. Kster oder Äther, oder cyclische Äther bei Temperaturen zwischen Normaltemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Wenn eine AcylSchtitzgruppe vorhanden ist. werden die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse der entstehenden Zwischenprodukte hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch vertretbare Salze überführt werden.

Die Erfindung umfaßt daher auch Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit bekannten biologisch und pharmazeutisch vertretbaren anorganischen und organischen Säuren.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate mit einer Verbindung nach der allgemeinen Formel I als aktiver Bestandteil, in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Verdünnern oder Trägern. Die Mischungen sind vorzugsweise verwendbar für eine orale oder parenterale Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirkungen gezeigt, die für die Behandlung von gastrointestinalen und cerebralen Störungen bei Säugetieren und Menschen als günstig angesehen werden können. Die cha-aktcristischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind ein Antagonismus gegen die Auswirkungen des dopaminergischen Mittels Apomorphin bei Tieren, eine lokalanäslisierende Wirkung, und die Fähigkeit, bei Ratten und Mäusen Katatonie hervorzurufen. Sie können deshalb zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unterschieorichen Ursprungs und als neuroleptische Mittel oder Beruhigungsmittel Anwendung finden.

Es ist nachgewiesen worden, daß sie antiemetische und neuroleptische Eigenschaften haben und beim Menschen die Magenleerung beschleunigen. So haben z. B. die Verbindungen der allgemeinen Formel I. und insbesondere pharmazeutisch vertretbare Salze von Cleboprid, derartige Eigenschaften bei einzelnen Dosen zwischen 0,01 (10 μg) und 20 mg gezeigt. Sie können in Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Tag Anwendung Finden in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen als Folge von gastrointestinalen Störungen, Herzversagen durch Blutandrang, postoperativen Zuständen, anderen Störungen des Magea/Darm-KanaJs wie Dyspepsie, Flatulanz, Galleerbrechen, Hiatus hernia, Magengeschwüren, Reflex-Oesophagitis, Duodenitis und Cholelithiasis, sowie als Zusatz für Röntgenaufnahmen des Gastrointestinaltrakts oder als neuroleptische Mittel bzw. Beruhigungsmittel. Die Verbindungen verursachen weit weniger Störungen des Zentralnervensystems als Chlorprornazin oder andere Phenothiazin-Antiemetika. ι was wahrscheinlich auf die mehr antidopaminergische Wirkung zurückzuführen ist. Experimentelle Tests haben gezeigt, daß z. B. Hydrochloride und Malate von Cleboprid von Ratten und Kaninchen weitgehend abgebaut werden. Dabei wird nur sehr wenig des

in unveränderten Wirkstoffes mit dem Urin ausgeschieden. N-Debenzylierung ist die vorwiegende Abbaureaktion; die Aufspaltung der Amidbindung spielt offenbar keine große Rolle. Bei Kaninchen treten in starkem Maße Konjugationen mit Glucuronsäure und/oder

r> -sulfat auf.

Nach intravenöser Verabreichung weist die Pharmakokinetik in beiden Tierspezies einen ähnlichen Verlauf auf. Die nach oraler Verabreichung hoher Dosen des Malats von Cleboprid beobachteten relativ niedrigen

:<> Plasmakonzentrationen anstelle eines schnell auftretenden Spitzenpegels deuten auf eine gute Absorption hin, und das rasche Erscheinen der Abbauprodukte im Blut lassen vermuten, daß ein weitgehender Abbau beim ersten Durchgang und/oder die Aufnahme in der Leber

.'"> stattfinden.

Dieses Phänomen ist für den pharmakologischen und toxikologischen Nachweis und für die Wahl optimaler therapeutischer Dosen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wichtig.

>" Mit vielen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden pharmakologische Standardtests durchgeführt, und zwar an Ratten. Mäusen, Hunden und Menschen.

Mit mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Parallelversuche mit Metoclopramid durchge-

!"> führt, um mögliche antiemetische Wirkungen gegen das durch Apomorphin ausgelöste Nagen der Ratten und eine lokalanästhetische Wirkung auf den Ischiasnerv von Ratten zu untersuchen (vgl. Tabelle I). Die wirksamsten Verbindungen wurden außerdem auf ihre

w Fähigkeit hin getestet, die Magenentleerungszeit von Ratten herabzusetzen. Das Hydrochlorid von Cleboprid zeigte hierbei eine ähnliche Wirksamkeit wie das Metoclopramid.

