DE2539116C2 - ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Description

worin R, Y, R'4, R's, Rb. R7. R« und π die oben bzw. in Anspruch i angegebenen Bedeutungen haben.

und dann die Verbindung der Formel (HI), worin Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und/oder einer der Reste R'4 und R's eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, entäthert unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch t angegebenen allgemeinen Formel (1), worin Ri eine Hydroxygruppe, R2 eine Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe und einer der Reste R₄ und R5 eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten.

oder gewünschtenfalls die 9 α-Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel (III), worin Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R'4 und R's eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten, oxidiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

25

³⁰

worin R, R₆, R7. R« und η die ob a angegebenen Bedeutungen haben, Y" eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R"< und R'S eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten,

die ihrerseits in den 11 - und 15-Stellungen entäthert wird, und

dann gewünschtenfalls eine Verbindung der in Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel Ii), worin R ein

Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(1), worin R ein Kation bedeutet,

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). worin R eine C, — C|₂-Alkylgruppe bedeutet, oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine Ci-Ci>-Alkylgruppe bedeutet, hydrolysiert unter

Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (1), gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

H' Y" "C = C-C-C-(CH₂X₁

50

Die Erfindung betrifft neue iW-Nor-cycloalkyl-ia.M-dehydroprostaglandine. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Bei den den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen handelt es sich um optisch aktive oder racemische Prostaglandine der allgemeinen Formel

sL/X^/N/^COOR _M

Rn (D

R₁ C C C C (CH₂), R,

R₅ R₇

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffalom. eine Ci —Ci2-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base.

Ri Hydroxy bedeudet, R₂ Wasserstoff und Rj Hydroxy bedeuten oder R₂ und R₃ gemeinsam eine Oxogruppe bilden,

einer der Reste R₄ und Rs Hydroxy und der andere Wasserstoff ist,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci -C₄-Alkyl sind.
π die Zahl 0,1,2 oder 3 ist und
R₈ den Rest

(CH₇),,
ίο —CH

worin m die Zahl 1,2,3.4 oder 5 und W-CH₂- oder 4-t-Butylcyclohexyl bedeutet.

Die Doppelbindung in der 5{6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung.

Die hier in den Formeln angegebenen unterbrochenen Linien ( ) zeigen an, daß die Substituenten in der

«-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Rings oder der Kette, vorliegen, während die durchgezogenen Linien (-—β) anzeigen, daß die Substituenten in der ^-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Ringes oder der Kette, vorliegen; die durch Wellenlinien ( i ) angegebenen Bindungen zeigen an, daß die Gruppen entweder in der α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, oder in der/?-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene, vorliegen können.

Wie aus der obigen Formel 1 hervorgeht, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-Ste'lüng gebundene Hydroxygruppe entweder in der «-Konfiguration

— C—: 15S-OIc

S \

I OH

oderinder/i-Konfiguration

-C-: 15R-OIe

OH

vorliegen. Wenn sich an dem Kohlenstoffatom in der 16-Stellung nur eine Ci-C₄-Alkylgruppe befindet, kann dieser Substituent entweder ein 16S-Alkyl («-Konfiguration) oder ein 16R-Alkyl (^-Konfiguration) oder ein 16(S₁R)-Alkyi, d.h. eine Mischung aus den beiden 16S- und 16R-Diastereoisomeren, sein Die Alkylgruppen könne:"- verzweigte oder geradkettige (unverzweigte) Gruppen sein. Wenn R eine Ci — Ci₂-Alkylgruppe bedeutet, bedeutet es vorzugsweise eine Methyl-. Äthyl- oder Heptylgruppe und π bedeutet vorzugsweise die Zahl I. Wenn R6 und/oder R7 Ci-Ct-Alkyl bedeuten, handelt es sich bei der Alkylgruppe vorzugsweise um eine Methylgruppe. Wenn in dem Rest

(CH₁).

-CH

W -CH₂- bedeutet, so handelt es sich bei diesem Rest vor/ugsweiss um Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Wenn R« einen 4-t-Butyl-cyclohcxylresi bedeutet, kann es sich bei diesem Rest um einen Endo- oder einen Exorest handeln.

Beispiele für Kaiionen von pharmazeutisch verträglichen Basen sind entweder Metallkationen, wie z. B. Kationen von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, oder organische Aminkationen, wie z. B. Kationen von Trialkylaminen. Bei den Nor-Verbindungen handelt es sich um solche, in denen η = 3, bei den Dinor Verbindungen handelt es sich um solche, bei denen η — 2. bei den Trinor-Verbindungen handelt es sich um solche, in denen /1=1, und bei Teiranor-Verbindungen handelt es sich um solche, in denen π = 0.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

5c-9 .t,l t .»,15 S-Trihyilroxy-20,l^l).l8-lrinof-17-oyL^<U»hL^txyl-pro!.l-^lj-en-rJ»ins;uirc;
5c-9 λ,Ι 1 λ.15 S-Trihydroxy-20,19,18-lrinor-lT-cyclohcplyl-prost-5-on-13-insäurc:
5c-9 λ,Ι 1 Λ.Ι5 .S-Trihydroxy^O.^.ia-trinor-lT-eyclopcnlyl-prost-S-en-IS-insäurc:
5c-9 Λ.11 λ.15 S-Trihydroxy^O.^.ie-trinor-U-cyclohexyl-prosi-

5-en-!3-insäure-9 .vpropionat:

5c-9 Λ.11 rt.15 S-Trihydroxy-20,19-dinor-l8-cy:lohexy!-prosi-5-en-13-insäure:
5c-9 λ,Ι I λ.IS S-Tnhydroxy-20,19,18,17-tetrapor-]6-cyclohexyl-prosl-5-cn-13-insäurc;
Sc-9-Oxo-l I .'..15 S-dihydroxy^O.ig.lS-irinor-^-cyclohexyl-prost-S-en-n-insäurc·,

O-11 λ.15 S-dihydroxy-20.19,18-trtnor-l7-cycIohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l3-insäure;

^Γ>ι-9 Oxo I I ,t.l^r> .S-<lihydr<ixy-2O.I4.IK Minor 17 cyclohexyl-Ib K methyl pros ι ^ri -cn-l linsiliiie.

Die erfindiingsgemäßcn Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine optisch aktive Verbindung oder eine racemische Mischung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

10

(H)

(C\J \ D

20

worin b -C = C- oder

X

-CH = C-

bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod ist, und worin R₆, R7, R₈ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'₄ und RS eine Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette j» gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom, Y eine Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten.

mit einem Wittig-Reagens mit einer Gruppe der Formel — (CH2>4 — COOR, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cj — Ci2-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel OH

Ri R.

i ί

= C-C-C-(CHj)_n-R,

i 1 r; R₇

worin R, Y, R'₄, R'?. Rd. R7. R» und π die oben angegebenen Bedeutungen haben.

und daß man dann die Verbindung der Formel III, worin Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und/oder einer der Reste R'4 und RS eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, entäthert oder unter Bildung einer Verbindung der Formel I₁ worin R^ Wasserstoff und R3 eine Hydroxygruppe,

oder gewünschtenfalls die 9 «-Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel III. worin Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R'4 und R'5 eine wie oben definierte bekannte Schutr gruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, oxydiert unter Bildung einer Verbindung der aligemeinen Formel

55 (IV)

worin R, R*, R7 R« und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y" eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R"^ und R"? eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, die ihrerseits in den 11- und 15-Steiiungen entäthert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I₁ worin R2 und R3gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
und daß man dann gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I. worin R ein Wasserstoffatom

= C-C-C-(CH₂I₁-R₁

bedeutet, mit einer Base umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Kation

bedeutet,

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R ein Wasscrsioffatom bedeutet, verestert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Ci —CirAlkyl bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Q — CirAlkyl bedeutet, hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R ein Wasscrstoffaiom bedeutet.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₂ und R) gemeinsam eine Oxogruppe bilrf?n und worin R Ci —CirAlkyl bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri una Ri gemeinsam eine Oxogruppe bilden und R Wasserstoff bedeutet, kann auch auf enzymatischem Wege, beispielsweise durch Verwendung einer Hcfeestcrase, durchgeführt werden.

Die bekannten Schutzgruppen (d. h. Äthergruppen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, in Hydroxygruppen übcrführbar sein. Geeignete Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Bevorzugte Gruppen sind folgende

(CHj)jSiO —

OAIk

O —

-0-

O — OAIk

— O

Si-O-

CH₃

worin W —O- oder -CH₂- und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten. Wenn in dem Lactoi der Formel II B — CsC- oder

30 -CH = C-

bedeutet, worin X Brom oder Jod ist, kann die Wittig-Reaktion unter Verwendung von etwa 2 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactoi durchgeführt werden und es genügt, wenn die Reaktion 10 bis 20 Minuten lang dauert. Wenn in dem Lactoi der Formel 11 B

-CH = C-

bedeutet, worin X Chlor ist, muß beispielsweise durch Verwendung von 1,5 bis 2,5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactoi die Reaktionszeit bis zu 10 Stunden verlängert werden oder dann, wenn kürzere Reaktionszeiten erwünscht sind, muß ein großer Überschuß an Wittig-Reagens (mindestens 5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactoi für Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten) verwendet werden. Wenn in dem Lactoi der Formel 11 B

-CH = C-

bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod ist. können das an das Kohlenstoffatom in der 13-Siellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-lsomere) vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in der trans-Stellung vor.

Die Wittig-Reaktion wird unter Anwendung der allgemein bei dieser Art von Reaktionen angewendeten Bedingungen, d. h. in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid und Kalium-tert.-butylat, bei 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, durchgeführt. Der hier verwendete Ausdruck »Wittig-Reagens« umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

-P- CH₂- CH₂- CH₂- CH₂-COOR

Hai⁹

worin R_a Aryl oder Alkyl. Hai Brom oder Chlor und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten. Wenn R_a Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Äthyl. Die Herstellung des Wittig-Reagens wird von Tripett in »Quart. Rev.«. 1963, XVI I, Nr. 4,406. näher erläutert.

■■■'; Es ist klar, daß aus wirtschaftlichen Gründen indem Laclol der Formel 11 B vorzugsweise eine

·· χ

I —CH = C—Gruppe

ö bedeutet, worin X vorzugsweise Brom oder Jod ist, da sowohl die Bildung einer Dreifachbindung als auch die

':i Alkylierung mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in nur einer Stufe erfolgen. Wenn in dem Lactol der For-

3 mel II B

% -CH = C-

f! bedeutet, worin X Brom, Chlor oder ]od ist, tritt wahrend der Umsctung mit dem Wiitig-Reagens die Dehydro-

κ halogenierung dann, wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das

S< an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom in der trans-Stellung vorliegen, ebenso

t? leicht auf wie dann, wenn sie in der cis-Stellung vorliegen.

'■] Die Entätherungsreaktion wird vorzugsweise unter milden Säurehydrolysebedingungen, beispielsweise mit

ή einer Mono- öder rülyc-arbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsaure, Oxalsäure, Citronensäure und Weinsäure.

I und in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimcthoxyäthan und niederen aliphatischen

$ Alkoholen, durchgeführt. Vorzugsweise wird eine 0,1 bis 0,25 η Polycarbonsäure (z. B. Oxalsäure oder Citronen-

ri säure) in Gegenwart eines geeigneten, niedrigsiedenden Colösungsmiltels, das mit Wasser mischbar ist und im

'$ Vakuum nach Beendigung der Umsetzung leicht entfernt werden kann, durchgeführt. Die Oxydation der

I 9 Λ-Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe kann beispielsweise mittels des Jones-Reagens durchgeführt werden.

I Die Entätherung der Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

'!j worin R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wird bevorzugt bei Temperaturen höher als 35 bis 38°C,

'/. beispielsweise etwa 3 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.

Ö Das Lactol der Formel Il kann seinerseits nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt werden, wobei man als

'λ Ausgangsmaterial ein optisch aktives oder racemisches Lacton der allgemeinen Formel verwendet

40

worin Y' Hydroxy, Acyloxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet, X, R_b, R7, R₈ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worin das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom (Prostagladin-Numerierung) entweder in der trans-Stellung oder in der cis-Stellung vorliegen können. Das Mehrstufenverfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II, bei dem man von dem Lacton der Formel V ausgeht, umfaßt die folgenden Stufen:

a) Reduktion der 15-Oxo-Gruppe (Prostaglandin-Numerierung) des Lactons der Formel V unter Bildung einer Mischung von 15 S- und 15 R-Olen der allgemeinen Formeln

CH=C-C — C— (CH₂),-R

X R

60

(Via)

CH=C-C-C-(CHj)_n-R, (15S-O1)

■1 i

HO

CH;

= C —C-C-(C Hi),-R₁ (15 R-Ol) H OH R₇

worin Y', X, Re, R7, Rs und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschließende Abtrennung des 15 S-OIs von dem 15 R-Ol und gewünschtenfalls Dehydrohalogenierung der getrennten Alkohole unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIIa)

H Y' C = C-C-C-(CHj)_n-R,
HO' H R₇

oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
O

_R (VHb)

= C —C — C-(CHJ,- R,
HO H R₇

worin Y', Rb, R₇, Re und π die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion kann gewünschtenfalls nach der Dehydrohalogenierung durchgeführt werden; die Reduktion der 15-Oxo-Gruppe kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther. Dimethoxyäthan, Dioxan oder Benzol oder Mischungen davon, unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid. Zinkborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, durchgeführt werden. Die Trennung des 15 S-OIs von dem 15 R-Ol kann chromatographisch, d. h. durch Silicagelchromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, erfolgen. Die Dehydrohalogenierung kann in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe Dimethylsulloxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid ausgewählt wird, in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, bei der es sich beispielsweise um ein Alkalimetallamid, Kalium-tert.-butylat oder das Anion

O
CH₃-S-CHf

handeln kann-.

b) Umwandlung einer Verbindung der aligemeinen Formel
O

R4

B-C-C-(CHj)₁₁-R,
R₅ R₇

worin Y', R₆, R₇, Ra, B und π die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R₄ und R₅ ein Wasserstoff a torn und der andere eine Hydroxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₄' R₆ ^(ΪΧ)

B-C-C-(CHj)₁₁-R,

1„ 1 R₅ R₇

worin B, R*. R₇, Rs und π die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y" eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe und einer der Res?e R"₄ und R'\ eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoff a torn bedeuten. Der Verätherung der Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel IX geht dann, wenn in der Verbindung der Formel VIII Y' eine Acyloxygruppe bedeutet, eine Verseifung, beispielsweise durch milde Behandlung mit einem Alkali, voraus unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII, worin Y' eine Hydroxygruppe bedeutet. Die Veretherung wird vorzugsweise mit einem Vinylether der Formel

10 15 20 25 30

35

worin W —O— oder —CH:- bedeutet, in Gegenwart von katalytischcn Mengen von beispielsweise Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder Ben/olsulfonsäure oder mit einem Silyläther. beispielsweise durch Umsetzung eines irisubstituierten Chlorsilans in Gegenwart einer den gebildeten Halogenwassersiofr akzeptierenden Base (z. B. eines Trialkylamins) oder mit einem Enoläther. z. B. durch Umsetzung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem t.l-Dialkoxy-cyclopentan oder -Cyclohcxan, bei der Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel und Destillieren des gebildeten Alkohols unter Bildung von gemischten Dialkoxyäthern oder Enoläthern, je nach der Menge des verwendeten Katalysators oder der angewendeten Erhitzungsdauer, durchgeführt;

c) Reduktion der Verbindung der Formel IX zu einem Lactolderviat der allgemeinen Formel

OH

<1

Y"

Rt

H Y"

B —C-C-(CHj)_n-R,

worin Y", B₁ R"₄, R'\ Rt,, R₇, R« und η die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-nielhoxyäthoxy)-aluniiniumhydrid in einem

45

inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol n-Heptan, η-Hexan oder Benzol oder Mischungen davon bei einer Temperatur unterhalb 30° C durchgeführt werden:

φ gegebenenfalls Entätherung der Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung mit freien 11- und 15-Hydroxygruppen. Die Entätherung kann durch milde Säurehydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung einer Mono- oder Polycarbonsäure durchgeführt werden.

