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DE2640488A1 - 3-triazolylthiomethyl-7-alpha-ureidoacylamido-7alpha-methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate - Google Patents

3-triazolylthiomethyl-7-alpha-ureidoacylamido-7alpha-methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate

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Publication number
DE2640488A1
DE2640488A1 DE19762640488 DE2640488A DE2640488A1 DE 2640488 A1 DE2640488 A1 DE 2640488A1 DE 19762640488 DE19762640488 DE 19762640488 DE 2640488 A DE2640488 A DE 2640488A DE 2640488 A1 DE2640488 A1 DE 2640488A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
compounds according
carbon atoms
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19762640488
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Breuer
Uwe D Treuner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2640488A1 publication Critical patent/DE2640488A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

CHEMISCHE FABRIK VON HEYDEN, G.m.b.H. 8000 München 19, Volkartstrasse 83
3-Triazolyl t hioraethyl^-ot-ureidoacylamido^a-methoxy- und -desmethoxycephalosporansäure-Derivate
Priorität: 8. September 1975, V.St.A., Nr. 611 040
Cephalosporine mit einer Ureidoacyl-Seitenkette sind in den ÜS-PSen 3 673 183, 3 833 568 und 3 708 479 beschrieben. Aus den US-PSen 3 759 904, 3 813 388, 3 821 207, 3 855 213 und 3 867 380 sind Cephalosporine bekannt, die in der 3-Stellung eine Triazolylthiomethylgruppe aufweisen. Cephalosporine mit einer Methoxygruppe in der 7a~Stellung sind unter anderen in den US~PSen 3 775 410, 3 780 031, 3 780 033, 3 780 034 und 3 780 037 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 3-Triazo33ithiomethyl~ 7~a-ureidoacylamido-7a:-niethoxy- und -desmethoxycephalosporansäure-Derivate zu schaffen, die Breitspektrum-Antibiotika darstellen. Diese Aufgabe v/ird durch die Erfindung gelöst.
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Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die niederen Alkylreste bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die niederen Alkoxyreste sind die Metho'xy-, Ä'thoxy- und Propoxygruppe. Spezielle Beispiele für die Fhenylnieder-alkyl- und Diphenyl-nieder-alkylgruppen sind die Benzyl-, Phenäthyl- und Diphenylraethylgruppe. Spezielle Beispiele für die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Cycloalkadienylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentadienyl- und Cyclohexadienylgruppe. Die Doppelbindung bzw. Doppelbindungen können in verschiedenen Stellungen stehen, beispielsweise in der 1,4-Stellung des Cyclohexanringes.
Die substituierten Phenyl- und substituierten Phenyl-niederalkylgruppen können durch 1 bis 3, vorzugsweise einen Substituenten substituiert sein. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste und Hydroxylgruppen. Spezielle Beispiele sind die 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl-, 3S5-Dichlorphenyl-, 2-Methylphenyl~, 4-Äthoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl- und 2-, 3- oder 4-Methylphenäthylgruppe.
L J
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Das salzMldende Ion R kann ein Metallion, wie ein Aluminiumkation, ein Alkalimetallion, wie ein Natrium- oder Kaliumkation, ein Erdälkalimetallion, wie ein Calcium- oder Magnesiumkation, oder ein Aminsalzion sein. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Amine sind Phenyl-niederalkylamine, wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, wie Methylamin und Triäthylamin, sowie N-nieder-Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Chlor- und Bromatome sind bevorzugt. Wenn der Rest R eine Trihalogenäthylgruppe darstellt, ist die 2,2,2-Trichloräthylgruppe bevorzugt. Die Trimethylsilylgruppe ist die bevorzugte Tri-(nieder-alkyl)-silylgruppe.
Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste R-j sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Diese Reste sind über eines der verfügbaren Kohlenstoff a tome gebunden. Spezielle Beispiele sind die 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Pyrryl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl-, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl-, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl- und 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl)-gruppe. Die heterocyclischen Reste R-j können auch durch ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, substituiert sein. Spezielle Beispiele für die sub-
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stituierten heterocyclischen Reste sind die 5-0-Methyl te tra-.zolyl)-, 2-(5-Chlorthienyl)- und 2-(4-Chlorpyrryl)-gruppe.
Die gegebenenfalls substituierten Triazolylgruppen R^ haben die allgemeine Formel
Χ-ί R-
Ji-R.
Ry bedeutet ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die punktierte Linie zwischen dem Cephalosporinkern und dem Rest R^ bedeutet, daß dieser Rest die α-Konfiguration aufweist.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die angegebenen Reste vorzugsweise folgende Bedeutung: R1 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Benzyl-Oder Phenäthylgruppe, ein Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Thienyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Pyridylgruppe; R2 ist ein Wasserstoff atorn oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyloder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, ein Aluminium-,
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Erdalkalimetall- oder Alkalimetallkation oder eine Gruppe
Il
der allgemeinen Formel CH2-O-C-Rg, in der Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt.
In den besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R>i eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine 1,4-Cyclohexadien-i-yl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 3-Pyridylgruppe, Rp ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butyl- oder Diphenylmethylgruppe oder ein Kaliumkation und R^ eine substituierte Triazolylgruppe der allgemeinen Formel
in der R~ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt. Vorzugsweise bedeutet Ry ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter vieise durch Umsetzung einer a-Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel II
R -CH-COOH
NH-C-N-R9
Il I 2
O H
in der R^ und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem Derivat mit einem 3-Triazolylmethylthio-7-aminocephalosporansäure-Derivat der allgemeinen Formel III
L
709813/C998
-ο
(III)
CH2-S-R4
COOR
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise jedoch eine Diphenylmethyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine andere Carboxylschutzgruppe darstellt, hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise durch Umsetzung mit einem niederen Chlorameisensäurealkylester oder Chlorameisensäurearylester oder einem Acylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Tri-(nieder-alkyl)-amins, bei Temperaturen von etwa 0 bis -200C in ein gemischtes Kohlensäureanhydrid oder Carbonsäureanhydrid überführt und auf diese Weise aktiviert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Umsetzung mit einem die Carboxylgruppe aktivierenden Reagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl, in einen aktivierten Ester überführt werden. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein Säurehalogenid, beispielsweise das Chlorid, oder in ein Azid aktiviert werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten α-Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise beispiels weise nach den in den US-PSen 3 673 183 und 3 833 568 beschrie benen Verfahren hergestellt.
