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DE2931418A1 - Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2931418A1
DE2931418A1 DE19792931418 DE2931418A DE2931418A1 DE 2931418 A1 DE2931418 A1 DE 2931418A1 DE 19792931418 DE19792931418 DE 19792931418 DE 2931418 A DE2931418 A DE 2931418A DE 2931418 A1 DE2931418 A1 DE 2931418A1
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DE
Germany
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formula
salts
quinoxaline
compounds
hydrogen atom
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DE19792931418
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DE2931418C2 (de
Inventor
Alan Charles Barnes
Peter John Ramm
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

■""" J. ^™
2831418
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Imidazochinoxaline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung, deren
Verwendung als Arzneimittel und die sie
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Imidazochinoxaline und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. :
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I:
CQDR
(I)
bereitgestellt, worin - . \ .
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, und
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff— oder ein Halogenatora bedeuten,
und deren Salze.
030009/0722
Es versteht sich, daß die in der vorliegenden Anmeldung genannten Alkyl- und Alkoxyreste mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxyreste sein können.
So bedeutet z.B. R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest. X kann z.B. ein Wasserstoff atom oder einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentoxyrest bedeuten.
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, können jeweils beispielsweise ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ können mit Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure,oder Arylsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können mit Metallen oder Basen, z.B. Stickstoffbasen, Salze bilden. Metallsalze können z.B. diejenigen sein, die mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, mit Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, oder mit Metallen, wie z.B. Magnesium oder Aluminium, gebildet werden. Additionssalze, die mit Stickstoff enthaltenden Basen gebildet werden können, umfassen z.B. Ammoniumsalze und Salze, die gebildet werden mit Aminen, wie Lysin, Arginin, Triethanolamin und Tri-(hydroxymethyl)-aminomethan.
D-".e Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze bet-Ltze« interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine anti-allergische Aktivität. ·
030000/0722
2S31418
Es versteht sich, daß für die pharmazeutische Verwendung die 1 vorstehend genannten Salze physiologisch verträgliche Salze sein werden, wobei jedoch andere Salze, z.B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren physiologisch verträglichen Salzen verwendet werden können.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest bedeutet und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder Chloratom bedeuten, und deren Salze und insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest bedeutet und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren Salze, insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, X und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die folgenden;
Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, Äthyl- 7, e-j-dichlorimidazof 1.2-a] chinoxalIn-2--carboxylat, 7,8-Dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, 7-Chlorimidazo[l.2-a]chInoxalin-2-carbonsäure, 8-Chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, 4-Äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure und 4-Carbamoylimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure und deren Salze, wie
Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat und
Natrium-imidazo-[l.2-a]chinoxalin-2-carboxylat.
030009/0723
■- 8- 2831418
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, wobei diese Verfahren weitere Merkmale der Erfindung darstellen:
A. Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Cyclisierung einer Verbindung der Formel:
CH0-CO-COOR1 ί 2
(IV)
(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet), wobei eine Verbindung der Formel I (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) erhalten wird.
Die Cyclisierung wird geeigneterweise durch Erhitzen, vorzugsweise durch Erhitzen bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthanol, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IV kann gewünschtenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(II)
(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel III
Hai - CH2 - CÖ - COOR1 (III)
OSD009/0 722
(worin Hal und R1 wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel IV (wie vorstehend definiert) erhalten wird,
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Iostmgsmittels, wie z.B. Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
B. Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasser stoff atom bedeutet:
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert (worin R einen Alkylrest bedeutet). Man verwendet vorzugsweise eine Verbindung der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalihydroxids, z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxid, durchgeführt.
Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatorn bedeutet, gewünschtenfalls durch Veresterung in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden kann, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei sämtlichen der vorstehenden Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die gebildete Verbindung der Formel I oder deren Salz normalerweise aus dem Reaktionsmedium isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Säureaddxtionssalze übergeführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure, wie denjenigen, die vorstehend erwähnt worden sind, vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Mengen umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können gewünschtenfalls .in-deren Metallsalze oder Basenadditionssalze, vorzugsweise Additionssalse mit Stickstoff enthaltenden Basen, übergeführt werden, indem man
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mit einer geeigneten Metallverbindung oder organischen oder anorganischen Base umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind aus der Literatur bekannt.