Bei allen oben unter a) bis d) genannten Verbindungen kann es sich entweder um optisch aktive Verbindungen oder um racemische Mischungen davon handeln.

Das Lacton der Formel V kann seinerseits in nur einer Stufe hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel

worin Y' die oben angegebenen Bedeutungen hat.

mit einem Halopenphosphonat-Carbanion der allgemeinen Formel

R_bO O X R₆

P-C-CO-C-(CHj)_n-R,

/ ^θ i

R_bO Rt

worin Rb niederes Alkyl bedeutet und X, Rb. R7, Re und η die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, bei dem es sich vorzugsweise um trockenes Benzol, Dimethoxyäthan. Tetrahydrofuran. Dimethylformamid oder Mischungen davon handelt, und unter Verwendung einer Suspension von 1,1 bis \2 Moläquivalenten des Halogenphosphonatcarbanions durchgeführt. Wenn in

dem Aldehyd der Formel Xl Y' eine Acyloxygruppe bedeutet, kann es sich beispielsweise um Acetoxy, Propionyloxy. Benzoyloxy und p-Phenylbenzoyloxy handeln. Wenn Y' eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet, kann es sich beispielsweise um eine der oben angegebenen Ätherschutzgruppen handeln.

Der Aldehyd der Formel XI kann so hergestellt werden, wie es im wesentlichen von E. ]. Corey et al. in »Ann.

of N ew York Acad. of Sciences«, 180,24 (1971), besch rieben ist.

Das Halogenphosphonat-Carbanion der Formel XII kann seinerseits hergestellt werden durch Umsetzung eines Halogenphosphonais der allgemeinen Formel

R_bO OX R₆

\T I

P-C-C-C-(CHJ_n-R₁ (XIH)

R„O

/II

HOR,

worin Rb. X, Rs, R7, Rs und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe Natriumhydrid. Lithiumhydrid, Calciumhydrid, eines Alkyllithiumderivats und des Anions CHj-SO2—CH> ausgewählt wird.

Das Haiogenphosphonat der Formel XlII kann hergestellt werden durch Halogenierung eines Phosphonats der allgemeinen Formel

R_bO OH R₆

P-C-C-C-(CHj)_n-R, (XIV)

/II

bo RbO H 0 R₇

worin R_b. Rb. R7. R« und π die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Halogenierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung von ^-Ketocstcrn verfährt. Das Phosphonat der Formel XIV kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise wie von K. |. Corcy et al. in t.5 »). Am. Chem. Soc«.90,3247 (l%8). und von E. |. Corey und C. K. Kwiatkowsky in »). Am. Chem. Soc«, 88.5654 (1966). beschrieben hergestellt werden. Das Phosphonal der Formel XIV wird vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Lithiummethylphosphonal mit einem niederen Alkylcster der gegebenenfalls substituierten aliphatischen Säure. Wenn clic aiiphatischc Säure asymmetrische Kohlcnstoffatomc enthalt, kann entweder die

racemische Säure oder einer ihrer optischen Anitpoden verwendet werden.

Der niedere Alkylester der geeigneten aliphatischen Säure kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise das Äthyl-^-cycIobutylpropionat durch Kondensieren von Cyclobutylformat mit einer Verbindung der Formel

C₂H₅O O

P-CH₂-COOC₂H₅

C₂H₅O ίο

und anschließendes Reduzieren, beispielsweise mit Pd/C, des dabei erhaltenen Äthyl-^-cyclobutylacrylats, hergestellt werden. Die Äthylester der ^Cyclopropylbutter-, ^-Cyclobutylbutter- und tf-Cyclopropylvaleriansäure können beispielsweise aus den entsprechenden Estern der Cyclopropylessig-, Cyclobuiylessig- und Cycloprcpylpropionsäure nach Reduktion zu den Alkoholen und Umwandlung in die Halogenide durch Malonsäuresynthese, wie sie in der organischen Chemie an sich bekannt sind, und anschließende Veresterung der erhaltenen Säuren hergestellt werden. Die Ester, beispielsweise die Äthylester der substituierten Propionsäuren (z. B. der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, (2'-Tetrahydrofuryl)-, 1 -Adamantyl-, 2-Norbomyl-, 2-Bicyclo-[2i2]octyl- oder 4-terU-Butyl-cyclohexylpropionsäure können ihrerseits nach bekannten Verfahren, wobei man von entsprechend substituierten Essigsäuren ausgeht, beispielsweise durch Reduktion der substituierten Essigsäsr^n zu primären Alkoholen, Umwandlung der Alkohole in die Mesylate und anschließend in die Halogenide und schließlich Umsetzung mit einem Cyanid, wie z. B. einem Alkalicyanid, unter Bildung der Nitrile der substituierten Propionsäuren, die anschließend nach einem der organischen Chemie üblichen Verfahren in die entsprechenden substituierten Propionsäureesler umgewandelt werden, hergestellt werden. Die Λ-Methylierung der Enolate der vorstehend beschriebenen Fstcr, die erzielt werden kann durch Umsetzung der Ester mit Lilhiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran {nach dem in »Org. Synthesis«, 50.58. und in »Tetrahedron Letters«, 2425 (1973), beschriebenen Verfahren) liefert die rt-methylsubstituicrten Ester 6W oben angegebenen Säuren, d.h. z. B. der ar-Methyl-/?-cyc!obutylpropion-, nr-Methyl-zi'-cycIopropylpropion-, A-Methyl-/?-cycIopentylpropion-, «-Methyl-^-cycIohexylpropion-, ir-Melhyl-^cycIopropylbutter-. rt-Methyl-z-cyclobutylbutter-, Λ-Methyl-(i-cyclopropylvaleriansäure sowie die Λ-methylsubstituierten Ester der anderen oben genannten Säuren, die gegebenenfalls in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können unter Bifdung des 2 S-Methyl- und des 2 R-Methylderivats. Die weitere Methylierung der oben genannten Ester ergibt die «/t-dimethyl-substituierten Ester der oben genannten Säuren J. h. beispielsweise der «A-Dimethyl-^-cyclobutylpropion-, aA-D\methy\-ßcyclopropylpropion-,Λ/ϊ-Ditnethyl-/?-cyclopeπtylpropion-,Λ/ί-Dimethyl-/ί^>-cyclohexylρropion-, ΛΑ-Dimethyl-^- cyclopropylbutter-, «/r-Dimethyl-^· yclobutylbutter-, rt^t-Dimethyl-rf-cyclopropylvaleriansäure sowie die ixjxdimethylsubstituierten Ester der anderen oben genannten Säuren.

Alternativ kann das Halogenphosphonat-carbanion der Formel XII hergestellt werden durch Umsetzung eines Phosphonatcarbanions der allgemeinen Formel

40

(XIVa)

RbO 0	/	RbO	H	C-	R4
\T	I	Il	i
P	—c—	O	-C-(CH2),,-R,
θ	i
	R7

worin Rb, Rb, R7, Ru und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel aus der Gruppe Bo. Pyrrolidon-hydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid.

Bei Verwendung der Imide als Halogenierungsmittel kann das Carbanion des Halogenphosphonats der Formel XII direkt erhalten werden unter Verwendung von nur I Äquivalent Base, im übrigen muß ein weiteres Äquivalent einer Base verwendet werden, um das Carbanion des Halogenphosphonats herzustellen. Das Phosphonatcarbanion der Formel XIVa kann seinerseits durch Behandlung des Phosphonats der Formel XIV mit einem Äquivalent einer Base, wie z. B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid, hergestellt werden.

Das Halogenlacton der Formel V, worin X Brom bedeutet, kann auch nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt werden, wobei man von einem Laclon der allgemeinen Formel ausgeht

60

(XV)

65

H Y' 'CH = CH-C —C—(CH₂),-R,

Il 1

O R,

worin Y', R& R7, Rg und π die oben angegebenen Bedeutungen haben, das wie im wesentlichen von E. J. Corey et al. in »Annals of New York Acad. of Sciences«, 180, 24 (1971), beschrieben hergestellt werden kann. Dieses Mehrstufenverfahren umfaßt die folgenden Stufen:

a'} Reduktion des Lactons der Formel XV unter Bildung einer Mischung der 15 S- und 15 R-OIe der allgemeinen Formeln

(XVIa)

~Ϋ' ^CH=CH-C-C-(CHi)_n-R, (15S-01) HO'

η Y' ^CH=CH-C — C— (CH₂),-R, (15R-O1)

/Jl ι

H OH R₇

worin Y', Rb, R7, R« und η die oben angegebenen Bedeutungen haben; die Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Diäthyläther und Dimethoxyäthan, unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiumborhydrid durchgeführt werden;

b') Halogenierung der Mischung der beiden 15 R- und 15S-OIe unter Bildung einer Mischung von 13<?,l4/-Dibromalkoholen der allgemeinen Formeln

(XVIIa)

[-CH-C-C-(CHj)_n-R₁ (15S-OI) ! /i I

H R₇

< I Br R₄ ^(XVIIb)

. . „ I I

H Y' CH-CH-C —C—(CH₂),-R, (15R-O1)

t /1 I

„, Br H OH R₇

worin Y', R„, R;, F-... und η die oben angegebenen Bedeutungen haben; die Halogenierung kiinn in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe der halogcnicrtcn Lösungsmittel, wie Dichlormeihan. Diehlo-

räthan, CCU, und der linearen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Mischungen davon, ausgewählt wird, unter Verwendung des Moläquivalents an Halogenierungsmitlel oder eines Überschusses des gleichen Agens, bei dem es sich beispielsweise um Br:, Dioxandibromid, Pyrrolidonhydrotribromid handeln kann, durchgeführt;

c') Oxydation der Mischung der I3_i,^f,14_i?-Dibromalkohole unter Bildung eines IS^M
vats der allgemeinen Formel

-CH-C-C-(CH₂),,-R,

IO

(XVIID

Br

20

worin Y', Ro, R7, R« und π die oben angegebenen Bedeutungen haben: die Oxydation wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches zwischen —25 und Raumtemperatur unter Verwendung einer Dichlormethanlösung des Pyridin-Chromsäureanhydrid-Komplexes oder einer Schwefelsäurelösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jones-Reagens) oder eines Carbodiimids, durchgeführt, wobei man in Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer geeigneten Säure arbeitet;

d') Dehydrohalogenierung des 13/,14/-Dibrom-15-oxo-Derivats unter Bildung eines Halogenlactons der Formel V, worin X Brom bedeutet;

die Dehydrohalogenierung kann unter Verwendung einer organischen ¹SaSe, z. B. eines tertiären Amins, in einem inerten Lösungsmittel oder alternativ unter Verwendung einer anorganischen Base, z. B. Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl, durchgeführt werden. jo

Ein weiteres Alternativverfahren für die Herstellung des Halogenlactons der Formel V, 'worin X Brom bedeutet, ist die Umsetzung des Lactons der Formel XV in einem ätherischen wasserstofffreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom. Phenyltrimethylammoniumtribromid und insbesondere Pyrrolidonhydrotribromid (in einer Menge von 1,1 bis 1,3 Moläquivalenten) unter direkter Bildung des 13/,14/-Dibrom-15-oxo-Derivats der Formei XVlII, das dann wie oben angegeben dehydrohalogeniert wird unter Bildung des Halogenlactons der Formel V, worin X Brom bedeutet.

Auch in den Alternativverfahren für die Herstellung des Halogenlactons der Formel V können alle Verbindungen entweder optische aktive Verbindungen oder racemische Mischungen davon sein. Bei der Herstellung des Halogenlactons der Formel V nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden sowohl solche Verbindungen erhalten, in denen das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom (Prostaglandin-Numerierung) in der transStellung (geometrische trans-lsomere) vorliegen, als auch solche Verbindungen, in denen diese Atome in der cis-Stellung (geometrische cis-lsomere) vorliegen. Die geometrischen trans-Isomeren werden in einem weit höheren Prozentsatz (92-bis 95%) erhalten, während die geometrischen cis-Isomeren in einem weit niedrigeren Prozentsatz (5 bis 8%) erhalten werden.

Die geometrischen trans-Isomerender Formel

50

?'

