CH621351A5

CH621351A5 -

Info

Publication number: CH621351A5
Application number: CH762476A
Authority: CH
Inventors: John Gerald Gleason
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1975-06-18
Filing date: 1976-06-15
Publication date: 1981-01-30
Also published as: NL7606457A; FR2314720B1; FR2344560B1; FR2314720A1; GB1561063A; DE2627126A1; GB1561062A; US4131734A; LU75178A1; BE842962A; FR2344560A1; JPS525788A; US4020057A; US4158733A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7/?-AcyIoxycephalosporin-derivaten der allgemeinen Formel I

R!Q m S

X= / \

55

y

_N

O

-CH2R2

(D

60

65

COOH

in der R1 einen Rest der allgemeinen Formel

OO O

II II II

X-CH-C-, Y-CHa-C- oder Z-S(0)m-CHrC-A

darstellt, X eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl- oder 3,4-Di-

621351

hydroxyphenylgruppe und A eine Amino-, Hydroxyl-, Carb-oxyl- oder SOaH-Gruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazol-yl-, Phenoxy-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenyl-gruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R2 die Acetoxygruppe oder den Rest SHet bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-4-Alkyl- oder Alkoxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyrest oder Trifluormethyl-gruppen substituierten 5- oder 6-gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden heterocyclischen Rest darstellt, und ihren Salzen mit Basen und Säuren.

Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich nach bekannten Verfahren verestern. Spezielle Beispiele für die Ester sind einfache Alkyl- und Arylester und andere, unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester, wie der Indanyl-, Pivaloyloxy-methyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxy-methyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxy-methylester. Wenn der Rest A eine Carboxylgruppe bedeutet, kann sie ebenfalls verestert werden.

Vorzugsweise bedeutet in der allgemeinen Formel I der Rest R2 eine Acetoxygruppe oder den Rest SHet, wobei Het eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-ThiadiazoIyl- oder 1,2,4-Thiadiazolyl-gruppe darstellt.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Phenylgruppe, A die Amino- oder Hydroxylgruppe, Y die Thienyl- oder Phenoxygruppe, Z die Trifluormethylgruppe und R2 die Acetoxygruppe darstellt und m den Wert Null hat.

Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Acyloxyreste R*0 sind die a-Hydroxyphenylacetoxy-, a-Aminophenyl-acetoxy-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetoxy-, Trifluormethyl-mercaptoacetoxy-, Methylmercaptoacetoxy-, 2,2,2-Trifluor-äthylsulfinylacetoxy-, Thienylacetoxy-, Tetrazolylacetoxy-, Cyanoacetoxy-, Phenoxyacetoxy-, a-Carboxythienylacetoxy-, a-Carboxyphenylacetoxy-, a-Sulfophenylacetoxy-, Methyl-sulfonylacetoxy-, Cyanomethylmercaptoacetoxy-, a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetoxy-, a-Amino-3-fluor-4-hy-droxyphenylacetoxy-, 3-Sydnonacetoxy-, 4-Pyridylthioacet-oxy- und die 2-Aminomethylphenylacetoxygruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: 7/?-(D-a-Aminophenylacetoxy)-cephalosporansäu-re, 7/5-Phenoxyacetoxycephalosporansäure, 7/?-Trifluor-methylmercaptoacetoxycephalosporansäure und 7ß-(D-a-Hydroxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure.

Die 7/j-Hydroxy- und 7/j-Acyloxycephalosporin-derivate sind bisher nicht bekannt. Sheehan u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 39 (1974), S. 1444, beschreiben 7a-Hydroxycephalo-sporin-derivate mit einer Methyl- oder Acetoxymethylgruppe in der 3-SteIlung. In der JA-OS 95 725/72 sind 7-Acyloxy-(desacetoxycephalosporan- und -cephalosporan)-säureester beschrieben. Speziell beschrieben ist der 7a-Phenoxyacetoxy-3-desacetoxycephalosporansäuremethylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, dass man ein 7/J-Hydroxycephalosporin-derivat der allgemeinen Formel II

H

H0\jÌ

gemäss dem kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 umsetzt.

