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DE2332731A1 - Chinolin-carbonsaeure-(2)-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate - Google Patents

Chinolin-carbonsaeure-(2)-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate

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Publication number
DE2332731A1
DE2332731A1 DE2332731A DE2332731A DE2332731A1 DE 2332731 A1 DE2332731 A1 DE 2332731A1 DE 2332731 A DE2332731 A DE 2332731A DE 2332731 A DE2332731 A DE 2332731A DE 2332731 A1 DE2332731 A1 DE 2332731A1
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DE
Germany
Prior art keywords
acid
quinoline
amide
carboxylic acid
tetrazol
Prior art date
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Pending
Application number
DE2332731A
Other languages
English (en)
Inventor
David Edmund Bays
Gwynn Pennant Ellis
Mervyn Evan Peel
David Martin Waters
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

"Chinolin-carbonsäure-(2)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate"
Priorität:
1972, Grossbritannien,. Nr. 30 990/72
Die Erfindung betrifft neue Chinolin-carbonsäure-(2)-Verbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen als Y/irkstoffe enthaltende Arzneimittelpräparate. Insbesondere inhibieren diese neuen Verbindungen das Freisetzen von krampferzeugenden Substanzen, welche infolge von Antigen-Antikörper-Reaktionen entstehen können.
Chinolin-carbonsäure-(2) ist auch unter der Kurzbezeichnung Chinaldinsäure bekannt.
Die erfindungsgemässen Chinolin-carbonsäure-(2)-Verbindungen
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weisen die nachstehende allgemeine Formel-I auf
(ι)
L3 8
in welcher R1, R2 und R, jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe -NR.R^ "bzw. -OR. bedeuten, wobei R. und R^ jeweils Wasserstoff, eine gegebenenfalls mit Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylgruppeii substituierte Alkylgruppe, eine Alkenyl oder Gycloalkylgruppe ist oder R. und R^- zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch weitere Heteroatome enthalten kann, und in welcher R^ V/asserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmakologisch zulässige Salze und Ester mit einfachen aliphatischen Säuren von Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I.
Unter Alkyl- und Alkenylgruppen werden im Rahmen der Erfindung gerad- oder verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter Cycloalkylgruppen werden im Rahmen der Erfindung carbocyclische Ringe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die vorstehend angegebene Formel I gibt den Tetrazolring in
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der Form des 1/~H__7~Isomers wieder. Infolge von prototropen Reaktionen kann dieses Isomere aber auch in die 2^~H_/-Struktur umgelagert werden, und die Erfindung bezieht sich daher auch auf solche Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, bei denen der Tetrazolring in der folgenden Strukturformel. vorliegt :
- CONH —/
M
Falls die erfiudungsgemässen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, so eignen sich dafür Alkalimetallsaze, wie Natriumsalze sowie Salze mit organischen Basen, z.B. mit Dimethylaminoäthanol.
Falls in den Verbindungen der Formel I basische Substituenten vorhanden sind, können diese auch Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.
Falls die erfindungsgemässen Verbindungen'als Ester vorliegen, so kommen für die Veresterung einfache aliphatische Säuren in Betracht, beispielsweise Ameisensäure.
Bevorzugt haben die Gruppen R1, Rp» R-* und Rg in den erf indungsgemässen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I die nachstehende Bedeutung :
Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Hydroxy, Alky!amino,
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vorzugsweise Äthylamino, Hydroxyalkylamino, vorzugsweise 2-Hydroxyäthylamino oder 3-Hydroxypropylamlno, Hydroxyalkylalkylamino, vorzugsweise 2-(Hydroxyäthyl)-methylamine, Dihydroxyalkylamino, vorzugsv/eise 2,3-Dihydroxypropylamino, Alkoxyalkylamino, vorzugsweise 2-Methoxyäthylamino, Aininoalkylamino, vorzugsv/eise 2-Aminoäthylamino, Dialkylarninoalkyl alkylamino, vorzugsweise 2-(Dimethylaminäthyl)-inethylamino, Cycloalkylamino, vorzugsweise Cyclohexylamine, Morpholino, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, Alkoxy, vorzugsv/eise Methoxy oder Butoxy, Alkenyloxy, vorzugsv/eise Allyloxy,.Aralkyloxy, vorzugsweise Benzyloxy, Hydroxyalkoxy, vorzugsweise Hydroxyäthoxy, Acyloxyalkoxy, vorzugsweise 2-Formyloxyäthoxy, Alkoxyalkoxy, vorzugsweise 2-Methoxyäthoxy.
R2 und R,
Wasserstoff, 6-Alkoxy, vorzugsweise 6-Methoxy, 6-Nitro, 6-Amino, 6-Alkyl, vorzugsv/eise Butyl, 7-Alkyl, vorzugsweise Methyl, 8-Alkyl, vorzugsweise Methyl, 7-Alkoxy, vorzugsweise 7-Methoxy, 8-Nitro, 8-Amino.
Wasserstoff.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von solchen krankheitsartigen Zuständen, welche aus der kombinierten Einv/irkung eines von aussen kommenden Antigens mit einem reaginen Antikörper entstehen können, beispielsweise ein durch äussere Einwirkung hervorgerufenes Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht, Exzeme sowie allergische Dermatitis.