H' Y' X = C-C-C-(CH₂),,-R,

i » Ϊ

H_A O R₇

60

55

HU

können leicht von den geometrischen cis-lsomeren der Formel
O

O R,

= C —C — C-(CH₂),- R, R₇

H_A X

dadurch unterschieden werden, daß die H_A-Vinylprotonen der beiden Isomeren in verschiedenen Stellungen resonieren und die Kopplungskonstanten des ΗΛ-Vinylprotons und des Hn-Protons deutlich voneinander verschieden sind (9 Hz für das trans-Isomere und 10,2 Hz für das cis-lsomere). In jedem Falle stellen sowohl die >rans-!snrneren als auch die cis-lsomeren Zwischenprodukte für die Synthese der 13,14-Dehydroprostaglandine der Erfindung dar.

Das Lactol der Formel II, worin B -C = C- bedeutet, kann auch durch Dehydrohalogenierung des Lactols der Formel II, worin B

X -CH = C-

bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod ist, hergestellt werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid ausgewählt wird, durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe "lalium-tert.-butylat, eines Alkalimetallamids und des Anions CHj-SO-CH₂ ^e ausgewählt wird, durchgeführt werden.

Zu den hier beschriebenen Zwischenprodukten gehören die folgenden erfindungsgemäßen neuen Verbindungen:

t. das Halogenphosphonat-Carbanion der Formel XII,

2. das Lacto! der Formel II,

3. das Lacton der allgemeinen Formel

R.

B-CO-C-(CHj)_n-R, R

worin Y', B, R₆, R7, Rg und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
4. eine Verbindung der allgemeinen Formel

Br

RT R₄

'CH-CH- C — C-(CH₂)*-R, Br RT R₇

(XX)

S S

worin Y', R&, R7, Rb und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R"'₄ und R'"s Hydroxy und der andere Wasserstoff bedeuten oder beide Reste R'"i und R"\ gemeinsam eine Oxogruppe bilden.

Alle oben unter 1. bis 4. genannten Zwischenprodukte stellen optisch aktive oder racemische Verbindungen 5 dar,

Die erfindungstemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie die natürlichen Prostaglandine verwendet werden, denen gegenüber sie jedoch Vorteile insofern bieten, als sie keine Substrate für das Enzym 15-Prosiaglandindehydrogenase darstellen, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, und außerdem durch eine selektivere therapeutische Wirkung 10 charakterisiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I inhibieren außerdem die Verwendung von natürlichen Prostaglandin als Substrat durch das Enzym.

Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Prostaglandine gegenüber natürlichen Prostaglandinen wurden die nachstehend beschriebenen Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse weiter unten tabellarisch zusammengefaßt sind. 15

a) Lutcolytische Aktivität

Es wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen A bis D im Hinblick auf ihre luteolytische Aktivität mit dem natürlichen Prostaglandin RGF^, verglichen. Dabei zeigte sich, daß die ertindungsgcmaßcn Verbindungen A bis 20 D bei subkutaner Verabreichung an Ratten eine wesentlich höhere luteolytische Aktivität aufwiesen als die Vergleichsverbindung PGFj.,.

Verbindung A = 5c-9 λ,Ι I λ,15 S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-l7-cyclohexyl-prost-5-en-l3-insäure

(13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,19,l8-trinor-PGF_2l) 25

Verbindung B = 5c-9 λ,Ι Ι λ,15 S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-l3-insäure-methylester

(13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,l 9,18-trinor- PG F₂ ,-methylester Verbindung C = 5c-9 λ,Ι Ι ar,15 S-Trihydroxy^O.ig.ie-trinor-lö-fSJ-methyl-^-cyclohexyl-prost-S-en-

13-insäure (13,14-Dehydro-16(S)-methyl-17-cyclohexyl-20.19,18-trinor-PG F₂,) Verbindung D = 5c-9ä,11 Ä,l5S-Trihydroxy-2Ö,l9,l8-trinor-16(S)-methyl-l7-cyclohexyl-prost-5-en- 30

13-insäure-methylcster (13,14- Dehydro-16(S)-methyl-17-cyclohexyl-20,l 9,18-trinor-PGFz,-methylester)

Für die luteolytische Aktivität wurden die folgenden Werte erhalten:

natürliches PG F₂, ! 15 rng/kg

Verbindung A 121mg/kg

Verbindung B 140 mg/kg 40

Verbindung C 127 mg/kg

Verbindung D 131mg/kg

2. Luteolytische Aktivität: ED₅₀

natürliches PGF₂, 2,9 mg/kg
Verbindung A 0,059 mg/kg

Verbindung B 0,047 mg/kg

Verbindung C 0,062 mg/kg

Verbindung D 0,055 mg/kg 50

3. Therapeutischer Index ^LD»

ED₃₀

natürliches PGF_2n 39

Verbindung A 2051 55

Verbindung B 2979

Verbindung C 2048

Verbindung D 2382

Die !uteolytische Aktivität wurde wie folgt bestimmt: 60

Ausgewachsene weibliche Ratten (mit einem Gewicht von jeweils 200 bis 250 g) wurden mit männlichen Rauen Ober Nacht gepaart (Proestrus). Am nächsten Tag (am Tage 1 der Trächtigkeit, falls überhaupt) wurde die Paarung bestätigt durch den Nachweis von Spermien im Vaginalabstrich. Bei den Ratten mit einem positiven Vaginalabstrich wurde die Trächtigkeit am 8. Tage nach der Laparatomie unter einer leichten Äthernarkose bestätigt durch Oberprüfung der Anzeichen der Ehnistung. Am Morgen der Tage 9 und 10 der Trächtigkeit 65 wurden den Ratten die zu uniersuchenden Verbindungen (in einem Voiumen von 0,1 ml/100 g Körpergewicht) subkutan verabreicht 5 Tage später wurde nacii einer Laparatomie unter leichter Äthernarkose der Uterusinhaft geprüft und die Trächtigkeit wurde als unterbrochen angesehen, wenn kein lebender Fötus vorhanden War.

b) Antiulceröse Aktivität

Auße^rdem wurde die antiulceröse Aktivität der nachstehend angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen
E bis H untersucht und mit der antiulceröscri Aktivität von natürlichem PGE2 verglichen. Dabei zeigte sich, daß
die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich höhere antiulceröse Aktivität aufwiesen als natürliches
PGE₂.

Verbindung E = 5c-9-Oxo-11 Λ.15 S-dihydroxy^O.^je-trinor-n-cyclohexyl-prost-S-en-Binsaure

(13,14-Dehydro-17-cyclohexy!-20,l 9,18-trinor- PG E₂)
Verbindung F = 5c-9-Oxo-ll Λ.15 S-dihydroxy^O.ig.lS-trinor-^-cyclohcxyl-prost-S-en-D-insäure-

methylesterOS.M-Dehydro-lT-cyclohexyl^O.ig.lS-trinor-PGEj-methylestcr)
Verbindung G = 5c-9-Oxo-l 1 λ,15 S-dihydroxy-20,19,18-trinor-16(S)-niethyl-17-cyclohexyl-prost-5-en-

13-insäure(13,14-Dehydro-16(S)-methyl-l 7-CyClOhCXyI^O₁19,18-trinor-PG E;)

Verbindung H = 5C-9-OXO-11 <*,15 S-dihydroxy^O.ig.lB-trinor-lo^-methyl-n-cyclohexyl-prost-S-en-13-insäurc-methylester (13.14- De hydro-16(S)-mcthyl-17-cyclohexyl-20,i 9,18-trinor-

PGE2-methylester)

Bei den Versuchen, bei denen die Bildung von durch Streß induzierten Magengeschwüren bei Ratten durch subkutane Verabreichung der untersuchten Verbindungen getestet wurde, wurden die folgenden Werte erhalten:

1. LD50

natürliches PGE5	8,925 mg/kg	0,065 mg/kg	ED50
Verbindung E	49,50 mg/kg	0,054 mg/kg	137
Verbindung F	47,90 mg/kg	0,052 mg/kg	916
Verbindung G	29,3 mg/kg	0,031 mg/kg	921
Verbindung H	31.9 mg/kg	0,032 mg/kg	945
Antiulceröse Aktivität LD50	Therapeutischer Index >-1JK	997
natürliches PGE2
Verbindung E	natürliches PGE:
Verbindung F	Verbindung E
Verbindung G	Verbindung F
Verbindung H	Verbindung G
Verbindung H

3.

Die Aktivität in bezug auf durch Streß induzierte Magengeschwüre wurde wie folgt bestimmt:
männliche ICEM : CER (SPF Caw)-Ratten mit einem Gewicht von etwa 130 g wurden 16 Stunden lang fasten gelassen, wobei man ihnen jedoch Wasser nach Belieben gab. Magengeschwüre wurden induziert durch Einsperren und Kälte (Eintauchen in Wasser von 23° C für 60 min) gemäß einer Abänderung des Verfahrens von Takagi und Okabe (»Prostaglandins« 10 :43; 1974). Nach dem Töten wurden die Geschwüre im Fundus und Antrum unter Anwendung einer willkürlich aufgestellten Bewertungsskala mit Werten von 1 bis 7 bewertet gemäß Osterloh et al., »Arzneimittelforschung« 16 :901,1966.

Die untersuchten Prostaglandine, die bei ( — 20°C in 95%igem Ethanol in konzentrierten Lösungen aufbewahrt wurden, wurden mit 0,0019 M Na₂CO₁(OS mlg/1 mg PGs) in ein Salz überführt, dann mit einer Salzlösung weiter verdünnt unmittelbar vor der Verwendung und unmittelbar vor dem Streß subkutan verabreicht in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können oral, parenteral, intravenös oder intrauterin (z. B.

extraamniotisch oder intraamniotisch). in Form von Rectalsuppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge (Geschwindigkeit) von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,05 bis 1 tig/kg Körpergewicht des Säugetiers pro

Minute verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können nach üblichen Verfahren zubereitet werden und können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen können, sind Wasser, Gelatine,

Lactose, Stärken, Magnesiumstearat,Talk. Pflanzenöl. Benzylalkohol und Cholesterin.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin verwendeten Abkürzungen »THP«, »DlOX«, »DMSO«, »THF«, »DMF«, »DIBA« und »Ät2O« stehen für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diisobutylaluminiumhydrid bzw. Äthyläther.

Beispiel 1

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von 80% NaH (Dispersion in MineralöS) '0,48 g) in trockenem DMSO (12 ml) unter Rühren bei 60⁰C so lange erhitzt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde (das dauerte etwa 3 Stunden). Die gerührte Mischung des Methylsulfinylcarbamids CHjSOCH₂ ⁹ wurde auf 5 bis 8°C abgekühlt und mit 3,42 g kristallinem Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphiniumbromid behandelt und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis diese Verbindung vollständig gelöst war. Die tief-orange-rote Lösung des Y'ids (C₆H₅)J-P—CH^e-(CH₂)3-CO2^e wurde dann mit einer Lösung von 0,6 g 5/?-(2'-Brom-3'-S-hydroxy-5'-cyclohexyIpent-1 '-trans-1 '-enyl)-2 «,4 «-dihydroxy-cyclopentan-1 «-äthanal-^lactol-S'^-bis-TH P-äther in 8 ml trockenem DMSO behandelt Nach dem Rühren über Nacht und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt und die alkalische Phase wurde wiederholt mit Äther extrahiert, um das Triphenylphosphoxid zu entfernen; die ätherischen Extrakte wurde vereinigt, mit 0,5 π NaOH rückgewaschen und dann verworfen. Die alkalischen Waschwässer wurden mit der ursprünglichen alkalischen Phase vereinigt, auf pH 4,8 angesäuert und mehrere Male mit Äthyläther/Pentan (!/!) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten (NH^SQi-Lösup.g gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,55 g 5c-9 «,11 «,15 S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-1 7-cydohexyl-prost-5-en-13-insäurs.-11,15-bis-TH P-äther (ώλ-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF₂,-l 1,15-bis-THP-äther) in Form eines Öls erhielt,Οφ = -7,8°.

Unter den gleichen Bedingungen erhielt man, ausgehend von dem 15-epimeren Lactol 5^-(2'-Brom-3'R-hydroxy-5'-cycIohexyl-pent-l'-transl-r-enyl)-2«,4«-dihydroxy-cyclopentan-l «-athanal-^lactoW/T-bis-THP-äther, den 5c-9a,ll «,15 R-Trihydroxy-ie.^^-trinor-^-cyclohexyl-prost-S-en-n-insäure-ll.lS-bis-THP-äther(iy-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-15-epi-PGFz,-bis-THP-äther),[«lo ■= +4° (CHCl₃).

jeweils 250 mg jeder der beiden Verbindungen wurden in 12 ml Aceton gelöst und 3 Stunden lang mit 10 ml einer 0,2 η Oxalsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde verdampft, und die wäßrigen Phasen wurden mit Äthylacetat extrahiert Die organischen Extrakte jedes Produktes wurden miteinander vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, und das Äthylacetat wurde im Vakuum entfernt.

Die dabei erhaltenen Rohprodukte wurde an 12 g mit Säure gewaschenem Silikagel Chromatographien und mit Methylenchlorid, das 15% Äthylacetat enihielt, und dann mit 20% Äthylacetat eluiert. wobei man jeweils 151 mg 5c-9 «,11 «.15 S-Trihydroxy-i8,19,20-trinor-l7-CyCIoIIeXyI-PrOSt-S-Cn- 13-insäure (ßj-Trinor-17-cyclohex- 3i yl-n.H-dehydro-PGF^O. Wd= +24°, [λ]*,* = +78° (ÄtOH) bzw. 142 mg 5c-9 «,11 «,15 R-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure (ω-Ύήηοτ-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-1 5-epi-PGFi,)

OJd= 17,8° (ÄtOH), erhielt.

