DE2536003C2 - Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate - Google Patents
Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische DerivateInfo
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Description
worm
η die Ziffern 1 oder 2 und X eine Carboxylgruppe oder deren physiologisch unbedenkliche Salze
bedeuten.
Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali- Erdalkalimetallsalze, wie Natriumsalze,
Lithiumsalze, Calziumsalze oder Magnesiumsalze oder Aminsalze, wie die N-Methylglucaminsalze, die
N.N-Dimethylglucaminsalze, die Athanolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder die Morpholinsalze verstanden
werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrazol-Derivate, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
45
a) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II
(CH^Y
55
worin π die obengenannte Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkalimctallcyanid
umsetzt, die erhaltenen Cyanide verseift und die gebildeten Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre Salze
überführt oder w>
b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III
-(CH2)^1Y
-(CH2)^1Y
(ΠΙ)
worin π und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegennwart eines Deprotonierungsmittels mit
einem Malonsäursdialkylester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und decarboxyliert und die
gebildeten Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder
c) ein Pyrazol-Derivaf. der allgemeinen Formel II
-(CH2)„Y
-s y μ U
H. N (Π)
worin π und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit
Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd
einwirken läßt und die gebildeten Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt, oder
d) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel IV
-(CH1),,-,COCl
Il N (TV)
Il N (TV)
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Diazomethan umsetzt und das gebildete Diazoketon in
Gegenwart von Wasser umlagert.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man
üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.
Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise
solche Verbindungen, die als Substituenten Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.
so Diese Reaktion wi/d vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid,
N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid)
durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyaniü
oder Kaliumcyanid.
Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die
Umsetzung in Gegenwart eines Kxonenäthers durchführt
Die sich anschließende Hydrolyse der Cyanogruppe erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann
wohlbekannt sind. So werden die Nitrile beispielsweise mit starkeD Mineralsäuren (wie Chlorwasserstoff
oder Schwefelsäure) unter verschärften Bedingungen vollständig zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem
man die Malonsäure-dialkylester (wie Malonsäure-dimethylester oder Malonsäurediäthylester) in einem inerten
Lösungsmittel mit einem Deprotonierungsmittel und dann mit einem Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel
III (vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Jodid) umsetzt.
Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Xylol
61) oder Toluol) oder Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylil'her). Für diese Reaktion verwendet
mim als Dcprotoiiicniniisniiitic! Alkalimcliilliilk^holiiic (wk· Nniriiimniethylnl oder Knliiim-tert-byiyial).
Alkiilitncliillhydridc ,wie N;iiriiimhycliitl oder Kiiliumhydrid) Alküliinclnlliimkic (wie Naliiiintüiuid oder Kiiliuinamid)
oder Thalliunialkylverbindungcn (wie Thalliumäthylal).
Nach erfolgter Umsetzung werden die gebildeten Ester in an sich bekannter Weise verseift (so zum Beispiel
durch Umsetzung mit Basen wie Nairiumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumkarbonat oder
Kaliumbicarbonat in Gegenwart von Wasser) und durch Erhitzen decarboxyliert. Die Decarboxylierung kann in
Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol
oder Dekalin) durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante c) wird in an sich bekannier Weise durchgeführt, indem
man die Verbindungen der allgemeinen Formel II (vorzugsweise die Chloride, Bromide und Jodide) in einem
geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls
Benzol) mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die so hergestellten metallorganischen Verbindungen
festes Kohlendioxyd einwirken läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d) wird unter den Bedingungen durchgeführt,
welche man üblicherweise bei Arndt-Eistert-Synthesen anwendet. So kann man die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel
wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid) mit ätherischer Diazomethanlösung umsetzen
und die gebildeten Diazoketone in Wasser in Gegenwart von kolloidalem Kupfer, Silber, von Silberoxyd
oder Silbernitrat umsetzen und erhält die erfindungsgemäßen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Pyrazol-Derivate sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere
dadurch äü57.cicimcri,däu sie tine ausgeprägte sniiinilamrria'.Grisehc Wirksamkeit besü/en. eine gu'.e Magenvcrträglichkeit
zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizilät aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen
oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer
aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
Die erfindungsgemäßen Pyrazol-Derivatc werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten
antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt in üblicher Weise, indem man
die erfindungsgemäßen Stoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die
gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragfees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise
1—250 mg Wirkstoff und 50 mg—2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie Laktose, Amylose,
Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat, sowie die üblichen Zusätze enthalten. Für die topische Anwendung eignen
sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2% des Wirkstoffs enthalten.