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Beispielsweise hat sich die Verbindung des nachstehend angegebenen Beispiels 15 (4-Methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-chinolinearbonsäure-(2-)-amid) bei der Verhinderung der Freisetzung von Histamin in dem peritonealen passiven Anaphylaxixtest (PPA) unter Verwendung von DNP-Hühnereiweiss (vgl. J. Bxp. Med.(1968), 127, Seite 727) um etwa das 28-fache wirksamer erwiesen als
das Präparat Dinatrium-cromoglyeat (vgl. Merck-Index 1968, S. 1712, auch unter der Bezeichnung "!ntal" bekannt).
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auch auf Arzneimittelpräparate, welche mindestens eine Verbindung gemäss der vorstehenden allgemeinen Formel I oder ein Salz oder einen Ester einer solchen Verbindung als Wirkstoff enthalten,gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch zulässigen Träger, Excipiens oder anderen Rezepturmitteln. Derartige Präparate können auch weitere medizinisch wirksame Mittel enthalten, beispielsweise die Bronchien erweiternde Mittel, Antihistamine, Beruhigungsmittel oder Angstzustände bekämpfende Mittel.
Für die orale Verabreichung können derartige Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Kapseln, Syrupen oder Emulsionen vorliegen. Für eine Inhalationsbehandlung können die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate beispielsweise in Form eines Pulvers oder Schnupfmittels oder als Aerosol-Sprühmittel vorliegen. Ein derartiges Sprühmittel kann sehr bequem in einem Druckbehälter eingefüllt sein, welcher ein Messventil aufweist, mit dem eine vorgegebene Einheitsdosis abgegeben v/ird oder es kann auch eine wässrige Lösung mittels eines Zerstäubers für Inhalationszwecke versprüht werden.
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Die Dosis des Wirkstoffes kann innerhalb e-ine-d weiten Bereich.es variieren, in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten. Für orale Verabreichungen eignen sich im allgemeinen Dosen im Bereich von. 20 bis 1500 mg und für Inhalationsbehandlungen liegen die Dosen im Bereich von 1 biß 20 mg. Selbstverständlich kann eine solche Eitiheitsdosis auch mehrmals hintereinander verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Chinolin-carbonsäure-(2) der nachstehenden Formel II oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben
(II)
COOH
in welcher E , Rp, B, und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit 5-Aminotetrazol umsetzt und gegebenenfalls eine oder mehrere der Gruppen E1, R2» R^ bzw. Rg. in eine andere Gruppe der vorstehend angegebenen Art überführt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R1 eine Gruppe -NR,Er bzw. -OR4 bedeutet, die entsprechende Verbindung, in welcher R1 ein Halogenatom ist, mit einem Amin oder Alkoxid umsetzt, oder
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c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in v/elcher R. die Hydroxygruppe ist, die entsprechende Verbindung, in v/elcher R, die Benzyläthergruppe (PhCHpO-) bedeutet, hydriert und
gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit einer einfachem aliphatischen Säure verestert oder in ein pharmakologisch zulässiges Salz überführt.
Als Kondensationsmittel für die vorstehend angegebenen Reaktionen können die üblicherweise in der Peptidchemie für gleichartige Zwecke gebräuchlichen Verbindungen eingesetzt werden, beispielcweise Ν,Ν'-Carbonyldiimidäzol, N-Äthoxycarbouyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin oder NjN'-Dicyclohexylcarboöiimid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Gegebenenfalls können die entsprechenden Umsetzungen auch unter Erhitzen durchgeführt werden.
Pur die vorstehenden Umsetzungen geeignete reaktive Derivate einer Säure der allgemeinen Formel II Bind beispielsweise gemischte Anhydride oder Säurehalogenide. So kann beispielsweise die Umsetzung mit einem Säurehalogenid in einem aprotischen Reaktionsmedium, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem wässrigen Medium in Anwesenheit eines Säureakzeptors·, wie einer, tertiären organischen Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder eines Alkaliraetallcarbonats oder -bicarbonats, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumbiearbonat, durchgeführt werden.
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Die als Ausgangsreaktionskomponente eingesetzten Säuren der Formel II sind an sich bekannte Verbindungen oder sie können. nach bekannten Methoden der Chinolinchemie hergestellt werden. Die Gruppen R1 bis R. können von Anfang an in dem Ausgangsmaterial vorliegen, oder sie können gewünschtenfalls mittels üblicher.chemischer Umwandlungsmethoden zu jedem beliebigen Zeitpunkt in das Molekül eingeführt werden. Derartige nachträgliche Einführungen von Gruppen R. bis R,- bsw. Umwandlungen solcher Gruppen werden nachstehend in den Beispielen beschrieben.
Bei eiiier bevorzugten Arbeitsweise verwendet man als Ausgangsmaterial Ester von durch eine Hydroxygruppe substituierten Säuren der allgemeinen Formel III, wobei die Gruppen Ro, R-* und Rg die vorstehend angegebene allgemeine Bedeutung haben. Diese Reaktionsfolge ist nachstehend wiedergegeben.