Wie der Tabelle I entnommen werden kann, weisen

^J '· einige dieser Verbindungen ein ähnliches Wirksamkeitsprofil wie Metoclopramid auf: insbesondere sind die Verbindungen 1 (HCI-SaIz von Cleboprid). 2. 3 und 5 als Antiemetika wirksamer. Einige der Verbindungen zeigen auch bei hohen Dosen keine Anti-Apomorphin-

'» Aktivität bei Ratten, sind aber bei Hunden und Tauben bei Dosen von 10—100 μg/kg bzw. 10— 50 mg/kg durch einen Antagonismus gegen die Wirkung von Apomorphin gekennzeichnet
Diese Verbindungen verursachen wesentlich weniger Störungen des Zentralnervensystems als Chlorpromazin und andere Phenothiazin-Antiemetika. Das geht aus Tabelle III hervor, wo gezeigt ist, daß Cleboprid wie Metoclopramid und im Gegensatz zu Chlorpromazin eine antiemetische Wirkung (Antiapomorphin-Wir-

·* kung) bei Dosen zeigt, die weit von denen entfernt sind, die Katatonie hervorrufen. Beim Menschen kann die Dosis der aktiven Verbindungen zwischen 0,1 und 100 mg pro Tag in einzelnen Teildosen betragen.

Das Hydrochlorid von Cleboprid hat nachgewie-

*>5 senermaßen eine starke Wirkung gegen das durch Apomorphin verursachte Erbrechen bei Hunden. Wie Tabelle II zeigt, ist bei oraler Verabreichung das Hydrochlorid etwa 8mal wirksamer als Metoclopramid.

	•"'•ι	/in	R.	25	R,	Il	13 136	IO	+ f
		Anliapomorphinwirkung bei				Il			+ +
Tabelle I	CH,		H		H			Lokalanästhesie Katalonic	+ +
X	CH,		4-CI	Il		Anliapomnrphin	(1%) bei Rallen
	CII,		3,4-Methylcn- -	estgesct/l:	bei Rallen	; : ί
Cl		dioxy		+ + ^:ί!
Cl	CTI,	3-CI	+ + + + +	k
Cl	CII,	4-OCII,	+ + + +
	Melochlopramid
Cl	Chlorprom;
Cl	Ratten wie folgt	+ + + + +
		+ + +
	+ + + +

+ + + wirksam bei 12,5 mg/kg. l- f f f wirksam bei 6,25 mg/kg. t n- r f- wirksam bei 3,125 mg/kg.

Tabelle Il

Schulzwirkung von Cleboprid-1 lydrochlnrid und Metoclopramid gegen durch Apomorphin verursachtes Erbrechen bei Hunden

Verbindung

KDso ,'ig/kg oral (Konfiden/gren/e 95%)

Clcboprid-IICI
Metoclopramid

43,5 (22,29-84,88) 343(188,04-625,63)

Tabelle IH

Verbindung

Antiiipomorphin-Wirkung bei Ratten EI);m mg/kg oral

(Konfidcn/gren/c 95%)

Cleboprid

Meitoclopramid

ChloφΓomazin

1,85(1,48-2,04)

11,8(10,58-13,15)

7,95(6,28-10,07)

Katatonie bei Ratten Kl)^d oral

(Konfiden/gren/e - 95%)

47,58 (79,46-28,37) 93,01 (170,34-50,79) 12,28(18,04-8.36)

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende Diskussion pharmakologischer Untersuchungen verdeutlicht.

Pharmakologtsche Untersuchungen mit Mäusen haben gezeigt daß Cleboprid-Hydrochlorid als Lokalanästhetikum wirkt und in seiner Wirksamkeit etwas stärker ist als Metoclopramid und Procain.

