CZ305221B6

CZ305221B6 - Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu

Info

Publication number: CZ305221B6
Application number: CZ2013-987A
Authority: CZ
Inventors: Aleš Imramovský; Karel Pauk; Zdeněk Eliáš
Original assignee: Univerzita Pardubice
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2015-06-17
Also published as: CZ2013987A3

Abstract

Předkládané řešení poskytuje způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17 z gama-laktonu 11 s využitím jediné chránicí skupiny, s menším počtem kroků a za mírných reakčních podmínek.

Description

Způsob přípravy (3a/ř,45’,5/(^,,6aÁ)-4-|(35)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-l-yl|-5(ethoxymethoxy)-hexahydro-2//-cyklopenta[Z>]furan-2-onu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu syntézy klíčového intermediátu přípravy nehalogenovaného prostaglandinu alfaprostolu.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny (PG) jsou sloučeniny odvozené od kyseliny arachidonové. Tyto látky jsou velice podobné hormonům, ale na rozdíl od nich je netvoří specializované orgány, nepřenášejí se krví a působí přímo na místě. Jejich účinky se mění dle toho, kde účinkují. Ovlivňují prokrvení, tvorbu řady látek včetně hormonů a trávicích šťáv, srážení krve, účastní se imunitních a zánětlivých procesů, zvyšují stahy děložní svaloviny atd. Jejich nadměrná činnost je tlumena některými léky, např. nesteroidními antiflogistiky, například ibuprofenem, kde protizánětlivý účinek léku je dán inhibici biosyntézy prostaglandinů (Rowson, L. E. A.; Tervit, R.; Brand, A. J. Reprod. Fert. 1972, 29, 145).

V roce 1972 bylo zjištěno, že prostaglandin F2 Alpha (PGF_2ot) způsobuje regresi žlutého tělíska (tzv. luteolytic effect) u skotu (Maffeo, G.; Redaelli, G.; Socci, A. Folia Veterinaria Latina, 1977, 7, 71). Od té doby bylo využito mnoho látek podobného strukturního vzorce k ovlivnění říje dobytka. Látky z této skupiny byly využívány k dosažení postupné ovulace, zkracováním doby života žlutého tělíska. Kontrola říje těmito látkami přinesla možnost přesného načasování inseminace, což velice pomohlo reprodukčnímu managementu skotu a dobytka.

Strukturní vzorec prostaglandinu F2ot

Prostaglandin F2a

M: 368,51 g.mof¹CAS: 551-11-1

Alfaprostol, celým chemickým názvem methyl (Z)-7-[(l/?,2.S’,3/?,5»S')-2-[(35^,)-5-cykloliexyl-3hydroxy-l-pentynyl]-3,5-dihydroxycyklopentyl]-5-heptanoát, je známé veterinární léčivo patřící do skupiny prostaglandinů. Alfaprostol se jako syntetický prostaglandin ukázal více vhodným než PGF_2a a od roku 1983 se začal využívat také u skotu (Howey, W.; Jochle, W.; Bames, W. Austr. Vet. J. 1983, 60, 180) a kobyl. Podrobnou studií byl též objasněn jeho metabolismus. (Kaykaty, M.; Weiss, G.; Barbalas, M. J. Agric. Food Chem. 1986, 34, 688-694).

Strukturní vzorec Alfaprostolu:

Alfaprostol:

M: 406,56 g.mof¹

CAS: 74176-31-1

Obchodní značky: Alfavet (Roche),

Alphacept (SKB)

- 1 CZ 305221 B6

Pro syntézu alfaprostolu je klíčovým intermediátem skelet Corey laktonu s připojeným ω-řetězcem:

kde Prot znamená chránící skupinu.

Ve stavu techniky jsou známy dvě možnosti přípravy klíčového intermediátu.