Wie vorstehend festgestellt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte anti-allergische Aktivität, wie nachstehend veranschaulicht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze sind somit grundlegend bei der Humantherapie, insbesondere bei der Behandlung von Asthma und Bronchialasthma allergischen Ursprungs, von Interesse.
Pharmakologische Aktivität'
Die kutane Anaphylaxie kann bei der Ratte durch intradermische (ID) Sensibilisierung mit Antiserum induziert werden, woran sich drei Tage danach eine systemische Reizung mit Antigen anschließt. Man verwendet Evans blue-Farbstoff, der mit dem Antigen injiziert wird, als Markierungsmittel, um das Ausmaß der lokalen Reaktion zu unterstützen. Anti-allergische Wirkstoffe inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wurde von Ovary (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology11, S.358-367, Ed. Brown, Pergamon Press, beschrieben.
Tie e: . "
Ma: "erwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 22C -.., in Gruppen von sieben Tieren.
(A3aun-:gefälltes Ovalbumin)
1. Man wäscht 120 g Al(OH)3-GeI in 140 ml Salzlösung (die Verwendung eines Mazerators erleichtert das Mischen).
2. Man zentrifugiert bei 3000 UpM während ca. 10 Minuten.
3. Man resuspendiert den Niederschlag mit 300 ml pulverförmiges Ei albumin (1,3 mg/ml) in Salzlösung und läßt 30 Minuten stehen.
4. Man zentrifugiert bei 30ΌΟ UpM während 10 Minuten.
5. Man wiegt den feuchten Niederschlag und gibt zu jedem g Gewicht 1 ml Salzlösung. Man bewahrt im Kühlschrank auf.
(Menge ausreichend für 60 Ratten für ein dreitägiges Sensibilisierungsprogramm.)
Herstellung_des Antiserums (d.h. Anti-Ovalbumin)
1. Man injiziert 1 ml des Alaun-gefällten Ovalbumins subkutan in Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g an den Tag er. O, 2 und 4.
2. Mari läßt die Ratten am Tag 14 entweder durch Kardialpunktür oder über die dorsale abdominale Aorta verbluten.
3. Man sammelt gleiche Mengen an Serum von jedem Tier und mischt
gründlich.
4. Man bewahrt 2 ml Aliquots bei -20° C in Plastikröhrchen auf.
Serumverdünnung_für_die_PCA
Das Antiserum für die Sensibilisierung wird derart verdünnt, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml in die Kontrolltiere eine durchschnittliche Bewertung für einen einzelnen Fleck unter Verwendung eines 4-Punkte-Bewertungssystems von 2,0 bis 3,5 ergibt.
030009/072a
2831418
Methode
A. Sensibi Ii si erunq :
Die Ratten werden mit Nembutal C4O bis 60 rag/kg i.p.) anästhetisiert und dann durch vier ID-Injektionen (jeweils 0,1 ml) in den rasierten Rücken sensibilisiert· Die Tiere werden dann für die Entwicklung der Sensibilisierung drei Tage belassen.
B. Reizung:
Die sensibilisierten Ratten erhalten oral oder intravenös unmittelbar vor der intravenösen Reizung über die oberflächliche Penisvene mit 1 ml einer Antigen/Evans blue-Mischung (1 mg pulverförmiges Eialbumin in 0,5 ml Salzlösung plus 0,5 ml 1%-iges Evans blue) den Wirkstoff. Die Injektionen werden durch Verwendung einer automatischen, sich selbst füllenden 1 ml-Glasspritze beschleunigt. Die "gereizten" Ratten werden nach 30 Minuten getötet (gewöhnlich durch Rückenmarkspunktur), und man entfernt ihre Haut an der Rückenoberfläche. Man bestimmt den Grad und die Fläche der Blaufärbung, die der anaphylaktischen Reaktion proportional sind, mit Hilfe eines 4-Punkte-Bewertung ssystems.