C02Alkyl
(Hl)
Hal
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Gemüss dieser Arbeitsweise wird der Ester der Formel III zunächst in eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV überführt, beispielsweise mittels POCl^, falls unter Hai ein Chloratom verstanden wird, und dieses aktive Halogenatom kann
anr;chliessend durch nucleophile Gruppen ersetzt v/erden, beispielsweise mittels Aminen oder Alkoxiden, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält, in der X die Bedeutung-NR^Rp- oder -OR, hat, während R2, R^ und Rg die vorstehend angegebene allgemeine Bedeutung haben -und R~ eine Alkylgruppe bedeutet. Dieser Frsatz des Ha-logenatoms durch eine der genannten Gruppen kann bei erhöhten Temperaturen in Anwesenheit odor Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie N-Methylpyrrolidon oder Methanol, durchgeführt werden. Die betreffenden Ester können dann zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel V hydrolysiert werden, in welcher R~ dann Y/asserstoff bedeutet, wobei die Hydrolyse z.B· durch Erwärmen mit wässrigem Alkali erfolgen kann.
Andere sehr wichtige Umwandlungsreaktionen für die Substituenten R1 bis Rg bestehen beispielsweise darin, dass man Säuren der allgemeinen Formel II, in denen eine oder mehrere der Gruppen R1, R2 oder R, Hydroxylgruppen sind, durch Standard-AlkyIierungsreaktionen in die betreffenden Äther überführt (-0R*), beispielsweise mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^Y, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie 2-Butanon oder Dimethylformamid, und in Anwesenheit einer basisch wirkenden Verbindung, sehr zweckmässig eines wasserfreien Alkalimetallcarbonate.
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Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ιλ In welchen die Gruppen R1 bis R^ eine spezielle Bedeutung haben, können auch in andere Verbindungen gemäsa der Erfindung mittels Standardverfahren umgewandelt v/erden. Beispielsweise kann das aktive Halogenatom in einer Verbindung der Formel I (R1 = Hai) durch die Aminogruppe (-!TE11R1-) ersetzt werden. Eine derartige Umwandlung kann bei erhöhten Temperaturen in Anwesenheit oder Abwesenheit voll Lösungsmitteln erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit voa Wasser oder Methanol. Gern äse einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel I, in welcher R. die Benzyläthergruppe bedeutet (R1 = PhCt^-O), in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Palladiumoxid auf KoIiIe1 zu dem ent sprechend en Amidotetrazol einer Hydroxysäure der Formel (X) (R^ = HO-) hydriert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-(1H-T etrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid
Eine Lösung von 1,1 g Chinolin-carbonsäure-(2) in 50 ml Tetrahydrofuran, welche 5 ml Dimethylformamid enthält, wird mit einer Lösung von 1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 40 ml Tetrahydrofuran, welche 5 ml Dimethylformamid enthält, behandelt. Nach 5 Stunden werden 0,65 g 5-Jtminotetrazol in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt und diese Lösung rührt man 2 Tage lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält ein Öl,
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welches beim Anreiben mit Wasser sich verfestigt.und einen Schmelzpunkt von 258°C (unter Zersetzung) aufweist.
Beispiel 2 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid
5,7 g 4-Chlor-chinolin-carbcmsäure-(2) und 4 ml Thionylchlorid in 100 ml trockenem Benzol werden zweieinhalb Stunden- lang unter Rückfluss erhitzt. Dann werden das Benzol und übex'schüssiges Thionylchlorid abdestilliert und das gebildete 4-Chlorchinolin-carbonsäure-(2)-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106°C aus Cyclohexan uinkristallisiert.
In entsprechender Weise wird 4,7-Diehlor-chinolin-carbonoäure-(2)-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 120,50C aus-4,7-Dichlorchinolin-carbonsäure-(2). sowie 6-n-Butyl-4-chlx>r-chinolin-, carbonsäure-(2)-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 98,5°C aus 6-n-Butyl-4-chlor-chinolin-carbonsäure-(2) hergestellt.
0,46 g 5-Aminotetrazol und 0,73 ml Triethylamin in 25 ml trokkenem Dioxan werden verrührt und auf 350C erwärmt. Dann setzt man 1 g 4-Chlor-chinolin-carbonsäure-(2)-chlorid in 15 ml Dioxan hinzu. Das ausgefallene 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 3O5°C(unter Zersetzung).
In entsprechender Weise wird 6-Butyl-4-chlor-N-(iH-tetrazol-5_yi)_chinolin-carbonsäure-(2)-amid mit einem Schmelzpunkt von
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275 G aus 6-Butyl-4-chlor-chinolin-carbonsäure-(2)-chlorid und 5-Aminotetra2ol erhalten.
Beispiel 4-(2-Hydroxyäthylamino)-N-(iH-t
carbonsäure-(2)-amid
0,8 g 4-Chlor-N-( 1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonBäu:t-G~(2)-amid werden zusammen mit 25 ml 2-Aminoäthanol und 10 ml Wasse: 3 Stunden lang auf 10O0C erhitzt. Dann setzt mm 3,5 ml wässrige 2n Natriumhydroxidlösung und 100 ml Aceton hinzu, trennt den gebildeten Feststoff ab und löst ihn in V/asser auf. Diese wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und dann filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Wasser um. Schmelzpunkt: 2440C (unter Zersetzung).
Das Natriumsalz des betreffenden Amids wird wie folgt hergestellt:
Wässrige 5n Natriumhydroxidlösung wird tropfenweise zu 1 g 4_(2-Hydroxyäthylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid in 20 ml V/asser hinzugesetzt. Sobald sich der Peststoff bei einem pH-Wert von etwa 10,5 aufgelöst hat, wird die Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgelöst und diese Lösung mit 40 ml Äthylacetat verdünnt. Das gebildete Kristallprodukt wird abgetrennt und getrocknet. Schmelzpunkt: 225 bis 2280C.
