DE2540804A1 - 3-heterothio-7-ureidocephalosporine - Google Patents

Description

D K. E Y S E N B AC H..

PATENTANWALT

Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-ISÄRTAL

Telefon Mönchen (9SH): 7930391

Dr. Hans Eysenbarii, D-8023 Pdloch, BaumsfroSe & Zeich en - r_ef_L:_^~3^/3.'"l^4_-P JM-507 _90O~H)

Datum : 12. September 1975

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

"S-Heterothio^-ureidocephalosporine"

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden (MbE_r München

In Anspruch genommene Prioritäten vom 20. September 1974 aus den USA-Patentanmeldungen 507,900 und 507,906

Die Erfindung betrifft neue S-Heterothio-T-ureidocphalosporine mit antibakterieller Wirksamkeit, sowie 2u deren Herstellung geeignete Herstellungsverfahren*

Es sind bereits Cephalosporinderivate bekannt, welche in ihrer 7-Stellung gewisse o( -Ureido- und Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Phenyl-, Phenylniedrigalkyl- und Heteroacetyl-Gruppen aufweisen, und zwar sind solche Cephalosporine beschrieben in ÜS-PS 3 673 183 und US-PS 3 833 568. Ferner sind in den US-PSen 3 641 021, 3 759 904, 3 813 388, 3 821 202 und 3 796 801 (Methode zur Behandlung von Enterobacter-Infektionen) solche Cephalosporinderivate beschrieben, welche in der 3-Stellung mit -CH_-S-Heterogruppen und in der 7-Stellung mit -CO-CH-Phenylgruppen oder -CO-CH-Heterogruppen

NH₂ NH₂

beschrieben, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. In US-PS 3 819 621 sind auch als nützliche Zwischenprodukte solche Cephalosporinderivate beschrieben, die in der 3-Stellung mit -CH₂-S-Heterogruppen und in der 7-Stellung mit einer

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-CO-(CH₂)2-CH-COOH aufweisen.

NH ι

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand in der Auffindung weiterer Cephalosporinderivate mit abgewandelter therapeutischer Brauchbarkeit.

Die neuen therapeutisch wertvollen Verbindungen bestehen erfindungsgemäß aus 3-Heterothio-7~ureidocephaiosporinen mit der allgemeinen Formel I

R₁-CH-C-KH f

OOR₃

worin R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkadienyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Öxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl oder derartige Heterocyclen mit einem Halogen- oder Niedrigalkyl-Substituenten, oder halogen-, hydroxy-, niedrigalkyl- oder hiedrigalkoxy-substituiertes Phenyl bzw. Phenylniedrigalkyl; R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Diphenylniedrigalkyl, ¹PrI(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)stannyl, ein salzbildendes Ion, substituiertes Phenylniedrigalkyl oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder halogen-, niedrigalkyl- öder niedrigalkoxysubstituiertes Phenyl und Phenylniedrigalkyl; und R₄ verschiedene heterocyclische Gruppen repräsentieren.

609816/1041 original inspected

Die verschiedenen durch Symbole-repräsentierten Gruppen besitzen für die gesamte Beschreibung Gültigkeit.

Bei den genannten Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad— oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit T bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele dieses Typs von Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl/ Butyl, t-Butyl usw. Bei den Niedrigalkoxygruppen handelt es sich um die gleichen Niedrigalkylgruppen, welche an ein Sauerstoffatom geknüpft sind, also beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw. Bei den Phenylniedrigalkylgruppen und den Diphenylniedrigalkylgruppen handelt es sich um die gleichen Niedrigalkylgruppen, welche an ein Phenyl geknüpft sind, also beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl usw.

Bei den genannten Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring handelt es sich also um Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die Bezeichnungen Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl bedeuten Ringe, welche 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen und eine oder zwei Doppelbindungen besitzen, d.h. also, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl usw. Die Doppelbindung oder die Doppelbindungen können an verschiedenen Stellen sich befinden, also beispielsweise 1,4-Cyclohexadienyl usw.

Bei den substituierten Phenylgruppen und den substituierten Phenylniedrigalkylgruppen,. welche durch R-, R₃ oder R repräsentiert werden, handelt es sich um eine oder mehrere (vorzugsweise nur eine) einfache Substitution, wobei der Substituent Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy ist, also um Substanzen wie 2-, 3- oder 4-Chorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Methy!phenyl, 4-Äthoxyphenyl, 2-, 3-, oder 4-Chlorbenzyl, 2-, 3- oder 4-Äthylphenethyl usw. Bei der Bedeutung von R.. kann der Phenylsubstituent aueh . eine Hydroxylgruppe sein.

Bei den durch R₃ repräsentierten salzbildenden Ionen kann es sich tun Metallionen handeln, also um Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder

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Magnesium, oder aber auch um Aminsalzionen, von denen sich eine ganze Anzahl bekanntlich als sehr gut geeignet erwiesen hat, also beispielsweise Phenylniedrigalkylamine wie Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, und ferner auch N-Niedrigalkylpiperidine wie N-A" thylpiperidin.

Bei den durch R- repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt es sich um Thienyl, Furyl, Pyrryl. Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl. Diese Gruppen können an jeder verfügbaren Stellung gebunden sein, also beispielsweise als 2- oder als 3-Thienyl., als 2- oder als 3-Furyl, als 2- oder als 3-Pyrryl, als 2-, 3- oder 4-Pyridyl, als 2- oder 5-Thiazolyl, als 3- oder 5-Isothiazolyl, als 2-oder 5-Oxazolyl, als 3- oder 5-Isoxazolyl, als 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl)' usw. Ferner kommen in Frage für die durch R₁ repräsentierten Gruppen solche heterocyclischen Ringe, welche ein Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder ein Niedrigalkyl (vorzugsweise Methyl oder Äthyl) als Substituenten tragen, also beispielsweise um 5-(1-Methyltetrazolyl), oder 2-(5-Chlorthienyl), oder 2-(4-Chlorpyrryl) usw.

Die durch R₄ repräsentierten heterocyclischen Gruppen besitzen die folgenden Strukturformeln:

-N N Ν—Ν N N . _N

worin R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Bevorzugte Ausführungsformen sind erfindungsgemäß solche, bei denen die Gruppen folgende Bedeutungen besitzen:

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R- ist Phenyl, Benzyl, Phenethyl, substituiertes Phenyl, Benzyl und Phenethyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Thienyl, Furyl, Pyrryl und Pyridyl; R₂ ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ί

R₃ ist Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Dipheny!methyl, Trimethylsilyl, Trimethylstannyl, Aluminium, Erdalkalimetall, Alkalimetall oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R;

R ist Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen bedeuten:

R- Phenyl, 1,4-Cyclohexadien-1-yl, Thienyl oder Pyridyl, insbesondere Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 3-Pyridyl; R₂ Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff; R₃ Wasserstoff, Diephenylmethyl oder Kalium, insbesondere Wasserstoff;
R. eine der folgenden Gruppen:

¹M

Jn

¹N t

CH₃

insbesondere 5-Methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl.

Man gewinnt Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer o(-Ureido-Verbindung der Formel II

R₁-CH-COOH

NH-C-N-R₉ ^¹¹*

H I *

O H

mit einem S-heterothio-T-amino-substituierten Cephalosporinausgangsmaterial der Formel III

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-t- 25408

H₂N"

η N\ ^ CH₂-S-R₄

CH_n-S-R, (III)

COOR₃

worin R₃ vorzugsweise Diphenylmethyl oder t-Butyl oder andere Esterschutzgruppen bedeutet.

Man führt diese Reaktion in der Weise aus, daß man die o(-Ureido~ Verbindung der Formel II umwandelt in eine gemischte Carbonsäureverbindung oder andere Anhydridverbindung durch Behandlung einer Lösung der o(-Ureido-Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, welches ein Tri(niedrigalkyl)amin enthält mit einem anhydridbildenden Mittel, d.h. einem Niedrigalkylchlorformat, einem Arylchlorformat oder einem Acylhalogenid; man führt die Reaktion bei herabgesetzter Temperatur von etwa O⁰C bis etwa -20°C durch.