Berechnung en
1. Gesamtbewertungen für die Plazierungen 1, 2, 3 und 4 = X
2. Durchschnittswert von X für jede Gruppe = X
3. Xt = X für die Testgruppe
Xc = X für die Kontrollgruppe
4. % Inhibierung = χ
Xc 1
5. ED5 = Wirkstoffdosis, die eine 50%-ige Inhibierung ergibt,
Die EPcQ-Werte für die untersuchten Verbindungen bei der passiven kutanen Anaphylaxie (bei Ratten) lassen sich wie folgt darstellen:
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2911418
Verbindung \ ED50 mg/kg p,o.;
■von Beispiel i mg/kg i,v,' O,73 j
ι - - O,Q73 \ - — j
3 "! O, 20 j O,71
4 0,12 - - ' —
5 . - . ; 0,83
6 3,13
7 0,O73
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die zumindest eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten.
Für :die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze, entweder in fester .oder flüssiger Form in die herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, eingearbeitetwerden. Die Zusammensetzungen können z.B. in einer für die orale, rektale oder parenterale (einschließlich topische) Verabreichung ge- eigneten Form vorliegen. Bevorzugte Formen umfassen Tabletten, überzogene Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, Sirupe, Aerosole, Cremes, Salben und Lösungen, z.B. für die .Injektion.
Der Wirkstoff kann in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingebracht werden„ wie z.B. Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate,-Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel- und/oder Konservierungsmittelβ
""'"-■ ■ "■ ' : 03ÖÖÖ8-/ÖT2f . ■ ' : ."":"'- ■ ' ■
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Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen in Dosiseinheiten fermuüert werden, wobei jede Einheit für die Zufuhr einer festgelegten Wirkstoffdosis geeignet ist. Geeignete Dosierungseinheiten für den Erwachsenen enthalten 0,25 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 25 mg, Wirkstoff· Die tägliche orale Dosis, die gemäß der verwendeten Verbindung dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert werden kann, kann beispielsweise 0,25 bis 1OO mg je Tag beim Erwachsenen betragen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Imidazof1.2-a1chinoxalin-2-carbonsäure Stufe Ά: l-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-aminochinoxalinium-bromid
Man rührte eine Lösung von 0,9 g 2-Aminochinoxalin und 1,25 g Äthylbrompyruvat in 25 ml Dimethoxyäthan über Nacht bei Raumtemperatur, um 1,58 g'quaternäres Salz als blaßgelben kristallinen Feststoff zu erhalten.
Stufe"B: Äthylimidazof1.2-alchinoxalin-2-carboxylat
Man kochte eine Suspension von 0,4 g 1-Carbäthoxycarbonylraethyl-2-aminochinoxalinium~broraid in 15 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß, um eine klare orangefarbene Lösung zu ergeben. Die Einengung der Lösung auf die Halfte ihres Volumens ergab 0,25 g Äthylimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carboxylat als blaßgelben kristallinen Feststoff. Die Umkristallisation aus Äther/Methanol ergab weiche weiße Nadeln [F = 184-187°C (verschlossenes Rohr)].
Analyse: ci3HnN3°2
Berechnet: C 64,72 H 4,60 N 17,42 %
' cUÄd^" 64,80 4,66 17,47 %
Stuxet C: Imidazof 1.2-alchinoxalin-2-carbonsäure
Man behandelte eine Suspension von 0,63 g Äthylimidazo[l.2-a]- -hinoxalin-2-carboxylat; in 30 ml Wasser und 10 ml Äthanol mit ..> 2.1 in Watriumhydroxidlösung und kochte die Mischung 1 Stunde
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am Rückfluß, was zur Bildung einer klaren gelben Lösung führte. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und die wäßrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, woraufhin sich 0,6 g Itnidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure in Form eines lederfarbenen kristallinen Feststoffs abschieden, F = 274 bis 275°C.