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Beispiel 4
4-(3-Hydroxypropylamino)-N-( 1H-tetrazol-5-yl)-chinolincarbonüäure-(2)-amid
0,5 g 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-earbonsäure-(2)-amid, 10 ml 3-Aminopropan-i-ol und 2 ml Wasser werden 6 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man 1? ml konzentrierte Salzsäure hinzu und filtriert den Niederschlag ab. Eine Mischung aus diesem Niederschlag und Wasser wird tropfen wei3e mit 2n Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 10 behandelt und dann setzt man Eisessig hinzu, bis die Mischung einen pH-Wert von 4 hat. Der gebildete Peststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 244 bis 2450G (unter Zersetzung).
Beispiel 5
4-/~(2-Hydroxyäthyl)-methylamino7-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid als Hydrochlorid
0,6 g 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid werden zusammen mit 5 ml 2-Methylaminoäthanol und 2 ml Wasser 18 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Salzsäure zu der Mischung hinzu, bis sich ein pH-Wert < 1 eingestellt hat. Der ausgefallene Peststoff wird abfiltriert und aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert Schmelzpunkt 2O5°C (unter Zersetzung).
In entsprechender Weise wird aus dem Reaktionsprodukt von
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Beispiel 2 und 3--Amino-1 , 2-propandiol die Ve:ebindung 4-(2,3-Dihydroxypropylamirio)-Ii-(iH-tetrazol-5-yl)-chinolin~ carbonsäure-(2)-amid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2640C (unter Zersetzung) hergestellt.
Beispiel 6
4-(Morpholine) )-N-( 1H-tetra2ol-5-yl)-chinolin-carbon3äure-(2)-· amid
1 g 4-Ghlor-N-(1H-trtvnTol-5--yl)-chiriolin-carbonsäure-(2)-amid, 1,5 g Morpholin und 1,5 ml Yfasser v/erden 16 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Anschliessend wird die Beaktionsmischung mit Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Peststoff wird abgetrennt und in 20 ml einer 5prozentigen heissen wässrigen Dimethylaminoäthanollösung aufgelöst. Dann setzt man 1 ml Eisessig hinzu, trennt den gebildeten Peststoff ab, wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet ihn. Schmelzpunkt: 880G (unter Zersetzung).
In entsprechender Weise wird unter Verwendung von 2-Methoxyäthylamin die Verbindung 4-(2~Methoxyäthylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid mit einem Schmelzpunkt von 26O0C (unter Zersetzung) hergestellt.
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Beispiel
4-(2-Aminoäthylarnino)-^N-( iH-
carbonsäure-(2)-amid als Hydrochloric!
.1,4 g 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin~earbonsäure-(2)-amid'und 6 ml Äthyl endiamin werden 1 Stunde lang zusammen auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt nan 30 ml 5n Salzsäure hinzu. Der eich bildende Feststoff wird abgetrennt und aus wässrigem DimethyIformamid umkristallisiert. Schmelzpunkts 252°C.
In entsprechender V/eise wird aus NiNjN'-Trimethyläthylendiamin und 4-Chlor-N-(1H-tetra2iol-5-yl)-chinolin-cärbon3äure-(2)-amid die Verbindung 4/~(2-Dimethyiaminoäthyl)-methylamino7-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid, Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1260C (unter Zersetzung) hergestellt.
Beispiel 8
4-(2-Dimethylaminoäthylamino)-N-(1H-tetrazol·-5-yl)-chinoll·ncarbonsäure-(2)-amid, Pihydrochlorid
0,3 g 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)~ amid, 6 ml N,NU)imethyläthylendiamin und 2 ml Wasser werden 8 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Dann wird überschüssiges Ν,ΤΙ-Dimethyläthylendiamin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit wässriger Salzsäure bis zum Einstellen eines pH-Werts von 1 behandelt. Der gebildete Pest-
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stoff wird in 5 ml V/asser mit 2n Natriumhydroxidlösung behandelt, bis die Lösung insgesamt einen pH-Wert von 4 aufweist. Der aus dieser Lösung .ausfallende kl- is tall ine Peststoff wird abfiltriert und getrocknet. Fchmelzpunkt: 2000C (unter Zersetzung) .
Beispiel9
4-Cycloliex.ylamino-H-(IH-tetra^ol-^-yl )-chinolin-carbons3ure-(2)-amld als Kydrochlorid
0,55g 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-y1)-ohinolin-carbonsäure-(2) amid, 3 ml Cyclohexylamin und 5 ml Viasser werden 3 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt und dann gekühlt. Der ausgefallene Peststoff wird abgetrennt und getrocknet. Schmelzpunkt: 245°C (unter Zersetzung).
Beispiel 10
4-(4^Methylpiperazino)-N-(iH"tetrazol-5-yl)-chinolincarbonsäure-(2)-amid als Trihydrochlorid
0,6g 4-Chlor-N-(iH-tetrazol-5~yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-ainid, 5 ml N-Methylpiperazin und 1 ml V/a s ε er v/erden 18 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Dann setzt man 5 ml Wasser und soviel verdünnte Salzsäure hinzu, bis sich ein pH-Wert von 1 einstellt. Der ausgefallene Peststoff wird abgetrennt, mit 0,1 η Salzsäure gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 2150C (unter Zersetzung).