Andere Untersuchungen haben gezeigt, daß Cleboprid-Hydrochlorid das Zentralnervensystem beeinflußt. So hat es z. B. eine krampflindernde Wirkung. Cleboprid hat bei der Verhütung von elektrisch erzeugten Krämpfen bei Mäusen eine etwas stärkere Wirkung als Metoclopramid. Weder Cleboprid noch Metoclopramid verhindern jedoch offenbar bei Mäusen durch Strychnin verursachte Krämpfe und haben auch keine Antioxotremorin-Wirkung. Beide Verbindungen vermögen jedoch bei Mäusen Speichelfluß und Zittern hervorzurufen, die vorher mit einer Unterschwellendosis Oxotremorin behandelt worden waren, im Gegensatz zu Metoclopra i(p min verhindert Cleboprid-Hydrochlorid tonische Zuk- k-jngen (Antipentetrazol) bei Mäusen, jedoch offenbar keine durch Pentetrazol verursachten klonischcn Anfälle.

Sowohl Cleboprid—Hydrochlorid als auch Metoclo-

■>■> pramid verzögern spontane motorische Aktivität und verursachen den Verlust der Koordinierungsfähigkeit, wie dies bei Messungen mit dem Beschleunigungsdrehstab bei Mäusen gezeigt werden konnte. Bei Ratten und in geringerem Maße auch bei Mäusen ist eine durch

ho Cleboprid veranlaßte Katatonie festgestellt worden.

Cleboprid- Hydrochlorid hat auf das cardiovasculare und auf das Atmungssystem nur eine schwache Wirkung. So bewirkt z. B. bei mit Ä-Chloralose betäubte Katzen eine langsame intravenöse Infusion von

b'j Cleboprid—Hydrochlorid bei einer Dosierung von 1 mg/kg/min und einer totalen Dosis von 10 mg/kg ein leichtes Absinken des Blutdruckes und der Herzfrequenz und eine Verlangsamung der Atmung.

Auf das autonome Nervensystem hat Cleboprid— Hydrochloric] keine merkliche Wirkung.

Cleboprid— Hydrochlorid hat eine deutliche antipyrctische und schmerzlindernde Wirkung. So hat /.. B. Cleboprid bei einer peroralen Dosis · on JOO mg/kg gegen durch Hefe erzeugtes Fieber bei Ratten die gleiche Wirkung wie 200 mg/kg Acctyisalicylsäure. Bei einer peroralen Dosis von 300 mg/kg verhinderte Cleboprid nahezu vollständig das bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Krümmungssyndrome.

Cleboprid—Hydrochlorid hat nur eine geringe entzündungshemmende Wirkung und keine merkliche parasympatholytische Aktivität.

Mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere das Hydrochlorid, Malat unJ Methansulfonat von Cleboprid, sind am Menschen ausgiebig getestet worden, um die Maximaldosen und die therapeutische Wirksamkeil zu bestimmen. Diese Verbindungen sind beim Menschen oral und parenteral verabreicht worden.

Brauchbare Dosierungen von Cleboprid scheinen zwischen 0,1 und 30 mg pro Tag zu liegen, je nach Länge der Behandlungsdauer und dem erwünschten therapeutischen Effekt. Solche Dosierungen des Hydrochloride zeigten keinerlei sichtbare Nebenwirkungen und einzelne Dosen zwischen 0,2 und 5 mg scheinen bereits zu wirken, z. B. bei der Beschleunigung der Magenentleerung.

Eine Untersuchung wurde durchgeführt, um die Einwirkung von Cleboprid auf die Verkürzung der Magenentleerungszeit beim Menschen zu klären; dabei wurden unterschiedliche Dosen (0,2, 1, 2 und 5 mg) im Vergleich zu 10 mg Metoclopramid angewendet.

Alle Wirkstoffe wurden als flüssige Suspensionen oral verabreicht, und die Patienten hatten die verschiedensten Diagnosen, jedoch irgendeine Magenerkrankung gemeinsam.

Die Auswertung erfolgt auf Grund der subjektiven Ansicht der Röntgenologen durch Ermittlung der Zeit bis zum Auftreten peristaltischer Wellen und ihre Fähigkeit zum Entleeren des Magens nach dem folgenden Schema:

+: keine Wirkung
+ +: geringe Wirkung

+ + +: gute Wirkung ''

+ + + +: maximale Wirkung

Zur Orientierung: 10—20 mg Metoclopramid zeigte die Wirkung + + +.

Die bei 35 Patienten erzielten Ergebnisse sind in der ".» folgenden Tabelle zusammengestellt:

Dosis	Anzahl	+	0	+++	++++
	der		2
mg	Patienten		2
0,2	6	0	2	6	0
1	6	1	5	3	0
2	8	0	3	3
5	9	0	0	7
Kontrolle	6	I	0	0

Einsetzen der Wirkung und eine kräftigere Kontraktion als 20 mg Metoclopranid.