Základem prvního přístupu (Schéma 1, Gandolfi et al.: CH 617186 a Gandolfi et al.:

ío US 4 361 577) je reakce Corey laktonu 1 s vhodným fosfonátem 2a, 2b ve smyslu WittigHomeovy reakce, který poskytoval nenasycený keton 3a nebo 3b. Brom derivát 3b byl také přípraven reakcí s fosfonátem 2a, s tvorbou brom fosfonátu 2b in šitu pomocí V-bromsukcinimidu. Látka 3a byla převedena na brom keton 3b pomocí pyrrolidonu-2-hydrotribromidu. Následovala asymetrická redukce na příslušný alkohol 4a, 4b a záměna dosavadní 0-benzoyl chránící skupiny tetrahydropyranylovou chránící skupinou (THP) za vzniku intermediátů 5a, 5b.

a: X = H a: X = H b: X = Br b:X = Br

Schéma 1: Syntéza intermediátu 5a - 5b.

Intermediát 5b se převedl pyrrolidon-2-hydrotribromidem buď na dibrom sloučeninu 6, nebo přímo vodným hydroxidem sodným na dehydrohalogenovou formu 7. Látka 6 byla také získána reakcí derivátu 5a s elementárním bromem. Působením vodného hydroxidu sodného na dibrom 6 byl taktéž získán cílový intermediát 7 (Schéma 2).

-2CZ 305221 B6

5a-5b a: X = H b: X = Br

Schéma 2: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 7.

Druhý přístup dle literatury (Schéma 3, Klár, U.; Pletsch, A.; Skuballa, W.; Vorbriiggen, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1992, 2(5), 445-448 a Klár, U.; Deicke P.; Pletsch, A. Synthetic Communications. 1993, 23(22), 3185-3189) vychází ze stejného aldehydu 1 jako výše zmíněné patenty. Pomocí A-bromsukcinimidu je in šitu generován brom, který selektivně bromuío je příslušný fosfonát za vzniku brom derivátu, který je poté zredukován na alkohol 8. Diol 9 byl získán bazickou hydrolýzou, a dále se přímo, bez chránění hydroxy skupin, reakcí s CsOAc v toluenu za přítomnosti 18-Crown-6 etheru dehydrohalogenoval na diol 10. Tento přístup nepopisuje syntézu klíčového intermediátu přípravy alfaprostolu, avšak klíčovou přípravu trojné vazby intermediátu.

Schéma 3: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 10.

Použité skupiny R u alkoholu 8, 9 a 10 jsou sumarizovány v Tabulce 1.

-3CZ 305221 B6

Tabulka 1: Použité řetězce u alkoholů 8, 9 a 10. 5

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxy10 pent-l-yn-l-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu, jehož podstata spočívá v tom, že se gama-lakton-A(-) 11, který může být připraven dle Weidnera (J. Weidner a kol.: Liebigs Ann. Chem. 1991, 1301) nebo dle autorského osvědčení Veselého a kol. (I. Veselý a kol.: AO 226905) ,O

O

o podrobí reakci s chlormethyl-ethyletherem (EOM-CI) v přítomnosti diisopropylethylaminu (DIPEA) v dichlormethanu (DCM) za vzniku chráněného laktonu 12,

který se následně deacetyluje v bezvodém methanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 13,

a získaný alkohol 13 se oxiduje Dess-Martin perjodmethanem v dichlormethanu na odpovídající aldehyd 14,

-4CZ 305221 B6

následně se aldehyd 14 podrobí reakci s dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátem v dimethoxyethanu (DME) a v přítomnosti V-bromsukcinimidu, za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4[(lZ)-2-bromo-5-cyclohexyl-3-oxopent-l-en-l-yl]-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2H-

který se poté redukcí převede na příslušný hydroxy derivát 16,

a nakonec se hydroxy derivát 16 podrobí dehydrohalogenaci tetrabutylamonium fluoridem (TBAF) v tetrahydrofuranu (THF) za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3hydroxypent-1 -yn-1 -yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17.