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Beispiel -11
4-Chlor-6-methoxy-N-(1H-tetra?;ol-5-.yl)-chinolincarbons äure- (2) -amid
13,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 19,5 g 4-Chlor-6-methoxychinolin-carbonsäure~(2.) in 100 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur miteinander verrührt.
8,45 g
Dann setzt man/5-Anri.no tetrazol hinzu und rührt diese Reaktionsmischung weitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur.'Ansohliessend wird die Lösung auf 50 ml aufkonzentriert und gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und in. einer warmen Mischung aus 50 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylaminoäthanol gelöst. Der auskristalliaierte Feststoff wird abgetrennt in Wasser aufgelöst und diese Lösung mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt, mit Wässer gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 3000C (unter Zersetzung).
Beispiel 12
6-Methoxy-4-(4-methylpiperazinyl)-IT-(iH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid als Hydrochlorid
0,5 g 4-Chlor-6-methoxy-N-(iH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid und 10 g N-Methylpiperazin werden 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird überschüssiges N-Methylpiperazin abdestilliert und der Rückstand in 30 ml V/asser aufgenommen und anschliessend mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff
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wi£d abgetrennt, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt: 2940G (unter Zersetzung).
In entsprechender Weise wird unter Verwendung von Piperazin und 4-Chlor-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid die Verbindung Piperazino-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolincarbdnsäure-(2)~amid mit einem Schmelzpunkt von 32O0C (unter Zersetzung) hergestellt.
Beispiel 13
4-Chlor-?)8-dimethyl-N-(1H"tetrag:ol-5-yl)-chinolincarbonsäure-(2)-amid
25 ml Phosphorylchlorid und 10 g 4-Hydroxy-7,8-dimethylchinolin-carbonsäure-(2)-äthylester werden 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur- miteinander verrührt. Dann wird überschüssiges Phosphorylchlorid abdestilliert und das zurückbleibende öl mit 200 g Eis behandelt. Der gebildete 4-Chlor-7,8-dimethylchinolin-carbonsäure-(2)-äthylester wird abgetrennt und getrocknet. Schmelzpunkt: 77 bis 780C.
0,9 g des so erhaltenen Esters, 20 ml 2n Natriumhydroxidlösung und 20 ml Äthanol werden 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt und die Reaktionsmischung dann abgekühlt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert, worauf die gebildete 4-Chlor-7,8-dimethyl-chiuolincarbonsäure-(2) aus wässrige Essigsäure umkristallisiert und getrocknet wird. Schmelzpunkt 165 bis 166,5 C.
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In entsprechender V/eise wird durch Hydrolyse von 6-Butyl~4-chlor-chinolin-carboncäure-(2)-äthylester die freie Säure mit einem Schmelzpunkt von 119 "bis 1210C hergestellt.
1,72 g 4-Chlor-7,8-diraethyl-chinolin-carbonsäure-(2) und 1,18 g N,Nf-Car"bonyldiimidazol in 15 ml Dimethylformamid wer- ' den 4 Stunden bei Zimmertemperatur miteinander verrührt. Anschliessend setzt man 1,24 g 5--Aminotetrazol hinzu und rührt diese Mischung weitere 2 Tage bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und in einer Mischung aus Dimethylformamid und Dimethylaminoäthanol gelöst, worauf diese Lösung mit verdünnter Falzsäure angesäuert wird. Das ausgefallene 4-ChTor-7,8-dimethyl-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid wird abfiltriert und weist einen Schmelzpunkt von 262°c£unter Zersetzung) auf.
Beispiel 14
4,7-Dimethoxy-H-(iH-tetrazol-5-yl)~ehinolin-carbonsäure-(2)-amid « 4>7-Dimethoxy-chinolin-carbonsäure-(2)
700 ml 2n Salzsäure wird zu einer gerührten Mischung von 210 g Natrium-oxaloacetatäthylester und 500 ml Benzol zugesetzt. Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann setzt man zu dem Filtrat 130 g m-Anisidin hinzu, erhitzt diese Mischung eine Stutide lang unter Rückfluss, kühlt dann ab und wäscht zweimal mit jeweils 250 ml einer 2n Salzsäure sowie anschliessend mit V/asser aus. Schliesslich trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
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filtriert die Lösung und verdampft zur· Trockne. Die 235 g Rückstand v/erden in 2,3 Liter Tetralin aufgenommen, eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Der gebildete 4-H,yäroxy-7-metIiox3r-chinolin-carbonsäure-(2)-äthyleBter wird abfiltriert, aus Methanol uinkristallisiert und getrocknet $ Schmelzpunkt 218 biß 219°G.
In entsprechender V/eise'wird aus 4-Butylanilin und Oxaloacetatdi äthylester der 6-Butyl~4-hydroxy-ehinoliri~carbonsäure-(2)~ äthylester hergestellt.
33,5 g 4-Hydroxy-7-methoxy-chinoliTi~carboT]säure-(2)-äthylester und 70 ml PhosphorylChlorid ν/erden 15 Minuten auf 100°G erhitzt. Anschliessend kühlt man die Reaktionsmischung und giesst auf 500 g Eis aus. Der gebildete 4--Chlor-7-methoxychinolin-carbonsäure-(2)-äthylester v/ird abfiltriert, getrocknet und aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 800C) umkristallisicrt. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 114,5 bis 1160C
In entsprechender Weise wird aus 6-Butyl-4-hydroxy-chinolin~ carbonsäure-(2)-äthylester und Piiosphorylchlorid der 6-Butyl-4-chlor-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 58,5 bis 61,5°C hergestellt.