Ziel einer weiteren Untersuchung war die Ermittlung der akuten Verträglichkeit des Maliits von Cleboprid nach intramuskulärer und intravenöser Verabreichung beim Menschen.

Die Versuchspersonen waren gesunde, männliche Freiwillige im Alter /wischen 20 und 24 Jahren, die in 8 Gruppen unterteilt wurden und dene die Testverbindung nach dem folgenden Schema verabreicht wurde:

Aus diesem und anderen Versuchen wird geschlossen, daß 0,2 mg Cleboprid eine genauso rasche und genauso kräftige Kontraktion des Magens bewirken wie 20 mg Metoclopraniid. 2 mg Cleboprid ergeben ein rascheres Gruppe I
Gruppe Il
Gruppe III
Gruppe IV
Gruppe V
Gruppe Vl
Gruppe VII
Gruppe VIII

1 mg/Tag, intramuskulär.
5 Tage lang

1,5 mg/Tag, intramuskulär.
5 Tage lang

2 mg/Tag, intramuskulär,
5 Tage lang

0,25 mg/Tag, intravenös,
■5 Tage lang

0,50 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang

1 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang

1,5 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang

2 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang

Die zur Auswertung herangezogenen Parameter waren subjektive Symptome: Psychische Störungen, neurologische Störungen, autonome Symptome, Verdauungsstörungen, Störungen des Urogenital-Systems. Haut und Schleimhäute, Puls. Blutdruck, Temperatur, andere Nebenwirkungen, Blutanalyse (Leukozytenformel, Hämoglobingehalt, Erythrozyten Sedimentationsrate, Glucose, Cholesterin, Harnstoff, Leberfunktionstests, Transaminasen), Urinanalyse (Dichte, Eiweiß, Rückstand).

Die wichtigsten Effekte lassen sich wie folgt zusammenfassen:

1. Bei den vier Versuchspersonen in Gruppe I wurde vom zweiten Versuchstag an ein Fall von Schläfrigkeit festgestellt.

2. Müdigkeit, Schläfrigkeit und Mattheit bei drei der vier Versuchspersonen in Gruppe II, begleitet von leichten Depressionen.

3. Drei der vier Versuchspersonen in Gruppe III zeigten Schläfrigkeit, Mattigkeit und Depressionen gefolgt von Euphorie.

4. Schläfrigkeit, Mattigkeit und Depressionen mittlerer Intensität wurden bei vielen Patienten der Gruppen IV bis VIII festgestellt und waren offenbar dosisunabhängig. Außerdem wurden in den Gruppen VII und VIII mehr oder weniger starke Schweißausbrüche, starker Speicherfluß und Mundtrockenheit verschiedentlich beobachtet.

5. Blut- und Urinuntersuchungen zeigten bei den Gruppen II und VII keine bedeutsamen Schwankungen.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

a)2-Methoxy-4-(a#A-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoesäure

2,65 g (0,037 Mol) Chlor, gelöst in 50 ml Essigsäure, wurden zu einer Suspension von 9 g (0,034 MoI)

2-Metlioxy-4-(\,(\A-trifluoracetaaiido)-benzoesäurc in 160 ml Essigsäure langsam zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 20⁰C gehalten wurde.

Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei gewöhnlicher 'temperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, wobei eine weiße, feste Substanz ausfiel, die abfiltriert und getrocknet wurde. Sie wurde aus Aceton-Diäihyläther umkristallisiert und ergab 9,1 g Kristalle, Schmelzpunkt 178- I8O"C; Ausbeute 90%.