L '
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-r-
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV
R1-CH-C-Cl (IV)
«HCl
oder einer α-(substituierten)-Aminosäure der allgemeinen Formel V
R, -CH-COOH
1 I (V)
NH-Y
in der Y eine Schutzgruppe, wie eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe darstellt, hergestellt werden. Nach Abspaltung der Schutzgruppe wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI
CH2-S-R4
. COOH
erhalten. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI wird durch Umsetzung mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VII
R2-N=C=O (VII)
in das Endprodukt der allgemeinen Formel I überführt. Wenn der Rest Rp ein Wasserstoffatorn bedeutet kann auch ein Alkalioder Erdalkalicyanat, wie Kaliumcyanat, in Lösung bei. einem pH-Wert von etwa 7 bis 8 eingesetzt werden.
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Die Endprodukte der allgemeinen Formel I, in der
R, und R
Wasserstoff a tome bedeuten, können auch durch Umsetzung der
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 7-Aminocephalospo ransäure unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
CH2-O-C-CH3
(VIII)
COOH
und anschließende Behandlung mit einem Mercaptotriazol der
allgemeinen Formel IX
R4-S-H
(IX)
in Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7,8 bis 8,0 hergestellt werden.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können ferner durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V mit einem Ester der 7-Aminocephalosporansäure oder 7<x-Methoxy-7-aminocephalosporansäure, vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, und anschließende Behandlung mit einer Säure (HX), vorzugsweise Trifluoressigsäure,in Gegenwart von Anisol, zu den Salzen der allgemeinen Formel X
ο
It
R1-CH-C-NH
NH
HX
hergestellt werden.
il
CH3-O-C-CH3
(X)
COOR
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Die Salze der allgemeinen Formel X werden mit dem Isocyanat der allgemeinen Formel VII oder dem Alkali- oder Erdalkalimetallcyanat, wenn R£ ein Wasserstoffatorn darstellt, und anschließende Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umgesetzt. Es werden die Endprodukte der allgemeinen Formel I erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest, einen Phenyl-nieder-alkylrest, einen substituierten Phenyl-nieder-alkylrest, einen Diphenyl-nieder-alkylrest oder die Acyloxymethylgruppe der allgemeinen Formel
I5 S
-CH-O-C-R,-
bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III oder 7-Aminocephalosporansäure oder 7a-Methoxy-7-aminocephalosporansäure entweder vor oder nach der Acylierung der 7-Aminogruppe mit einem oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder XII
(XI) Halogen-R oder R=I^=N8 (XIl)
in der Halogen vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Benzol, bei Raumtemperatur oder darunter hergestellt werden.
In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Tri-(nieder-alkyl)-silylgruppe bedeutet, durch Einführung dieser Gruppe in die 3-Triazolylmetbyl-
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thiocephalosporansäureverbindung entweder vor oder nach der Acylierung eingeführt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer salzbildenden Verbindung hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein weiteres
in
Asymmetriezentrum/der Seitenkettensäure auf. Bei Verwendung einer racemischen Seitenkettensäure wird das entsprechende Epimerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Bei Verwendung der enantiomeren Scitenkettensäure werden die entsprechenden Epimeren erhalten. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren. Bevorzugt sind die Epimeren, die sich von der D-Form der Seitenkettensäure ableiten, da sie im allgemeinen eine höhere mikrobiologische Wirkung entfalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Breitspektrum-Antibiotika, die sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Keime, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes, wirken. Die Verbindungen der Erfindung können somit als Antibiotika in Arzneimitteln oral oder' parenteral gegeben werden. Ferner können die Verbindungen der Erfindung als Desinfektionsmittel und als Zusätze in Tierfuttermitteln verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung,
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Beispiel 1
7ß-Aminocarbonylamino-»DL-2-thienvlacetvlamino .'-3-1H-1,2,3-triazol~5-vl-thiomethvl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-Z4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure
a) DL-g-Ureido-2-thio"phenessigsäure
Eine Lösung von 15,8 g (0,1 Mol) DL-2-Thienylglycin und 8,2 g (0,1 Mol) Kaliumcyanat in 100 ml Wasser wird 30 Minuten erhitzt, sodann abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die auskristallisierte DL-a-Ureido-2-thiophenessigsäure wird abfiltriert, mit Eiswasser sowie anschließend einer geringen Menge Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 17 g vom F. 183 bis 1850C.
b) 3-AcetoxyLiethvl-7ß-aminocarbonylamino-DL-2~thienylacetylamino-8~oxo-^-thia-1-azabicyclo/^.2. Q7-oct-2~en-2-carbonsäure
Eine Lösung von 9»2 g (50 mMol) DL-a-Ureido-2-thiophenessigsäure in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 00C tropfenweise mit einer Lösung von 10,3 g (50 mMol) Dicyclohexylcarbodiiraid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird eine Lösung von 13,5 g (50 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 10 g (100 mMol) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 5°C gerührt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser aufgenommen, filtriert und bei 50C mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat mit Äthylacetat überschichtet und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die Äthylacetat-
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lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 8,1 g der Titelverbindung als.viskoser Rückstand erhalten. Das Produkt wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g.