Eine andere Methode besteht darin, daß man die o(-Ureido-Verbindung der Formel II umwandelt in einen aktivierten Ester durch Umsetzen mit einer die Carboxylgruppe aktivierenden Substanz wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe aktiviert werden durch Umwandeln in ein Säürehalogenid, also das Säurechlorid oder auch in ein Azid.

Die Herstellungsverfahren für die o(-Ureido-Verbindungen gemäß Formel II sind bekannt und eine Reihe von solchen Methoden sind besprochen in der bereits erwähnten US-PS 3 833 568.

Die Verbindungen gemäß Formel I können auch auf die Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel III mit einem Säurechlorid der Formel IV

R₁-CH-C-Cl (IV)

'HCL

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acyliert oder, daß man diese Acylierung durchführt mit einer ©(-(substituiert)Aminosäure der "Formel V

-CH-COOH
NH-Y

worin Y eine Restgruppe ist wie ^OY-CH₂-O-C- oder

p 0

^c" ^Oder (CH₃J₃-C-O-C-

um Zwischenprodukte zu erhalten mit der Formel VI

R₁-CH-C-NH NH₂

CH₂-S-R

/T N_^—CH₂-S-R₄

COOH

Eine Reihe von Zwischenprodukten der Formel VI, bei denen R-Phenyl ist, sind beschrieben in den US-Patentschriften 3 821 207; 3 813 388; 3 641 021; 3 759 904 und 3 796 801.

Die Zwischenprodukte der Formel VI werden umgewandelt in die Endprodukte der Formel I durch Behandeln mit einem Isocyanat der Formel VII

R₂-N=C=O (VII)

oder, falls R₂ Wasserstoff sein soll, durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalicyanat wie Kaliumcyanat in Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 8.

Die Endprodukte gemäß Formel I können auch in der Weise hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel II mit einem 7-ACA-Material umsetzt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, um auf diese Weise die Verbindung der Formel VIII (wie sie in US-PS 3 673 183 beschrieben ist)

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CH₂-O-C-CH₃

COOR.

(VIII)

zu gewinnen und dieses Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel IX

R₄-SrH

(IX)

in Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7,8 bis 8,0 zu behandeln.

Auf ähnliche Weise können Endprodukte der Formel I so gewonnen werden, daß man Verbindungen der Formel VI oder der Formel V mit einem Ester von 7-ACA umsetzt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, und nachfolgende Behandlung mit einer Säure (HX), vorzugsweise Trifluoressigsäure, in Gegenwart von Anisol; man erhält auf diese Weise das Salz gemäß Formel X

R₁-CH-C-NK

NH

2
HX

(X)

-CH-

COOR.

Dieses Salz gemäß Formel X wird behandelt mit dem Isocyanat der Formel VII (oder dem Alkali- bzw. Erdalkalicyanat, worin R₂ Wasserstoff sein soll), worauf eine Behandlung mit der Verbindung gemäß Formel IX folgt, um das Endprodukt der Formel I zu gewinnen.

Verbindungen der Formel I, bei denen R₃ Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl, Diphenylniedrigalkyl oder Acyloxymethyl-Gruppe -CH₂-O-CO-R sein soll, können auch erhalten werden durch Umsetzen eines 3-heterothio-7-amino-

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substituierten Cephalosporinmaterials der Formel III oder dem 7-ACA-Material, und zwar entweder vor oder auch nach der Acylierung des 7-Amino-Substituenten mit einem oder mit zwei Mol einer Verbindung der Formel XI

halo-R₃ (XI)

oder einer Verbindung der Formel XII

R₃=N⁺=N" (XII)

worin halo vorzugsweise Chlor oder Brom darstellt;die Reaktion wird durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen, bei Zimmertemperatur oder darunter.

In ähnlicher Weise werden Verbindungen der Formel I, bei denen R₃ Tri(niedrigalkyl)stannyl oder Tri(niedrigalkyl)silyl sein soll, erhalten durch Einführung solcher Gruppen in die 3-Heterothiocephalosporan-Säurehälfte entweder vor oder auch nach der Acylierungsreaktion-

Die Carboxylatsalze der Verbindung gemäß Formel I sind durch Umsetzen der Carboxylgruppe der Cephalosporansäurehälfte herzustellen, also dann, wenn R₃ Wasserstoff ist, mit irgendeinem salzbildenden Ion, das oben beschrieben ist.

Es ist verständlich, daß die Verbindungen der Formel I optisch aktive Repräsentanten bilden können wegen der Gegenwart eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 7-Stellung der Seitenkette. Durch Auswahl von geeigneten Ausgangsmaterialien ist es möglich, die Verbindungen der Formel I als ein Gemisch von optisch aktiven Isomeren zu gewinnen oder aber auch als ein Einzelisomer zu isolieren. Die verschiedenen Isomeren und ihre Gemische gehören in den Rahmen der Erfindung.

Wenn möglich ist es allgemein vorzuziehen, das D-Isomere zu gewinnen, weil dieses eine größere biologische Wirksamkeit ausübt.

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Erläuternde Verfahrenseinzelheiten ergeben sich aus den verschiedenen in den Beispielen beschriebenen Reaktionen.

Die Verbindungen gemäß Formel I besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus/ Salmonella schöttmuelleri/ Pseüdomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die Verbindungen können benutzt werden als antibakterielle Mittel für prophylaktische Zwecke, also beispielsweise als Reinigungs- oder Oberflächendesirifektionsmittel oder auch zur Bekämpfung von durch Organismen der oben angegebenen Art hervorgerufenen Infektionen;im allgemeinen können die Substanzen verwendet werden in ähnlicher Weise wie Cephalothin oder andere Cephalosporine. So sind z.B. Verbindungen der Formel I oder physiologisch annehmbare Salze
davon benutzbar bei verschiedenen Tierarten in einer Menge
von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral,
in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 unterteilte Dosierungen, zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs; geeignet ist bei Mäusen eine Anwendungsmenge von 5,0 mg/kg/Täg.

Bis zu etwa 600 mg der Verbindung gemäß Formel I oder eines
physiologisch verträglichen Salzes davon können eingearbeitet sein in einer oralen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elixiere oder aber auch in Injektionsformen in sterilen wässrigen Trägerstoffen, hergestellt nach den konventionellen Regeln der pharmazeutischen Praxis.

Die Verbindungen können wie erwähnt auch für Reinigungs- oder Desinfektionszwecke verwendet werden zur Reinigung beispielsweise von Molkereien oder Milchver'arbeitungsausrüstungen, in
Mitteln mit einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gewichtsprozent solcher Verbindungen, gemischt oder suspendiert oder
gelöst in üblichen inerten, trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Anwendung als Wasch- oder Sprühmittel.

Die Substanzen können auch für die Ernährung von Tieren als
Tierfutterzusatzstoffe nützlich sein.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2-carbonsäure

a) Ä'thylacetatadduct von 7-Amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure-4-methy!benzolsulfonsäuresalz

32,8 g 7-Amino-3-(((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure (hergestellt aus 7-Aminocephalosporansäure durch Behandlung mit 1-Methyltetrazol-5-thiol bei 6O°C und einem pH-Wert von 7,5 bis 8,0 in Wasser/Aceton) werden fein gepulvert und in einer Mischung von 700 ml wasserfreiem Dioxan und 575 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Man fügt dann 20,6 g 4-Methylbenzolsulfonsäuremonohydrat zu dieser Suspension unter heftigem Rühren hinzu. Nach 30 Minuten entsteht eine klare Lösung, welche in einem Drehverdampfer eingedampft wird. Um das Wasser aus dem Rückstand völlig auszutreiben werden 200 ml wasserfreies Dioxan hinzugefügt und die Lösung nochmals eingeengt. Diese Prozedur wird zweimalig wiederholt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Essigester. Man erhält 61,2 g der oben angegebenen Substanz.

b) 7-Amino-3-( ((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio^ethy^-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester

Das Produkt aus Verfahrensschritt (a) wird in einem Gemisch aus 700 ml Dioxan und 300 ml Essigester suspendiert. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von 10 bis 15°C unter heftigem Rühren eine Lösung von Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 40 g Benzophenonhydrazon und 43,7 g Quecksilberoxid durch heftiges Rühren während 6 Stunden mit 220 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C), anschließendes Filtrieren und Einengen) hinzu, und zwar in 200 ml wasserfreiem Dioxan. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur entsteht eine klare

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weinrote Lösung, welche mit 75 ml Methanol behandelt wird, um überschüssiges Dipheny!diazomethan zu entfernen. Nach dem Ver^· ' schwinden der weinroten Farbe entsteht eine gelbbraune Lösung, welche eingeengt wird; der Rückstand wird in 800 ml Methylen-' chlorid aufgenommen und die Lösung wird mit einer Lösung von 40 g dibasischem Kaliumphosphat in 800 ml Wasser ausgewaschen und dann mit 400 ml Wasser nachgewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der viskose Rückstand wird mit Petrölather angerieben. Man erhält 47,7 g der oben angegebenen Substanz als Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird gereinigt durch einstündiges Rühren mit 50 ml eiskaltem Essigester und Abfiltrieren unter Saugen. Man erhält 28,5 g des gereinigten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 15-3 bis 156°C (unter Zersetzung). Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Petroläther-Gemisch umkristallisiert; der Schmelzpunkt steigt dann auf 166 bis 168°C (unter Zersetzung).

^c) D~o( -(((^:(4-Methoxyphenyl)carbonyl)amino)-2-phenylessigsäure

D-(2-Phenyl)glycin und Magnesiumoxid werden in Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension fügt man eine Lösung von (p-Methoxyphenyl)methoxycarbonylazid in Dioxan hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert,das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird über Essigester ausextrahiert, in Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt; worauf man die oben angegebene Säure erhält.

d) 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino) (D-phenyl)-

-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylme thy!ester

4.95 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(((1-methy1-1H-tetrazo1-5-yl)thio) methyl)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäürediphenylmethy!ester aus Verfahrensschritt (b) und 3,78 g (0,012 Mol) D-o( -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-phenylessigsäure aus Verfahrensschritt (c) werden in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension fügt man tropfenweise bei 0 bis 5°C während einer Zeitspanne von einer Stunde eine Menge von 2,27 g (0,011

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Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, welches in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst ist, hinzu. Dieses Gemisch wird dann während 90 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gerührt (die Lösung wird fast klar nach etwa 30 Minuten, dann trübt sie sich wiederum entsprechend der Ausfällung von Dicyclohexylharnstoff), worauf 90-minütiges Rühren bei Zimmertemperatur folgt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 800 ml Essigester aufgelöst und die Lösung wird zweimalig mit 1 N NatriumbicarbonatlÖsung ausgeschüttelt und anschließend noch mit Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die Lösung wird dann mit aktivierter Kohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Man erhält 5,5 g der oben angegebenen Substanz;die Verbindung beginnt sich bei etwa 143°C zu zersetzen.

e) 7ß-(((o( -Amino-D-phenyl·)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazo1-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0) -oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz

3,8g 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)(D-phenyl) ■ acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazo1-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5—thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester aus Verfahrensschritt (d) werden bei einer Temperatur von 0 bis 5°C hinzugegeben zu einer Mischung aus 76 ml Trifluoressigsäure und 22,8 ml Anisol. Nach 10 Minuten wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand verfestigt sich nach Anreiben mit Äther und ergibt 2,85 g der oben angegebenen Substanz, welche sich oberhalb 126°C zersetzt.

f) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-S-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-i-azabi- !pyclo(4»2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

0,25 g (0,003 Mol) Kaliumcyanat werden aufgelöst in 5 ml Wasser und man gibt zu dieser Lösung 0,86 g (0,0015 Mol) an 7ß-(((o(-Amino-D-phenyl) acetyl) amino) -3- (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl)-8-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz aus Verfahrensschritt (e). Dieses Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt;nach etwa 15 Minuten wird die

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Lösung praktisch klar. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur während einer Gesamtzeit von etwa 3 Stunden gerührt, dann abfiltriert und das Filtrat wird angesäuert auf einen pH-Wert von 1,5 mit 2 N Salzsäure. Die dabei entstehende Ausfällung wird unter Saugen abfiltriert und mit Wasser gewaschen;man erhält 0,6 g der oben angegebenen Substanz. Schmelzpunkt 163 bis 165°C unter Zersetzung.

' Beispiel 2

7B~((;((Am:inöcarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3- (((1 -methyl-1ff-tetrazoT-5-yl) thicQ methyl) -8'-'o"xo-5~thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carborisäureka1iums a1ζ

Zur Herstellung der oben genannten Substanz werden äquimolare Mengen an wässriger Lösung des Endproduktes aus Beispiel 1 und aus Kaliumbicarbonat gefriergetrocknet. Man erhält das Kaliumsalz als ein Pulver.

• Beispiel 3

7ß—((((.fiminöcarbohyl) amino) (D-1,4-cyclohexadien-1 -yl) acetyl) amino) 3-( T(T-methyT-iH-teträzöl-5-yT) thio)methyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4«2.0) oct-2-en- 2 - carbons äur e

Die oben genannte Substanz erhält man durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von D-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycin anstelle der in Verfahrensschritt (c) verwendeten Ausgangssubstanz.

Beispiele 4 bis 27

In ähnlicher Weise erhält man durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Einsetzen anstelle von D-(2-phenyl)glycin in Verfahrensschritt (c) die Verbindungen der in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Spalte B bei Einsetzen von Ausgangsmaterialien der Spalte A.

6098 1 6/ 1 OA 1

Spalte A

R, -CH-COOH
I
NH „

.4S- _fi. i

R₁-CK-C-NH

NH

,C=O

NH₂

/7 N

COOH

Beispiel 4

CH-

.^C2^H5

H₀C C-

H H₂C C

HpC ^^2

^H2<?— °<v

H₂C C

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel

2 2 C^ Cl

H₂ H₂ ^H2 ~^H2

CH»."~

60981 6/1041

Beispiel

254Ö804

Br

H₃C

HO

609816/104

■Beispiel

Cl \

H₃CO

CH₂-

HO

H₅C₂

(CH₂)

6 0 9 8 16/1041

25Λ0804

Beispiel

R,

Beispiel 30

7ß-((((Aminocarbonyl)amino) (D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((5-methyl-T,34-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)-öct-2-en-2-carbonsäure

a) 7

-S-(((5-methy1-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thio)methyl)-8-pxö-5-th.ia- 1-azabicyclo (4. 2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenyl-

18 g 7-Amino-3-(((5-methy1-1,S^-thiadiazol-S-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure werden in 350 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise mit 4,1 ml 70 %iger Perchlorsäure versetzt. Nach 30 Minuten bildet sich eine leicht getrübte Lösung. Diese Lösung wird abfiltriert und das Filtrat wird tropfenweise unter Rühren versetzt mit 12g Diphenyldiazomethan und 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter absoluten Äther eingegossen. Die feste hellbraune Ausscheidung, welche das Perchlorsäuresalz des gewünschten Produktes darstellt, wird über Kieselgel in einem Exicator getrocknet. Um die Base zu erhalten, wird das Perchlorsäuresalz in Wasser aufgelöst und mit der berechneten Äquivalentmenge an Kaliumbicarbonat behandelt. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit aktivierter Kohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet; man erhält 10 g des oben genannten gewünschten Produktes in der Form eines hellbraunen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Petroläther-

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Gemisch umkristallisiert.

b) ' 7B-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((5-' methyl-1,3',4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-i-Azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1, Verfahrensschritte (d), (e) und {f), jedoch unter Benutzung von 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester aus dem Verfahrensschritt (a) dieses Beispieles 30 in dem Verfahrensschritt (d) des Beispiels 1 erhält man das oben angegebene Produkt.

Beispiele 31 bis 80

Durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Benutzung der in Spalte A der nachfolgenden Aufstellung angeführten 7-Aminocephalosporansäurederivate erhält man die in der Spalte B angegebenen Produkte.