B e i s ρ i e 1 2 μ

Eine Lösung von 2,66 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphonium-bromid in 5 rrl trockenem DMSO wurde unter Rühren zu einer Suspension des Carbanions CH₂SOCH₂ ⁹ in DMSO. hergestellt durch 3stündiges Erhitzen einer Suspension von 0365 g 80%igen NaH in 10 ml trockenem DMSO auf 6O⁰C, zugegeben, wobei in einer Trockenbox und unter einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet wurde. Zu der dunkelroten Lösung des YHds 4: wurden dann 5 ml einer DMSO-Lösung von 425 mg 5/?-(2'-Chlor-3'-S-hydroxy-4'(S.R)-methyl-5'-cyclohexylpent-1 '-trans-l'-enyl)-2 λ,4 «-dihydroxy-cyclopcnian-l «-äthanal-;ⁱ-lactol-3',4'-bis-DIOX-äther zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde sie mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphoxid zu entfernen. Die Ätherextrakte wurden mit verdünntem Alkali (0,5 η NaOH) rückgewaschen und dann verworfen. Die vereinigten wäßrigen alkalischen Fraktionen wurden mit 2 η Schwefelsäure auf pH 4,8 angesäuert und mit einer Pentan/Äthyläther (I/1)-Mischung extrahiert. Diese Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man 0,428 g 5c-9«,ll «,15 S-Trihydroxy-ie.ig^O-trinor-^-cyclohexyl-ieiS.RJ-methyl-prost-S-en-U-insäure-ll,15-bis-DI0X-äther erhielt. 0.128 g dieses Produktes wurden nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren deacetalysiert, wobei man nach der Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel und nach 5: dem Eluieren mit CH₂C1₂/Äthylacetat (70/30) 62 mg 5c-9«,U «,15 S-Trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-16(S, R)-methyl-prost-5-en-13-insäure oder iy-Trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-13.14-dehydro-PGF₂ „ [«]o= +13° (ÄtOH), erhielt.

Beispiel 3 &

In einer Inertgasatmosphäre wurde zu einer auf etwa 12 bis 14⁰C gekühlten Lösung von 3,1 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in DMSO eine Lösung von 1,58 g Kalium-tert.-butylat zugegeben. Das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis eine stark gefärbte Lösung des Ylids erhalten wurde, dann wurden 0,573 g 5 /i-^'-BromO'-S-hydroxy^'-S-methylö'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2 «,4 «-dihydroxy-cyclopentan-1 «- äthanal-^-lactolO'S/i-bis-THP-äther, gelöst in einer minimalen Menge trockenem DMSO, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Rautnicmperatur gerührt, dann in ein Eisbad gebracht und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Die alkalische wäßrige Phase wurde mit Äthyläther extrahiert, um das

P = O zu entfernen. Die Ätherextrakte wurden mit 1 η NaOH zurückgewaschen und dann verworfen. Die wäßrigen alkalischen Fasern wurden miteinander vereinigt, auf pH 5 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert, wobei man 032 g des 5c-9«,ll «,lSS-Tri-hydroxy-ie.ig^O-trinor-U-cyclohexyl-ieS-methylprost-5-en-13-insäure-l 1,5-bis-THP-äthers erhielt

Eine Lösung von 0,25 g dieser Verbindung in 6 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden lang mit 5 ml einer 0,2 η Oxalsäure unter Rückfluß erhitzt Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden bis zur Neutralität mit einer gesättigten (N H₄J₂SO₄-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde an 9 g Kieselsäuregel Chromatographien, mit CH₂CI₂ und mit CH^b/Äthylacetat (75/25) eiuiert,

wobei man 120 mg 5c-9 «,11 «,15 S-Trihydroxy-lS.ig^O-trinor-n-cycIohexyl-ie S-methyI-prost-5-en-13-insäure [iy-Trinor-16 S-methyl-17-cycIohexyI-13,14-dehydro-PGF2,,],[«]D = +14° (ÄtOH), erhielt

Beispiel 4

Unter Anwendung der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahren wurden durch Umsetzung einer DMSO-Lösung des Ylids von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (6 Mol) mit 1 Mol eines 3',4-bis-Acetaläthers (Dioxanyläther oder Tetrahydropyranyläther) eines ^-Lactols aus der Gruppe 2 «,4 «-Dihydroxycyclopentan-1 «-äthanal-^-IactoI:

5^2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-r-enyl),

5 ^-ß'-Brom-S'S-hydroxy^'R-methyl-S'-cyclohexyl-pent-i '-trans-1 '-enyl),
S^^'-Brom-S'R-hydroxy^'S-methyl-S'-cyclohexyl-pentr-trans-r-enyl),
5 /^'-Broin-S'R-hydroxy^'R-methyl-S'-cyclohexyl-pent-1 'trans-1 '-enyl),

die 11,15-Bis-acetaIäther (11.15-Bis-DIOX-äther und 11.15-Bis-TH P-äther) der entsprechenden Prost-5-en-13-insäuren erhalten, die dann deacetalysiert wurden unter Bildung von:

5c-9 «,11 «,15 S-Trihydroxy-lG.ig^O-trinor-U-cyclohexyl-ie S-

methyI-prost-5-en-13-insäure,[«]_D = +14° (CHCIj):
5c-9«,ll «,15 S-Trihydroxy-ie.ig^O-trinor-U-cyclohexyl-ie R-

methyl-prost-5-en-13-insäure[«]_D = + 16° (CHCl₃);
5c-9 «,11 «,15 R-Trihydroxy-18,19,20-trinor-^-cyclohexyl-16 S-

methyl-prost-5-en-13-insäure,[«]_o = +12"(CHCI₃);
5c-9«,li «,15 R-Trihydroxy-ie.igio-trinor-^-cyclohcxyl-16 R-methyl-prost-5-en-13-insäure.[/*]/j =+11° (CHCI j).

Auf entsprechende Weise wurden, ausgehend von einem der 3',4-Bis-acetaläther der nachfolgend aufgezählten γ- Lactole:

5;?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(r-adanianiyr)-pent-r-trans-r-enyl)- §j

2 «,4 ar-dihydroxy-cyclopentan-l «-äthanal-v-lactol:

5 /?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4"-tert.-butyl-cyclohexyl)-pcnt-1 '-trans-1 '-enyl);

5 ß-(T-Brom-S'S-hydroxy-ö'-cyclohexyl-hcx-1 '-trans-1 '-enyl);
5 ^-^'-Brom-S'S-hydroxy^'-cyclohcxyl-but-1 '-trans-1 '-enyl):
5 /i-^'-BromO'S-hydroxy^'-cyclopentyl-but-1 '-trans-1 '-enyl):
S/y-^'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cyclopropyl-pent-l'-trans-l'-cnyl);
5 >?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopcntyl-pent-l '-trans-1 '-enyl);

5 ,tf-fc'-Brom-S'S-hydroxy^'R-methyl-S'-cyclopcntyl-panl-1 '-Irans-1 '-enyl):

die 11,15-Bis-acetaläther (11.15-Bis-DIOX-äther und 11.15-Bis-THP-äthcr) der entsprechenden Prost-13-insäuren hergestellt,die dann deacetalysiert wurden unter Bildung der folgenden freien Säuren:
5c-9 «,11 «-15 S-Trihydroxy-18.19,20-trinor-17-cyclohcptylprost-5-en-13-insäure. [a]o = +22"(AtOH);

5c-9 «,11 rt.15 S-Trihydroxy-18.l9,20-trinor-17-[(4'-tert.-butyl)-cyclohexyr]-

prost-5-en-insäure{i*]D = +26.5° (ÄtOH):
5c-9 λ,Ι 1 Λ.15 S-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-insäure,

[«]o= +18°;[λ]_λ-,· = +44"(AtOH);
5c-9 λ,Ι 1 «,15 S-Trihydroxy-17,18,19.20-tetranor-1 ö-cyclohcxyl-prost-S-en-13-insäure.

[λ]_ο= +18",H₃₆,- = +88".(AtOH);
5c-9 «,I I Λ.15 S-Trihydroxy-n.ie.ig^O-tetranor-iö-cyclopcntyl-prost-S-en-n-insäure

[rt]_D= +19° (ÄtOH);

5c-9 «,11 Λ.Ι5 S-Trihydroxy-18,19.20-trinor-17-cyclopropyl-prost-5-en-13-insäure
Ho= +21"(AtOH);

5c-9rt.l1 Λ.Ι5 S-Trihydroxy-lS.I^O-tnnor-^-cyclopcntylprosl-S-cn-ü-inshure

[λ],, = +20"(AtOH);
5c-9 λ,Ι 1 Λ.15 S-Trihydroxy-IS.ig^O-trinor-^-cyelopentyl-

16 R-methyl-prost-S-cn-U-insiiure.
65

!8

Beispiel 5

Eine Lösung von 0395 g /^

dihydroxy-cyclopentan-i *-äthanal->«-Iactol-3',4-bis-THP-äther in 4 ml DMSO wurden mit einer Lösung des nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren erhaltenen Ylids, hergestellt aus 0,34 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl). 9 ml DMSO und 2,4 gTriphenyI-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid, umgesetzt Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur und 2 Stunden lang bei 30⁰C stehen gelassen. Dann wurde sie abgekühlt und mit 13 ml Wasser verdünnt und mit Benzyl/Äthyläther (70/30) extrahiert, um das Triphenylphosphoxid zu entfernen.

Der organische Extrakt wurde mit 0,8 η NaOH zurückgewaschen und verworfen. Die wäßrigen alkalischen Fraktionen wurden vereinigt, auf pH 4,6 angesäuert und mit Äther/Pentan extrahiert, wobei man 034 g 5c-9 λ.11 «,15 S-Trihydroxy-lS.ig^O-trinor-cyclopentyl-ie S-methyl-prost-5-en-13-insäure-l 1.15-bis-THP-äther
erhielt

Durch Deacetalisierung von 0,17 g dieser Verbindung in THF-0,2 η Oxalsäure erhielt man 98 mg iy-Trinorl7-cyclopentyl-16 S-methyl-13,14-dehydro-PGF₂,.[rt]o = + 16° (ÄtOH).

Beispiel 6

Eine Lösung von 034g 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-lMrans-r-enyl)-cycIopentan-2(*,4«tdihydroxy-1 Λ-äthanal-^-lactol in 5 ml Trimethylorthoformiat und 25 ml Benzol wurde mit 1.9 g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunder» lang auf 40°C erhitzt. Dann wurden 30 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und es wurde 10 Minuten lang gerührt, danach wurde das Material in einen Scheidetrichter überführt, mit 8% NaHCO3 mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand aus 5/^'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cyclohexyl-pent-i'-trans-l'-enylj-cyclopentan^ λ,4 «-dihydroxy-1 Λ-äthanaI-^-lactol-methyläther wurde sorgfältig getrocknet und in 3 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 150 mg Kalium-tert-butylat in DMSO zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, wobei 0,24 g 5/?-(3'-hydroxy-5-cycloh^yl-pent-l'-inyl)-cyclopentan-2λ,4 «-dihydroxy-1 ar-äthanal-^Iactol-methyläther erhalten wurden, der mit Aceton und 0.2 η Oxalsäure (10—8 ml 2 Stunden lang unter Rückfluß) deacetalisiert wurde unter Bildung von 0,24 g 5y£-(3'-S-Hydroxy-5-cycIohexyl-pent-l'-inyl)-cyclopentan-2 «.4 Λ-dihydroxy-i A-äthanal-z-lactol.

Eine Lösung dieser Verbindung in DMSO wurde mit einer Lösung des Ylkis von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniunibromid, hergestellt aus NaH (8O°/oige Dispersion in Mineralöl, 150 mg). 5 ml DMSO und 1,1 g Triphenyl^-carboxybutylVphosf^'.oniumbromid, vereinigt. Die Reaklionsmischung wurde 45 Minuten lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt. Das Triphenylphosphoxid wurde mit Äthyläther extrahiert, der mit 0,8 η NaOH rückgewaschen wurde. Die yreinigten alkalischen Phasen wurden mit 2 η Schwefelsäure auf pH = 4,8 angesäuert und mit Äthylacetat/Pentan (1/1) extrahiert.

Nach dem Perkolieren durch eine saure Silicagelsäule wurde 0.21 g o>Trinor-l7-cyclohexyl-13,l4-deyhdro-PGFz,,[*]d= +23.9",O]₃₄₅" = +78,1° (ÄtOH).erhalten.

Beispiel 7

0,53 g 5/?-(2'-Chlor-3'-S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent r-trans-l'-enyl)-2 λΑ «,-dihydroxy-cyclopentan-l Λ-äthanaI >«-lactol-3',4-bis-DIOX-äther in 8 ml Aceton und 8 ml 0,2 η Oxalsäure wurden 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Acetons im Vakuum und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat erhielt man 036 g 5/?-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2 xA «-dinydroxy-cyclopentan-1 Λ-äthanal-^-lactol. Beim Behandeln von 3 ml Methylorthoformiat mit 3 mg p-Toluol-sulfonsäure in Benzol unter den in Beispiel 10 angegebenen Bedingungen erhielt man 0.34 g des Lactolmethyläthers.

Unter Stickstoff wurde eine Lösung von 90 mg 80% NaH in Mineralöl in 4 ml DMSO 3 Stunden lang auf 60° C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Zu der gekühlten Lösung des Carbanions CHj- SO—CH®, das auf diese Weise erhalten wurde, wurde eine Lösung des Lactolmethyläthers in 1,5 ml DMSO zugegeben. Diese wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann 2 Stunden lang auf 40°C erwärmt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Sie wurde dann mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt, wobei man 0.29 g 5 /?-(3'S-Hydroxy-5'-cylopentyl-pent-1 '-inyl)-cyclopentan-2 <*,4 «-dihydroxy-1 a-äthanal-^lactol-methyläther erhielt. Diese Verbindung wurde mit THF/0.2 η Oxalsäure unter Rückfluß deacetalisiert, wobei man 0,24 g des freien Lactols erhielt, das dann mit 2,5 Moläquivalenten des Ylids von 5-Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromids in DMSO umgesetzt wurde, wobei man nach der Chromatografie an Kieselsäuregel 0,21 giy-Trinor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGF),„[a]o = +20° (ÄtOH),erhielt.

Beispiele

125 mg 1-Brompropan wurden zu einer Lösung von 0,52 g <y-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF₂,-11,15-bis-THP-äther in 1,5ml Hexamethylphosphortriamid, die vorher !Stunde lang mit 0,09ml 50 Gew.-/Vol.-%igen NaOH gerührt worden war, zugegeben. Nach weiterem sechsstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 4 Volumenieilen Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, der mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und eingedampft wurde, wobei man 0,51 g &»-Trinor-cyclohexyln.H-dehydro-PGF^-ll.lS-bis-THP-äther-propylestcr, [a]_n = -6° (CHCh). erhielt. Nach dem gleichen Ver-

fahren, wobei man jedoch von einem der Bisacetaläther, wie sie z. B. in den Beispielen 1 bis 10 beschi ieben sind, ausging, erhielt man durch Umsetzung mit dem geeigneten Alkylhalogenid oder Alkylsulfat die entsprechenden Ester.