Das Zwischenprodukt der Stufe (b) kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
c) DL-1,i-Dimethyläthoxvcarbonylaminothien-2-vl-essigsäure Ein Gemisch von 3,8 g (25 mMol) DL-2-Thienylglycin und 2 g (50 mMol) Magnesiumoxid in 50 ml eines Gemisches von Wasser und Dioxan (1:1) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird eine Lösung von 4,25 g (28 mMol) tert.-Butyloxycarbonylazid in 15 ml Dioxan eingetropft und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 500C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand mit Äthylacetat behandelt und sodann in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird unter Eiskühlung mit Citronensäure angesäuert und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Ausbeute 4 g der Titelverbindung vom F. 70 bis 72°C.
d) 5-Acetoxymethyl-7ß-1,i-dimethyläthoxycarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 5,4 g (20 mMol) DL-1,1-Dirnethyläthoxycarbonylaminothien-2-yl-essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit 4,05 g (20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid ver-
L J
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setzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit 8,8 g (20 mMol) 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester versetzt. Nach 24stündiger Umsetzung wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der gelblich gefärbte Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 10,5 g der Titelverbindung als hellgelbes Pulver vom F. 780C (Zers.).
e) ^-Acetoxymethyl^ß-aminocarbonylamino-DL^-thienvlacetvlamino-8-oxo-5-thia-1-azabicvclo/4\2.oyoct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 5 g der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung in 20 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol wird 15 Minuten bei 50C gerührt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter ver mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 2,3 g 3-Acetoxymethyl-7ß-2-amino-DL-2-thienylaeetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.O/oct-2-en-2-carbonsäure als Salz der Trifluoressigsäure erhalten. Das Produkt wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Sodann wird die Lösung rasch auf 800C erhitzt und mit einer Lösung von 0,4 g Kaliumcyanat in 2 ml Wasser versetzt. Nach Iminütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch rasch abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert. Sodann wird die wäßrige Lösung 5 mal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet und auf etwa I/3 ihres Volumens einge-
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dampft. Der Rückstand wird mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird die Titelverbindung durch Zusatz von Petroläther ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 1450C (Zers.).
f) 7ß-Aminocarbonvlamino-DL-2-thienvlacetylamino-3-1H-1,2,3-triazol-5-vlthiomethvl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/Ä-. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure
Das in Stufe (b) oder (e) erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von Aceton und Wasser (1:1) unter Zusatz von 5 η Natronlauge gelöst. Der pH-Wert wird auf 7,6 bis 8,0 eingestellt. Sodann wird 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol zugegeben. Der pH-Wert' wird durch Zusatz von 5 η Natronlauge auf 7,8 eingestellt und das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abdestillieren des Acetons wird der Rückstand unter Eiskühlung mit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert.
Beispiel 2
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienvlacetvlamino-3-1H-1,2,3-triazol-5-vlthioinethvl-8-oxo-5-tnia-1-azabicycloA.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, Kaliumsalz
. Eine äquimolare Lösung des Endprodukts von Beispiel 1 und Kaliumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Die Titelverbindung wird als Pulver erhalten.
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Beispiel 3
7ß-D-Aminocarbonylamino-2-thienvlacetylamino-8-oxo-3-1H-1,2,^- triazol-5-vlthiomethvl-5-thia-1-azabicyclo/^.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure
Gemäß Beispiel 1, Jedoch unter Verwendung von D-2-Thienylglycin in Stufe (a), wird die Titelverbindung vom F. 180 bis 1970C (Zers.) erhalten.
Beispiel 4
Yfi-D-Aminocarbonylamino^-thienylacetvlamino-S-oxo-^-IH-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-5-thia-1-azabicvclo/4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure, Natriumsalz
Eine äquimolare Lösung des Produkts von Beispiel 3 und Natriuinbicarbonat v.ärd gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten, die oberhalb 2000C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5
7ß-D-Aminocarbonylaminophenylacetylamino-8-oxo-3-1H-1,2,3- triazol-5-vlthiomethvl-5-thia-1-azabicyclo /\.2. 07oct-2-en-2-carbonsäure
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Vem^endung von D-Phenylglycin in Stufe (a), wird die Titelverbindung vom F. 178 bis 0 (Zers.) erhalten.
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Beispiel 6
7ß-D-Aminocarbonylaminophenylacetylamino-8-oxo-5-1H-1,2,5-triazol-5-vlthiomethyl-5-thia-1-azabicyclo/^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, Natriumsalz
Eine äquimolare Lösung des Produkts von Beispiel 5 und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten, die oberhalb 25O0C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7
7ß-Aminocarbonylamino-DL-3-thienylacetylamino-5-1H-1,2,5-triazol-S-vlthiomethyl-S-oxo-S-thia-i-azabicvclo/fr.2.0_7oct-2·- en-2-carbonsäure
a) DL-oc-Brom-3-thiophenessiKsäure
3-Thienylbromid wird mit Butyllithium und Chloral zum 3- (i-Hydroxy-2-trichlor-äthyl) -thiophen umgesetzt. Nach Behandlung mit Natriummethoxid wird die a-Methoxy-3-thienylessigsäure erhalten; vgl. Gronowitz u. Mitarb., Ark. Chemi., Bd. 17 (1961), S. 561.