Způsobem podle vynálezu je tedy získán klíčový intermediát 17 přípravy alfaprostolu, který je charakteristický kompletním ω-řetězcem. Tento intermediát může být po deprotekci EOM chrániči skupiny využit k syntéze molekuly alfaprostolu pomocí známých nebo nových syntetických postupů.

Výhodou způsobu podle vynálezu je příprava látky 17 s využitím mírných reakčních podmínek, menšího počtu syntetických kroků a s využitím jediné chrániči skupiny. Rovněž jsou využívána činidla, která nemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů.

-5CZ 305221 B6

Vynález je dále osvětlen s použitím následujících příkladů, anižje jimi jeho rozsah omezen.

Příklady uskutečnění vynálezu

Přístroje a metody

Všechny komerčně dostupné chemikálie byly zakoupeny od firmy Sigma Aldrich a TCI. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (SiO₂ 60 Á, velikost částic 0,060 - 0,200 mm, Acros Organics) za použití komerčně dostupných rozpouštědel. Tenkovrstvá chromatografie byla prováděna na hliníkových destičkách potažených silikagelem (SiO₂ 60 F254 (Merck)) s vizualizací pomocí UV lampy (254 nebo 360 nm) nebo ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové. ^]H a ¹³C NMR spektra byla měřena při 25 °C na přístroji Bruker AVANCE III 400 při frekvencích 400,13 MHz pro 'H resp. 100,62 MHz pro ^l3C. Chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách ppm vůči středním signálům použitých rozpouštědel CDC1₃ a DMSO-d6. Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Pozorované signály jsou popsány jako s (singlet), br (široký singlet), d (dublet), t (triplet), a m (multiplet).

Příklad 1

Příprava [(3a/?,45',5R,6aó)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ů]furan-4-yl]methyl acetátu (12)

Do 100 ml jednohrdlé baňky byl předložen gama-lakton-A(-) 11 (0,023 mol), který byl za laboratorní teploty rozpuštěn v DCM (45 ml). Roztok byl ochlazen pod 5 °C a byl přidán DIPEA (0,058 mol) a následně EOM-C1 (0,051 mol). Po přídavku obou reakčních komponent byla chladicí lázeň odstraněna a směs se nechala míchat přes noc při laboratorní teplotě. Druhý den se do načervenalého roztoku přidala voda (25 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (EtOAc), (3x 40 ml). Organické extrakty byly spojeny a vysušeny. Izolace produktu byla provedena sloupcovou chromatografií (mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1). Byl získán produkt 12 ve formě nažloutlé olejovité látky s výtěžkem 95 %.

Charakterizace produktu: Rf: 0.3 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). *H NMR (400 MHz, CDCfi): δ 4.92 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.00 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3.58 - 3.49 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.66 2.60 (1H, m), 2.52 - 2.47 (1H, dd, 7= 18.2 Hz, J= 2.64 Hz), 2.31-2.18 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.15 (3H, t, 7= 7.08 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 176.6, 170.7, 94.1,83.5, 78.9, 63.9. 63.5. 51.3, 39.9. 37.9, 35.3, 20.8, 15.0.

Příklad 2

Příprava (3a/?,4ó^,,5R,6aA)-5-(ethoxymethoxy)-4-(hydroxymethyl)hexahydro-2//-cyklopenta[ů]furan-2-onu (13)

-6CZ 305221 B6

Do 100 ml jednohrdlé baňky byl předložen EOM-gama-lakton-A(-) 12 (0,004 mol), který byl suspendován v MeOH (35 ml). Poté byl najednou přidán K₂CO₃ a heterogenní směs se zahřívala při 35 °C (kontrola průběhu reakce prováděná tenkovrstvou kapalinovou chromatografií (TLC), mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po vymizení výchozí látky z reakční směsi (cca 3 hodiny) bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt izolován sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan, 3,5 : 0,5). Byl získán produkt 13 ve formě olejovité látky s výtěžkem 76 %.