Spalte A

Spalte B

Beispiel

CH₂-S-R₄

COOR-

R.

CH₂-S-R₄

32

609816/1041

Beispiel

R,

33

C₃H₇

34

4^H9

35

CH

2^H5

Xj

■ίΚτ 3

37

-CH,

N
CH

38 39

-CH.

Cl

-CH.

Ν—r-N

N N

Jl

^C2^H5

60 98 16/1041

Beispiel

Il -CH₂-O-C-CH₃

Xl

CH

Il . -CH₂-O-C-CH₂

N N

.N N

-P-

^C2^H5

CH

C₃H₇

CH.

-CH₂-O-C-C₂H₅ •N

-CH.

60 98 16/1041

Beispiel

-CH₂-O-C

N N

N N

49

-CH-

f Λ

N N

U-

CH-

N N

U-

"^CH

51

J-.

XT ^C2^H5

52

fl

-CH₂-O-C-

-Br

N N

Ii ι!

CH.

53

OCH.

fl

-CK₂-O-C-CH₂

N N

CH.

60981 6/1041

Beispiel

N T H

-CH

CH-

N ,-CH

ιΓ

• S

,-öle

-CH₂-O-C-CH₃

N N

AJ

Η—π τ—Η

6098 16/ 1 OA 1

R-

H_ _CH.

H_

H-

J T

CH.

H ^H5^C2

609816/1041

Beispiel

-

R.

-CH

Si (CH₃ )₃

Sn(CH₃J₃

N N

CH₃

N N

— CH.

N N,

^GH

-N

CH.

Ca/2

6098 16/104

Beispiel ^R3 ^R4

• 75 Mg/2 ^{N M}

79 [CH₃NH₃ 3®

-CH-

76 Na

Il Il

"CH

77 ; Na

'N

CH₃

N N

78 -.... Al/3

Jj -Ij

CH

80 KC₆H₅CH₂) ₂NH₂3© h f

Durch Einsetzen des in Beispiel 3 gewonnenen D-2-{1,4-Cyclohexadien-1-yl)glycins oder der Verbindungen gemäß Spalte A aus'den Beispielen 4 bis 29 anstelle des D-2-(Phenyl)glycins in Beispiel 1 erhält man andere Verfahrensprodukte, welche ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.

609816/1041

Beispiele .81 bis 88

Durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der nachfolgend aufgezählten Ausgangsmaterialien anstelle des Kaliumcyanats in Verfahrensschritt (f):

Methylisocyanat

Äthylisocyanat

Propylisocyanat

i-Propylisocyanat

Butylisocyanat

i-Butylisocyanat

t-Butylisocyanat

Pentylisocyanat

erhält man:

7ß-((((Methylaminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-((C1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-( (((Äthylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl)amino) -3-(((1 -methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia- 1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((i-Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-( (((i-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((t-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4. 2.0) oct-2-en-2-carbonsäure;

609816/1041

7ß-((((Pentylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise können die oben angeführten Alkylisocyanate eingesetzt werden in den Verfahrensweisen der Beispiele 3 bis 80, wodurch man noch andere erfindungsgemäße Verbindungen erhält.

Beispiel 89

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-"1H-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-{4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

a) "DL-'oC -Ureido-2-thiophenes sigsäure

15,8 g (0,1 Mol) DL-2-Thienylglycin werden zusammen mit 8,2 g (0,1 Mol) Kaliumcyanat in 100 ml Wasser erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ausscheidung, nämlich die oben angegebene Säure, wird abfiltriert, mit Eiswasser und einer kleinen Menge Äthanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 17g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C.

b) ' ;3~( (Äcetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl) amino) (DL-2- thienyl) amino) -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

9,2 g (50 mM) DL-o( -üreido-2-thiophenessigsäure aus Verfahrensschritt (a) werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid aufgelöst. Man fügt zu dieser Lösung tropfenweise bei einer Temperatur von O⁰C eine Menge von 10,3 g (50 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid hinzu. Nach Rühren während einer halben Stunde versetzt man die Lösung mit einer Lösung von 13,5 g (50 mM) 7-Aminocephalosporansäure in 10 g (100 mM) Triäthylamin. Dieses Reaktionsgemisch wird dann während 24 Stunden bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt, der entstehende ölige Rückstand wird

609816/1041

in Wasser aufgenommen/ filtriert und nach Behandlung mit aktivierter Kohle bei 5°C durch Überschichten mit Essigester extrahiert und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 8,1 g eines zähen Rückstandes. Das Produkt, die oben angegebene Substanz, wird zweimalig aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 2,1 g. Das Zwischenprodukt aus Verfahrensschritt (b) kann auch in-folgender Weise gewonnen werden:

c) DL- ((((1,1 -Dimethyläthoxy) acrbonyi) amino) thi'en-2-yl) essigsaure

3,8 g (25 mM) an DL-2-Thienylglycin und 2 g (50 mM) Magnesiumoxid in 50 ml Wasser/Dioxan-Gemisch (1:1) werden während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden dann tropfenweise 4,25 g (28 mM) t-Butyloxycarbonylazid, gelöst in 15 ml Dioxan, hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Essigester behandelt und dann in Wasser aufgenommen. Diese Lösung wird dann mit Zitronensäure unter Kühlen mit Eis angesäuert und die wässrige Säurelösung wird mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus der Essigesterlösung abgedampft, worauf man 4 g eines weißen Produktes erhält, nämlich die oben angegebene Säure, mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72°C.

d) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)-amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

5,4 g (2OmM) an DL-( (((1,1-Dimethyläthoxy) carbonyl) amino) thien-2-yl) essigsäure aus Verfahrensschritt (c) werden mit aufgelöst in 50 ml Tetrahydrofuran und versetzt mit 4,05 g (2OmM) Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von 0°C. Nach einem 30-minütigem Rühren fügt man tropfenweise eine Menge von 8,8 g (20 mM) 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester hinzu. Nach 24 Stunden wird das ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoffprodukt abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und

6098 16/104

einem Umkristallisieren des beigen Rückstandes aus Methylenchlorid/Kaliumäther erhält man 10,5 g des oben angegebenen Produktes als ein hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 78°C (unter Zersetzung).

e) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-öxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2 -en- 2 - c arb on s äure

5 g 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)-amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester aus Verfahrensschritt (d) werden während 15 Minuten in einem Gemisch aus 20 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Nach Abdampfen des Trifluoressigsäureüberschusses unter Vakuum und Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man 2,3 g des Trifluoressigsäuresalzes der oben angegebenen Säure. Dieses Produkt wird in Wasser aufgelöst und die Lösung wird mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Es wird dann schnell aufgeheizt auf eine Temperatur von 80°C und mit 0,4 g Kaliumcyanat, gelöst in 2 ml Wasser, versetzt. Nach einem Rühren während einer Minute wird das Reaktionsgemisch schnell abgekühlt, mit Essigester ausgeschüttelt und angesäuert auf einen pH-Wert von 3,5 mit 2 N Salzsäure. Dieses Gemisch wird dann mit 5 Portionen zu je 100 ml Essigester extrahiert. Die kombinierten Essigesterextrakte werden getrocknet, eingeengt bis auf etwa ein Drittel des Volumens, mit aktivierter Kohle behandelt und mit Petroläther versetzt. Dabei scheidet sich die oben angegebene Substanz aus. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und stellt ein hellbeiges Kristallpulver dar mit einem Schmelzpunkt von 145°C (unter Zersetzung).

f) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-

azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

2,27 g 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en .2-carbonsäure aus Verfahrensschritt (b) oder aus Verfahrensschritt (e) werden aufgelöst in einem Gemisch aus Aceton mit

609816/1Oi 1

Wasser (1:1) mit der Hilfe von 5 N Natriumhydroxid. Der pH-Wert wird auf 7,6 bis 8,0 eingestellt und es werden 5 mM 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol hinzugefügt. Der pH-Wert wird auf 7,8 gehalten durch Hinzufügen von 5 N Natriumhydroxid. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden auf eine · Temperatur von 50 bis 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen und dem Abdestillieren des Acetons wird das Gemisch auf einen pH-Wert von 2,5 mit Hilfe von 2 N Salzsäure angesäuert, während mit Eis gekühlt wird; die Ausscheidung wird mit Essigester extrahiert und man erhält das im Titel des Beispieles genannte gewünschte Endprodukt.