Eine Lösung von 16 g (100 mMol) a-Methoxy-3-thienylessigsäure in 50 ml Eisessig wird mit 150 ml einer 30prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je- - weils 60 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 18 g rohe DL-a-Brom-3-thiophenessigsäure. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan v/erden 14 g der Verbin-
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dung vom F. 80 bis 82°C erhalten.
b) DL-q-Azido-3-thiophenessigsäure
Eine Lösung von 12 g (54 mMol) DL-oc-Brom-3-thiophenessigsäure in 75 ml 96prozentigem Aceton wird mit 4 g (62 mMol) Natriumazid und 3,5 g (33 mMol) Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch \tfird unter Lichtausschluß 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 75 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 50 ml Diäthyläther wird die wäßrige Phase mit 2 η Schwefelsäure angesäuert und rasch zweimal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 7,4 g DL-a-Azido-3-thiophenessigsäure in weißen Kristallen vom F. 58 bis 59°C.
c) DL-or.-Amino-3-thiophenessigsäure
Eine Lösung von 6 g EL-oc-Azido-3-thiophenessigsäure in 40 ml Äthanol und 40 ml 0,5 η Salzsäure wird mit 0,3 g eines Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators versetzt und 2 Stunden bei etwa 4 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfil- . triert und das Filtrat auf etwa 30 ml eingedampft. Der pH-T.iert 'der Lösung wird mit Ammoniak auf 6,5 eingestellt. Die ausgefällte Aminosäure wird abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,5 g der Titelverbindung vom F. 283 bis 2850C
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d) DL-a:-4-Methoxvphenvlmethoxycar"bonylamino-3-thiophenessifi säure
Ein Gemisch von 1,9 g (12,5 mMol) DL-a-Amino-3-thiophenessigsäure und 1 g Magnesiumoxid in 25 ml Wasser und 25 ml Dioxan wird 1 Stunde gerührt und danach mit 3,0 g (15 mMol) p-Methoxybenzyloxycarbonylazid versetzt. Das Gemisch wird weitere 24 Stunden gerührt, danach filtriert und das Filtrat mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Sodann wird das Filtrat mit 50 ml Äthylacetat und 20 g eines Kationenharzaustauschers in der Säureform versetzt und 2 Stunden kräftig gerührt. Danach wird die Äthylacetatphase abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Pentan. Ausbeute 3,4 g der Titelverbindung in weißen Kristallen vom F. 1180C (Zers.).
©) 3-Acetoxvmethvl-7ß-4-methoxyDhenylmethoxycarbonylamino-I)L- ^rthienylacetYlamino-8-oxo-5~thia-1~azabicvcloZ4\2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure
5 g des Produkts von Stufe (d) werden in Gegenwart von 1,5 g Triäthylamin mit 1,8g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran in das gemischte Anhydrid überführt. Das gemischte Anhydrid wird mit einer Lösung von 4 g 7-Aminocephalosporansäure und 2,5 g Triäthylamin in Methylenchlorid 12 Stunden umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der teilweise feste Rückstand in Wasser mit einer geringen Menge Natriumcarbonat gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase ab-
_l 7098,13/0998
gekühlt, mit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Ausbeute 3,7 g der Titelverbindung als hellgelbes Produkt, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther bei 1130C unter Zersetzung schmilzt.
f) 3-Acetoxvmethvl-7i3-aminocarbonvlarnino-DL-^-thienylacetvlamino-8-0xo-5-thia-1 -azabicyclo/^. 2.07oct- 2- en-2-car bonsäure
Das in Stufe (e) erhaltene Produkt wird mit 15 ml Trifluoressigsäure verrührt und sodann gemäß Beispiel 1 (e) mit Kaliumcyanat umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
g) 7ß-Aminocarbonylamino-DL-3-thienvlacetvlamino-3-1H-1,2,3-triazol-g-ylthiomethyl-S-oxo-^-thia-i-azabicvcloZ^.2.07 oct-2-en-2-carbonsäure
Die in Stufe (f) erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 1 (f) mit 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 8
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7Q:-methoxy-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.o7 ο c t-2-en-2-carbonsäure
a) D-g-4-Methoxyphenylmethoxycarbonylamino-2-thiophenessi^- säure
15,7 g D-2-Thienylglycin (F. 218 bis 2190C; hergestellt aus L _l
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dem Razemat mit D-Kampfer-10-sulfonsäure) und 8 g Magnesiumoxid werden in 200 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit einer Lösung von 22,8 g p-Methoxyphenylmethoxycarbonylazid in 200 ml Dioxan versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat .einmal mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat überschichtet, auf etwa 100C abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Sodann wird die v/äßrige Phase nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther. Die rohe Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 25,2 g vom F. 65 bis 670C.
b) ^-Acetoxvmethyl^ß^-methoxvphenylmethoxycarbonylamino-D- ^-thienylacetylamino^g-methoxv-S-oxo^-thia-i-azabicyclo--/7i-.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester 3,2 g (0,01 Mol) des Produkts von Stufe (a) werden in 40 ml Methylenchlorid mit 1,1 ml N-Methylmorpholin gelöst. Die Lösung wird auf -150C abgekühlt, mit 1,39 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und 10 Minuten gerührt. Sodann wird eine Lösung von 4,7 g (0,01 Mol) 7ß-Amino-7a-raethoxycephalo-.sporansäurediphenylmethylester und 3,1 ml Triäthylamin in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
ο o
-5 C und eine weitere Stunde bei +5 C gerührt. Danach wird das Gemisch in einem Drehverdampfer zur Trockene eingedampft und
L -J
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der erhaltene feste Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Die erhaltene kristalline Titelverbindung wird auf einer Nutsche abgesaugt.