Nach dem gleichen Verfahren, aber ausgehend von 2-Methoxy-4-acetamido-benzoesäure. wurde 2-Methoxy-4-ecetamido-5-chlorbenzoesäure erhelten,

Schmelzpunkt 208-210° C.

b)2-Methoxy-4-(Ä,«,«-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoylchlorid

LlMC iriiäCüÜMg 5U3 lug ^u₁UJJ mGiy z-iviCiltOXy—r-

(aAA-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoesäure, 6,6 ml Thionylchiorid und 15 ml trockenem Benzol wurde 4 Stunden auf 60—70°C erhitzt. Diese Lösung wurde in Petroläther gegossen und das ausgefällte Produkt durch Abfiltrieren in Form einer farblosen, festen Substanz (9 g) erhalten, Schmelzpunkt 91 -93°C.

c) N-( 1 -Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-

4-(xflt,ft-trifluoracetami.'^lo)-5-chlorbenzarnid-

hydrochlorid

Eine Lösung von 14,7 g (0,046 Mol) 2-Methoxy-4-(iXAA-trifluoracetamidoJ-S-chlorbenzoylchlorid in 100 ml Methylethylketon wurde langsam und unter Kühlen auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C zu einer Lösung von 7,99 g (0,042 Mol) l-Benzyl-4-aminopiperidin in 75 ml Methylethylketon zugegeben, die auf eine Temperatur von 0—5°C gekühlt worden war. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter ständigem Rühren auf dieser Temperatur gehalten und dann noch weitere 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Die feste Substanz, die sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit Methylethylketon gewaschen, aus Äthanol umkristallisiert und ergeb als eine weiße, feste Substanz 20 g der gewünschten Verbindung, Schmelzpunkt 227-229°C.

d)N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-emethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid

50 ml NaOH (8 n) wurden zu einer Lösung von 15 g (0,032 Mol) N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-(ot^t/x-trifluoracetamido)-5-chIorbenzamid in 50 ml Äthanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Dann wurde es mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet, entfärbt und bei niedriger Temperatur konzentriert und der dabei erhaltene Rückstand in Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine gesättigte Lösung von HCl in Äthanol zugegeben, bis die Lösung schwach sauer war. Die Festsubstanz wurde abgetrennt und nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 123 g eines weißen Produktes der Formel N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-'r-arnino-S-chlorbenzarnidhydrocnlorid · H2O, Schmelzpunkt 216—219°C; die freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 193—195° C.

Beispiel 2
a) = Referenzbeispiel 7

b) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid

Eine Lösung von 15,1 g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -15 bis -10⁰C abgekühlt. 10.5 nil

κι (0,075 Mol) Triethylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden langsam zugegeben und danach 7,05 ml (0,075 Mol) Äthylchloroformat. ebenfells gelöst in trockenem Tetrahydrofuran.
Diese Mischung wurde bei -15 bis -10^cC I Stunde

ι'. gerührt und dann wurden 14,26 g (0,075 Mol) I-Benzyl-4-eminopiperidin gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Unter Schütteln stellte sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur ein, bei uCr uic miSCiiÜMg ιιΊΓ 'vVciicTc υ J(UnUCM gcuaitcM *νΥϋΐ\ιΟ.

?<> Danech wurde der Niederschlag abfiltrier«. Die organischen Extrakte wurden bei niedrigen Temperaturen konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformextrakte wurden bei niedrigen Tem-

2i peraturen konzentriert und ergaben eine Paste, die in warmem Diethylether aufgelöst wurde und später daraus auskristallisierte. 21,2 g einer weißen Festsubstanz, N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, wurden erhalten, Schmelzpunkt

«ι 193-195° C.

Beispiel 3
a) 4-Acetamidosalicylsäure

s") 30,6 g (0.2 Mol) p-Aminosalicylsäure und lOOcni³ Äthanol wurden in einen 250-ml-Kolben gegeben und die Mischung auf 40"C erwärmt. Dann wurden 20.4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid so langsam zugegeben, daß die Temperatur 50°C nicht erreichte. Nach

4M Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert; Gewicht 36 g, Schmelzpunkt 235°C. Ausbeute 92%.

b)Methyl-2-methoxy-4-acetamidobero/>at

4-> 34 g (0,?7Mol) 4-Acetamidoselicylsäure, 57,96 g (0,42 Mol) K₂CO₃ und 250 ml Aceton wurden in einen 500-cm³-Kolben gegeben und auf 4O⁰C erwärmt. Dann wurden unter Aufrechterhaltung der Temperatur 51,40 g (0,408 Mol) Methylsulfat innerhalb etwa 15

"i" Minuten zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, der K2SO<-Niederschlag abfiltriert und die Acetonlösung auf '/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach Verdünnung mit Äthyläther wurde eine kristalline Festsubstanz erhalten, die abfillriert wurde; Gewicht 34 g. Schmelzpunkt 130—132° C, Ausbeute 89%.