Die Carboxylgruppe der zur Veresterung verwendeten Verbindung kann nach einem üblichen Verfahren aktiviert werden, z. B. durch Überführung in ein gemischtes An-5 hydrid, Säure-imidazolid oder in einen aktivierten Ester. Bevorzugt ist das Säurechlorid (R'-Cl). Ausserdem können Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe geschützt ist. 10 Der Ausdruck «leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe» hat auf dem Gebiet der Cephalosporine und Peptide eine bestimmte Bedeutung. Eine Vielzahl solcher Gruppen ist zum Schutz der Carboxylgruppe während der Durchführung anderer Umsetzungen bekannt. Anschliessend werden sie nach 15 üblichen Verfahren unter Bildung der freien Carboxylgruppe abgespalten. Spezielle Beispiele für verwendbare Carboxyl-schutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthyl-, Gj-s-tert.-Alkyl-, C5-7-tert.-Alkenyl-, Cs-7-tert.Alkinyl-, Ci-6-Alkanoylmethyl-, N-Phthalimidomethyl-, Benzoylmethyl-, Halogenbenzoyl-20 methyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methylsulfonylbenzoyl-methyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitrophenyl-, Methoxy-phenyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- und die Tri- . äthylsilylgruppe. Die Wahl der Carboxylschutzgruppe hängt von den Bedingungen der Folgereaktion, denen die Schutzgruppe standhalten muss, und ihrer Abspaltung ab.

Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, kann diese a-Aminogruppe der zur Veresterung eingesetzten Verbindung vor der Umsetzung durch eine leicht abspaltbare Ami-noschutzgruppe geschützt werden.

Der Ausdruck «leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe» hat auf dem Gebiet der Cephalosporine und Peptide ebenfalls eine bestimmte Bedeutung. Spezielle Beispiele für verwendbare Aminoschutzgruppen sind die Trityl-, tert.-Butoxy-carbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonyl-35 gruppe und das Acetessigsäuremethylester-Addukt. Beispiele für zweiwertige Aminoschutzgruppen sind die Phthaloyl-und Iminogruppe. Die Wahl der Aminoschutzgruppe hängt von verschiedenen Faktoren wie den Bedingungen der Folgereaktion, denen die Schutzgruppe standhalten muss, und ihrer 40 Abspaltung ab.

Die 7/j-Hydroxycephalosporin-derivate der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 den Rest SHet bedeutet, können auch dadurch hergestellt 45 werden, dass eine 7/3-Acyloxycephalosporansäure in wässri-gem, schwach basischem Medium mit einem Mercapto-heterocyclus umgesetzt wird.

JDie Schutzgruppen können nach bekannten Verfahren abgespalten werden, z. B. durch Trifluoressigsäure im Fall so der tert.-Butyl-, oder tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe. Das entstandene Salz der Säure wird durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher, wie einem Polystyrol-amin-ionenaustauscher, oder mit einer wässrigen Lösung einer Base in das Zwitterion oder in die freie Säure umgewandelt. 55 Die eingesetzten Veresterungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Die 7/j-Hydroxycephalosporin-derivate der allgemeinen Formel II werden aus entsprechenden 7-Oxocephalosporin-60 derivaten der allgemeinen Formel IV

25

30

\

y o

-N

\ /

O.

V

CHÜR2 COOR3

(II)

65

s

/ \

o

_N \ /

CH2R2 COOR3

(IV)

621351

4

in der R2 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, und R3 eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, durch Reduktion, z. B. mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, nach bekannten Verfahren hergestellt. 5

: Die 7-Oxocephalosporine der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Esters des entsprechenden 7-Aminocephalosporins mit 3,5-Di-tert.-butyl-l,2-dioxobenzol, hergestellt durch Oxidation von 3,5-Di-tert.-butylbrenz-katechin z. B. mit Silberoxid, und anschliessende saure Hydrolyse des erhaltenen Produkts hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen bilden Salze z. B. Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze und Ammoniumsalze. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, können die Verbindungen als Zwitterionen oder als Salze einer Säure oder einer Base vorliegen. Diese Salze können nach üblichen Verfahren unter Verwendung der verschiedensten Säuren oder Basen hergestellt werden.