Analyse: C11H7N3O2
Berechnet: C 61,97 H 3,31 N 19^71 %
Gefunden: 61,62 3,33 19,71 %
Beispiel 2 Äthyl-7,8-dichlorimidazof1.2~a1chlnoxalin-2-carboxylat
Stufe A: l-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-amino-6,7-dichlorchinoxalinium-bromid
Man rührte eine Lösung von 0,2 g Dichloraminochinoxalin und 0,2 g Äthylbrömpyruvat in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur, woraufhin man 0,1 g quaternäres Salz als blaßgelben kristallinen Feststoff erhielt. Beim Stehenlassen des Filtrats während mehrerer Tage schied sich eine zweite Fraktion des quaternären Salzes in Form von 0,065 g eines gelb-braunen kristallinen Feststoffs ab. Gesamtausbeute: 0,165 g.
Stufe B: Herstellung von Äthyi-7,8-dichlorimidazori.2-a]chinoxalin-2-carboxylat
Man rührte eine Suspension von 0,3 g 1-Carbäthoxycarbonylmethyl- ^-amino-e^-dichlorchinoxalinium-bromid in 400 ml Äthanol unter Rückfluß, woraufhin man nach 1 1/2 Stunden eine klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf ca. 20 ml eingeengt, und es schieden sich dann 0,22 g Äthyl-7,8-dichlorimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carboxylat als weicher pinkfarbener kristalliner Feststoff ab, F =297 bis 299°C. Das Produkt wurde aus Äthanol eu blaß-pinkfarben-weißen weichen Nadeln umkristallisiert.
030009/0722
-ι6- 283 H18
Analyse:
Berechnet: C 50,32 H 2,90 N 13,55 Cl 22,90 % Gefunden: 50,17 2,93 13,48 23,30 %
Das Dichloraminochinoxalin kann nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Herstellung von 7,8-Dich!oral!oxazin
Man rührte eine Lösung von 10 g 4,5-Dichlor-o-phenylendiamin, 9 g Alloxan-hydrat und 1,5 g Borsäure in 250 ml Eisessig über Nacht bei Raumtemperatur, woraufhin man eine braun-schwarze Lösung erhielt, aus der sich ein gelber bis lederfarbener kristalliner Feststoff abschied. Das Alloxazin wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Ausbeute:" 15,0 g, P > 3 7O°C.
b) Herstellung von 2-Amino-6,7-dichlorchinoxalin
Man erhitzte eine Lösung von 2 g Dichloralloxazin in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren allmählich auf 24Ö°C und hielt dann 10 Minuten bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert, um 0,73 g Dichloraminochinoxalin als orangefarbenen kristallinen Feststoff zu ergeben, F = 22O°C.
Analyse: CgH5N3Cl2
Berechnet: C 44,89 H 2,35 N 19,63 % Gefunden: 44,96. · 2,55 19,23 %
Beispiel 3 7,8-Dichloriniidazori.2-a1chinoxalin-2-carbonsäure
Man rührte eine Suspension von 0,5 g Äthyl-7,8-dichlorimidazo-[l.2-a]chinoxalin-2-carboxylat in 60 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 20 ml ln-Natriumhydroxidlösung 3 Tage. Der Feststoff löste sich langsam und wurde durch das unlösliche Natriumsalz ersetzt das in Suspension (500 ml Wasser) angesäuert wurde, um 0,4 g
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293U18
Imidazochinoxallncarbonsäure als weißen kristallinen Feststof zu ergeben.
IR-Spektrum (KBr)
OH = 345O cm"1
CH = 314O cm"1 (Imldazol-CH)
CO = 1695 can"1
Beispiel 4
7- und 8-Chlorimida2o[l.2-a]chinoxalin-2-carbonsauren
Stufe A; l-Carbäthoxycarbonylmethyl^-amino-e- und —7—chlor^ chinoxalinium-bromide
Man rührte eine Lösung von 3 g 6- und ^-Chlor^-aminochinoxalinen und 3,5 g Äthylbrompyruvat in 100 ml Dimethoxyäthan über Nacht bei Raumtemperatur, um 3,14 g gemischte quaternäre Salze als blaßgelben kristallinen Feststoff zu erhalten. Nach mehrtägigem Stehenlassen des Filtrats erhielt man zv?ei \^eitere Fraktionen des Salzes (1,05 g und 0,28 g). Die Gesamtausbeute an 6- und 7-Chlor-2-aminochinoxalin-quaternären Salzen betrug 4,47 g. -■■-.