c) 3-Acetoxymethyl-7ß~a:-amino-D-2-thienylacetvlamino-7g-methoxv-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^-.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 10 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol wird bei -5°C mit 2,0 g des Produkts von Stufe (b) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und sodann in einem Drehverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, und die Kristalle werden abgesaugt. Das rohe Salz der Titelverbindung mit der Trifluoressigsäure wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 20 ml einer Lösung der Acetatform eines Anionenharzaustauschers in Isobutylmethylketon versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Diäthyläther gewaschen und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
d) 3~Acetoxvmethyl-7ß-aminocarbonvlamino-D-2-thienylacetvlamino-7a-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicycloi/4 · 2 ■ 0_7oct-2-en-2-carbonsäure
'Ein Gemisch von 1 g des Produkts von Stufe (c) und 0,194 g Kaliumcyanat in 7,5 ml Y/asser wird in einem auf 800C erhitzten Bad rasch erhitzt. Sodann wird das Gemisch rasch auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf etwa 4 ml eingedampft und der pH-T./ert mit 2 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die erhaltene Fällung
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wird abgesaugt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
e) 7ß~Äminocarbonvlamino-D-2-thienylacetylamino-7«-methoxy-3-1H-1,2,^-triazol-^-ylthiomethyl-S-oxo-g-thia-i-azabicyclo-/4.2.07o et-2-en-2-carbonsäure
0,01 Mol des-Produkts von Stufe (d) und 0,011 Mol 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol werden in wäßrigem Aceton bei einem pH-77ert von 7 gemäß Beispiel 1 (f) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel9
7ß-D-Aminocarbonylamino-2-thienvlacetylamino-8- i oy.o-3-1H-1,2,3-triazol~5-vlthiomethvl-5~thia-1-azabicycloZ4.2.Q/oct--2-en"2-carbonsäure
Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester in Stufe (b), wird die Titelverbindung vom F. 180 bis 1970C (Zers.) erhalten.
Beispiel 10
7ß-D-Aminocarbonylamino-2-thienylacetylainino-8-oxo-3-1H"1?213-triazol-p-vlthioinethyl-g-thia-i-azabicycloZ^·. 2. o7oct-2-en-2-carbonsäure, Natriumsalz
Eine äquimolare Lösung des Produkts von Beispiel 9 und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten, die oberhalb 200 C unter Zersetzung schmilzt.
L -I
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Beispiel 7ß-D-Aminocärbonvlaminophenvlacetylamlno-8-oxo-3-1H-1,2,5-
carbonsäure
Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von D-Phenylglycin in Stufe (a) und 7-Aminocephalosporansäurediphenylinethylester in Stufe (b) wird die Titelverbindung vom F. 178 bis 1910C (Zers.) erhalten.
Beispiel 7ß-D-Aminocarbonylamino-phenylacetvlamino-8-oxo-3-1H-1,2,5-
carbonsäure, Natriumsalz Eine äquimolare Lösung des Produkts von Beispiel 11 und Natriumbicarbonat wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten, die oberhalb 25O0C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiele 13 bis Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-5-thiol, 4-Methyl-1H-1,2,3-triazol-5-thiol, 1,4-Dimethyl-1H-1, 2,3-triazol-i5-thiol, 1-Äthyl-1H-1,2,3-triazol-5-thiol, 4-Propyl-1H-1,2,3-triazol-5-thiol, 4H-1,2,4-Triazol-5-thiol, 3-Methyl-4H-1,2,4-triazol-5-thiol, 3,4-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-5-thiol, 4-tert.-Butyl-4H-1,2,4-triazol-5-thiol, 1H-1,2,4-Triazol-5-thiol,
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1-Äthyl-1H-1,2,4-triazol-5-thiol, 1,3-Dimethyl-IH-i,2,4-triazol-5-thiol, 3-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-thiol, 2H-1,2,4-Triazol-5-thiol, 2-Methyl-2H-1,2,4-triazol-5-thiol, 2,3-Dimethyl-2H-1,2,4-triazol-5-thiol, 3-Xthyl-2H-1,2,4-triazol-5-thiol, 2H-1,2,3-Triazol-5-thiol, 2-Methyl-2H-1,2,3-triazol-5-thiol, 2,4-Dimethyl-2H-1,2,3-triazol-5-thiol und 4-Äthyl-2H-1,2,3-triazol-5-thiol, werden folgende Verbindungen erhalten:
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo/Ä-.2.
oct-2-en-2-carbonsäure, Tß-Aminocarbonylamino-DL^-thienylacetylamino-3-4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo~5-thia-1 -azabicyclo^!·. 2. θ/ oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1,4-dimethyl-1Ή-1,2,3-triazol-5-yltMomethyl-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo- /k.2.q7oet-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-'3-1 -äthyl-1 H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2. θ/ oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-4-propyl-1K-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo/4.2.
oct-2-en-2-carbonsäure,
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7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-4H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-3-methyl-4H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^.2.θ/ oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylaraino-DL-2-thienylacetylaraino-3-3,4-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.O/o et-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aπlinocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-4-tert.-butyl-4H-1, 2,4-triazol-5-ylthioInethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2. ojoet-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1--azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylaraino-DL-2-thienylacetylamino-3-1-äthyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4". 2.0j oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1 > 3-<iiniethyl-· 1H-1,2,4-triazol-5-ylthioraethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/k.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylaInino-3-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo//4.2.o7 oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-2H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure,
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7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-2-methyl-2H-1,2,4-triazoi-S-ylthiomethyl-S-oxo^-thia-1-azabicyclo/4· 2. θ/ oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-2,3-dimethyl-2H-1,2,4-triazol-5-yltMomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.0_7oct-2-en~2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-3-äthyl-2H-1, 2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-f>-thia-1-azabicyclo^. 2.0/ oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino~DL~2-thienylacetylainino-3-2H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8~oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4.2.0_7bct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-2-methyl-2H-1,2,3-triazol-5~ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/i.2.θ/ οet-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-2,4-dimethyl-2H-1,2,3-triazol-5-yliäiiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2 0/oct-2-en-2-carbonsäure und
7ß-Aminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-4-äthyl-2H-1 ^^-triazol-S-ylthiomethyl-S-oxo-J-thia-i-azabicyclo^^.O/ oct-2-en-2-carbonsäure.