cJMethyl^-methoxy^-acetamido-S-chlorbenzoat

34,8 g Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat,

180 ml Essigsäure und eine Spur FeCU wurden in einen 500-cm³-Kolben gegeben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Gaseinleitungsrohr versehen war. Die festen Substanzen wurden durch Erwärmen gelöst und dann die Lösung auf 15° C abgekühlt. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur wurde Chlorgas durch die Lösung geleitet, wobei die Reaktion durch Kühlen gesteuert wurde, bis das Gewicht um 11,2g zugenommen hatte. Die Lösung wurde in 2 Liter Wasser

gegossen und die dabei ausgefallene, weiße Festsubstanz abfiltriert; Gewicht 33 g, Schmelzpunkt 149-152°C, Ausbeute 82%.

d) 2-Methoxy-4-amino-5-chIorbenzoesäure

25,75 g (0,1MoI) M^yl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoat wurden, suspendiert in 100 ml Äthanol, in einen 500-cm³-Kolben gegeben. 40 g NaOH, gelöst in 150 cm³ Wasser, wurden zugegeben und die Mischung 2J5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert Die ausgefallene, weiße Festsubstanz wurde abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert; Gewicht 17 g, Schmelzpunkt 213—215° C, Ausbeute 84%.

e) l-Benzylpiperid-4-on-oxün

48 g l-Benzyipiperid-4-on-oximhydrochlorid [dargestellt wie von P. Brookers, R. J. Terry und Walker, J. Chem, Soc 3172 (1957) beschrieben] wurden in eine flüssig/flüssige Extraktionsapparatur gefüllt und in einer Lösung von 8 g NaOH in 100 ml Wasser gelöst Nach 7 Stunden Extraktion mit Diäthyläther wurden 38 g einer weißen Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 129-131"C, Ausbeute 93%.

f) l-Benzyl-4-aminopiperidin

7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 300 ml wasserfreier Diäthyläther wurden in einen 1-Liter-Kolben gegeben, der mit Rührer und einem Soxhlet-Apparat versehen war. 20 g (0,1 MoI) l-BenzyIpiperid-4-onoxim wurden in die Soxhlet-Patrone eingefüllt und die Mischung unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt, wonach der Oberschuß an UAIH4 zerstört wurde. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und bis zur Trockene eingedampft, was zu 18 g eines UIs führte. Nach Vakuumdestillation wurden 17g reines Produkt erhalten; Siedepunkt 103-105°C bei 0,07 mm Hg.

Analog wurden die folgenden Verbindungen, ausgehend vom entsprechenden Oxim, hergestellt:

1 -(p-Methüxybenzyl)-4-aminopiperidin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 257-259⁰C; 1 -<m-Chlorbenzyl)-4-aminopiperidin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 275—276° C; 1 -(p-Chlorbenzyl)-4-aminopiperidin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 308-310°C.

N-( 1 -Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzam*d

163 g (0,081 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (d), gelöst in 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden in einen 1-Liter-Kolben gefüllt, der mit einem Rührer und einem zusätzlichen Trichter versehen war. Zu dieser Lösung wurden 11,4 ml (0,081 Mol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, wobei die Lösung auf Raumtemperatur gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf 10—0⁰C abgekühlt und 6,48 ml (0,089 Mol) Ätliylchloroformat in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem diese Mischung bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt worden war_f wurden 15,39 g (0,081 Mol) J-Benzyl-4-aminopiperidin (f) in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst zugesetzt, wobei die Temperatur weiterhin konstant gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Mischung 1 Stunde bei 0—10⁰C stehen und dann noch weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und die organische Phase bis zur Trockene eingedampft, wobei eine weilte Festsubstanz zurückblieb, die nach Umkristallisieren aus Methanol 25,5 g reines Produkt lieferte; Schmelzpunkt 193-195°e, Ausbeute 84%. 34,5 g (0,134MoI) MetbyW-metboxy-^l-acetamido-S- chlorbenzoat (c), 67 ml Xylol, 26,63 g (0,14OMoI) l-Benzyl-4-aminapiperidin (f) und 6,7 g AlumJniumisopropylat wurden in einen 500-ml-KoIben eingefüllt, der mit einem Rührer und einer Destillationskolonne (Vigreux) von ca. 30 cm Höhe versehen war. Die Mischung wurde erhitzt bis die theoretische Menge Methanol übergegangen war. Überschüssiges Xylol wurde entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus 160 cm³ Wasser und 40 cm³ konzentrierter HCi behandelt Die Xylolphase wurde entfernt und die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden konzentriert und die zurückbleibende farblose Festsubstanz abgetrennt; Schmelzpunkt 134— 135°C