Infolge des asymmetrischen a-Kohlenstoffatoms in der 7/j-Acyloxygruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 den Rest

O

II

X-CH-C-I

A

bedeutet, existieren diese Verbindungen als Epimere. Je nach dem, ob ein Racemat oder Enantiomer der Seitenkettensäure zur Veresterung eingesetzt wird, wird als Produkt das Epime-rengemisch oder ein Epimer erhalten. Die Enantiomeren der Seitenkettensäuren können durch Spaltung des Racemats hergestellt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Alle Epimeren, Enantiomeren und ihre Gemische sind ein Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antibiotischer Wirkung, z. B. gegen Staph. aureus, Klebsiella und Enterobacter. Die Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung können eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen Trägerstoff und/oder ein Verbindungsmittel und/oder einen Hilfsstoff enthalten. Die Arzneimittel können oral oder vorzugsweise parenteral, wie subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Die genaue Dosierung hängt vom Alter und Gewicht des Patienten und von der zu behandelnden Infektion ab.

Die Beispiele erläutern die Erfindung,

Beispiel 1

7 /j-Hydroxycephalosporansäure

Eine Lösung von 5 g (22,5 mMol) 3,5-Di-tert.-butylbrenz-katechin in 75 ml Diäthyläther wird bei 0° C mit 25 g Silber-oxid versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei 0° C.und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und 55 das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und der entstandene Niederschlag ab-filtriert und an Luft getrocknet. Es wird das 3,5-Di-tert.-butylrl,2-dioxobenzol vom F. 110 bis 112° C erhalten.

Eine Lösung von 3,28 g (10 mMol) 7-Aminocephalo- 60 sporänsäure-tert.-butylester und 2,20 g (10 mMol) 3,5-Di-tert'.-butyl-l,2-dioxobenzol in 50 ml Tetrahydrofuran, das 5 g eines:-Molekularsiebes 5A enthält, wird 12 Stunden bei 4° Celsius stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat mit 3 g Oxalsäure und 10 ml Wasser 65 versetzt. Dann wird das Gemisch 12 Stunden bei 4° C stehengelassen. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der wässrige Rückstand mit 50 ml Benzol und 50 ml

Wasser versetzt. Sodann werden ungelöste Bestandteile abfiltriert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Hexan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden dann mit Natriumchlorid-lösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird der Ätherextrakt getrocknet und nahezu zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von Benzol und wasserhaltigem Hexan kristallisiert das 7-Oxocephalosporansäure-tert.-butyl-ester-hydrat aus.

Eine Lösung von 1,38 g (4 mMol) 7-OxocephaIosporan-säure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Isopropanol und 3 ml Wasser wird im Eisbad auf 0° C gekühlt und unter Rühren mit 0,150 g (4 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Minuten gerührt und anschliessend das nichtumgesetzte Natriumborhydrid durch Zugabe von Essigsäure zersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Es wird der 7/j-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.

CuHwNOeS • 0,25 h2o;

C

H

N

berechnet:

50,36

5,89

4,20

gefunden:

50,64

5,95

4,02

1,0 g 7/5-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester wird in 10 ml Trifluoressigsäure mit einem Gehalt von 1 °/o Anisol 2 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan digeriert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

CioHuNOeS • 0,66 C4H80 • 0,5 HaO;

C

H

N

berechnet:

46,03

5,29

4,26

gefunden:

46,38

5,12

3,90

Beispiel 2

7/j-(D-a-Aminophenylacetoxy)-cephalosporansäure

Eine Lösung von 0,126 g (0,5 mMol) D-N-tert.-Butoxy-carbonylphenylglycin in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei —15° C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,075 ml (0,5 mMol) Triäthylamin und dann mit 0,039 ml (0,5 mMol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann langsam mit einer Lösung von 0,165 g (0,5 mMol) 7/j-Hydroxycephalosporan-säure-tert.-butylester in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei 0° C und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mehrfach mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chroma-tographiert. Es wird der 7/j-(D-a-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminophenylacetoxy)-cephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.