Stufe B: Äthyl-7- und Äthyl-8-chlorimidazor 1.2-alchinoxalin-2-carboxylate
Man rührte eine Suspension von 3,1 g gemischten 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-amino-6-chlorchinoxalinium- und 1-CarbäthoxycarbonyImethy1-2-amino-7-chlorchinoxalinium-quaternären Salzen in 25O ml Äthanol 1 l/2 Stunden unter Rückfluß, um eine klare orangefarbene Lösung zu erhalten, aus der sich beim Einengen und Abkühlen 2,0 g eines weichen blaß-pinkf arben-weißen kri-' stallinen Feststoffs als Mischung aus 7- und 8-Chlorimidazochinoxalinen abschied, F= 220 bis 227°C. Versuche, die Isomeren durch Säulenchromatographie zu trennen, schlugen.fehl, jedoch erhielt man die gemischten Isomeren in reiner Form (ca. l:l-Mischung> als weichen weißen kristallinen Feststoff (F = 231 bis 243°C) nach der Chromatographie. :
-.0300007 0.722
293 Ul 8
Analyse: C13H10N3O2Cl
Berechnet: C 56,62 H 3,63 N 15,25 % Gefunden: 56,60 3,74 15,14 %
Stufe C: 7- und 8~Chlorimidazori.2-alchinoxalin-2-carbonsäuren
Man rührte eine Suspension von 0,6 g gemischten Äthyl-7- und Äthyl-8-chlorimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carboxylaten in 60 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 10 ml In-Natriumhydroxidlösung 2 Tage, woraufhin man 0,54 g eines weißen granulären PestStoffs als Mischung der Natriumsalze erhielt. Der Feststoff wurde in 400 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, woraufhin sich 0,49 g gemischte Chlorimidazochinoxalincarbonsäuren als weißer kristalliner Feststoff abschieden.
Das Monochlorchinoxalin der Stufe A kann nach der folgenden Methode hergestellt werden:
Herstellung von 8-Chlor- und 7-Chlor-alloxazin
Man rührte eine Lösung von 11 g 4-Chlor-o-phenylendiamin, 10 g Alloxan-hydfat und 0,64 g Borsäure in 150 ml Eisessig über Nacht, um Chloralloxazine als blaßgelb-braunen kristallinen Feststoff zu erhalten. Das Waschen -mit Wasser und heißem Äthanol ergab 14 g eines blaßgelben kristallinen Feststoffs.
Herstellung von 6- und 7-Chlor-2-aminochinoxalinen
Man erhitzte allmählich eine lösung von 10 g 8-Chlor- und 7-Chlor-alloxazinen in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure auf 240°C und hielt. 10 Minuten bei dieser Temperatur. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab eine Mischung von 5 g 6- und 7-Chlor-2-aminociinoxalinen als gelben kristallinen Feststoff (F = 197 bis 2O3°C nach der Umkristallisation aus Äthanol). Versuche, die Isomeren durch Kristallisation oder Chromatographie zu trennen, schlugen fehl.
O30ÖÖ0/Ö722
Beispiel 5
4-Äthoxyiroidazor1.2-a1chinoxalin-2-carbonsäure
Stufe A: l-Carbäthoxycarbonylmethyl^-amino-S-chlorchin- - - oxalinium-bromid
Man rührte eine Lösung von 9 g ^-Amino-S-chlorchinoxalin und 12. g Äthylbrotnpyruvat in 180 ml Dimethoxyäthan über Nacht, um 5,33 g quaternäres Salz als blaßgelben kristallinen Feststoff zu erhalten. Beim Stehenlassen des Filtrats im Kühlschrank während mehrerer Tage erhielt man zwei weitere Fraktionen des quaternären Salzes (1,20 g uncT 3,62 g). Gesamtausbeute an Salz =10,22 g.