Diese feste Substanz wurde unter Rückfluß mit einer Lösung von 134 cm³ konzentrierter HCl und 220 cm³ Wasser 1 Stunde behandelt Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformauszug wurde konzentriert und führte zu der gewünschten Verbindung, einer weißen Festsubstanz; Gewicht 37,5 g, Schmelzpunkt 193- 195⁰C, Ausbeute 72%.

Zu einer Lösung von 8,04 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (d) und 7,6 g i-Benzyl-4-aminopiperi- din (f) in 100 ml wasserfreiem Pyridin wurden bei Raumtemperatur 3,4 g Siliziumtetrachlorid zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Pyridin im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Wasser und Chloroform behandelt und kräftig geschüttelt, wobei sich ein unlöslicher Rückstand ausschied. Die klare Flüssigkeit wurde dekantiert und die wäßrige Phase abgetrennt und mit einer Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und schließlich mit Chloroform extrahiert Die Chloroform-

ό lösung wurde getrocknet; durch Destillation wurden 12 g des gewünschten Produktes erhalten; Schmelzpunkt 193-195° C

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (d) in 100 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 4,1 g N.N'-Dicydohexylcarbodiimid zugegeben. Nach wenigen Minuten wurden unter Rühren 33 g l-Benzyl-4-aminopiperidin (f) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt

Der unlösliche N,N'-Dicyck>hexylharnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 6,0 g der gewünschten Verbindung; Schmelz punktl94-195^eC.

Zu einer Lösung von 4,90 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure in 80 ml Pyridin wurden 13 ml Benzolsulfonylchlorid und dann 1,9 g l-Benzyl-4-aminopiperidin (f) hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur I Stunde gerührt Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus

<n Methanol umkistallisiert und ergab 3,5 g des entsprechenden 4-Actamids; Schmelzpunkt 134-135⁰C. Die Hydrolyse dieser Verbindung führt zu dem gewünschten, reinen Produkt; Schmelzpunkt 194—195⁰C.

030 126/202

Zu einer Mischung von 2ß g ff-y
zolm-3-sulfonat (Woodward!» Reagens) to 25 ml wasser freiem Acetonitril wurde bei einer Temperatur von —5 bis 0⁰C tropfenweise eine Lösung von 2£ g 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt, die 0,75 ml Triethylamin enthielt Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde bei 0⁰C gerührt und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde, Sie wurde dann auf —5 bis 0°C abgekühlt und eine Lösung von 2 g l-Benzyl-4-aminopiperidin (f) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Diese Mischung wurde eine Stunde lang bei 0°Cund dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Dem Rückstand wurden 40 ml Wasser zugesetzt und die entstehende Lösung mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösungen wurden abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 134—135°C Die Hydrolyse dieses Produktes führte zu der gewünschten Verbindung N-( 1 -Benzylpiperid^ylJ^-methoxy^amino-S-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 193—195° C

Analog wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen — ausgehend von den entsprechenden Ausgangssubstanzen — hergestellt:

N-(J-p-Methoxybenzylpiperjd-4-yl)-2-metboxy-

^amino'S-ßhJorbenzamidbydrochlorid;

Schmelzpunkt 238-239° C; N-il-m-CblorbenzyJpiperid-^yl^-methoxy»

^amino-S-chlorbenzamidhydrochlorid;

Schmelzpunkt 249-251⁰C; N-(t-Benzylpjperid-4-yl)-2-methoxy- 4-amino-5-brombenzamidbydrochlorid;

Schmelzpunkt219-22l°C; N-(l-p-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-

^amino-S-chlorbenzamidbydrochlorid;

Schmelzpunkt 253-256⁰C. Beispiel 4

N-(l-Benzylpiperid-4-yI)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidfumarat (C₂OH₂₄ClN₃O₂ · C₄H₄O₄)