0,2 g 7/>'-(D-«-N-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacet-oxy)-cephalosporansäure-tert.-butylester werden mit 20pro-zentiger Trifluoressigsäure in anisolhaltigem Methylenchlorid 3 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit

30

5

Hexan gewaschen. Danach wird der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert.

CisHisNaCbS • 0,3 CFsCOOH;

C

H

N

berechnet:

46,16

3,68

5,38

gefunden:

50,81

4,30

6,35

Beispiel 3 10

7/J-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure Eine Lösung von 0,40 g (2,5 mMol) Trifluormethyl- _ mercaptoessigsäure und 0,35 g (2,75 mMol) Oxalylchlorid in 3 ml Benzol wird auf 0° C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit einer Lösung von 0,20 g Pyridin in 1 ml Benzol 15 versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann abfiltriert. Danach wird das Filtrat tropfenweise unter Rühren bei 0° C zu einer Lösung von 0,66 g (2,0 mMol) Iß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester in 80 ml Diäthyläther und 0,15 ml Pyridin gegeben. Sodann wird das Ge- 20 misch 30 Minuten bei 25° C gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird gründlich mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne einge- 25 dampft. Danach wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird der 7/3-Trifluormethylmercapto-acetoxycephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.

0,4 g 7/3-Trifluormercaptoacetoxycephalosporansäure- 30 tert.-butylester werden in 10 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten. C1SH12F3NO7S2;

C H

berechnet: 37,59 3,06 gefunden: 37,67 3,06

Beispiel 4

7/J-Phenoxyacetoxycephalosporansäure 40

Eine Lösung von 0,448 g (1,35 mMol) 7/J-Hydroxy-cephalosporansäure-tert.-butylester und 0,1 ml Pyridin in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther wird bei 0° C mit 0,24 g (1,4 mMol) Phenoxyacetylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei 0° C und dann 30 Minuten bei Raum- 45 temperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsul- so fat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird der 7/?-Phenoxyacetoxycephalosporansäure-tert.-butyl-ester erhalten. ss

C22H25NO8S;

C H

berechnet: 57,01 5,44 gefunden: 57,48 5,54

7/}-Phenoxyacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Trifluoressigsäure behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

CisHITNOSS;

C H

berechnet: 53,07 4,21

gefunden: 53,12 4,30

621351

Beispiel 5

7/?-(D-a-Hydroxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure

Eine Lösung von 0,659 g (2,0 mMol) 7yS-Hydroxyce-phalosporansäure-tert.-butylester in 60 ml Methylenchlorid und 0,16 ml Pyridin wird bei 0° C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,600 g (2,2 mMol) D-O-Dichloracetylmandel-säurechlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird die wässrige Phase gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Hierauf werden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird der 7/?-(D-a-Di-chloracetoxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure-tert.-butyl-ester erhalten.

0,60 g 7/j-(D-ß-Dichloracetoxyphenylacetoxy)-cephalo-sporansäure-tert.-butylester werden mit 50 ml 20prozentiger Trifluoressigsäure in anisolhaltigem Methylenchlorid 2 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und an Kieselgel mit einer lprozentigen Lösung von Essigsäure in einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Es wird die Iß-(D-a-Dichloracetoxyphenylacetoxy)-cephalosporansäure erhalten.

0,330 g 7/j-D-a-Dichloracetoxyphenylacetoxy)-cephalo-sporansäure werden in Aceton gelöst und tropfenweise mit einer Pufferlösung aus 0,1 M Na2HPC>4 und 0,1 M NaH2P04 im Verhältnis 3:1 bis zum pH-Wert 7,2 versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Minuten stehengelassen, dann abgekühlt und mit verdünnter Phosphorsäure bis zum pH-Wert 1,5 angesäuert.