Charakterizace produktu: Ff: 0.2 (EtOAc : n-Hexan; 3.5 : 0.5). *H NMR (400 MHz, CDCf): δ 4.92 (1H, m), 4.64 (2H, m), 4.01 (1H, m), 3.60 - 3.53 (4H, m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.52 - 2.47 (1H, dd, J= 17.64 Hz, J= 2.2 Hz), 2.40 (1H, br), 2.33 - 2.26 (1H, m), 2.12 - 2.04 (2H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.14 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, CDCf): δ 177.3, 94.3, 83.9, 79.7, 63.6, 62.6, 54.1,39.3,38.2,35.4, 15.0.

Příklad 3

Příprava (3a7?, 45,5/?, 6aSj-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-27/-cyklopenta[ó]furan^karbaldehydu (14)

O

DMP, NaHCO₃DCM. 24 h, 25 °C

O

Do 250 ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen alkohol 13 (0,029 mol), který byl rozpuštěn v DCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a najednou byl přidán najemno rozetřený NaHCO₃ (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perjodnan (0,044 mol). Chladicí lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den, byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na₂S₂O₃ (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na₂SO₂O₃ (3x 50 ml) a následně destilovanou vodou (2x 50 ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na₂SO₃ a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 14 ve formě olejovité látky ve výtěžku 97 %. Produkt byl ihned použit do dalšího reakčního kroku.

Charakterizace produktu: *H NMR (400 MHz, CDCf): δ 9.69 (1H, s), 5.00 (1H, m), 4.67 (2H, m), 4.47 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2,90 - 2.82 (1H, m), 2.49 - 2.44 (1H, m), 2.31 - 2.27 (1H, m), 1.87 - 1.80 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.01 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, CDCf): δ 199.0, 176.6, 94.3, 84.3, 77.9, 65.6, 63.9, 38.0, 36.6, 35.5, 15.1.

-7 CZ 305221 B6

Příklad 4

Příprava (3a/?,4,S',5Á,6a.S')-4-|(IZ)-2-brom-5-cyklohexyl-3-oxopent-l-en-l-yl]-5-(ethoxymethoxy )-hexahydro-2//-cyklopenta[ó]furan-2-onu (15)

Do suspenze NaH (0,022 mol) v DME (50 ml) byl při 0 °C ve 250 ml trojhrdlé baňce opatřené teploměrem, míchadlem a přívodem N₂ přidán roztok 2V-bromsukcinimidu (0,022 mol) v DME (40 ml) a roztok dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátu (0,024 mol) v DME (20 ml). Tento roztok byl míchán 1 hodinu při stejné teplotě (0 °C). Následně byl přidán roztok aldehydu 14 (0,022 mol) v DME (20 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 90 minut při laboratorní teplotě. Po této době byl roztok nalit do 100 ml destilované vody a extrahován EtOAc (3x 70 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na₂SO₄ a produkt izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze n-Hexan : EtOAc; 3:1). Byl získán produkt ve formě olejovité látky ve výtěžku 60 %.

Charakterizace produktu: 'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6.83 (1H, d, J= 9.06 Hz), 5.05 - 5.02 (1H, m), 4.65 (2H, m), 4.41 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.88 - 3.85 (2H, m), 3.62 - 3.52 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.83 -2.75 (1H, m), 2.27 (2H, m), 1.71 - 1.61 (6H, m), 1.23 - 1.13 (10H, m), 0.95 -0.83 (2H, m). ^I3C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 195.0, 33.2, 33.1, 31.8, 31.2, 26.6, 26.3, 15.2.