Beispiel 90

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1iI-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en~2-carbonsäure

a) ' DL-oC - ((((4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -2-thioph ene s s ig s äure

1,9 g (12,5 mM) DL-2-Thienylglycin und 1 g Magnesiumoxid werden in 50 ml Wasser suspendiert. Nach Rühren während einer halben Stunde fügt man eine Menge von 3g (15 mM) (p-Methoxybenzyloxycarbonyl)azid in 25 ml Dioxan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird nach Rühren während 48 Stunden bei Zimmertemperatur filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einem gleichen Volumen Essigester überschichtet. und heftig gerührt unter Zusatz von 20 g Ionenaustauscherharz (Dowex 50, Säureformj während 2 Stunden. Die Essigesterschicht wird dann abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist ein leichtes öl, welches nach Anreiben mit Petroläther kristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene oben angegebene Substanz schmilzt bei 153 bis 156°C.

k) ' DIi-o( - ('( ((;4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -2-thiophenessigsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester

6,7 g (20 mM) des in Verfahrensschritt (a) gewonnenen Produktes, der DL-o{ -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-thiophen· essigsäure, werden in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Es wird

609816/1041

dann bei O⁰C tropfenweise eine Menge von 2,3g N-Hydroxysuccinnamid und 4,1 g (20 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach einem Rühren während 24 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Anreiben. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan-Gemisch erhält man 7,5 g eines hellbeigen kristallinischen Produktes, der oben angegebenen Substanz, mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C.

c) " 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)(DL-2-thienyl) ' 'acetyl)amino)-3-(((T-methyl-1H-tetrazol-5~yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct~2-en-2-carbonsäure und

7'ß.~( ('("('('C4-Methöxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acefyl) amino)-3- C((T-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -8- oxö-5-thia-T-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenyl- flfethylester

3,2 g (10 mM) 3-((i-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)-7-aminocephalosporansäure werden in 2O ml Dimethylformamid durch Hinzufügung von 2,02 g (20 mM) Triäthylamin aufgelöst. Darauf wird bei Zimmertemperatur tropfenweise hinzugefügt 4,18 g (10 mM) der DL-o( ((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-thiophenessigsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylestersubstanz aus Verfahrensschritt (b) Nach drei Stunden wird das Lösungsmittel unter ölvakuum abdestilliert. Man erhält ein braunes zähes Rückstandsprodukt, welches in Wasser unter Zusatz von etwas Natriumcarbonat völlig löslich ist. Die wässrige Lösung wird mit Essigester ausgeschüttelt, danach wird die wässrige Phase mit aktivierter Kohle behandelt, mit Essigester überschichtet und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel aus der Essigesterextraktschicht wird abgetrieben und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, worauf man 2,5 g der oben angegebenen gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 63°C (unter Zersetzung) erhält.

Auf ähnliche Weise erhält man durch Benutzung von äquivalenten Mengen des Diphenylmethylesters von 3-((1-Methyl-1H-tetrazo1-5-yl)thio)-7-aminocephalosporansäure von einem Schmelzpunkt von

609816/1041

2S40804

168 bis 169°C (unter Zersetzung) in der oben angegebenen Verfahrensweise den oben angegebenen gewünschten Diphenylmethylester als ein beiges Pulvi
(unter Zersetzung).

als ein beiges Pulver mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100 C

d) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-•(•((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -S- azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

1,2 g (2,5 mM) 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino) (DL-2-thienyl) acetyl)amino)-3-(((1-methyl~iH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure aus Verfahrensschritt (c) oder eine äquivalente Menge des Diphenylmethylesters werden behandelt bei 5°C mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen, wodurch man 0,7 g der oben angegebenen Säure in Form ihres Trifluoressigsäuresalzes erhält. Dieses rohe Salz wird mit Kaliumcyanat in die Ureidoverbindung umgewandelt durch die Verfahrensweise von Beispiel 1 (e) .

Die Ureidoverbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert und nochmals aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Das Produkt, die oben angegebene Säure, wird als ein beiger Puder mit einem Schmelzpunkt von 165..bis 167°C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 91

7ß-;((( (Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3- (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-•(4V2.0)Oct-2-en-2-carbonsäure in Form des Kaliumsalzes

Man gefriertrocknet äquimolare Mengen einer Lösung des Endproduktes aus entweder Beispiel 89 oder Beispiel 90 und Kaliumbicarbonat, wodurch man als ein helles Pulver das oben angegebene Kaliumsalz erhält; Schmelzpunkt 183 bis 186°C.

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Beispiel 92

7ß-( (((Aminocarbonyl)amino) (DL-2—thienyl) acetyl) amino) -3- (((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i -azabicyclo (4.2.0)oct-2~en-2-carbonsäure

a) 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct~2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester

18 g 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure werden in 350 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Man fügt darauf tropfenweise eine Menge von 4_f1 ml 70 %ige Perchlorsäure hinzu. Nach 30 Minuten bildet sich eine schwach getrübte Lösung. Diese Lösung wird filtriert und das Filtrat wird tropfenweise unter Rühren versetzt mit einer Menge von 12g Diphenyldiazomethan und 20 ml Tetrahydrofuran. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter absoluten Äther eingegossen. Die feste Substanz, eine hellbraune Ausfällung, welche das Perchlorsäuresalz der gewünschten Endsubstanz darstellt, wird über Kieselgel in einem Exikator getrocknet.· Um die Base zu erhalten, wird das Perchlorsäuresalz in Wasser aufgelöst und mit der berechneten äquivalenten Menge an Kaliumbicarbonat behandelt. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit aktivierter Kohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet; man erhält 10 g des gewünschten Produktes als ein hellbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch umkristallisiert.

b) ' 7ß-( (((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)(DL-2-thienyl)

'acetyl) amino) -3- (((5-methyl-1 , 3 ,4-thiadiazol-2-yl) thio)methyl) •8-öXo-5-1:hia:--T-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carbonsäuredipfrenylmethylester

8,8 g des aus Verfahrensschritt (a) gewonnenen Diphenylmethylesters werden zusammen mit 5,77 g der aus Beispiel 2 (a) gewonnenen DL-o( -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-thiophenessigsäure und 3,55 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 ml

6098 16/ 1 CH 1

Tetrahydrofuran während 24 Stunden bei O⁰C gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft unter Vakuum und das Produkt wird erhalten aus dem Filtrat durch Umkristallisieren aus Tetrahydro furan/Petroläther-Gemiseh. Man erhält beige Kristalle der oben angegebenen Estersubstanz mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106⁰C.

c) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-■ (((5-methyT-T,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-S-oxo-S 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Das Produkt aus Verfahrensschritt (b) wird mit Trifluoressigsäure und Anisol bei O⁰C behandelt und dann bei 8O°G..jnit Kalium cyanat unter Einhaltung eines pH-Wertes von 7,8 nachbehandelt entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 1 (e). Das oben angegebene gewünschte Produkt erhält man nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch als ein beiges Pulver mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C (unter Zersetzung).

Beispiel 93

7B- ("("( (Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3—(((5-methyl-1,3,4-thiädiäzol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure als Kaliumsalz

Eine äquimolare wässrige Lösung des Endproduktes aus Beispiel mit Kaliumbicarbonat wird gefriergetrocknet unter Erzeugung eines beigen Pulvers, nämlich des oben angegebenen Kaliumsalzes, mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C (unter Zersetzung).