Stufe B: Äthyl-4-äthoxyimidazor1.2-aichinoxalin—2-carboxylat
Man erhitzte eine Suspension von 3,5 g l-Carbäthoxycarbonyl— methyl-2-aminD-3-chiorchinoxalinium-bromid in 250 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß, um eine klare blaßgelbe Lösung zu erhalten, die auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und abgekühlt wurde, woraufhin man 1,0 g Äthyl-4(5H)-oxoimidazö[l.2-a]-chinoxalin-2-carboxylat als weißen kristallinen Feststoff erhielt. Das FiItrat wurde, weiter eingeengt, um 1,04 g eines weißen kristallinen Feststoffs zu ergeben, der eine Mischung von Oxoimidazochirtoxalin und 0-Äthyl-imidazochinoxalin war. Die Produkte wurden an einer Silicagel-Säule unter Eluierung mit Äthylacetat getrennt, um 0,55 g O-Äthyl-Verbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Stufe Ct 4-Äthoxyimidazor1.2-alchinoxalin-2-carbonsäure
Man rührte eine Suspension von 0,5 g 0-Äthyl-imidazochinoxalin in 50 ml Wasser, 15 ml Äthanol und 8 ml ln-Natriumhydroxidlösung über Nacht, um eine klare farblose Lösung zu erhalten. Das Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ergab 4-Äthoxyimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure (F «= 220 bis 222°C). ■,-.-■
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Analyse: C. 13H11N 3°3 •1/2H 2° N 15, 78 %
Berechnet: C 58, 64 H 4, 54 15, 74 %
Gefunden: 59, 04 4, 54
Beispiel 6
4-CarbamoylimidazoFl.2-a^chinoxalin-2-carbonsäure
Stufe A: l-Carbäthoxycarbonylmethyl^-amino-S-carbamoylchinöxalinium-bromid
Man rührte eine Lösung von 1 g 2-Amino-3-carbamoylchinoxalin [hergestellt aus 2-Chlor-3-carbäthoxychinoxalin nach der Methode von A.H. Gowenlock, G,T. Newbold und F.S. Spring, JCS (1945) S. 622-625] 2 Tage in 50 ml Dimethoxyäthan mit Äthylbrompyruvat, um das quaternäre Salz in Form von 1,44 g eines gelben kristallinen Feststoffs zu ergeben.
Stufe B; Äthy1-4-carbamoy!imidazo[1.2-alchinoxalin-2-carboxylat
Man rührte eine Suspension von 1,0 g quaternärem Salz in 100 ml Äthanol 1 1/2 Stunden unter Rückfluß, um eine klare gelbe Lösung zu erhalten* Die Einengung der Lösung ergab 0,55 g Carbamoyliraidazochinoxalin als blaßgelben kristallinen Feststoff. Das Produkt wurde aus Äthanol in Form weicher weißer Nadeln umkristallisiert (F = 28O bis 284°G).
■ ■- ■ ....-"*"-■ " - . " ■■._■'_' " - -■-."■ Analyser ci4Hi2N4°3
Berechnet: C 59,15 H 4,25 N 19,71% .
Gefunden: 58,78 4,35 19,51 %
Stufe C: 4-Carbamoylimidazor1.2-a1chinoxalin-2-carbonsäure
Man rührte eine Suspension von O,315 g des Esters in 35 ml Wasser, 12 ml Äthanol und 6 ml In-Natriumhydroxidlösung über Nacht, um eine weiße Suspension des Natriumsalzes zu erhalten. Die Suspension wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um 0,28 g der Carbonsäure als lederfarbenen kristallinen Feststoff zu ergeben (F = 298 bis 300°C). L
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Analyse
Berechnet: C 52,56 H 3,68 N 20,43 %
Gefunden: 52,12 3,61 2O,O2 %
Beispiel 7
Tri- (hydroxymethyl j-methylanimoniura-iinidazo-fl« 2-aTchinoxalin-* 2-carboxylat
Man rührte eine Suspension von 2,5 g Imidazo[ 1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure und 1,5 g Tri-(hydroxymethyl) ^e thylamin in 2 1 Methanol am Rückfluß, bis sich sämtliche Feststoffe gelöst hatten. Die Lösung wurde auf ca. 70 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert, um 2,9 g (72 %) Tri-(hydroxymethyl)-methylammoniutnimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carboxylat zu ergeben, -F = 242 bis 244°C.