Eine heiße Lösung von 3,75 g N-(l-Betu-ylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in 130 ml Methanol wurde zu einer heißen Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 60 ml Aceton und 2OmI Methanol zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat abgekühlt, woraufhin das Fumarat der Base auskristallisierte.; Ausbeute 2,7 g, Schmelzpunkt 209-210⁰C Analog wurden die folgenden Salze des N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chIorbenzamids hergestellt:

Phosphat (C₂₀H₂₄ClN₃O₂ · PO₄H₃ Succinat (C₂₀H₂₄ClN₃O₂ · C₄H₆O₄) Citrat-Monohydrat (C₂₀Hj₄CIN₃O₂ · C₆HgO₇H₂O) Oxalat (C₂₀H₂₄ClN₃O₂ · C₂H₂O₄) a-Ketoglutaiat (C₂₀H₂₄ClN₃O₂ ■ C₅H₆O₅) Malat (C₂₀H₂₄ClN₃O₂ ■ C₄H₆O₅) Hydrochlorid-Monohydrat Schmelzpunkt 224-225°C; Schmelzpunkt 166-168°C; Schmelzpunkt 86-90⁰C (Z); Schmelzpunkt 234-235°C; Schmelzpunkt 113-115°C; Schmelzpunkt 170⁰C (d); Schmelzpunkt 217-2i9°C.

Claims

Patentansprüche: 1. N-(l-BenzyIpiperid-4-yI)-benzamide der allgemeinen Formel I

H₂N

N —CHj

H₂N-< O >—COOH (II)

OR₁ deren Aminogruppe wahlweise durch eine

in der bedeuten:

X ein Chlor- oder Bromatom,

Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

R2 und R₃ Wasserstoffatome, oder eines dieser Symbole ein Chloratom in 3- oder 4-StelIung oder eine Methoxygruppe in 4-Stellung und das andere ein Wasserstoffatom, oder beide zusammen eine Methylendioxygruppe, gebunden an die 3- und 4-Stellung,

sowie pharmazeutisch vertretbare Salze dieser Verbindungen. ·?>

2. N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-atriino-5-chlorbenzamid und pharmazeutisch vertretbare Salze davon.

3. Verfahren zur Darstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, »·

a) daß man eine entsprechende 2-AIkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesäure der allgemeinen Formel Il

Acylgruppe geschützt ist, oder ein aktives Derivat einer solchen Säure mit einem 1-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III

H₂N

(worin R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind) umsetzt und, wenn die Aminogruppe des Benzoesäurereaktanten oder seines aktiven Derivates geschützt ist, diese Acylschutzgruppe anschließend durch Hydrolyse abtrennt;

b) daß man eine entsprechende 2-Alkoxy-4-aminobenzoesäure der allgemeinen Formel IV

COOH

(IV)

OR,

oder eines ihrer aktiven Derivate mit einem l-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III umsetzt und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel V

H₂N-

CONH

N-CII₂

OR₁

R;

Hill- (H₂

(VII)

(worin Ri, R₂ und Rj wie in Anspruch I definiert sind) in an sich bekannter Weise chloriert oder bromiert, um in die 5-Stellung desjenigen Benzolringes, der mit der Carbamoylgruppe verbunden ist, ein Chlor- oder Bromatom einzuführen;

c) daß man ein entsprechendes Benzylhalogenid der allgemeinen Formel VII

(worin R₂ und Ri wie in Anspruch I definiert sind und Hai ein Halogefuilum darstellt) mit (V)

einem N-(Piperid-4-yl)-2-alkoxy-4-amino-5-halogcnbenzamid der allgemeinen Formel VIII

H₂N

CONII

Ν —Η

(VIII)

(worin X und Ri wie in Ansperuch I definiert sind), dessen primäre Aminogruppe wahlweise durch eine Acylgruppe geschützt ist, iimsct/t und, wenn die Aminogruppe des Benznmidrcak· tanten der allgemeinen Formel VIII geschützt ist, diese Acylschutzgruppe anschließend durch Hydrolyse abtrennt.

4, Verfahren nach. Anspruch 3, Merkmal a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 15O⁰C durchgeführt wird.

5, Verfahren nach Anspruch 3, Merkmal c), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird,

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in einem nachfolgenden Schritt die so erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch vertretbares Salz umgewandelt wird.

7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Verdünnungsmittel i>der Träger.