Beispiel 9

Eine Acetonlösung eines Esters eines 9 «,11 λ, lS-Trihydroxy-iy-nor-prost-S-en-lS-insäure-ll.lS-bis-acetaläthers, hergestellt nach dem in Beispiel 11 angegebenen Verfahren (z. B. eine Lösung von 0,15 g iy-Trinor-17-cyclohexyl-l^t^dehydro-PGFi^-ll.lS-bis-THP-äther-propylcster in 10 ml Aceton), wurde eine Stunde und

ίο 30 Minuten lang mit 8 ml einer wäßrigen 0,2 η Oxalsäure unter P.ückfluß erhitzt Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und die wäßrige Phase wurde wiederholt mit Äther extrahierL Die vereinigten organischen Schichten wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man nach chromatografischer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Methyienchiorid/Äthylacetat (80/20) als Eluierungsmittel die entsprechenden 9*,ll *,15-Trihydroxy-<y-nor-prost-5-en-13-insäure-alkylester erhielt. Auf diese Weise wurde beispielsweise der iy-Trinor-^-cyclohexyl-O.M-dehydro-PGFj^propylester, [a]n = +19° (CHCI3), in einer Menge von 95 mg hergestellt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 036 g 5c-9 λ,Ι 1 λ,15 S-Trihydroxy-ie.iQ^O-trinor-n-cyclohexyl-prost-S-en-n-insäure-propyicster-lt,15-bis-THP-äther in ·8 ml Aceton wurde auf —15° abgekühlt und dann mit 0,<r -nl Jones-Reagens, das über einen Zeitraum von 4 Minuten zugegeben wurde, behandelt. Die Reaktionsmischung vurde auf —10 bis —8⁰C sich erwärmen gelassen und 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Verdünnen mit 108 ml Benzol wurde die organische Phase wiederholt mit gesättigtem (NH^SO₄ bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 035 g 5c-9-oxo-ll «,15S-Dihydroxy-18,19.20-trinor-l 7-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-propyleste;-11.15-bis-TH P-äther erhielt.

Eine Lösung dieses Rohproduktes in 15 ml Aceton wurde durch achtstündige Behandlung bei 38—40'C mit einer wäßrigen 0,2 η Lösung von Oxalsäure (16 ml) deacetalisiert. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wurde die wäßrige Phase mit Äthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (034 g) wurde an Silicagel chromatografiert, mit Methylenchlorid und mit Methylenchlorid/Äthylacetat (80/20) eluiert. wobei man 0,21 g 5c-9-Oxo-11 «,15 S-dihydroxy-18,19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-propylester (w-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE₂-propylester,[.-*]_o = -45° (CHCIj) erhielt.

Beispiel 11

Eine Lösung von 03g 5c-9ä,11
13-insäure-ll,15-bis-DIOX-äther in 12 ml Aceton wurden auf — 15°C abgekühlt und es wurden 0,6 ml Jones-Reagens zugetropft. Die Mischung wurde sich auf — 10 bis —8°C erwärmen gelassen, 20 Minuten lang bti dieser Temperatur gehalten, dann mit 50 ml Benzol verdünnt. Das Benzol wurde wiederholt, mit 30%igem Ammoniumsulfat bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsi.'iat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 03 g 9-Oxo-l 1 «.15 S-dihydroxy-ie.ig^O-lrinor-n-cyclohcxyl-ieiS.RJ-methyl-prosl-S-en-n-insäure-i 1, 15-bis-DIOX-äther erhielt. Eine Lösung von 0.15 g dieser Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wurde 7 Stunden lang bei 38°C mit 12 ml einer 0,2 η Oxalsäure behandelt. Das THF wurde im Vakuum entfernt (bei einer Wasserbadtemperatur von weniger als 40°C) und die wäßrige Phase wurde mit Äthylaccta'. extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselsäuregel chromatografiert, mit C^Cb/Äthylacetat (80/20) eluiert, wobei man 85 mg S-cis-9-Oxo-l 1 λ,15 S-dihydΓoxy-18.l9,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S.R)-metnyl-prost-5-en-13-insäure(<y-Trinor-17-cyclohexyl-16(R.S)-methyl-13,l4-dehydro-PGF.2.H₀ = -48° (ÄtOH) erhielt.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 0,15 g 5c-9 «,11 «,15 S-Trihydroxy-ts.^^O-trinor-lZ-cydopentyl-prost-S-en-lS-insäure-11,15-bis-THP-äther (wie in Beispiel 8) in 6 ml Aceton, die auf — 12°C abgekühlt worden war, wurden unter Rühren 03 ml Jones-Reagens zugegeben. Nach 15 Minuten bei — 10⁰C wurde die Mischung mi·. 30 ml Benzol verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Ammoniumsulfat bis zur Neutralität gewaschen, über MgSO« getrocknet und zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des dabei erhaltenen 50-9-OxO-11 «,15 S-dihydroxy-ie.ig^O-trinor-W-cyclopentyl-prost-S-en-n-insäurc-l 1,15-bis-THP-äthers in 8 ml Aceton wurde durch Umsetzung mit 9 ml einer 0.2 η Oxalsäure bei 38°C deacetalisiert. Das \ceton wurde in einem Rotationsvaku-

b0 umverdampfer abgezogen und die wäßrige Phase wurde mit Äthylälher extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0.13 g) wurde an 1,5 g mit Säure gewaschenem Silicalgcl chromatografiert, mit Meihylenchlorid/Äthylacetat (80/20) eluiert, wobei man 56 mg w-Trinor-17-cyclopcntyl-l J.I4-dehydro-PGE>. [.■*];> = —41" (ÄtOH). erhielt.

Beispiel 13
0.25 g 5c-9 «,II «,15 R-Trihydroxy-18,19.20-irinor-17-cyclohexyl- Ib S-incthyl-prost-S-cn-n-insüurc-

11,15-bis-THP-äther wurden in Aceton mit dem Jones-Reagens oxidiert unter Bildung des entsprechenden 9-Oxo-Derivates. Dieses wurde bei 38 C mit Aceton/0,2 η Oxalsäure deacetalisien und nach der Chromatografie an Kieselsäuregel erhielt man 0,11g w-Trinor-iy-cyclohcxyl-lö S-methyl-l5-cpi-l3,l4-dehydro-PGE2, [rt]o= -4T(AtOH).

Beispiel 14

Ausgehend von einem 11,15-Bis-acetaläiher (11.15-Bis-DIOX-ather, 11.15-Bis-THP-äther) einer 9 λ,Ι Ι λ,15 S- oder 9 λ,Ι 1 λ,Ι5 R-Trihydroxy-prost-5-en-t3-insäure entweder in Form der freien Säure oder in Form eines der in den Beispielen 1 bis 5 und 8 beschriebenen Esters erhielt man durch Oxidation in Aceton mit dem Jones-Rea- κ gins nach den in den Beispielen IO bis 13 beschriebenen Verfahren die (den) entspreehende(n) (freie oder veresterte) 9-Oxo-prost-13-insäure, 11,15-Bis-aceialälher, 11,15-Bis-DIOX-äther oder 11,15-Bis-THP-äther. die dann deacetalisien wurden wie in den in den obigen Beispielen angegebenen Verfahren unter Bildung von:

ft>-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro- PG E₂. ι:

[λ]₀= -51"(AtOH);
<y-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-15-epi- PG E₂,

[λ],_} = -47' (ÄtOH);
<y-Trinor-17-cyclohexyl-16(S.R)-methyl-13,14-dchydro- PG E₂,

[a]o = -42° (AtOH); 2(

ω-Trinor-17-cyclohexyl-16 S-methyl-13,14-dehydro-PGE₂,

[a]p = -46° (ÄtOH);
<y-Trinor-17-cyclohexyl-16 R-methyl-13,14-deyhdro-PGEj,

[<χ]_υ 41° (ÄtOH);

ω-Trinor-17-cyclohexyl-16 S-methyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE₂, 2'

[*]d 41° (ÄtOH);

&>-Trinor-17-cyclohexyl-16 R-methyl-13,14-dehydro-15-epi-PGEi.

[a]o = -42° (ÄtOH);
<y-Trinor-17-cyclohepty I-13,14-dehydro- PG E₂,

[a]p 44° (ÄtOH): u

<y-Trinor-17-(4'-tert-butyl-cyclohexyl)· 13,14-dehydro- PG Ej,

Mo = -43° (ÄtOH);
«y-Trinor-U-cyclopropyl-lS.M-dehydro-PGE.·,

[ä]d- -51°(ÄtOH);
*y-Trinor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PG E >,

[a]p = 46° (ÄtOH);
iW-Trinor-17-cyclopentyl-16 S-methyl-13.14-dehydro-PGE₂,

[λ]_ο = -46° (ÄtOH);
ω-Trinor-17-cyclopentyl-16 R-methyl-13,14-dehydro-PGE₂,

[λ]_ο = -40° (ÄtOH):
iy-Tetranor-16-cyclohexyl· 13,14-dehydro- PG E₂.

O]₀ 41° (ÄtOH);

iy-Tetranor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro- PG E₂.

[ä]o 39° (ÄtOH);

(υ- Dinor-18-cyclohexyl-13,14-dihydro- PG E₂,

[*]«= -4T(AtOH).

Alle diese Verbindungen sind gekennzeichnet durch 1745 cm-'-Band im I. R.Spektrum: = 9-Oxogruppe.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 13,1 g Dimethy!-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 27,28 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rühren stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, das THF wurde unter Vakuum abgedampft (Badtemperatur unterhalb 30°C) und der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, der bis zur Neutralität gewaschen wurde. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand an Silicagel chromatografiert, mit Cyclohexan/Äthyiäther eiuiert, wobei man 932 g Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexylj-butylphosphonat erhielt. Br: gefunden = 23,18; berechnet = 23,42%.

Beispiel 16

Zu einer gerührten Suspension von 2,1 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 60 ml trockenem Benzoi wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit eine Lösung von 1834 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat zugetropft.

Das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Dann wurden 0,65 g N-Chlorsuccinimid zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen NaHjPOi-Lösung, einer 7%igen KJ-Lösung und einer 7°/oigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde

der Rückstand durch Destillation gereinigt, wobei man 11,2 g Dimethyl-(l-chlor-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat erhielt, Kp. 120- I26°C/1,2 mm Hg.

Beispiel 17

Eine Lösung von 10 g Dimethy!-(2-oxo-4-cyclopeniyl)-buiy!phosphonat in 10 ml Essigsäure wurden in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt und unter Rühren wurden zwei Tropfen einer Lösung von HBr in Essigsäure 7^jegeben und dann wurde eine Lösung von 6,5 g Brom in 3 ml Essigsäure zugetropft, bis eine schwache Färbung bestehen blieb. Die Mischung wurde dann mit 2 Volumentcilen Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, das mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatografie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei man 7,4 g Dimethyl-O-brom^-oxo^-cyclopentyl^butylphosphonat erhielt, Br.: gefunden = 24,32; berechnet = 24.30%.

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 30 mg 80%igcm NaH in 4 ml Benzol wurde eine Lösung von 297 mg Dimethyl-(l-chlor^-oxo^-cyclohexyO-butylphosphonat in 4 ml Benzol zugetropft und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, his Icein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Dann wurden 184 mg5^-Formyl-2 Λ.4 «.dihydroxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-^-lacton-4-acetat in Benzol zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde filtriert und das Filtrat wurde mit einer 5%igen NaHjPCi-Lösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatografie^, mit C^Ch/Äthyläther (95/5) eluiert, wobei man 240 mg 5/?-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclohexyl-penl-r-trans-l'-enyl)-2 λ,4 rt.dihydroxy-cyclopentan-l «-essigsäure-z-lacton^-acetat erzielt (/{„„, = 242πιμ,£ = 9900).

Beispiel 19

Zu einer gerührten Lösung von 68 mg Natriumäthylat in 10 ml Dimethoxyäthan wurden 340 mg Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat zugegeben und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis das gesamte Reagens gelöst war. Dann wurde eine Lösung von 185 mg 5/?-Formyl-2 Λ.4 nr-dihydroxy-cyclopentan-- : a-essigsäure-^-lacton-4-acetat in Benzol zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die Mischung mit einer 5%igen NaH2PO«-Lösung in Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergab nach der Reinigung an Silicagel (C^Cb/Äiher — 95/5 —) 282 mg 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl)-2 Λ.4 Λ-dihydroxy-cyclopcntan-l «-essigsäure- ^lacton-4-acetat(/i_mj, = 251 πιμ,£ = 11 700).