7,9 g 4-Chlor-7-methoxy-chinolin-earbonsäure-(2)-äthylester werden zu einer Lösung von 1,4 g Natrium in 40 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Diese Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann setzt man 20 ml Wasser hinzu und
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erhitzt nochmals weitere 20 Minuten unter Ruckfluss. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Natriumsalz der 4,7-Dimethoxy-chinolin-carbonsäure-(2) abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Dieses Salz'wird in [30 ml heissern V/asser aufgelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die gebildete 4 ,7-I>iraethoxy-chinolin-carbotißäure--(?) wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt; 210,5 bis 211,5°C
In entsprechender V/eise wird die 4,6-Dimethoxy-chinolincarbonsäure-(2) mit einem Schmelzpunkt von 226,5°C (unter Zersetzung) aus dem 4-Chlor-6-methoxy-chlnolin-carbonsäure-(2)-äthylester erhalten.
4 ,7-Dimethox,y-N-( 1H-tetrazol,yl-5-.yl)-chinolJn-carbons au r e-(2)-ami d
3 g 4,7-Dimethoxy-chinolin-carbonsäure-(2) und 2,1 gN,N'~ Carbonyldiimidazol in 300 ml Tetrahydrofuran sowie 5 ml Dimethylformamid werden unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Bann setzt man 1,1 g 5-Aminotetrazol in 6 ml Dimethylformamid hinzu und erhitzt diese Mischung weitere 30 Minuten unter Rückfluss, worauf man kühlt. Der ausgefallene Peststoff wird abgetrennt und in 20 ml heisser verdünnter 2n Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Diese Lösung wird mit Eisessig angesäuert und gekühlt. Das gebildete 4,7-Dimethoxy-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 262 bis 2640C.
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Beispiel .15 4-Me th ox3r-N- (1H-1 etraz öl - 5 -yl) -ühirioli^-car "bonsäure- ( 2) -amid
7,25 g 4-Methoxy-chinol in»carbonsäure-(2) v/erden in 2o ml trockenem Dimethyl formamid gelost. Bann setzt man 5,8 g Ν,ίϊ'-Carbonyldiimidazol hinzu und rührt diese Lösung 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend setzt man 3,69 g 5-Aminotetraaol hinzu und rührt diese Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Der gebildete Peststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und in 50 ml Dimethylformamid unter dem kleinstmöglichen Zusatz von Dimethylaminoäthanol zwecks Auflösung gelöst. Dann v/erden 50 ml V.asser hinzugesetzt, und diese Lösung mittels wässriger Salzsäure auf einen pH-V/ert von 2 eingestellt. Der ausfallende Peststoff wird abfiltriert, und man erhält so das gewünschte 4-Me thoxy-Ii-(1H-tetrazol-5-yl)· chinolin-carbonsäure-(2)-amid mit einem Schmelzpunkt von 2890C (unter Zersetzung).
Beispiel 15a
4-Methoxy-N-(IH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbo nsäur e-(2)-amid als Natriumsalz
13,5 ml 2n Natriumhydroxidlösung werden zu einer Suspension von 18,05 g 4-Methoxy-li-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid in einer Mischung aus 225 ml Aceton und 225 ml Wasser hinzugesetzt. Diese Lösung mit einem pH-Wert von 9,6 wird bis zu einem Volumen von 100 ml aufkonzentriert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus 120 ml Methanol
A 0 9 8 1 0 / 1 2 0 4
sowie 150 ml Äthylacetat umkri&tallisiert. Schmelzpunkt j oberhalb 300°C
Beispiel '16
4~I'iet.hoxy-6-nitro-N-( iH-tetrayol-5-yl )-chinolincarbönsäiire-( ?)-amid
4-Hyaroxy-6~nitro-chinolin-carbonsc;iure---( 2)-äthylcster
100 g 4-Hyüroxy-chinolin-carbonsäure~(2)-äthylester v/erden geinäss der Methode von W.O. Kermack und A.P. Weatberhead, J. Chem. Foe. (1940) Seite 1164, nitriert. Man erhält so den 4-Hydroxy-6-nitiO-chinolin-cax-b-onsäuro-(2)~äthyleDter mit einem Schmelzpunkt von 294 bis 2950C. Au£;«erdem wird bei dieser Umsetzung auch der 4-Kyclroxy~8~nitro--chinolin-carbon- £3äure-(2)-äth;.Tlcster mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 1920C gebildet und beim Umkristallisieren der Mischung aus Äthylacetat und Aufkonzentrieren der Mutterlaugen isoliert.
4-Chlor-6-nitro-chinolin-carbonsäure-(2)-äthy1ester
39»5 g 4-Hydroxy-6-nitro-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester und 80 ml Phosphorylchlorid v/erden 15 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Bann wird überschüssiges Phosphorylchlorid abdestilliert und der Kückstand mit 200 ml Toluol behandelt. Der gebildete 4-Chlor-6-nitro-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 1660C wird abfiltriert.
In entsprechender Weise wird der 4-Chlor-8-nitro-chinolin-
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carbonsäure-(2)-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 1190C aus dem 4-Hydroxy-8-nitro-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester erhalten.