Beispiel 9 4

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2,0)oct-2-en-2-carbonsäure

a) ' DL-o( -B rQm-3-th iophenessigsäure

2-Thienylbromid wird mit Butyllithium und Chloral behandelt, um 2-((1-Hydroxy-2-trichlor)äthyl)thiaphen zu erhalten, welches dann

609816/1041

mit Natriummethoxid behandelt wird, um o( -Methoxy-3-thienylessigsäure zu gewinnen (Gronowitz et al., Ark. Chemi., 17, 561 (1961)).

Man fügt 150 ml 30 %iges Bromwasserstoff in Essigsäure zu einer Lösung von 16 g (100 mM) (o(-Methoxy-3-thienyl)essigsäure in 50 ml Eisessig hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden stehengelassen und dann in Eiswasser eingegossen. Die Lösung wird dreimalig mit je 60 ml Äther ausextrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, 18g der rohen oben angegebenen Säure, werden aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute 14 g; Schmelzpunkt 80 bis 82°C.

b) DL-o( -Azido-3-thiophenessigsäure

4 g (62 mM) Natriumazid und 3,5 g (33 mM) Natriumcarbonat werden zu einer Lösung von 12 g (54 mM) DL-o( -Brom-3-thiophenessigsäure in 75 ml Aceton (96 %) hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden im Dunklen gerührt und nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgelöst. 50ml Äther werden hinzugefügt, die wässrige Phase wird mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und schnell zweimalig mit je 50 ml Äther extrahiert. Nach dem Waschen der Ätherlösung mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat werden die vereinigten Ätherphasen eingedampft. Eine Umkristallisierung des Rückstandes aus Cyclohexan führt zu 7,4 g von weißen Kristallen, der oben angegebenen Säure, mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59°C.

c) DIi'-oC -Amxno-3-thiöphenessigsäure

0,3 g Palladium/Bariumsulfat-Katalysator werden zu einer Lösung von 6 g DL-o( -Azido-3-thiophenessigsäure in 40 ml Äthanol und 40 ml 0,5 N Salzsäure hinzugefügt. Die Wasserstoffanlagerung wird bei etwa 4,2 atü durchgeführt und ist nach zwei Stunden beendet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsvolumen auf etwa 30 ml eingeengt. Wenn der pH-Wert auf 6,5 mit Ammoniak gebracht wird, scheidet sich die Aminosäure als ein weißes Pulver ab.

609816/1041

Nach dem Waschen mit Äthanol/Wasser-Gemisch und nach dem Trocknen erhält man 3,Sg des oben angegebenen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 283 bis 285°C.

d) DL-oC - ((((4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -3-thiophenessigsäure

1,9 g (12,5 mM) DL-o( -Amino-3-thipphenessigsäure und 1 g Magnesiumoxid werden in 25 ml Wasser und 25 ml Dioxan verrührt. Nach dem Rühren während einer Stunde werden 3,0 g (15 mM) ((p-Methoxybenzyl)oxy)carbonylazid hinzugefügt. Das Rühren wird während 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann filtriert und mit 20 ml Äther extrahiert. Man gibt zu dem Filtrat 50 ml Essigester und 20 g Dowex 50 (H -Form) und rührt die Mischung während zwei Stunden intensiv. Die Essigesterphase wird dann abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach der Hinzufügung von Pentan und ergibt 3,4 g eines weißen kristallinischen Pulvers, nämlich der oben angegebenen Säure, mit einem Schmelzpunkt von 118°C (unter Zersetzung).

e) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((4-methoxyphenyl)methoxy)carbonyl) amino)(DL-3-thienyl)acetyl).amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

5 g des Produktes aus Verfahrensschritt (d) werden zusammen mit 1,5 g Triäthylamin und 1,8 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran in das gemischte Anhydrid überführt. Das gemischte Anhydrid wird mit einer Lösung von 4 g 7-Aminocephalosporansäure und 2,5 g Triäthylamin in Methylenchlorid während 12 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann aus der Lösung abgetrieben und die teilweise feste Rückstandssubstanz wird mit Wasser und einer kleinen Menge von Natriumcarbonat aufgelöst und mit 50 ml Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert mit 2 N Salzsäure und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird dann mit aktivierter Kohle behandelt und eingeengt; man erhält 3,7 g eines hellbeigen Produktes, der oben angegebenen Substanz, mit einem Schmelzpunkt von 113°C (unter Zersetzung), welche aus Methylenchlorid/Petroläther-Gemisch umkristallisiert wird. 609816/1041

f) 3-( (Acetyloxy)methyl)-7ß-( (((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl)acetyl)amino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.Q)oct-

2-en-2-carbonsäure

Das Produkt aus Beispiel 6, Verfahrensschritt (e) wird mit 15 ml Trifluoressigsäure verrührt und so aufgearbeitet, wie es in Beispiel 89 beschrieben worden ist; nach der Umsetzung mit Kaliumcyanat nach Art des Beispieles 89 entsteht die oben angebene Substanz.

g) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-3-(((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-δ-ΰιΐβ-ΐ-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Die aus Verfahrensschritt (f) gewonnene 3--((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure wird mit 1-MethyliH-tetrazol-5-thiol nach der Verfahrensweise von Beispiel 89 (f) behandelt und man erhält dabei die oben angegebene Substanz.

Die 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH~tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2. O) oct-2-en-2-carbonsäure kann auch durch Ausführung der Verfahrensweise bei Beispiel 2 hergestellt werden unter Einsatz von DL-3-Thienylglycin anstelle des dort in Verfahrensschritt (a) von Beispiel 90 verwendeten DL-2-Thienylglycins.

Beispiel 95

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1 -methyliH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure

a) D-o( -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino-2-thiophenessigsäure

15,7 g D-(2-Thienyl)glycin (Schmelzpunkt 218 bis 219°C, hergestellt aus dem Racemat mit D-Camphor-10-sulfonsäure) und 8 g Magnesiumoxid werden in 200 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 22,8 g (p-Methoxyphenyl)-

6098 16/104 1

methoxycarbonylazid in 200 ml Dioxan hinzugefügt und diese Mischung wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird einmalig mit Äther extrahiert/ die wässrige Phase wird mit Essigester überschichtet, auf etwa 10⁰C gekühlt und auf einen pH-Wert von 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird einmalig mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte werden einmalig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Petrolather. Das Rohprodukt, die oben angegebene Säure, wird aus Essigester/ Petroläther-Gemisch umkristallisiert und ergibt 25,2 g mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67°C.

b) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((((4-methoxyphenyl)methoxy)-carbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-S- azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

3,2 g (0,01 Mol) des Produktes aus Verfahrensschritt (a) werden in 40 ml Methylenchlorid und 1,1 ml N-Methylmorpholin zur Lösung gebracht. Die Lösung wird auf eine Temperatur von -15^C abgekühlt, es werden dann 1,3 ml Isobutylchlorformat hinzugesetzt und das Gemisch wird während 10 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch fügt man eine Lösung von 3,36 g (0,1012 Mol) an 7-Aminocephalosporansäure und 3,1 ml Triäthylamin in 40 ml Methylenchlorid hinzu. Das Gemisch wird während einer Stunde bei einer Temperatur von -5°C und während einer Stunde bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Dieses Gemisch wird dann bis zur Trockne in einem Drehverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äther angerieben und unter Saugen filtriert. Die Substanz wird dann in Eiswasser aufgelöst, mit Essigester überschichtet und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird einmalig mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (4,9 g) wird in 200 ml Essigester aufgelöst und die Lösung wird mit aktivierter Kohle behandelt. Nach Abfiltrieren erhält man 2 g der oben angegebenen Säure in Form eines Kristallisats mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C (unter Zersetzung).