Dann wird die saure Lösung mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

Gemäss Beispiel 2, 3, 4 und 5 werden durch Veresterung (Acylierung) von 7/?-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester mit folgenden Säuren (gegebenenfalls in einer aktivierten Form und unter Verwendung von Schutzgruppen) a-Amino-4-hydroxyphenylessigsäure, Methylmercaptoessigsäure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure,

2-Thienylessigsäure,

1-Tetrazolylessigsäure,

Cyanoessigsäure,

a-Carboxy-2-thienylessigsäure,

a-Carboxyphenylessigsäure,

a-Sulfophenylessigsäure,

Methylsulfonylessigsäure,

Cyanomethylmercaptoessigsäure, a-Amino-4-carboxymethylaminophenylessigsäure, a-Amino-3-fluor-4-hydroxyphenylessigsäure,

3-Sydnonessigsäure,

4-Pyridylthioessigsäure,

2-Aminomethylphenylessigsäure die entsprechenden 7/?-Acyloxycephalosporansäuren nach dem Abspalten gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt.

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 1 werden bei Verwendung der tert.-

N

3,37 3,00

35

N

3,02 2,60

60

N

3,44 3,24

621351

6

Butylester der folgenden 7-Amino-3-heterocyclothiomethyl- 7-Anüdno-3-(l-äthyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-

cephalospor ansäuren : carbonsäure,

7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 7-Amino-3-(4,5-diäthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-

carbonsäure, cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(4-methyl-lj2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem- s 7-Amino-3-(l,3-diäthyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-

4-carbonsäure, cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 7-Amino-3-(4-methoxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-

carbonsäure, cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- 7-Amino-3-(4-methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-ylthio-

cephem-4-carbonsäure, 10 methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-äthyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- 7-Amino-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-

cephem-4-carbonsäure, carbonsäure,

7-Amino-3-(5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)- 7-Amino-3-(3-methyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

3-cephem-4-carbonsäure, cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(5-n-butyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- 15 7-Amino-3-(5-methyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 7-Amino-3-(3,5-dimethyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

carbonsäure, cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3- 7-Amino-3-(3-äthyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-

cephem-4-carbonsäure, 20 4-carbonsäure,

7-Amino-3-(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3- 7-Amino-3-(5-äthyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-

cephem-4-carbonsäure, 4-carbonsäure,

7-Amino-3-(thiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(3,5-diäthyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

7-Amino-3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- cephem-4-carbonsäure,

carbonsäure, 25 7-Amino-3-(3-methoxymethyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-

7-Amino-3-(4-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 3-cephem-4-carbonsäure,

carbonsäure, 7-Amino-3-(4-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(2,4-dimethylthiazol-5-ylthiomthyl)-3-cephem-4- 7-Amino-3-(3-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

carbonsäure, 7-Amino-3-(4-pyrimidylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(2-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 3o un(j carbonsäure, ^ „ . 7-Amino-3-(2-pyrazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(4-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- ansteUe yon 7_Amiaocephalosporansäure-tert.-butylester die carbonsäure, ^ entsprechenden 7-Oxo-3-heterocyclothiomethyl-3-cephem-4-

7-Amino-3-(2,4-diäthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- - carbonsäure-tert.-butylester erhalten. Diese werden gemäss carbonsäure, Beispiel 1 mit Natriumborhydrid reduziert und dann mit Tri-

7-Ammo-3-(l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- - fluoressigsäure behandelt, um die tert.-Butylgruppe abzu-

carbonsäure, _ _ _ spalten. Es werden die folgenden 7/?-Hydroxy-3-hetero-

7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethy )-3- cyclothiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren erhalten:

7-Amhi(^-3-"(oxazo^5-ylth1omethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7^-Hydroxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cePhem-

7-Amino-3-(2-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 40 ^.HyLxy^ïmethyl-l^^-triazol-S-ylthiomethyl)^-