4-Nethoy.v-6-nitro-chinolin-carbonsäiire-( 2)
29,6 g 4--Chlor~6--nitro-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylcster werden zu einer Lösung von 6 g Natrium in wasserfreiem Methanol zugesetzt und diese Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluss und ständigem Rühren erhitzt.. Dann setzt man 200 ml Wasser hinzu, kocht die Mischung weitex'e 5 Minuten, kühlt dann ab und säuert mit 5ti Salzsäure bis zu einem pH-Wert λ^οη 2 an» Die ge?· bildete 4-Methoxy~o-nitro-chinolin-c8rbonsäure~(2) wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt: 219°C.
In entsprechender Vieise wird 4-Methoxy-8-nitro-chinolin-carbonsäure-(2) mit einem Schmelzpunkt von oberhalb 400 0 aus 4-Chlor-8-nitro-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester gewonnen.
4-Metho>:y-6-nitro-N-( 1H-tetrazql-5-yl )-chinolincarbonsäure-(2)-airiid
1 g 4-Methoxy-6-nitro-chinolin-carbonsäure-(2) und 0,7 g N,Nf-Carbonyldiimidazol in 25 ml Dimethylformamid v/erden eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Dann setzt man 0,7 g 5-Aminotetraz;ol hinzu und erhitzt die Mischung weitei'e 30 Minuten auf einem Dampfbad. Auf diese V/eise erhält man 4-Methoxy-6-nitro-N-(iH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-
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amid mit einem Schmelzpunkt von 308 C
Beispiel 17.
4--Kat.hox.y-8-nitro-H-( 1H-tetrazol-5-yl)-chinoliticarbonFsäure-( 2) -amid
Die cemäss Beispiel 16 erhaltene ^-Methoxy-B-nitro-chinolincarbcmnäure-(2) v/ird in einer Menge von 3»6 g zusammen mit 2,5 g ϊΤ,ΪΙ'-Carbonyldiimidazo.V in 70 ml Dimethylformamid eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Anschliessend setzt man 2,5 g 5-Aminotetrazol hinzu und erhitzt diese Reaktionen^, schung eine weitere Stunde auf einem Dampfbad. Ansehliessend kühlt man ab. Das gebildete Amid, welches zusammen mit Imidazol ausgefallen ist und einen Schmelzpunkt von 238 C aufweist, wird abfiltriert und mit 50 ml einer 2n Salzsäure angerieben. Auf diese V/eise erhält man das gewünschte Amid, welches getrocknet wird und einen Schmelzpunkt von 268°C (unter Zersetzung) aufweist.
Beispiel 18
6-Amino--4-methoxy-N-( 1H~tetrazol-5-yl)-chinoliTicarbonsäure-(2)-amid
1 g 4-Kethoxy-6-nitro-N-(1H-tetrasol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid, 1 ml 2-Dimethylaminoäthanol und 0,1 g eines Katalysators aus 10 Prozent Palladium auf Holzkohle in 25 ml Wasser werden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 22 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.
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Datin wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Methanol angerieben und der gebildete Feststoff abgetrennt. Schmelzpunkt: 286 bis 2870C (unter Zersetzung).
In entsprechender Weise erhält man durch Hydrieren von 4-Kethoxy-8-nitro-TT-(1H-tetra2ol-5-yl)-chinolin-carbonBäure-(2)-amid das entsprechende 8-Affiino-4--methoxy-Ii-( 1H-tetrazol-5-yl)-chiriolin-carbonsäure-(2)-amid mit einem Schmelzpunkt von 276 G (unter Zersetzung).
Beispiel 19
4-Allyloxy-N-( tH-tetrazol~5-y 1)-chinol JTi-carbcms äur e- (2) -amici
16 g 4-Hydroxy-chinoliti-carbonßäure-(2)-äthylester, 22,5 g Allylbromid und 30 g v/asserfreies Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid werden kräftig gerührt und 20 Stunden lang auf einem Dampf badt erhitzt. Die Mischung wird dann filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Leichtbenzin {Siedebereich 60 bis 8O0C) umkri.stallisiert. Man erhält so den 4-Allyloxy-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester.
2 g dieses Esters v/erden zusammen mit 20 Eil 2u IJa triumhyär oxid lösung und 10 ml Äthatiol 45 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die heisse Lösung v.'irS dann mit 3 Eil Eisessig behandelt und die so erhaltene angesäuerte Lösung gekühlt. Die gebildete 4-Aliyloxy-chinolin-carbonsäure-(2) wird abfiltriert,
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mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 155 bis 155,50C.
1,27 g NiN'-Carbonyldiimidazol und 1,2 g der 4-Allyloxyehinolin-carbonsäure-(2) in 30 ml Dimethylformamid werden 4 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Dmm setzt man 1,33 g 5-Am'inototrazol hinzu und erhitzt die Mischung eine v/eitere Stunde unter Rühren auf 1GO0C. Anscn'J less end wird die Reaktionsüiisohnng abgelUhlt, mit 30 ml V/asser versetzt unö der gebildete Niederschlag abfiltriert. Dieser Niederschlag wird dann in 15 ml einer heissen 5prozentigeu wässrigen Dimethylaainoäthrinollösung aufgelöst. Die Losung wird filtriert und das Piltrat mit EiseBSig angesäuert. Das gebildete 4-Allyloxy-N-( 1H-tetrazol-5-yl )-chinolin-oarbonsäure-(2)-aiaia Avird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt; 26O0C (unter Zersetzung) .