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c) 3-((Acetyloxy) methyl)-7ß-( ((o( -amlno-D-2-thienyl) acetyl) -amino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2«0)oct-2-en-2-carbonsäure

2,Og des Produktes aus Verfahrensschritt (b) werden bei einer Temperatur von -5°C zu einem Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol hinzugegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten gerührt und dann eingeengt in einem Drehverdampfer. Der Rückstand wird mit Äther behandelt und unter Saugen abfiltriert. Die Rohsubstanz der oben angegebenen Säure in Form des Trifluoressigsäuresalzes wird in 50 ml Wasser aufgelöst. Zu dieser wässrigen Lösung werden 20 ml einer Lösung der Acetatform des Ionenaustauscherharzes Amberlite LA 1 in Isobutylmethylketon hinzugefügt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Schichten werden dann getrennt, die wässrige Phase wird mehrmalig mit Ä'ther gewaschen und gefriergetrocknet ;fc:an erhält 1 g der oben angegebenen Säure.

d)' 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl) acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g des Produktes aus Stufe (c) und 0,194 g Kallumcyanat in 7,5 ml Wasser werden schnell in einem vorerhitzten Bad bei 80°C aufgeheizt. Das Gemisch wird dann unmittelbar auf Zimmertemperatur wieder heruntergekühlt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ein Volumen von etwa 4 ml eingeengt und der pH-Wert wird auf 1,5 mit 2 N Salzsäure eingestellt. Die Ausfällung wird unter Saugen abfiltriert;man erhält 0,5 g der oben angegebenen Säure mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160°C (unter Zersetzung).

e) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

0,01 Mol des Produktes aus Verfahrensschritt (d) mit 0,011 Mol an 1-Methyl-iH-tetrazol-5~thiol werden in einem wässrigen Aceton bei einem pH-Wert von 7 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 (f) erhitzt; man erhält die oben angegebene Säure.

609816/1041

Beispiel 96

7ß- ((((Methylaminocarbonyl)amino) (D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(( d-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

a) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((methylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure

1,5 g 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((o( -amino-D-2-thienyl)acetyl)-amino) -S-oxo-5-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz aus Beispiel 7 (c) und 1,01 ml Triäthylamin werden bei einer Temperatur von O bis 5°C in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst. Zu der klaren Lösung setzt man 2,49 g einer 10 %igen Lösung von Methylisocyanat in Methylenchlorid hinzu. Dieses Gemisch wird während 2 Stunden bei 0 bis 5 C gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in etwas Wasser aufgenommen, mit Äther ausgeschüttelt, filtriert und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g der oben angegebenen Säure mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180°C (unter Zersetzung).

b) 7ß-((((Methylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

0,01 Mol des Produktes aus Verfahrensschritt (a) und 0,011 Mol 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thio.l werden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 (f) zur Umsetzung gebracht; man erhält auf diese Weise die im Titel angegebene Säure.

Beispiel 97

7ß- ((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-pyridyl)acetyl)amino)-3-(((1 methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

a) DL-o( - ((( (4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -3-pyridin~ essigsäure

DL-2-(3-Pyridyl)glycin (hergestellt aus Pyridin-3-aldehyd-durch

6098 16/1041

25A0804

die Strecker-Synthese) wird umgesetzt mit (p-Methoxybenzyloxycarbonyl)azid entsprechend der Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 (a) beschrieben worden ist. Man erhält auf diese Weise die oben angegebene Säure mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156°C (unter Zersetzung).

b) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((((4-methoxyphenyl)methoxy)-carbonyl) amino) (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -S-oxo-S-thia-'lazabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Das Verfahrensprodukt aus Stufe (a) wird mit Isobutylchlorformat in Gegenwart von N-Methylmorpholin umgesetzt, worauf eine Reaktion mit 7-Aminocephalosporansäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 95 (b) angeschlossen wird; man erhält auf diese Weise die oben angegebene Substanz.

c) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((o( -amino-DL-3-pyridyl)acetyl)-amino)-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz

4 g des Verfahrensproduktes aus Stufe (b) werden bei einer Temperatur von -5°C zu einem Gemisch aus 50 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Anisol hinzugesetzt. Nach 10 Minuten wird die Trifluoressigsäure abgedampft unter Vakuum. Der Rückstand wird mit Äther behandelt und filtriert;man erhält das oben angegebene Trifluoressigsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C (unter Zersetzung).

d) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-3-pyridyl) acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

3,5 g des Verfahrensproduktes aus Stufe (c) und 1,09 g von Kaliumisocyanat werden über Nacht in 50 ml Wasser bei Zimmertemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet; man erhält die oben angegebene Säure.

6098 16/104 1

e) 7ß- ((( (Aminocarbonyl) amino)_ (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -3-(( Cl-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-iazabicyclo(4.2.Q)oct-2-en-2-carbonsäure

Das Produkt aus Verfahrensstufe (d) zusammen mit 1-Methyl-1H~ tetrazol-5-thiol werden entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 39 (f) zur Umsetzung gebracht;man erhält die oben angegebene Säure.

Beispiele 98 bis 117

Man erhält die in der etwas weiter unten listenmäßig aufgezählten Verfahrensprodukte, wenn man die in der darüberstehend tabellarisch angegebenen Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen 91, 94 und 97 verwendeten Ausgangsmaterialien DL-2-Thienylglycin, DL-3-Thienylglycin und DL-3-Pyridylglycin verwendet:

Tabellarische Übersicht der Ausgangsmaterialien

für Beispiele 98 bis 117 DL-2-Furylglycin
DL-3-Furylglycin
DL-2-Pyrrylglycin
DL-3-Pyrrylglycin
DL-2-Pyridylglycin
DL-4-Pyridy!glycin
DL-2-Thiazolylglycin
DL-5-Thiazolylglycin
DL-S^-Isothiazolylglycin
DL-5-IsothiazoIy!glycin
DL-2-Oxazolylglycin
DL-5-Oxazolylglycin
DL-3-Isoxazolylglycin
DL-5-Isoxazolylglycin
DL-3-(1,2,4-Thiadiazolyl)glycin
DL-5-(1,2,4-Thiadiazolyl)glycin
DL-5-(1-Methyltetrazolyl)glycin
DL-2-(5-Chlorthienyl)glycin
DL-3-(4-Methylthienyl)glycin
DL-2-(4-Chorpyrryl)glycin

6098 16/1041

Tabellarische Liste der Verfahrensprodukte der Beispiele98 bis 117

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-furyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2,0)oet-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-furyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-pyrryl)acetyl)amino)-3-(((1-methy1-1H~tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-pyrryl)acetyl) amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-S-ylJthioJmethyD-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-pyridyl)acetyl)amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-4-pyridyl)acetyl)amino) -3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2~en-2-carbonsäure ?

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-thiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino(DL-3-isothiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7ß-{(((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-Isothiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-oxazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

609816/1041

7ß-((((Aminocarbonyl) amino) (DL-5-oxozolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß- ((((Aminocarbonyl)amino) (DL-3-isoxazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-isoxazolyl)acetyl)amino)-3-(( d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß- ((((Aminocar-bonyl) amino) (DL-3- (1,2,4-thiadiazolyl))acetyl) amino)-3-((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-(1,2,4-thiadiazolyl))acetyl)-amino)-3-(((1~methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-(1-methyltetrazolyl))acetyl)-amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-(5-Chlorthienyl))acetyl)-amino)-3-(((1-methyl-1H~tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-( (((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-(4-methylthienyl))acetyl)-amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; und

7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-(4-chlorpyrryl))acetyl)-amino) 3-3 (( d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -8-oxo-5~-thia-1-äzabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiele 118 bis 124

Durch Ausführen der Verfahrensweise von Beispiel 96, jedoch unter Einsatz der nachfolgend tabellarisch Ausgangsmaterialien anstelle des in Beispiel 96 verwendeten Methylisocyanats erhält man die weiter unten tabellarisch aufgezählten Verfahrensprodukte:

60981 6/ 1 OA 1

Tabellarische Liste der Ausgangsmaterialien für Beispiele 118 bis

Äthylisocyanat Propylisocyanat i-Propylisocyanat Butylisocyanat i-Butylisocyanat t-Butylisocyanat Pentylisocyanat

Tabellarische Liste der Verfahrer.sprodukte der Beispiele 118 bis

7ß-((((Äthylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2~en-2-carbonsäure;

7ß-((((Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((i-Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((i-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;

7ß-((((t-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; und

7ß-((((Pentylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise kann man durch Verwendung des Methylisocyanats

609816/1041

aus Beispiel 8 oder der Alkylisocyanate der Beispiele 30 bis anstelle des Kaliumcyanats in den Beispielen 1, 4 und 9 bis 29 andere erfindungsgemaße Verbindungen herstellen.