Die bisher unbekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln Il und III können aus den entsprechenden
Carb-jr.iä··'--.estern hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid zu
den entsprechenden Carbinolen reduziert und deren Hydroxygruppe gegen Halogen austauscht, wie dies am
Beispiel der Synthese des 3-Brommethyl-l,4-diphenyl-pyrazols nachfolgend beschrieben wird:
a) Zu 5.67 g .Λ-Morpholinostyrol in 35 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gibt man nacheinander bei
Raumtemperatur 3 g Triäthylamin und eine Lösung von 6,78 g (2-Chlor-2-phenylhydrazono)-cssigsäurc-Äthylester
in 20 ml trockenem, äthanolfreien Chloroform. Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde
lang bei 40°C und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter
Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 73 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester
vom Schmelzpunkt 130—131 °C.
b) 33 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester werden mit 330 ml Dioxan und
100 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt Dann engt man die Reaktionsmischung
im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung, trocknet sie und
engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 21,15 g
1 ^-Diphenyl-pyrazol-S-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 103— 104°C.
c) 4,63 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei 0°C
tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g l^-Diphenyl-pyrazol-S-carbonsäure-äthylester in 80 ml absolu- so
tem Tetrahydrofuran versetzt
Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang, versetzt sie mit 4OmI gesättigter wäßriger
Natriumchlorid-Lösung, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man engt die organische
Phase ein, digeriert mit Hexan und erhält 14,65 g 3-HydroxymethyI-l,4-diphenyl-pyrazo.'-Rohprodukt
vom Schmelzpunkt 104 — 105° C.
d) 132 g 3-Hydroxymethyl-l,4-diphenyi-pyrazol-Rohprodukt werden mit 130 ml 63%iger Bromwasserstoffsäure
versetzt und 4 Stunden lang auf 900C erhitzt
Dann engt man die Reaktionsmischling im Vakuum ein und entfernt den Überschuß an Bromwasserstoff
durch mehrfaches Aufnehmen des Rückstandes mit Toluol und Einengen im Vakuum.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält 103 g S-Brommethyl-i^-diphenyl-pyrazol
vom Schmelzpunkt 99° C.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) 2,81 g 3-Brommethy!-l,4-diphenylpyrazol werden in 30 ml absolutem Acetonitril mit 1,17 g Kaliumcyanid
und 300 mg Dibenzo-18-krone-6 10 Stunden lang bei 400C gerührt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt sie mit Wasser, extrahiert mit Methyienchlorid, wäscht die organische Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt sie mit Wasser, extrahiert mit Methyienchlorid, wäscht die organische Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Man erhält so 2,6 g(l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril als Rohprodukt,
bj' 2,6 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril-Rohprodukt werden bei einer Reaktionstemperatur von 500C
bj' 2,6 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril-Rohprodukt werden bei einer Reaktionstemperatur von 500C
mit 20 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde lang gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung
ίο mit Wasser, extrahiert sie mit Methylisobutylketon, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein
und erhält 2,3 g(l,4-Diphenyl-3-pytazolyl)-acetamid als Rohprodukt.
c) 2,3 g (l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril als Rohprodukt werden mit 40 ml lO°/oiger wäßriger Natronlauge
unter Argon 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
Dann kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad ab, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die Methylenchlorid-Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert, und man erhält 1,25 g (l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure
vom Schmelzpunkt 131 -133° C.
a) Eine Mischung von 2,6 g (l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril-Rohprodukt (hergestellt nach Beispiel la)
und 15 ml 80%iger Schwefelsäure wird auf 1200C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Phase,
trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst, mit 10%iger Salzsäure ausgefällt,
abfiltriert, gewaschen und bei 600C im Vakuum getrocknet. Dann kristallisiert man ihn aus Toluol um und
erhält 1,6 g(l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure vom Schmelzpunkt 131 —133°C.
b) 200 mg (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure werden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit
7,6 ml 0,1 η wäßriger Natronlauge versetzt und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird nochmals in 10 ml absolutem Äthanol aufgenommen und wiederum im Vakuum
eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit absolutem Diäthyläther
versetzt und man erhält das Natrium-(1,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-acetat als amorphes Pulver.
a) Zu einer Lösung von 5,6 g Thaiiiumäthyiai in 120 mi absolutem Benzol gibt man nacheinander 3,84 g
Malonsäurediäthylester und 4,7 g 3-Brommethyl-l,4-diphenylpyrazol und rührt die Mischung 16 Stunden
lang bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Diäthyläther und versetzt sie mit
100 ml Eiswasser. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Man erhält so 53 g 2-(l,4-Dipheny!-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäurediäthylester als Rohprodukt.
b) 6,9 g des so erhaltenen 2-(l,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure-diäthy!äther-Rohprodukts werden
mit 2,7 g Natriumhydroxyd — in 30 ml Wasser gelöst — und 30 ml Dioxan versetzt und 3 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, verdünnt den Rückstand mit 100 ml
Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure bis auf pH-1 an
und isoliert das abgeschiedene ölige Rohprodukt
Das so erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingeengt,
so Man erhält so 4,25 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure vom Schmelzpunkt 172°C.
so Man erhält so 4,25 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure vom Schmelzpunkt 172°C.
c) 4,1 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure werden langsam auf 200CC erhitzt Man hält die
Reaktionstemperatur noch 20 Minuten lang bei 200°C, läßt erkalten, kristallisiert das erhaltene Produkt aus
Toluol um und erhält 23 g3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäurc vom Schmelzpunkt 128—129° C.
d) 200 mg 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäurc werden unter den Bedingungen des Beispiels 2b) in das
amorphe Natrium-3-(1,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-propionat umgewandelt
Versuchsdurchführung
1. Carragenin-Pfotenödem-Test
(vgl. Proc. Soc. Exptl. BioL Med. 111,1962,544)
(vgl. Proc. Soc. Exptl. BioL Med. 111,1962,544)
In der Rattenpfote wird eine akute exsudative Entzündung durch Injektion einer Carrageninlösung erzeugt
Diese Entzündung ist durch Antiphlogistika hemmbar. Das Ödem wird volumetrisch gemessen.