Beispiel 20

Eine gerührte Suspension von 15 mg NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 1,5 ml DMSO wurde auf 60⁰C erhitzt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Die Lösung des CarbanionsCHj—SO—CH₂ ⁰, die auf diese Weise erhalten wurde, wurde auf 10—12°C abgekühlt und mit 4 ml wasserfreiem Benzol verdünnt. Dazu wurde dann eine Lösung von 165 mg Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclopentyl)-butylphosphonat in Benzol zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Zu dieser Mischung wurde dann eine Benzollösung von 92 mg 5/?-Formyi-2*,4 λ, dihydroxy-cyclopentan-l «-essigsäure-;«-lacton-4-acetat zugegeben und das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml Benzol verdünnt, mit 5% NaH₂PO₄ und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach der Chromatografie an Silicagel (Methylenchlorid/Äthcr — 96/4 —) ergab der Rückstand 120 mg 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-1'-enyl)-2rt-,4 ,r-dihydroxy-eyclopcntan-l «-essigsäure-z-lacton^-acetat (/Wn = 252 πιμ, F= 10 950).
50

Beispiel 21

In einer Inertgasatmosphäre wurden 72 mg NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 3 ml DMSO unter Rühren auf 60⁰C erhitzt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Die Lösung wurde auf !0-12⁰C abgekühlt und mit 20 ml Benzol verdünnt. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurde eine Lösung von 0,75 g Dimethyl-(2-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-phosphonat zugetropft. Nach weiterem 30minütigem Rühren wurde eine Lösung von 0,7 g 5/?-Formyl-2 λ,4 ar-dihydroxy-cyclopentan-l a-essigsäure->"-Iacton-4-p-phenyIbenzoat in 15 ml Benzol zugegeben. Nach 30 Minuten wurde sie mit 30 ml Benzol und 30 ml einer 5%igen wäßrigen NaH2PO4-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach der chromatografischen Reinigung an Silicagel (Eluierungsmittel CH₂C1₂/Äther - 90/10 —) und nach Kristallisation in Äthyläther erhielt man 0,82 g 5/-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2iV,4 Λ-cyclopentan-l rt-essigsäure-jMacton-4-p-phenylbenzoat, F.= 155-157°C

65

Beispiel 22

Zu einer Suspension von 104 mg NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml Benzol wurde eine Lösung von 904 mg Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in 10 ml Benzol zugetropft und es wurde eine Stunde lang gerührt. Es wurde eine gallertartige Suspension gebildet, /u der auf einmal 614 mg feinteiliges N-Bromsuccinimid zugegeben wurde. Nach I 5minüligem Rühren wurde eine Lösung von 1,05 g S/^-Forrnyl- 2ixA «-dihydroxy-cyclopentan-l rt-essigsiiure/lacton^-p-phcnylbenzoat in 20 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 20 ml einer b'Voigen wäßrigen NaHjPCVLösung verdünnt. ;.- Die organische Phase wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel

wurde durch Verdampfen entfernt. Nach der Reinigung in einer Silicagelsäule erhielt man 1,17 g 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-r-enyl)-cyclopentan-2 xA Λ-dihydroxy-l it-essigsäure-^-lacton^-p-phenylbenzoat,F. = 154-156°C.

Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 20 ml Dimethoxyathan und 80 ml Äthyläther wurde in 150 ml einer ätherischen 0,14 M Zn(BH.t)2-Lösung eingetropft und nach 30 Minuten war das Transenonlacton vollständig reduziert. Es wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben, um das überschüssige Reagens zu is ■A zersetzen, dann wurde 2 η H2SO4 zugegeben, um die Mischung auf pH = 3,5 einzustellen. Die organische Phase

wurde bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an 100 g Silicagel

- chromatografiert und man erhielt durch F.lution mit Cyclohcxan/Äthylacctat (80/20) und dann mit Cyclohexan/

Äthylacetat (60/40) 1,245 g 5^'-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-cnyl)-cyclopentan-2 aA λ-

^ dihydroxy-1 it-essigsäure-^-lacton^-p-phenylbcnzoat, F. 124—126°C bzw. 0,485 g des 3'R-Hydroxyepimeren,

$ F. 177-179°C.

,'V Beispiel 23

5s] Bei Ersatz des in Beispiel 22 verwendeten Phosphonats durch Dimethyl(2'-oxo-3'S-methyl-4'-cyclohexyl)-bu-

tylphosphonats (950 mg) und bei Verwendung von N-Bromacetamid (480 mg) als Halogenierungsmittel lieferte

die Umsetzung mit dem p-Phenylbenzoataldehyd das 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-Ι,ί r-trans-l'-enyl)-2 λ,4 Λ-dihydroxy-cyclopcntan-l rt-essigsäure-^-lacton-4-p-phenyl-benzoat, F. = 144—146"C.

;:; B e i s ρ i e I 24

Μ Nach dem in Beispiel 22 angegebenen Verfahren erhielt man bei Verwendung von Dimethyl(2-oxo-3'R-me-

thyl-cyclohexyl)-butylphosphonat (0,95 g) und N-Bromcaprolactam als Halogenierungsmittel 5/?-(2'-Brom-Ii: S'-oxo^'R-methyl-S'-cyclohexyl-pent-l '-trans- l'-enyl)-2 λ,4 Λ-dihydroxy-cyclopentan-l *-essigsäure-/-lacton -

% 4-p-phenylbenzoat, F. 139-141⁰C.

if Beispiel 25

κ Zu einer Suspension von 72 mg 80%igcm NaH in Benzol wurde eine Lösung von 680 mg Dimethyl-(2-oxo-

4-cyclopentyl)-butylphosphonat in 10 ml Benzol zugetropft. Nach 90minütigem Rühren wurden 370 mg N-Chlorsuccinimid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt.

Zu dem so erhaltenen O.rbanion des Chlorphosphats wurde eine Lösung von 0,875 g S/Z-Forrnyl-cyclopentan-2nr,4«-dihydroxy-l Λ-essigsäure-^-lacton-p-phenylbcnzoat in 20 ml Benzol zugegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde eine 5%ige wäßrige NaHjPO-t-Losung zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, über MgS(X getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt (1,4 g) wurde an Silicagel chromatografiert (mit CH.2CI2 eluiert). wobei man 0,98 g 5 /i-^'-Chlor-S'-oxo-S'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2 λ,4 ar-dihydroxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-/-lacton-4-p-phenylbenzoat erhielt.

Diese Verbindung wurde durch ihr NMR-Spektrum charakterisiert, wobei das Proton von Hi als Dublett mit dem Zentrum bei 6,75 δ mit einer Kopplungskonstanten mit dem 5,H-Proton von Jab = 9 Hz erschien. Diese Werte waren eindeutig verschieden von denjenigen des epimeren cis-Chlorenons, in dem das Hi-Proton als Dublett bei 6,00 iferschien mit einer Kopplungskonstanten Jab = 10,2 Hzmitdem5,H-Proton.

Beispiel 26

Wenn in dem in Beispiel 25 angegebenen Verfahren das Phosphonat durch das analoge Dimethyl-(2-oxo-3-methyl-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat und das N-Chlorsuccinimid durch N-Chloracetamid ersetzt wurde, wurde als Produkt 5/?-(2'-Chlor-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2λ,4Λ-dihydroxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-/-lacton-4-p-phenylbenzoat erhalten, Massenspektrum M* m/e52l.

Beispiel 27
Ausgehend von den folgenden Phosphonaten:

Dimethyl-p-oxo^-cyclohexylJ-butylphosphonat;

Dimethyl-^-oxo-SiS.RJ-methyM-cydohexylJ-butylphosphonat; Dimethyl-^-oxo-SS-methyl^-cyclohexylJ-butylphosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3 R-methyl-4-cyc!ohexyl)-buty!phosphonat;

Dimethyl-Dimethyl-
Dimethyl-Dimethyl-

2-oxo-4-(2'-nor-bornyl)]-butylphosphonat·,
2-oxo-4-(2'-tetra'nyrlrofuryl)]-butylphospiionat;
2-oxo-4-(2'tetrahydrothiophenyl)]-butylphosphoruU;
2-oxo-4-(l'-adamantyl)]-butylphcsphonat;

; Dimethyl-[2-oxo-4-(2-bicyclo|2,2,2|-octyl)]-butylphosphonal;

Dimethyl-(2-oxo-4-cycloheptyl)-butylphosphonat;

Dimethyl-[l-oxo-4-(4'-tert-butyl)-cyclohcxyl]-butylphosphonat;

Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopropyl)-butylphosphonat;

Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)-butylphosphonat;
ο Dimethyl-(2-oxo-3 S-methyl^-cyclopentylJ-butylphosphonat;

Dimethyl-(2-oxo-3 R-methyl-4-xyclopentyl)-butylphosphonat:

Dimethyl-^-oxo^-cyclohexylJ-propylphosphonat;

Dimethyl-(2-oxo-3-cyclopentyl)-propylphosphonat;

Dimethyl-^-oxo-S-cyctohexylJ-pentylphosphonat;
Dimeihy!-(2-oxo-3-1 '-adamantyl)-propylphosphonat

und beim Arbeiten wie in den Beispielen 15, 16 und 17 beschrieben wurden die entsprechenden 1-Halogen (1-Chlor- und l-Brom)-phosphonaic hergestellt.

B e ι s ρ ι e 1 28

Durch Alkylierung eines 4-Esters, insbesondere des 4-p-Phcnyl-oenzoats, des S/tf-Formyl-eyclopentanrt,4 «,dihydroxy-l rt-essigsäure-^-lactons mit einem Bromphosphonat unter Anwendung eines der in den Beispielen 18 bis 26 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung eines der in Beispiel 37 beschriebenen Halogenphosphonate oder unter Erzeugung des Halogcnphosphonats in situ durch Umsetzung mit einem geeigneten N-Bromimid wurden die folgenden 2 «,4 «-Dihydroxy-cyciopentan-i «-essigsäure-;'-lacton-4-ester, insbesondere das 2 λ,4 A-Dihydroxy-cyclopentan-l rt-essigsaure-^-lacton^-p-phenylbenzoat. hergestellt,

5 /?-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pcnt-1 '-trans-1 '-enyl),
F. 158,5-159,5"C;

S/J-p'-Brom-S'-oxo^'iS.RJ-rnethyl-S'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl).

M+ m/e 580,578;
5 /?-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pcnt-r-trans-1 '-enyl).

F. 144-146°C:
5/?-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-cnyl),

F. 139-141°C;
5 /9-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl),

M⁺ m/e 552.550;

5 /f-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopropyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl),
M⁺ /n/e542,522;

5 /i-^'-Brom-S'-oxo-S'-^'-tert-bulyO-cyclohexyl-pent-l '-trans-1 '-enyl),

M⁺ m/e 622.620;
5/?-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-r-cnyl),

M⁺ m/e 566,564;
•*5 5 /?-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclopcntyl-pent-r-trans-1 '-enyl),

M⁺ m/e 566,564;
5 /J-P'-Brom-S'-oxo^'-cyclohcxyl-but-1 '-trans-1 '-enyl),

F. 184-185° C:

5 /?-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans-1 '-enyl).
M⁺m/e 538,536;

5 /i-^'-Brom-S'-oxo-e'-cyclohexyl-hex-1 '-trans-1 '-enyl).
F. 148-149° C.

Alle diese Verbindungen wurden durch ihre NMR-Spektren charakterisiert, in denen das olefinische Proton als Dublett mit einem Zentrum um 6,94 δ erschien mit einer Kopplungskonstanten Jab = 9 Hz mit dem 5,,-Proton des Cyciopentanringes. In den geometrischen Brom-cis-enon-lsomeren trat das gleiche olefinische Proton selbst als Dublett mit einem Zentrum bei 6.18 <iauf mit einer Kopplungskonstanten Jab = !0,2 Hz.

Beispiel 29

Zu einer gerührten Lösung von 0,05 M Zinkborhydrid in Äther (250 ml) wurde eine Lösung von IA g 5 ß-(2'-Chlor-3'-oxo-4'S-methyl-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2«.4,-t-dihydroxy-cyclopentan-l Λ-essigsäure-;'-lacton-4-p-phenylbenzoat, gelöst in 30 ml Dimethoxyäthan. zugegeben. 30 Minuten nachdem die letzte Portion des Reagens zugegeben worden war. wurde das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe einer gesätb5 tigten NaCl-Lösung zerstört. Der Niederschlag von Zn(OH)? wurde durch Ansäuern mit 2 η Schwefelsäure gelöst und die organische Phase wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an 450 g Silicagel chromatografiert und mit Methylenchlorid/Äthyläther eluiert. wobei man 154 g 5/-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'S-methyl-'5'-cyclopentyl-pcnt-

r-trans-l'-enyl)-2 λΑ Λ-diyhdroxy-cycIopentan-l A-essigsäure-p'-Iacton^-p-phenylbenzoai [IR-Spektrum: 3250cm-' (= OH Absoφtion); 1710 cm-' (= Esterabsorption); 1760 cm-' (= ^-Lactongruppe)]und 0,61 gdes 3'R-epimeren Alkohols [IR-Spektrum: 325Crcm-' (= OH Absorption); 1760cm-' (= Esterabsorption) und 1760 cm- ' (= ^-Lactongruppe)] erhielt

5 Beispiel 30

80 mg Natriumborhydrid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 0.4 g 5/i-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclopentylp<?nt-r-trans-l'-enyl)-2,.%4rt-dihydroxy-cyclopentan-l A-essigsäure-;«-lacton-4-p-phenylbenzoat in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid, die auf —5 bis — 10⁰C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe einer I5%igen wäßrigen Essigsäure zerstört und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/Methylenchlorid aufgenommen und die organische Schicht wurde bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedampft Das Rohprodukt eine Mischung aus den beiden epimeren 3'S- und 3'R-Alkoholen wurden an 80 g Smcagel chrotnatografiert Nach dem Eluieren mit Äther/Isopropylälher — 75/25 — erhielt man 0,15 g 5ß- is ^'-Chlor-S'S-hydroxy-S'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl(-2 λ.4 Λ-dihydroxy-cyclopentan-1 Λ-essigsäure-^-lacion-4-p-phenvlbenzoat[lR-Spektrum: 176OoTi-'^ ^Lactongruppe);3301 cm-'(= OH)]und0,l gdes3'R-AI-kohoIs[IR-Spektrum:1760cm-'(= Lactongruppe);3295em-'( = OH)].

Beispiel 31

Eine geiührte Lösung von 13 g 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-meihyl-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl)-2 <xA Λ-dihydroxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-;«-lacton-4-p phenylbenzoat in 20 ml CH2CI2 und 25 ml Methanol, die auf — 10⁰C abgekühlt worden waren, wurden mit 120 mg NaBH₄ behandelt und 30 Minuten lang bei 0—2°C stehengelassen, wobei eine vollständige Reduktion der Ketogruppe erzielt wurde. Nach der Neutralisation mit einer 15%igen wäßrigen Essigsäure und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in eine Silicagelsäule (250 g) mit Methylcnchlorid überführt und mit Methylenchlorid eluiert, das zunehmende Mengen an Äthyläther enthielt Bei dem zuerst eluierten Produkt handelte es sich um 0,72 g 5 /i-.'^'-Brom-S'S-hydroxy^'S-methyl-S'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2 λ,4 Λ-dihydroxy-cyclopentan-1 <xessigsäure-/-Iacton-4-p-phenylbenzoat (M- m/e 582. 580) und bei dem eluierten zweiten Produkt handelte es sich um 036 g des epimeren 3'S-Alkohols. IR-Spektrum:3295 cm-' (= Hydroxy); 1760 cm-' (= ^-Lactongruppe);1710cm-'(= Estergruppe).