Analyse: C15H18N4O52
Berechnet: C 53,17 K 5,51 N 16,53 %
Gefunden: 53,13 5,43 " 16,51 %
Beispiel 8 ■
Katrium-imidazof1.2-a1chinoxalin-2-carboxylat
Man gab 2n-wäßrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zu einer , rc-i'hrtcn Suspension von 2 g -Imidazo[ΐ. 2-a]chinoxalin-2-carbonsäure in 20 ml Wasser, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte (pH .boxKj Endpunkt: 9 bis 1O). Danach gab man Aceton zu und filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, um 1,8 g Natriumimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat zu erhalten, F > 300 C.
Beispiel 9
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
Imidaso[ 1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure . 2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiümstearat)
quantum satis für eine Tablette von 100 mg
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- 22- 293U18
Beispiel 10
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
7,8-Dichloriinidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure 2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
quantum satis für eine Tablette von 100 mg
Beispiel 11
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-imidazo[1.2-a]-chinoxalin-2—carboxylat 2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
quantum satis für eine Tablette von 100 mg
030009/0722

Claims (13)

  1. 2931410
    Or. F. Zurnstein sen, - Dr. f=. Assnarn - Or. Λ. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer- DlpL-lng. F. Klingseisen - Dr. F- Zumstein Sun.
    PATENTANWÄLTE
    80OO München 2 - Brauhausstraße A - Telefon Sammel-Nr. 3253-41 - Telegramme Zumpat · Teiex 529979
    14/9O/N
    Cas RL 21/d
    Patentansprüche
    Imidazochinoxaline der allgemeinen Formel X:
    COOR
    (I)
    worin ;
    R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und
    Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten,
    sowie deren Salae. :
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 worin R ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest bedeutet und Y und 2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren Salze. .
    030009/0722
    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
    R ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen Athoxyrest bedeutet und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren Salze.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R, X und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und Y ein Wasserstoff— oder Chloratom bedeutet, und deren Salze.
  5. 5. Eine der folgenden Verbindungen:
    Imidazo [ 1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, Äthyl-7,8-dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat, 7,8-Dichlorimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, 7-Chlorimidazo[l.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, 8-Chlorimidazo[l,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure, 4-Äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure und 4-Carbamoylimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure und deren Salze.
  6. 6. Eine der folgenden Verbindungen:
    Tri-(hydroxymethyl)-methylammoniura-imidazο[1.2-a]chincxalin-2-carboxylat und
    liatrium-imidazo[ 1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und deren Salzen, da du r c h g e k e η η ζ ei c h η et , daß man eine Verbindung der
    Poinrel Πι ■■"■."/' _."-■""
    030009/072
    (worin X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel III:
    Hai - CH2 - CO - COOR1 (III)
    worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R· einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV:
    CH0-CO-COOR
    (IV)
    zu erhalten, worin X, Y, Z, R1 und Hai wie vorstehend definiert sind» die einer Cyclisierung durch Erhitzen unz erzog en wird, um eine Verbindung der Formel I.:
    COOR«
    zu erhalten, worin X, Y, Z und R1 wie vorstehend definiert sind, die gewünschtenfalls der Einwirkung einer Mineraloder organischen Säure unterzogen wird, um ein Salz zu erhalten, oder einer Hydrolyse unterzogen wird, um die. entsprechende Säure der Formel Iß:
    -COOH
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    zu erhalten, worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind, die gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder verestert wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt wird,
    die Cyclisierung durch Erhitzen, vorzugsweise durch Erhitzen bei der Rückflußtemperatür der Reaktionsmischung, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines organischen Losungsmittels, wie eines Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol, durchgeführt wird,
    die Hydrolyse des Produkts der Formel I. mit Hilfe eines Alkalihydroxids, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt wird.
  9. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und ihren physiologisch verträglichen Salzen bestehen.
  10. 10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2, 3 oder 4 und deren physiologisch verträglichen Salzen bestehen.
  11. 11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen gemäß Anspruch 5 und deren physiologisch verträglichen Salzen bestehen.
  12. 12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Verbindungen gemäß Anspruch 6 bestehen.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12 enthalten.
    030009/0722
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