Es werden männliche (SPF) Wistar-Ratten in einer Gewichtsspanne von 120—140 g verwendet. 16 Stunden
vor der oralen Gabe der Substanzen werden die Tiere vom Futter abgesetzt, sie erhalten Wasser ad libitum. Als
Reizmittel dient Carrabenin. 10 mg/ml Carragenin werden in 0,9%iger Kochsalzlösung aufgenommen, 0,1 ml
werden in die Rattenpfote injiziert
Die Einzeldosis der zu prüfenden Substanz wird pro Versuchstier einmal eine Stunde vor Ödeminduktion in
0,5 ml des Vehikels pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Als Vehikel dient physiologische Kochsalzlösung; bei
nicht wasserlöslichen Substanzen wird eine Mikrosuspension in physiologischer Natriumchlorid-Lösung mit
hydrophiles Polyoxyethylenstearat — Hersteller ICI Inc. USA — Versuchsansatz:
Für jede Dosisgruppe werden 5 Tiere eingesetzt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten
Hinterpfote werden die Substanzen oral verabreicht; eine Stunde später wird die Entzündung durch
interplantare Injektion von 0,1 ml Reizmittel gesetzt. Nach weiteren 3 Stunden werden die Pfotenvolumina
erneut gemessen und die Entzündungshemmung errechnet.
Auswertung:
% Hemmung — 100 —
Y- 100
10
Y = Durchschnittliche Differenz der Pfotenvolumina in der behandelten Gruppe
Z = Durchschnittliche Differenz der Pfotenvolumina in der in der Kontrollgruppe
Z = Durchschnittliche Differenz der Pfotenvolumina in der in der Kontrollgruppe
2.Ulkus-Test
(vg!. Arch. !nt. Pharmaccdys. 192,197!,370 ff.)
(vg!. Arch. !nt. Pharmaccdys. 192,197!,370 ff.)
Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Eutzündungshemmern stellt das Auftreten
von Magenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden.
Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne von 130± 10 g.
16 Stunden vor Versuchsbeginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum.
Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral in Natriumclond gelöst oder als
Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg % hydrophiles Polyoxyethylenstearat — Hersteller ICI Inc. USA —
appliziert
3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3%igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau
intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl und Größe von
Epithelläsionen und Ulcera, die durch Farbstoffanreicherung hervortreten, untersucht.
15
20
25
30
| Nr. | Substanz | Carragenin-Photenödem- Test Dosis in % mg/kg Hemmung Tier |
34 53 64 |
Versuchsauswertung | Ulkus-Tcst Dosis in mg/kg Tier |
Anzahl | Fläche in mm |
| 1 | l,4-Diphenyl-3-pyrazolylessigsäure (Erfindung) |
15 30 75 |
37 43 54 |
30 60 100 |
1,6 3,4 12,6 |
13 2,0 9,6 |
|
| 2 | l-PhenyI-3-(4-chlorphenyl)-4-pyrazolyl- essigsäure (= Lonazolac) (DE 19 46 370) |
15 30 75 |
43 52 67 |
30 60 100 |
9,0 10,6 203 |
6,5 8,0 22,4 |
|
| 3. | 13,4-Triphenyl-5-pyrazolyl-essigsäure (DE 23 12 256) |
15 30 75 |
30 60 |
12,4 18,6 |
7.0 193 |
||
35
45
50
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäße Substanz 1 den vorbekannten strukturanalogen Verbindungen 2
und 3 überlegen ist, weil sie bei etwa gleich starker antiinflammatorischer Wirksamkeit geringere Magenulcera
erzeugt
60
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel Iworin π die obengenannte Bedeutung besitzt und Y ein Halogenaiom darstellt, mit einem Alkaümetaücyanid umsetzt, die erhaltenen Cyanide verseift und die gebildeten Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder
b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel IK-(CHj),,-,Y(ΠΙ)worin η und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines Dcprolonicrungsmiticls mil einem Malonsäurcdialkylcstcr umsetzt, das erhaltene Rcakiionsprodukt verseift und decarboxylicrt und die gebildeten Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder c) ein Pyrazol- Derivat der allgemeinen Formel 11(CH2)„Y(Π)worin η und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken läßt und die gebildeten Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt, oderd) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel IV(CH2)^iCOCl(TV)worin π die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Diazomethan umsetzt und das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Wasser umlagert3. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein Pyrazol—Derivat gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.20Die Erfindung betrifft Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel Iω *30
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2536003A DE2536003C2 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
| DE19762633992 DE2633992A1 (de) | 1975-08-08 | 1976-07-26 | Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| CH995076A CH626349A5 (de) | 1975-08-08 | 1976-08-04 | |
| LU75548A LU75548A1 (de) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | |
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