Beispiele 125 bis 174

Durch Ausführung der Verfahrensweisen gemäß den Beispielen 90 oder 92, unter Verwendung von substituierten 7-Aminocephalosporansäurederivaten, wie sie in der nachfolgenden Spalte A angeführt sind, erhält man Produkte, die in der Spalte B angeführt sind:

Spalte 1

Spalte B

t '

CH₂-S-R₄

COOR.

CH₂-S-R₄

COOR₃

Beispiel

R.

125

126 127

if

N N

6098 1 6/ 1 OA 1

Beispiel

R.

128 129

-130 131 132 133 134

-CH.

-O-C-CH-

N N

Ik

C₄H₉

N N

f^N C₂H₅

Xl

CH₃ N N

CH

N N

κ S

N CH₃

N N

Jl "

C₂H₅ N N

Jl

135

CH₃

N N

Il

N
I
H

136

609816/1041

BeisDiel -127

R.

-S^ ²⁵

138

f-<o.

N N

139

N N

"140 -O-

CH.

141

N N

4 j-

CH-

142

N N

143

-CH

6098 16/10^1

CH.

Beispiel 144

N-

ι ι

CH-

145

N N

146

-CH₂-O-C

N N

H Il .CH-

147

-CH₂-O-C-CH₂

OCH-

j O

148

N. H

149 -150

-CH

O.

N _CH-

N i—CH-

-N

6098 16/1041

Beispiel

151

R.

fl

-CH₂-O-C-CH₃

152

N N

-JLA

153

J N

154 H-

-H

;n

155

H ,_ CH-

156

η

"157

609816/ 1 04 1

Beispiel 158

R.

-f-<o

159

H-

CH.

160

-H

161

^H5^C2

162

-CH

Λ ο

163

164

Si (CH₃)

60981 6/1 OU 1

Ψ O

CH-

Beispiel

R.

165

Sn (CH₃) N-i,

166

Si (C₂H₅)

N N

CH-

167 Sn (C₂H₅)

N N

¹N N^

CH,

168

Ca/2

N N

Il

-sr¹

CH.

169

Mg/2

CH.

170

Na

N N

CH.

171

Na

6098 1 6/

CH.

Beispiel ^R3

172 Al/3

6098 1 6/ 1 (H 1

CH₃

· _{N N}

173 [CH₃NH₃P

CH₃

N N

T74 KC₆H₅CH₂J₂NH₂P Jl J1__CH

Claims (20)

1. Patentansprüche

   worin R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkadienyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl oder derartige Heterocyclen mit einem Halogen- oder Niedrigalkyl-Substituenten, oder halogen-, hydroxy-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxysubstituiertes Phenyl bzw. Phenylniedrigalkyl; R₂ Wasserstoff oder· Niedrigalkyl;

   R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Diphenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)stannyl, ein salzbildendes Ion, substituiertes Phenylniedrigalkyl oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder halogen-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxysubstituiertes Phenyl und Phenylniedrigalkyl;und R, eine der folgenden Gruppen bedeuten:

   N N N N ' N N N-

   N N

   609816/10^1

   und

   mit der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für R₅.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der dort angeführten allgemeinen Formel I die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:

   R^ ist Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl oder halogen- bzw. niedrigalkyl-substituierte derartige Heterocyclen; R₂ ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

   R₃ ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalky1, Diphenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)stannyl, ein salzbildendes lon, halogen-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxy-substituiertes Phenylniedrigalkyl, oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und halogen-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxysubstituiertes Phenyl bzw. Phenylniedrigalkyl und R₄ ist eine der folgenden Gruppen

   N N N N

   *5

   -U.· -Ux- -

   N-

   N N

   «— « I! ^jl

   und

   mit der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für R-.

   609816/1041
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2_h worin R- Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyridyl;

   R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Trimethylsilyl, Trimethy!stannyl, Aluminium, ein Erdalkalimetall, ein Alkalimetall oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R mit der Bedeutung von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl und Phenethyl für R bedeuten«
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R- Thienyl oder Pyridyl; R₂ Wasserstoff oder Methyl;

   R-5 Wasserstoff, Diphenylmethyl oder Kalium und R₄ eine der folgenden Gruppen darstellt:

   N N N N N N N

   und

   CH₃
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R- 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 3-Pyridyl und

   R. eine der beiden folgenden Gruppen darstellt:

   N N N N

   JL₁ JL=H₃.

   CH₃
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R- 2-Thienyl ist, R₂ Wasserstoff ist, R₃ Wasserstoff ist und R₄ die Gruppe N N ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6 mit der chemischen Bezeichnung 7ß- ((((Aminocarbonyl)amino) (D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1 methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -S-oxo-S-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 5, worin R-j 2-Thienyl ist, R₂ Wasserstoff ist, R₃ Kalium ist und R₄ die Gruppe ΊΙ [I ist.

   ΊΙ [I

   09816/1041 J
9. 9. Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ 2-Thienyl ist, R₂ Wasserstoff ist, R^ Wasserstoff ist und R₄ die Gruppe N N ist.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ 2-Thienyl ist, Wasserstoff ist, R_ Kalium ist und R₄ die Gruppe N
11. 11. Verbindung nach Anspruch 5, worin R-, 2-Thienyl ist, R_

    Methyl ist, R- Wasserstoff ist und R. die Gruppe τι |τ . ist. ·* * Il Ir

    CH₃
12. 12. Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ 3-Thienyl ist, R₂ Wasserstoff ist, R₃ Wasserstoff ist und R₄ die Gruppe ^N, t® ist

    e ^N, t®

    1 CH₃
13. 13. Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ 3-Pyridyl, R₉ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff und R₄ die Gruppe .J Ii ist.

    .J Ii
14. 14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der dort angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß in dieser allgemeinen Formel die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen: R₁ ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkadienyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und halogen-, hydroxy-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxysubstituiertes Phenyl bzw. Phenylniedrigalkyl; R₂ ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R₃ ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Diphenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)stannyl, ein salzbildendes Ion, halogen-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxy-substituiertes Phenylniedrigalkyl oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy-substituiertes Phenyl bzw. Phenylniedrigalkyl und
    R₄ ist eine der nachfolgenden Gruppen:

    609816/10^1

    - ASr-

    worin R₅ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R* Cycloalkyl mit

    5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkadienyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder mit Cl, Br, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bzw. Benzyl bzw. Phenethyl; R₂ ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₃ ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Dipheny!methyl, Trimethylsilyl, Trimethylstannyl, Aluminium, ein Erdalkalimetall, ein Alkalimetall oder die Gruppe -CH₂-O-CO-R mit der Bedeutung von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl und Phenethyl für R.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R- Phenyl oder 1,4-Cylcohexadienyl-1-yl ist,

    R₂ Wasserstoff oder Methyl ist,

    R₃ Wasserstoff, Diphenylmethyl oder Kalium ist und R₄ eine der nachfolgenden Gruppen darstellt:

    N N N N N N

    J Il Il Il Il Il ... und

    I
    CH₃
17. 17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R^ Phenyl ist, R₂ und jeweils Wasserstoff sind und R^ eine der nachfolgenden Gruppen darstellt:

    609816/ 1 OA 1

    - Ä6--
18. 18. Verbindung nach Anspruch 16 mit der chemischen Bezeichnung 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct~2-en-2-carbonsäure.
19. 19. Verbindung nach Anspruch 16 mit der chemischen Bezeichnung 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)~oct-2-en-2-carbonsäure.
20. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine o( -Ureidoverbindung der Formel II

    CH— COOH

    NH— C N R,

    Ii I ²

    0 H

    umsetzt mit einer 3-heterothio-7-amino-substituierten Cephalosporinsubstanz der allgemeinen Formel III

    (III) CH₂-S-R₄

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