Der 3'S-Alkohol wurde dann in 25 ml Methanol mit 6 ml eine? 20%igen wäßrigen KjCOj-Lösung eine Stunde lang unter Rückfluß behandelt.

Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf pH = 1 angesäuert und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Salze wurden durch Filtrieren entfernt und das Hydrat wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, dieses wurde dann mit Methylenchlorid/Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,46 g 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy- 4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-I'-enyl)-2 λΑ .-»-dihydroxy-cyclopentan-1 Λ-essigsäure-^-lacton (M⁺ m/e402.400) erhielt.

Eine Lösung dieses Produktes im wasserfreien Benzol wurde mil 0,4 g I,4-Diox-2-en und 4 ml wasserfreier p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt Die organische Phase wurde mit einer 5°/oigen Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 0,68 g 5>y-(2'-Brorn-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r-transl'-enyl)-2 <*,4 ar-dihydroxy-cyclopentan-l rt-cssigsäure-^lacton-SVl-bis-DlOX-äthcrf/W+ m/e574,572) erhielt.

45 Beispiel 32

Ausgehend von den r-trans-2-Halogcn-J'-oxo-ketoni:n, wie sie beispielsweise in Beispiel 28 und in den vorherigen Beispielen angegeben sind, führte die Reduktion der rt-Halogcncnongruppe mit einer Lösung von Zinkborhydrid in Äther oder mit Natriumborhydrid in Methanol, wenn man nach den in den Beispielen 22,29.30 und 31 beschriebenen Verfahren arbeitete, zu den epimeren 2'-Halogen-3'S-hydroxy- und 2'-Halogen-3'R-hydroxy-alkoholen, die in einer Säule voneinander getrennt wurden unter Bildung der einzelnen epimeren 4-Esterderivate, die dann verseift wurden unter Bildung der nachfolgend angegebenen 2 λ.4 rt-Dihydroxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-^lactone:

55 5/?-(2—Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pcnt-r-trans-r-enyl),

M⁺ m/e 344.342;
5 /-^'-Chlor-S'S-hydroxy-S'-cyclopeniyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl),

M⁺ m/e 330.328 ·
5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-peni-l'-irans-renyl),

M* m/e388,386;
5 _ii'-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohcxyl-penl-1 '-trans-1 '-enyl),

Af⁺ m/e402,400;
5 /?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-mctliyl-5'-cyclohcxyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl).

M⁺ m/e 402,400;

5 /?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-niethyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-cnyl), M⁺ m/e 402,400;

S^-^'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cycloheptyl-pent-l'-trans-l'-enyl),

M⁺ /n/e402,400;
,^^'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cyclopropyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl),

M⁺ m/e 346,344;
5 /£(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4-tert-buty lj-cyclohexyl-pent-1 'trans-1 '-enyl), M⁺ m/e444.442;
/^'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cyclopentyl-pent-l '-trans-1 'enyl).

M⁺m/e374,372;

5^{2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyeIopentyl-pent-r-trans-r-enyl), M* m/e388,386;

5^{2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cydopentyl-pent-r-trans-r-enyl), M+ m/e388,386;
/^'-Brom-S'S-hydroxy^'-cydohexyl-but -1 '-trans-l'-enyl).

M⁺ m/e374.372;
is 5 ^^'-Brom-S'S-hydroxy-i'-cyclopentyl-but-r-trans-l'-enyl).

M⁺ m/e 360,358;
S^'-Brom-S'S-hydroxy-e'-cyclohexyl-hex-r-trans-l'-enyl),

M⁺ m/e 402.400;

sodann wird mit 23-Dihydropyran oder 1,4- Diox-2-en umgesetzt.

Beispiel 33

Eine Lösung von 7.2% DIBA in Toluol (16 ml) wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1.1g S/^'-Chlor-S'S-hydroxy^S.RJ-meihyl-S'-cyclopentyl-pent-l'-trans-r-enyl)^^ Λ-dihydroxy-cyclopentan-1 *-essigsäure-/-lacton-3',4-bis-DIOX-äther in trockenem Toluol, die auf —60°C gekühlt war, zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung mit 2 η lsopropanol in Toluol behandelt und nach 10 Minuten auf 0—2°C erwärmt und mit 1 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 25 g Infusorienerde (Celite) behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft und man erhielt 1.05 g 5 _ii?-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyI-pent-'-trans-l'-enyl-(2 a,4 it-dihydroxy-cyclopentan-l «-äthanal-^lactol-S'/t-bis-DIOX-äther.

Beispiel 34

Nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren wurden 057 g 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexylpent-l'-trans-r-enyl)-2Ä.4nr-dihydroxy-cyclopentan-l rt-essigsäure-^-lacton-3'S,4-bis-THP-äther mit 4,4 ml einer 05 M DIBA-Lösung umgesetzt unter Bildung von 0,57 g 5^-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pentr-trans-l'-enyl)-2a.4«-dihydroxy-cyclopentan-l rt-äthanal-;Mactol"3'S-4-bis-THP-äther, M⁺-HtO = m/e 540, 538.

Beispiel 35

Ausgehend von einem der in Beispiel 32 aufgezählten Cyclopentan-1 a-essigsäure-^-lacton-S'^-bis-acetalä-

ther(3',4-Bis-THP-älher und 3',4-Bis-DIOX-äther) wurden durch Reduktion der y-Lactongruppe mit DIBA nach dem in den Beispielen 33 und 34 angegebenen Verfahren oder mit Natrium-bis-(2-methoxyälhoxy)-aluminiumhydrid. wie in Beispiel 32 beschrieben, die 3'.4-Bis-acctaläther (3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis-DIOX-äther) der nachfolgend angegebenen 2 ,1,4 it-Dihydroxy-cyclopentan-1 <v-äthanal-;'-lactolc:

5 /?-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S. R)-methyl-5'-cyclopcnlyl)-pcni-1 '-Irans-1 '-enyl), M⁺-H₂O m/c-496.494 als THP-Äthcr;

5,^-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopeniyl)-pent-r-trans-r-enyl),

M⁺-H₂O m/t-486.484 als DIOX-Äther;
5 /?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pcni-l '-trans-1 '-enyl).

M⁺ - H₂O m/e 540.538 als THP-Äthcr;
5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'(S, RJ-methyl-S'-cyclohcxyl-pcnt-l'-trans-l'-enyl),

M⁺-H₂O m/e558,556 als DIOX-Äthcr·.
5 /^'-Brom-S'S-hydroxy^'S-melhyl-S'-cyclohexyl-pcnl-! '-trans-1 '-enyl),

M⁺ -H₂O m/c 554.552 als THP-Äthcr;

5_/o'-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-mcihyl-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-cnyl), bo M^-H₂O m/e 554.552 als THP-Äthcr;

SXS'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cyclohcptyl-penl-r-trans -l'-enyl).

M* -H₂O m/c 558.556 als DIOX-Äthcr:
5/tf-(2'-Broni-3'S-hydroxy-5'-cyf!opropyl-pcni-r-trans-renyl),

M' -H₂O /77/C498.496 alsTHP-Äiher;
5//-(2'-Brom-J'S-hydroxy-5'-(4"-tcrtbuiyl)-cyclohcxyl-pcni-l'-trans-l-enyl).

M--H₂OmZCiSe. 594 alsTHP-Äther;
5/^-(2'-Brom-J'S-hydroxy-5'-cyclopcntyl-pcnt-l'-trans -l'-enyl).

M⁺-H -O m/e ^r>26,524 als THP-Äthcr;

2b

5 ^-^'-Brom-S'S-hydroxy^'S-methyl^'-cyclopentyl-pent-l '-trans-1 '-enyl),

AZ⁺-H₂O m/e 540,538 als TH P-Äther;
5 /-p'-Brom-S'S-hydroxy^'R-methyl-S'-cycIopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl),

Ai⁺ -H₂O m/e 544,542 als DlOX-Äther;
5 /^'-BromO'S-hydroxy^'-cydohexyl-but-i '-trans-1 '-enyl),

M⁺ -H₂O m/e 526,524 als THP Äther;
5 /i-p'-Broni-S'S-hydroxy-^'-cyclopentyi-but-1 '-trans-1 '-enyl).

Af-H₂O /n/e516,514 als DIOX-Äther;
5 /?-{2'-Brom-3'S- hydroxy-e'-cyclohexyl-hex-1 '-trans-1 '-enyl),

M⁺-H₂O m/e554,552 als TH.P-Äther;

und ihre 3'R-epimeren Alkohole in Form der 3',4-Bis-THP-äther und der 3',4-Bis-DlOX-äther hergestellt, die, falls gewünscht, in Aceton/0,2 η Oxalsäure entacetalisiert wurden unter Bildung der freien 3'.4-Diole.

Beispiel 36

Eine Lösung von 2,6 g 5/?-Hydroxymethyl-2 λ,4 rtr-dihydroxy-cyclopentan-l Ä-essigsäure->"-lacton-4-p-phenylbenzoat in 38 ml Benzol-DMSO (75/25) wurde mit 4,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 7,5 ml einer Lösung des Trifiuoracetat von Pyridin (2 ml Pyridin — 1 ml Trifluoressigsäure in 25 ml BenzoI/DMSO — 75/25 —) umgesetzt Nach 3 Stunden wurde das überschüssige Reagens durch Umsetzung mit 2,8 g Oxalsäure in 6 ml Methanol zerstört, dann ir»Ä 80 ml Wasser und 80 ml Benzol verdünnt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter Vakuum auf 15 ml eingeengt (Lösung des Aldehyds).

Zu einer Suspension von 334 mg 80%igem Natriumhydrid in 80 ml Benzol wurde eine Lösung von 332 g Dimethyl-(2-oxo~4-cyclohexyl)-buiylphosphonat in 15 ml Benzol zugetropft. Diese wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurde die Aldehydlösung zugegeben. Nach weiterem 20minütigem Rühren wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde mit 5% NaH₂PO₄ und Natriumchlorid bis zur Neutralität gewaschen, dann zur Trockene eingedampft Nach der Kristallisation aus Hexan wurden 238 g 5^-(2'-Oxo-5'-cyclohc-xyl-pentl'-trans-l'-enyl)-2a,4ar-dihydroxy-cyclopentan-l «-essigsäure-^-lacton^-p-phenylbenzoat, F. = 104—106⁰C, erhalten.

2 g dieser Verbindung wurden in 20 ml Dimethoxyäthan und 40 ml Äthyläther gelöst und zu 250 ml einer 0,05molaren Lösung von Zinkborhydrid in Äthyläther zugetropft Nach 30 Minuten wurde das überschüssige Reagens mit 2 η Schwefelsäure zerstört. Die organische Phase wurde abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene eingedanpft unf.r Bildung von 2,1 g rohem S^-P'iS.RJ-hydroxy-S'-cyclohexyl-pent-r-transr-enyl)-2«,4«-dihydroxy-cyrlopentan-l Ä-essigsäure-^-lacton-4-p-phenylbenzoat. Diese Verbindung wurde in 30 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 4,78 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid über Nacht bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren umgesetzt. Die Mischung wurde mit 120 ml Äthyläther verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO* wurde sie im Vakuum auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von weniger als 40° C eingedampft. Das rohe 5/?-(r_b ⁱ2'/-dibrom-3'(S,R)-hydroxy-5'-cycIohexyl-pentanyl)-2 ä,4 it-dihydroxy-cyclopent.an-l A-essigsäure-^»-lacton-4-p-phenylbenzoat (etwa 3 g) wurde in 150 ml Aceton gelöst, auf 0⁰C abgekühlt und durch Zugabe von 8,2 ml Jones-Reagens oxidiert. Nach 5 Minuten wurde mit 7 Volumenteilen Benzol verdünnt und mit einer gesättigten Ammoniumsulfatiösung bis zur Neutralität gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Dann wurden 2,5 ml Triäthylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dreimal mit 8 ml einer 40%igen Zitronensäurelösung, dann mit Ammoniumsulfat bis zur Neutralität gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei man 2,6 g Rohprodukt erhielt, das in Äthyläther kristallisiert wurde unter Bildung von 1,2 g 5/?-{2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl)-2dr,4 «-dihydroxy-cyclopentan-l /t-essigsäure-/-lacton-4-p-phenylbenzoat,
F. 154-156° C.

B e i s ρ i e I 37

13,5 ml Sulfonylchlorid wurden unter ständigem Rühren zu einer Lösung von 4,8 g 5 /tf-p'-Oxo-S'-cyclohexylpent-r-trans-r-enyl)-2A,4<x-dihydroxy-cyelopentan-l A-essigsaurc-^-lacton^-p-phenylbenzoat in 95 ml wasserfreiem Pyridin zugetropft, auf 0 bis 5°C abgekühlt und das Rühren wurde 16 Stunden lang bei 0 bis 2°C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 500 ml kalte 2 η H₂SO₄ gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 4 η H₂SO₄, Wasser, 5% NaHCO₃ und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft Der rohe Rückstand (4,82 g) wurde durch Chromatografie an einer kurzen Silicagelsäule (40 g) gereinigt. Nach dem Eluieren mit CH₂CI₂ erhielt man 2,96 g reines 5/?-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl)-2 λ,4 λ-dihydroxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-/-lacton-4-p-phenylbenzoat, M⁺ = m/e 522, 520. Außerdem wurde das Produkt auch auf der Grundlage des NM R-Spektrum(- H,.6,92<i,J_A„ = 9 Hz) identifiziert.