Beispiele 34 bis 54
Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der in den Beispielen 13 bis 33 eingesetzten Triazole,v/erden folgende Verbindun gen erhalten:
L -J
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7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3-1-methyl-IH-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?. 2.0/oet-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocar■bonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-D-2—thienylacetylamino-7a-methoxy-3~ 1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8Toxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.o/oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3~'1-äthyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-4-propyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicycloi/4.2.o7oct-2-en-2"Carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-4H--1,2, ^triazol^-ylthiomethyl-S-oxo-S- thia-1 -azabicyclo/4.2.07 oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-3-methyl-4H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-aza- bicycloT?.2.O/o et-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3-3,4-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.o/o et-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-Inethoxy-3-4-tert.-butyl-4H~1 ^^+-triazol-S
azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2~carbonsäure,
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26Α0488
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thi enylac e tylamino - 7a-me thoxy-3-Ί H-1, 2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.oj oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-tllienylacetylamino-7α-raethoxy-3-1-äthyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5~thia-1-azabicy- clo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-methox2/-3~2H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2. oj oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylaraino-7α-methoxy-3-2-raethyl-2H-1,2,4-triazol-5-ylthioraethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo,/^ .2 07oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Aminocarbonylaraino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3-2,3-dimethyl-2H-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4. 2.o7oct-2-en-2-carbonsäure, · 7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-3-äthyl-2H-1,2,4-triazol-S-ylthiomethyl-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo/4 .2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
■ 7ß-Aminocarbonylaraino-D-2~thienylacetylamino-7a-methoxy-3-2H-1 ^^-triazol-S-ylthiomethyl-S
/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure,
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Ho
7ß~Aminocarbonylainino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3-2-methyl-2H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-Arainocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-2,4-dimethyl-2H-1, 2,3-triazol-5-ylthioInethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure und 7ß-Aminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-methoxy-3-4-äthyl-2H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5·-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure.
Beispiele 55 bis 108
Gemäß Beispiel 1 oder 8, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Aminosäuren, werden die in Spalte II (Verfahren gemäß Beispiel 1) oder Spalte III (Verfahren gemäß Beispiel 8) aufgeführten Verbindungen erhalten: Spalte I Spalte II
R1 -CH-COOH 1 I
NH0
Il
R1-CH-C-NH 1 I NH
r°
*2
Spalte III
COOH
709813/0998
Bei
spiel		 H
55 CH3
56 C2H5
57 tert.-C4H9
58 D-C5H11
59 H2C-C-
60 H
H2C-C-
61
62
63
CH
H0C C
2 H2
H2 H2
C Z
H2 H2
Beispiel
67
68
69
70
64
H2C
„c—c
Ή.
71
65
(CH0)o-
66
73
(CH2)3-
709813/0998
Beispiel
Br
Beispiel
81
H5C2
75 H,
82
(CH2) 2-
77
Cl
84
H3CO
78
H3CO
H3C
85
79
86
80
87
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264Q488
Beispiel
88
Beispiel
95
96
ΓΙ
90
97
91
98
92
99
-N
H il
93
100
*κ y—
94
709813/0998
Beispiel 102
N ._
1' 'Γ
103 er
104 H-jC
105 Cl-
106
I I
107
108
"T/
709813/0998
Beispiel 109
7ß-Methylaminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1H-1,2,3- trlazol-S-ylthiomethyl-S-oxo-^-thia-i-azabicyclo/Zr. 2.0_7oct-2- en-2-carbonsäure
a) 3-Acetoxymethyl-7β-methvlaminocarbonylamino-DL-2-thienyl acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.07oct-2-en-2-car-
bonsäure
1,5 g des Produkts von Beispiel 1 (e) und 1,01 ml Triäthylamin
werden bei 0 bis 5°C in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewird
löst. Die erhaltene klare Lösung/mit 2,49 g einer 10prozentigen Lösung von Methylisocyanat in Methylenchlorid versetzt und 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit Diäthyläther durchgeschüttelt, filtriert und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
b) i 7ß-Methylaminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1H-1,2, 3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxp-r5-thia-1 -azabicyclo/Ä · 2. oct-2-en~2-carbonsäure
0,01 Mol des Produkts von Stufe (a) und 0,011 Mol 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol werden gemäß Beispiel 1 (f) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 110 bis 116
Gemäß Beispiel 109 jedoch unter Verwendung von Ithylisocyanat, n-Propylisocyanat, Isopropylisocyanat, n-Butyiisocyanat, Isobutylisocyanat, tert.-Butylisocyanat und n-Pentylisocyanat, werden folgende Verbindungen erhalten:
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7ß-Äthylaminocarbonylamino-DL 2-thienylacetylamino-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.
oct^-en^-carbonsäure,
7ß-n-Propylaminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3~1H-1,2,3-triazol-S-ylthiomethyl-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo^.2.0.7 oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Isopropylaminocarbonylainino-DL-2~thienylacetyl-amino-3~1H-1,2,3-triazjDl-5-ylthiomethyl-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo/4.2.q7 oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-n-Butylaminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2. θ/ oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Isobutylaminocarbonylainino-DL-2-thienylacetylamino-3-1H-1, 2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5~thia-1-azabicyclo^Ä-.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-tert.-Butylaminocarbonylamino-DL-2-thienylacetyl-amino-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo— /4.2.o/oct-2-en-2-carbonsäure, und
7ß-n-Pentylaminocarbonylamino-DL-2-thienylacetylamino-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/ oct-2-en-2-carbonsäure.