Carbonsaure, rpnhpm-4-rnrhnTiQäiirp

7-Amino-3-(4-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 7^-Hydroxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cePhem-

carbonsaure, 4-carbonsäure

^"Ararbo"nsäure"d™et^ylOXaZ°1"5"ylt'li0met^yl)"^"CeP'lem"4" « 7y5-Hydroxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-

7-Amino-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- a- o carbonsäure, 7/5-Hydroxy-3-(5-athyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-

7-Amino-3-(4-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 3-cephem-4-caxbonsäure,

carbonsäure 7/3-Hydroxy-3-(5-tnfluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-

7-Amino-3-(2,4-diäthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 50 methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

carbonsäure 7/}-Hydroxy-3-(5-n-butyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-

7-Amino-3-(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(l-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 7/?-Hydroxy-3-(l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

carbonsäure, , „ boDf^ , ^

7-Amino-3-(l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 55 '/5-Hydroxy-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-

carbonsäure, 3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem- 7/?-Hydroxy-3-(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-

4-carbonsäure 3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 7/?-Hydroxy-3-(thiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-

4-carbonsäure, 60 carbonsäure,

7-Amino-3-(l,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3- 7/S-Hydroxy-3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

cephem-4-carbonsäure, 4-carbonsäure,

7-Amino-3-(4,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3- 7/5-Hydroxy-3-(4-methylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

cephem-4-carbonsäure, 4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-äthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 65 7^-Hydroxy-3-(2,4-dimethylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-

carbonsäure, cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(5-äthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 7Jff-Hydroxy-3-(2-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure, carbonsäure,

7/?-Hydroxy-3-(4-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/J-Hydroxy-3-(2,4-diäthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/?-Hydroxy-3-(l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/?-Hydroxy-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/J-Hydroxy-3-(oxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/J-Hydroxy-3-(2-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/J-Hydroxy-3-(4-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/3-Hydroxy-3-(2,4-dimethyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/J-Hydroxy-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/?-Hydroxy-3-(4-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/}-Hydroxy-3-(2,4-diäthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure,

7 ß-Hydroxy-3-(tetrazol-5 -ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/?-Hydroxy-3-(l-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7 yS-Hydroxy-3 -(5 -methyl-1,2,4-triazol-3 -ylthiomethyl)-3 -

cephem-4-carbonsäure, 7/J-Hydroxy-3-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure,

7/J-Hy droxy-3 - ( 1,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -

3-cephem-4-carbonsäure, 7/J-Hydroxy-3-(4,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(4-äthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(5-äthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/J-Hydroxy-3-(l-äthyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/5-Hydroxy-3-(4,5-diäthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(l,3-diäthyl-l,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(4-methoxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthio-

methyl) -3 -cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(4-methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-yl-

thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7yS-Hydroxy-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7/?-Hydroxy-3-(3-methyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/3-Hydroxy-3-(5-methyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

621351

7/3-Hydroxy-3-(3,5-dimethyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure, 7/J-Hydroxy-3-(3-äthyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/S-Hydroxy-3-(5-äthyl-l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(3,5-diäthyI-l,2,3-triazol-4-yIthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure, 7/j-Hydroxy-3-(3-methoxymethyl-l,2,3-triazol-4-ylthio-

methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(4-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7/5-Hydroxy-3-(3-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7/?-Hydroxy-3-(4-pyrimidylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,

7/J-Hydroxy-3-(2-pyrazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.

Beispiel 8

Gemäss Beispiel 2, 3, 4 und 5 werden durch Veresterung der in Beispiel 7 hergestellten 7/?-Hydroxy-3-heterocyclo-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit folgenden Säuren (gegebenenfalls in einer aktivierten Form und unter Verwendung von Schutzgruppen): a-Hydroxyphenylessigsäure,

a-Aminophenylessigsäure, a-Amino-4-hydroxyphenylessigsäure, Trifluormethylmercaptoessigsäure,

Methylmercaptoessigsäure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure,

2-Thienylessigsäure,

1-Tetrazolylessigsäure,

Phenoxyessigsäure,

a-Carboxy-2-thienylessigsäure,

a-Carboxyphenylessigsäure,

a-Sulfophenylessigsäure,

Methylsulfonylessigsäure,

3-Sydnonessigsäure,

4-Pyridylthioessigsäure und

2-Aminomethylphenylessigsäure die entsprechenden 7/5-Acyloxy-3 -heterocyclothiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren nach dem Entfernen der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen hergestellt.