Příklad 5

Příprava (3a/?,4ó',5Á,6aS)-4-[( 1 Z,3<S)-2-brom-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l -en-1 —yl]—5— (ethoxymethoxy)-hexahydro-277-cyklopenta[ň]furan-2-onu (16)

Do 50 ml tříhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen keton 15 (0,0026 mol), který byl rozpuštěn v MeOH (20 ml). Roztok byl ochlazen na -40 °C a pomalu byl přidán NaBH₄(0,0025 mol). Směs byla při stejné teplotě míchána 1 h. Po této době se přidalo 5 kapek ledové kyseliny octové a veškerý MeOH byl odpařen. Zbytek byl extrahován EtOAc (3x 50 ml). Produkt 16 se izoloval sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1) a byl izolován ve formě bezbarvé olejovité látky ve výtěžku 16 %.

Charakterizace produktu: Rf: 0.48 (EtOAc : n-Hexan; 1:1). ’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 5.74 (1H, d, J= 8.69 Hz), 5.00 - 4.98 (1H, m), 4.66 (2H, m), 4,04 - 4.00 (2H, m), 3.60 - 3.55 (2H, m), 3.09 (1H, m), 2.83 - 2.76 (1H, m), 2.72 - 2.67 (1H, m), 2.64 - 2.59 (1H, m), 2.21 (2H, m), 2.10 (1H, br), 1.69 - 1.56 (6H, m), 1.23 - 1.08 (10H, m), 0.89 - 0.82 (2H, m). ¹³C NMR (100

-8CZ 305221 B6

MHz, CDC1₃): δ 176.8, 134.3, 128.9, 93.8, 83.6, 81.6, 76.7, 63.6, 53.7, 43.6, 38.1, 37.4, 35.1, 33.3,32.9,32.8, 26.6, 26.3, 15.0.

Příklad 6

Příprava (3aÁ,4₁S',57?,6a4S)-4-[(3Y)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-l-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-27/-cyklopenta[Z>]furan-2-onu (17)

Do 50 ml jednohrdlé baňky byl předložen alkohol 16 (0,00022 mol), který se rozpustil v THF (10 ml) a najednou byl přidán 1M roztok TBAF-3H₂O v THF (0,0011 mol). Roztok byl zahříván po dobu 4 hodin na 60 °C (kontrola reakce: TLC, fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po ochlazení se do reakční směsi přidalo 20 ml vody a roztok se extrahoval EtOAc (3x 20 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na₂SO4 a produkt 17 izolován sloupcovou chromatografií (n-Hexan : EtOAc; 2:1). Byla získána bezbarvá olejovitá látka ve výtěžku 30 %.

Charakterizace produktu: Rf: 0.4 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5.11

- 5.07 (1H, m), 4.70 - 4.66 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.62 - 3.55 (2H, m), 3.07

- 3.02 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.57 - 2.52 (1H, m), 2.28 (2H, m), 1.77 (1H, br), 1.70-1.61 (6H, m), 1.30 - 1.14 (10H, m), 0.91-0.86 (2H, m). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 176.8, 94.1, 84.9, 84.2, 84.0, 82.5, 63.9, 63.9, 62.9, 44.8, 44.1, 37.8, 37.5, 35.5, 33.5, 33.4, 32.9, 26.7, 26.4, 15.2.

Claims

PATENTOVÝ NÁROKY

1. Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-l-yl]-5(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu, vyznačující se tím, že se gama-lakton-A(-) 11 podrobí reakci s chlormethyl-ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku chráněného laktonu 12,

-9CZ 305221 B6 který se následně deacetyluje v bezvodém methanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 13,

5 a získaný alkohol 13 se oxiduje Dess-Martin perjodnonanem v dichlormethanu na odpovídající aldehyd 14, následně se aldehyd 14 podrobí reakci s dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátem v dimethoxyethanu a v přítomnosti /V-bromsukcinimidu, za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(lZ)-21 o brom-5-cyklohexy 1-3-oxopent-1 -en-1 -y l]-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2H-cyklopenta[b] furan-2-onu 15,

- 10CZ 305221 B6 a nakonec se hydroxy derivát 16 podrobí dehydrohalogenaci tetrabutylamonium fluoridem v tetrahydrofuranu za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-lyl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17.