In gleicher Weise werden unter Verwendung von Methylisocyanat gemäß Beispiel 109 oder der in Beispiel 110 bis 116 genannten Alkylisocyanate in den Verfahren der Beispiele 7t 13 bis 33 und 55 bis 108 die entsprechenden Verbindungen erhalten.
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- 56 -
26A0488
Beispiel 117
7ß-Methvlami'nocarbonvlamino-D-2-thienvlacetylamino-7a:- methoxv-3-1H-1,2.3-triazole-vl thiomethvl-S-oxo^-thia-1-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure a) 3-AcetoxvmethYl-7ß-methvlaminocarbonylamino-D-2-thienyl- acetylamino^a-methoxy-S-oxo^-thia-1-azabicyclo^.2.Q/oct- 2-en-2-carbonsäure
1,5 g des Produkts von Beispiel 4 (c) als Salz der Trifluoressigsäure und 1,01 ml Triäthylamin werden bei 0 bis 50C in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird mit 2,49 g einer 1Oprozentigen Lösung von Methylisocyanat in Methylenchlorid versetzt und 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, mit Diäthyläther durchgeschüttelt, filtriert und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
OXV-3-1H-1,2,5-triazol-5-vlthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^·. 2. O_7bct-2·- en- 2-- carbonsäure
0,01 Mol des Produkts von Stufe (a) und 0,011 Mol 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol werden gemäß Beispiel 1 (f) umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 118 bis 124
Gemäß Beispiel 117, jedoch unter Verwendung von Äthylisocyanat, n-Propylisocyariat, Isopropylisocyanat, n-Butylisocyanat, Isobutylisocyanat, tert.-Butylisocyanat und n~Pentylisocyanat, werden folgende Verbindungen erhalten: _j
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7ß-Äthylaminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/Jl. 2. o7oct-2-en-2-carbonsäure,'
7ß-n-Propylaminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7a-Kiethoxy-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.o/oet-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Isopropylaminocarbonyiaffiino-D-2-thienylacetylamino-7α-methoxy-3-1H-1, 2,3-triazol-5-ylthioInethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-n-Butylaminocarbonylamino-D-2-thienylacetylamino-7α-πιethoxy-3-1H-1,2, ^-triazol-S-yltliiomethyl-S-oxo^-thia-i-azabicyclo-
^i-. 2. o/o et-2-en-2-carbonsäure,
7ß-Isobutylaminocarbonylainino-D-2-thienylacetylamino-7a-meth.-oxy-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,
7ß-tert.-Butylaminocarbonylamino-D-2-thienylacetylaniino-7a:-Diethoxy-3-1H-1 ^^-triazol^-ylthiomethyl-S-oxo-i-thia-i-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure und
7ß-n-PentylaminocarbonylaInino-D-2-thienylacetylamino-7α-πlethoxy-3-1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicy— clo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung von Methylisocyanat oder den in den Beispielen 118 bis 124 genannten Alkylisocyanaten in den Verfahren der Beispiele 34 bis 54 die entsprechenden Verbindungen erhalten.
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Beispiele 125 bis 142
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ester der 7-Aminocephalosporansäure oder durch Umsetzung des Endprodukts von Beispiel 1 werden die entsprechenden Ester
und Salze der Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel erhalten:
Beispiel 125 126
R CH.
tert.-1
127
128
129
130 131
132
■ -CH2\O
O .-0-U-C
-CH2-O-C-CH3
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ro.
Beispiel 133
134 135
136
137 138 139 140 141 142
CH-O-C-C0H1-2
U
-CH2-O-C- (CH2) 2-/q)
Ca/2
Mg/2
Na
Al/3
[CH3NH3
In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Beispiele 3 Ms 124 auch als Ester oder Salze der in den Beispielen 125 bis 142 gezeigten Art hergestellt v/erden.
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Claims (36)

  1. Patentansprüche
    (j/ S-Triazolylthiomethyl-y-a-ureidoacylamido-Ya-methoxy- und -desmethoxycephalosporansäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    CH2-S-R4
    in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenylnieder-alkyl-, Diphenyl-nieder-alkyl-, Tri-(nieder-alkyl)-silyl- oder Trihalogenäthylrest, ein salzbildendes Ion oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    l5
    -CH-O-C-R,
    R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 3 "bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch bis zu drei Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte und über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebundene Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazo-IyI-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl- oder Tetrazolylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R^ eine gegebenen- ,
    70981 3/0998
    falls durch bis zu 2 Alkylreste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte und über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebundene Triazolgruppe, R1- ein Wasser stoff a torn oder einen niederen Alkylrest und Rg einen niederen Alkylrest, eine Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylgruppe bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, ein Aluminiumkation, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation, ein Aminsalz oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Rc O
    I5 Il
    -CH-O-C-R,
    R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
    drei
    durch bis zu/Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte und über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebundene Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl- oder Tetrazolylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg einen Alkylrest
    L -J
    709813/0998
    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Tetrazolylgruppe der allgemeinen Formel
    R-
    bedeutet und Rj ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
  5. 5. ,Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1H-1,2,3-Triazol-5-yl-gruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I,
    in der R^ eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Pyrryl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1,4-Cyclohexadien-i-yl-gruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder _j
    709813/0998
    2840488
    Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine 2-Thienyl-, .3-Thienyl- oder jS-Pyridylg^uppe bedeutet.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatorn und R^ eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
  9. 9· Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, in der R«, eine Phenylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 2-Thien3rlgruppe bedeutet.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet .
  12. 12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Triazolgruppe der allgemeinen Formel
    R.
    ^ N
    Xi
    R7
    bedeutet und Ry ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
    709813/0998
  13. 13. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1H-1,2,3-Triazol-5-yl-gruppe bedeutet.
  14. 14. Verbindungen nach Anspruch 13 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine gegebenenfalls durch bis zu drei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl-·^. Benzyl- oder Phenäthylgruppe, einen Cycloalkyl-. Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Pyrryl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet.
  15. 15. Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1^-Cyclohexadien-i-yl-gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet.
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 15 der allgemeinen Formel I, in der R ein ¥asserstoffatom, R^ eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe und Rp eine Methylgruppe bedeutet.
  17. 17. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Phenylgruppe bedeutet.
  18. 18. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine 2-Thienylgruppe bedeutet.
    709813/0998
  19. 19· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, ein Aluminiumkation, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation, ein Aminsalz oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -CH-O-C-R6
    R^ ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch bis zu drei Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte und über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebundene Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl- oder Tetrazolylgruppe, R£ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ eine Methoxygruppe, Rc ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet.
  20. 20. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
    _J 709813/0998
    Γ" -ι
  21. 21. Verbindungen nach Anspruch 20 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Triazolgruppe der allgemeinen Formel
    bedeutet, und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
  22. 22. Verbindungen nach Anspruch 21 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1H-1,2,3-Triazol-5-yl-gruppe bedeutet.
  23. 23· Verbindungen nach Anspruch 22 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine gegebenenfalls durch bis zu drei Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppen kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Pyrryl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet.
  24. 24. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1^-Cyclohexadien-i-yl-gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet.
    70981 3/0998
  25. 25· Verbindungen nach Anspruch 24 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R1 eine Phenyl- oder
    2-Thienylgruppe bedeutet.
  26. 26. Verbindungen nach Anspruch 25 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenylgruppe bedeutet.
  27. 27. Verbindungen nach Anspruch 25 der allgemeinen Formelll, in der R1 eine 2-Thienylgruppe bedeutet.
  28. 28. Verbindungen nach Anspruch 19 der allgemeinen Formel I, in der Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  29. 29. Verbindungen nach Anspruch 28, der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Triazolgruppe der allgemeinen Formel
    Xx
    bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
  30. 30. Verbindungen nach Anspruch 29 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1H-1,2,3-Triazol-5-yl-grappe bedeutet.
  31. 31. Verbindungen nach Anspruch 30 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch bis zu 3 Chlor- oder Brom-
    709813/0998
    atome, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppen "kernsubstituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet.
  32. 32. Verbindungen nach Anspruch 31 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 1^-Cyclohexadien-i-yl-gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet.
  33. 33· Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R^ eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe und Rp eine Methylgruppe bedeutet.
  34. 34. Verbindungen nach Anspruch 33 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Phenylgruppe bedeutet.
  35. 35. Verbindungen nach Anspruch 33 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine 2-Thienylgruppe bedeutet.
  36. 36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise eine a-Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel II
    R1-CH-COOH
    NH-C-N-R, (H) ■
    Il I 2
    OH-
    70981 3/0998
    40
    in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat entweder
    (a) mit einem J-Triazolylmethylthio-T-aminocephalosporansäure-Derivat der allgemeinen Formel III
    (III)
    CH2-S-R4
    COOR
    in der R, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder
    (b) zunächst mit einem 7-Aminoc,ephalosporansäure-Derivat der allgemeinen Formel
    2-O-C-CH3
    COOR
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    709813/0998
    R-CH-C-NH N-H
    C=O
    N-Ro
    in der R^ und R£ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Mercaptotriazol der allgemeinen Formel IX
    R4-S-H
    (IX)
    in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, behandelt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b).erhaltene Verbindung in einen Ester überführt oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt.
    37· Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 35.
    709813/0998
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091217A (en) * 1974-05-28 1978-05-23 Toshiyasu Ishimaru 7-((5'-N-Methylthioacetamido)-adipoamido)cephalosporin derivatives
BE833640A (fr) * 1974-09-20 1976-03-19 Nouvelles cephalosporines et leur preparation
US4088815A (en) * 1974-09-20 1978-05-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Heterothio-7-ureido cephalosporins
US4096329A (en) * 1976-03-05 1978-06-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Cyanoalkylureido 3 heterocylic thio methyl cephalosporins
US4127716A (en) * 1976-03-08 1978-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-heterothiomethyl ureido cephalosporins
US4128723A (en) * 1977-02-02 1978-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyanoalkylureido cephalosporins
JPS54117494A (en) * 1978-03-03 1979-09-12 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin compound and its preparation
JPS55160783A (en) * 1979-06-01 1980-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Cephalosporin derivative
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673183A (en) * 1969-11-17 1972-06-27 Squibb & Sons Inc {60 -ureidocephalosporanic acid compounds
US3833568A (en) * 1970-11-27 1974-09-03 Squibb & Sons Inc Heterocyclic ureidocephalosporins
US3855213A (en) * 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US3821207A (en) * 1971-06-21 1974-06-28 Smithkline Corp 7-heterocyclic substituted cephalosporins
US3759904A (en) * 1971-07-29 1973-09-18 Bristol Myers Co Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))-
US3813388A (en) * 1972-01-31 1974-05-28 L Crast 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3989693A (en) * 1973-05-02 1976-11-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Methoxy cyclonexadienylureidocephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
GB1542904A (en) 1979-03-28
FR2322604B1 (de) 1979-03-02
FR2322604A1 (fr) 1977-04-01
US3996217A (en) 1976-12-07
JPS5248684A (en) 1977-04-18

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