Beispiel 9

7/5-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat und hierauf langsam mit Diäthyläther versetzt. Es fällt das Natriumsalz aus.

Die Natriumsalze der anderen beschriebenen Cephalo-sporin-derivate können in analoger Weise hergestellt werden.

Das Natriumsalz der 7/3-Trifluormethylmercaptoacetoxy-cephalosporansäure wird in wässriger Lösung durch einen Kationenaustauscher in die freie Säure umgewandelt.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

M

Claims

621351

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7/?-Acyloxycephalo-sporm-deriyaten der allgemeinen Formel I

H

RiQ. a f

\

O

✓

-CHsR2

0)

10

COOH

in der R1 einen Rest der allgemeinen Formel

O

O

o 15

X-CH-C-, Y-CH2-O oder Z- S (0)m-CH2-C-a _

darstellt, X.'eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido-, Ureido- ódèr Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl- oder 3,4-Di-hydroxyphenylgruppe und A eine Amino-, Hydroxyl-, Carb-oxyl- oder SOsH-Gruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazol-yl-, Phenoxy-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenyl-gruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe darstellt, m den Wert 0,1 oder 2 hat und R2 die Acetoxygruppe oder den Rest SHet bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci—4-AIkyl- oder Alkoxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyrest oder Trifluormethyl-gruppen substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden heterocyclischen Rest darstellt und ihren. Salzen mit Basen und Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

20

25

30

35
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1

O

II

Y-CHa-C-

und R2 Acetoxy ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1

O

II

Z- S (O)m-CHa-C-

und R2 Acetoxy ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von 7ß-(a-Aminophenylacetoxy)cephalosporansäure) dadurch gekennzeichnet, dass man 7/S-Hydroxycephalosporansäure-butylester mit N-t-Butoxycarbonylphenylglycin verestert und dann die Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure entfernt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von 7ß-(a-Hydroxyphenylacetoxy)cephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Hydroxycephalosporansäure-t-butylester mit O-Dichloroacetylmandeloylchlorid verestert und dann die Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure und nachfolgender Behandlung mit gepufferter Phosphatlösung und mit Phosphorsäure entfernt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von 7ß-Phenoxyacetoxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Hydroxycephalosporansäure-t-butylester mit Phenoxyacetylchlorid verestert und dann, die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von 7 ß-Trifluormethylmercaptoacetoxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/J-Hydroxycephalosporansäure-t-butylester mit Trifluormethylmercaptoessigsäure verestert und dann die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.
10. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel II, die hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel h

ho m y

Y

N

O

\

40

0= 0=

Y

_N

-CHaR2

OD

\

COOR8

worin R2 die vorstehende Bedeutung hat und R3 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

R1'—M (HI)

in der R1' die Bedeutung von R1 hat, wobei jedoch an der Reaktion nicht beteiligte Gruppen des Restes R1 geschützt sein können, und M eine Hydroxylgruppe darstellt, oder derem reaktionsfähigen funktionellen Derivat verestert, die Schutzgruppe R3 und gegebenenfalls vorhandene weitere Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base oder Säure in ein Salz überführt. . 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het unsubstituiertes oder methylsubstituiertes 1,2,3-Tri-azolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3,4-Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazol-yl, 1,3,4-OxadiazolyI, 1,3,4-ThiadiazoIyl oder 1,2,4-Thiadi-azolyl ist. -
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1

O

II

X-CH-C-I

A

und R2 Acetoxy ist.

reduziert.

CH2R2 CO2R3

45

50