Beispiel 38

Unter Anwendung des in Beispiel 46 beschriebenen Verfahrens wurden durch Umsetzung von S/f-Formyl-2 ä,4 «-dihydroxy-cyclopentan-l *-essigsäure-;'-lacton-4-p-phenylbenzoat mit den Natriumsalzen der folgenden Phosphonate: Dimethyl-(2-oxo-3-cyclohexyl)-propyl-phosphonat und Dimethyl-(2-oxo-5-cyclohexyl)-pentyl-phosphonat die folgenden Verbindungen hergestellt:

5 /i-p'-Oxo-'t'-cyclohexyl-but-r-trans-r-eny!)^ λ,4 α-dihydroxy-cyclopentan-l dr-essigsäure-Hacton-4-p-phenylbenzoat,F. 140-142°.[ä]d = -128° (CHCl₃), und

5^-(S'-Oxo-ö'-cycIohexyl-hex-l'-trans-1 '-enyl)-2 aA «-dihydroxy-cyctopentan-i «-essigsäure-^lactun-4-p-phenyIbenzoat,F.92-93°C,t«]_D = -118⁰C(CHCIj).

Beispiel 39

Eine Lösung von 300 mg (5/9-(3'-Oxo-6'-cycIohexyI-hex-1'-trans-r-enyl)-2 a^ar-dihydroxy-cyclopentan-l txessigsäure-^-lacton-4-p-phenylbenzoat in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 360 mg Pyrrolidonhy-

drotribromiü gemischt und 3 Stunden lang uater ständigem Rühren gehalten, dann mit 20 ml Benzeol verdünnt Nach dem Filtrieren wurden dem Filtrat 0,25 ml Triäthylamin zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei 25 bis 28°C gehalten, danach wurde es mit 1 η H₂SO₄ und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 035 g Rohprodukt erhielt. Nach der Kristallisation in MeOH/CH₂Cl₂ erhielt man 280 mg 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclohexyI-hex-r-trans-r-enyl)-2Ä,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-

essigsäure-^lacton-4-p-phenyibenzoat, F. 148-149°C,I» = -96° (CHCl₁).

Die gleiche Verbindung wurde auch nach einem völlig anderen Verfahren erhalten, das wie folgt durchgeführt wurde:

Zu einer Suspension von 60 mg 80%igem NaH in 8 ml Benzol wurde eine Lösung von 0,553 g Dimethyl-(2-oxo-5-cyclohexyl)-pentylphosphonat in 5 ml Benzol zugetropft. Nachdem die Wasserstoffentwickiung aufge-

hört hatte, wurden zu der dabei erhaltenen Suspension des Carbanions des Phosphonats 0365 g N-Bromsuccinimid auf einmai zugegeben. Es wurde 20 Minuten lang gerührt und dann wurde eine Lösung ν .-..035 g 5/?-Formyl-2 Λ.4 Λ-dihydroxy-cyclopenlan-l A-essigsäure-^-iacton-4-p-phenyibenzoai in 10 ml Benzol zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt

man 036 g S/f-^'-BromO'-oxo-e'-cyclohexyl-hex-r-trans T-enyl)-2 aA «-dihydroxy-cyclopentan-1 Λ-essigsäure-^-lacton-4-p-phenylbenzoat, F. 148—149° C.

Die Mutterlaugen aus den beiden verschiedenen Syntheseverfahren wurden miteinander vereinigt und zur Trennung durch Dünnschichtchromatografie (Silicagel, entwickelt in Methylenchlorid/Äthyläther — 96/4 —} zur Trockene eingedampft Dabei wurden weitere 90 mg des Transenons und 50 g des Isomeren 5 /?-(2'-Brom-

3'-oxo-6'-cydohexyl-hex-1'-cis-l'-enyI)-2 «A rt-dihydroxy-cyclopentan-l «-essigsäure-^lacton^p-phenylbenzoats, F. 129— 131°C. erhalten. Die Verbindungen wurden durch ihre NMR-Spektren identifiziert.

Trans-Derivat: H₁,6,94 δ. Jab = 9 Hz;
Cis-Derivat: Hl6.18J.Jab = 10,1 Hz.

Beispiel 40

Unter Anwendung der in Beispiel 39 beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von dem 5/7-(3-Oxo-4'-cyclohexyl but-l'-trans-1'-enyl)-2 aA «-dihydroxy-cyclopentan-l rt-essigsäure-/-lacton-4-p-phenylbenzoat durch Zugabe von Brom und anschließende Dehydrohalogenierung sowie durch direkte Synthese (d. h. durch Alkylierung) des 5/?-Formyl-2 λΑ a-dihydroxy-cyclopentan-l rt-cssigsäure-z-lacton^-p-phenylbenzoats mit dem in situ erzeugten Carbanion von Dimcthyr-(l-brom-2-oxo-3-cyclohcxyl)-propyl-phosphonats, das 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-l'-trans-r-enyl)-2 λΑ ,r-dihydroxy-cyclopentan-l *-essigsäure-^-lacton-4-p-phenylbenzoat, F. 181-182°C,[/t]/> = —90.7° (CHCI₃). Hi, 6,93 6, J_A» = 9 Hz, hergestellt und aus den anderen Mutterlaugen-vurdedüscis-lsomcreisoüert. K 149 -149,5° C, [λ],, = -192" (CHCI₁), H, = 6,18<J.J_Aii = 10.2Hz.

Beispiel 41

0,959 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 2,69g 20,19,18-<y-Trinor-17-cyclohexyl-13.14-dehydro-PG F₂₁-I 1.15-bis-THP-äther in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Sodann wurden 0,985 ζ CHjJ tropfenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben.

Nach zusätzlichem Rühren für 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit 50 ml Diäthyläther geschüttelt. Die organische Phase wurde sodjnn mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen,

über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Es wurden so 2,7 g 20,19.18-r^Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF₂,-n.l5-bis-THP-äther-methylcstererhaiten;[«]w= -6.2(CHCI₃).

2.7 g 20.19,18-«-Trinor-l7-cyclohexyl-13.l4-dehydro-PGF2,-l 1.15-bis-THP-äther-methylester wurden in 50 ml Aceton gelöst. Hierzu wurden 40 ml einer 0,2 η wäßrigen Oxalsäure-Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50° C gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft und das Wasser mit Diäthyläther

extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Es wurden so 2,6 g 9 λ,Ι Ι λ.15 (.SJ-Trihydroxy-ZO.B.lö-w-trinor-lZ-cyclohexyl-prost-S-en-B-ynonsäuremcthylester als Rohprodukt erhalten. Nach chromatographischer Reinigung an einer Silikagelkolonne (Eluent : Äthylacetat/Hexan 80:20) wurden 1.73 g 20,19,18-«-Trinor-i7-cyclohexyl-13.14-dehydro-PGF),-methylester als reines öliges Produkt erhalten; [π]ι> = +31 (C₂H^OH). Massenspektren:

MM06.388/M'-H.O), 370CM'-2 H:O). 357 CM»-2 H₂O-CH₁O' ). 344 (M' -2 H₂O-C₂H₄O ♦).

Beispiel 42

Line Lösung von 390 mg IS.ig^O-Tris-nor-W-cyclohcxyl-n.M-didchydro-PGF;, in 17 ml Methanol wurde mil 30 mg getrocknetem Amberlyst-15-Harz behandelt.

Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die Lösung sodann nach Abtrennung des ι Harzes mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 20 ml Diäthyläthcr extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurden so 392 mg IS.ig^O-Tris-nor-lT-cyclohexyl-IS.H-didehydro-PGFj.-methylester als reines Ol erhalten; [,x]n = +31 (C₂H₅OH), Massenspektren: M⁺ 406, 388 CM⁺-H₂O)', 370 (M' -2 H₂O), 357 (M' -2 H₂O-CHjO ⁺ ), 344 (M*-2 H₂O-C₂H₄O ⁺ ). ίο

Beispiel 43

Zu einer Lösung von 175 mg 18,l9.20-Tris-nor-17-cyclohcxyl-13,l4-didchydro-PGF>, in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 96 mg wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und hiernach 96 mg Methlyjodid tmpfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der Feststoff sodann abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.

Die organische Phase wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und sodann über Na₂SO₄

—. ι . rv ι ü _:.·.~ι -J-. :™ w„i _. .._n.j-.._nnr* c „λ~~ -„ πλ _Μπ ίο ι»ίλ τ-;^ *.*■»·- ι τ ».._η|_η

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hexyl-13,l4-didehydro-PGFi,-methylester als reines öl erhalten; [*]» - +31 (C₂HiOH). Massenspektren: M* 406.388(M*-H₂O).370(M*-2 H₂O),357 (M>-2 H₂O-CHiO *).M4(M^-2 H₂O-C₂H₄O ⁺ ).

Beispiel 44

Zu einer Lösung von 200 mg lS.ig^O-Tris-nor-^-cyclohexyl-lS.H-didehydro-PGFj, in 10 ml Methanol wurden 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Die Lösung wurde mit IO ml eines I : 1-Wasser: Methanol-Gemisches verdünnt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 20 ml Diethylether extrahiert und die organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewäsehen und schließlich über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 198 mg des reinen öligen le.ig^O-Tri-nor-^-cyclohexal-n.M-didehydro-PGFrmethylcster gewonnen;^]» = +31 (C= 1 Äthanol), Massenspektren: M* 406, 388 CM-H₂O). 370 fM⁺-2H.O). 357 (M* -2 H₂O-CH₃O⁺), 344 (M*-2 H₂O-C₂H₄O ⁺ ).

B c i s ρ i eI 45

Zu einer Lösung von 0,230 g !3,!4-Dehydro-!6(S)-m'ethy!-17-cyc!Qhexyl-20.!9.!8-trinor-PGF;_: in 5 ml Diäthyläther wurden 5,7 ml einer 0,1 N Lösung von Diazomethan zugegeben. Dann wurde die Mischung 10 Minuten lang gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der reine 13,14-Dehydro-16(S)-methyl-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2._l-methylcster. der in einer Menge von 0.231 g in Form eines Öls erhalten « wurde, wurde gesammelt, [λ]ο = +2l°(ÄtOH).

Nach dem gleichen Verfahren wurden, ausgehend von den freien Säuren, die folgenden Verbindungen hergestellt:

13,14-Dehydro-16(S)-rnethyl-17-cyclohexyl-20,t9.18-trinor-PGE₂._l-methylester. [λ]_ο = -62° (ÄtOH) und nMDhdnlhl^OigieiPGEhlf]/} = -48° (ÄtOH). 4i

Beispiel 46

Zu einer Lösung von 0,510g le.^^O-Trinor-n.H-dehydro-W-cyclohexyl-PGFj, in 25 ml eines 1 :1-Gemisches aus Äthanol und Wasser, die in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt wurde, wurde eine äquivalente Menge, d. h 13 ml einer 0,1-N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung zugefügt.

Das Gemisch wurde sodann unter Bildung eines Rückstandes von 0,530 g des Natriumsalzes von 18,19,20-Trinor-UM-dehydro-n-cyclohexyl-PGF^eingeengtilMo= +24[«]«,₅ = +78C₃H₅OHZH₂Ol : 1[.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens und unter Verwendung von Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Triäthylamin anstelle von Natriumhydroxid wurden die entsprechenden Salze des 18.19,20-Trinor-13.14-dehydro-17-cyc!ohexy I- PG F_Zl erhalten.

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wurden die in Beispiel 4 beschriebenen Prostaglandinsäuren in die entsprechenden Natrium-, Kalium- Calcium- und Triäthylamin-Salze umgewandelt.

Beispiel 47

Zu einer Lösung von 0,660 g des Methylesters von lS.^^O-Trinor-B.H-dehydro-^-cyclohexyl-PGFz, [x\d = +31. CH3OH in 7 ml eins Gemisches aus Wasser und Methanol im Verhältnis 2 :8 wurde mit 0,100 g Lithiumhydroxid behandelt und 5 Stunden gerührt.

Die Lösung wurde sodann mit 2 N Schwefelsäure neutralisiert und zweimal mit 30 ml Äthyiäiher extrahiert.

Die organische Phase wurde bis zur neutralen Reaktion gewaschen und sodann zur Trockne eingedampft Das als öliger Rückstand gewonnene le.ig^O-Trinor-B.H-dehydro-^-cyclohexyl-PGFi, (0,620 g) entspricht dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt

Claims (6)

Patentansprüche:

1.Optisch aktive oder racemische iö-Nor-cycloalkyl-O.M-dehydroprostaglandine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R, R;

/'\₌/\/^vCOOR

R, 'C=C-C-C-(CHj)_n-R₁ R₅ R₇

worin bedeutet:

R ein Wasserstoffatom. eine Ci—Ci2-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch vertraglichen Base:

Ri eine Hydroxygruppe:

R₂ ein Wasserstoffatom und Rj die Hydroxygruppe oder R₂ und R3 gemeinsam eine Oxogruppe; einer der Reste R₄ und Rsdie Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom; Rs und Rr unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci—(VAIkylgruppe; π die Zahl 0,1.2 oder 3; R₈ den Rest

(CH₂),,

-CH

W worin mdie Zahl 1.2,3,4 oder 5 und W -CH₂- darstellt,oder4-t.-Buty]-cyclohexyl.

2.5c-9 ä; 11 Λ.15 S-Trihydroxy^O.ig.ie-trinor-iy-cyclohexylprost-S-en-lS-insäure und ihr Methylester.

3. 5c-9rt,11 A.lSS-Trihydroxy^O.IS.ie-trinor-ie^-melhyl-IZ-cydohexyl-prost-S-en-n-insäure und ihr Methylester.

4.5c-9-Oxo-l I .t.15 S-dihydroxy^O.ig.ie-trinor-IT-cyclohexyl-prost-S-en-lS-insäurc und ihr Methylester.

5. Sc-9-Oxo-l 1 .λ,15 S-dihydroxy-20.19.l8-trinor-!6(S)-mcthyl-17-cyclohexyl-prost-5-en-¹.3-insäurc und ihr Methylester.

6. Verfahren zur Herstellung der Prostaglandine der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung oder eine racemische Mischung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

H Y B-C-C-(CHx)_n-R, R₅ R;

worin bedeuten: B-CsC-oder

-CH = C-

worin X Brom. Chlor oder Jod darstellt, Ri,. R?, R« und ndie in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

einer der Resic R'i und R'-, eine Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersaiicrstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wassersloffalom.

Y die Hydroxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe,

mit einem Wittig-Reagens mit einer Gruppe der Formel -(CHj)₄-COOR, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Ci —Ci2-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

Ri R₄ ^aiI>

i i ίο

C^C-C-C-(CHj)₁-R,