Beispiel 20
4 - (? -F orny I oxy äth ο xy) -IT -Ij H -1 e t r a ζ 01 -5-yl )-c]]inolincarbonnäure-( 2)-£
1 g 4~Hydroxy-chinolin-carbonsäure-(2)~äthylester, 2 g 2-Broffiäthanol und 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 50 ml Butan-2-on werden miteinander verrührt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der gebildete Peststoff wird abfiltriert und das Piltrat zxir Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat angerieben. Der gebildete 4-(2-Hydroxyäthoxy)-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester wird aus Äthylacetat auskristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt: 146,5 bis 148°G.
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4 g dieses Esters und 25 ml 2n HatriumhydroxidlÖsung werden 10 Minuten auf 60°C erhitzt. Die Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert, die ausgefallene 4-(2-Hydroxyäthoxy)~chinolin-carbonsäure-(2) wird abfiltriert und aus wässrigem Dimethylsulfoxid umkristallisiert.-Hach dem Trocknen v/eist die Saure einen Schmelzpunkt von 226°C (unter Zersetzung) auf.
9 ml Ameisensäure v/erden zu 18 ml auf unter 5°C gekühltem Esεignäureanhydrid augesetzt. Diese Losung wird 15 Minuten auf 500C erwärmt, dann wiederum auf unter 50C abgekühlt und schliesslich zu 2,05 g 4-(2-Hydroxyäthoxy)-chinolin-earbonsäure-(2) in einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid, 20 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Pyridin zugesetzt, welche gleichfalls auf,unter 5°C abgekühlt worden ist. Die so erhaltene Lösung wird v/eitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann aufkonzentriert. Die ausgefallene 4-(2-Formyloxyäthoxy)-ehinolin-earbonsäure-(2) wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 199°C (unter Zersetzung).
1,55 g N,liJLCarbonyldiimidazol v/erden zu 2,5 g der vorstehend erhaltenen Säure in 200 ml heissem Tetrahydrofuran zugesetzt, und diese Lösung wird 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man 0,85 g 5-Aminotetrazol in 4 ml Dimethylformamid hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung weitere 2 1/2 Stunden unter Rückfluss. Das gebildete 4-(2-Formyloxyäthoxy)-N-(1H~tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid
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wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 2630C.
Beispiel 21
4-(2-Hydroxyäthoxy)-N~( 1H"tetrazol-5-yl)-chinolincarbons9ure-(2)-amid
2 g 4-(2-Pormyloxyäthoxy)T.H-(1H-tetrazol-5-yl)-ehinolincarbonsäure-(2)-aiHid in 100 ml Wasser und 14 ral 2n Natrium- , hydroxidlösung werden 15 Minuten zusammen auf einem Dampfbad .erwärmt und anschliessend gekühlt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Der ausgefallene Peststoff wird abgetrennt, aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt: 261,5 bis 262°C (unter Zersetzung).
Beispiel 22.
^Benzyloxy-N-CiH-tetrazol^-yl^-chinolin-carbonsäure-^j-amid
2,8 g 4-Benzyloxy-chinolin-carbonsäure-(2), 1 g 5-Aminotetrazol und 2,5 g N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydro™ chinolin in 20 ml Dimethylformamid werden 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur miteinander verrührt. Der gebildete Feststoff in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit Dimethylaminoäthanol versetzt, diese Lösung wird filtriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Man erhält so einen Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 302°C (unter Zersetzung).
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Beispiel 23 ' 4-Hydroxy-N-(tH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid
1,5 g 4-Benzyloxy-N-(iH-tetrazol-5~yl)-chinolin-carbonöäure-(2)-amid und 0,5 ml Diraetliylaininoätiianol in 20 ml Dimethylformamid werden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,15 g eines Katalysators aus 10 Prozent palladium auf Holzkohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die Aufnahme von Wasserstoff aufgehört hat, wird der Katalysator s.Lfiltriert und das Piltrat verdampft. Der Rückstand v/ird in 50 ml Wasser aufgenommen und diese Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Peststoff wird abfiltriert und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt: 281 C (unter Zersetzung).
Beispiel 24 4-Butyloxy-N-(lH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid
0,92 g Natrium werden in 50 ml Butanol gelöst und dann v/erden 4,7 g 4-Chlor-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester zugesetzt. Diese Mischung wird eitie Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 50 ml Wasser zugesetzt und diese Mischung wird erneut eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, worauf sie bis zu einem Volumen von 20 ml aufkonzentriert wird. Das Natriumsalz der gewünschten Säure kristallisiert aus, wird abfiltriert und in 50 ml v/armem Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH--itfert von 2 angesäuert
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und die dabei gebildete 4-Butyloxy-chinolin-carbonsäure-(2)
wird abfiltriert -und getrocknet. Schmelzpunkt: 151,5 Ms
1550C (unter Zersetzung).
0,83 g dieser Säure in 25 ml trockenem Dimethylformamid
v/erden mit 0,55 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und die
Mischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 600C gerührt. Dann setzt man 0,35 g 5-Aminotetrazol hinzu, hält die Lösung weitere 72 Stunden auf dieser Temperatur und konzentriert
schliesslich bis zu einem Volumen von 5 ml auf. Dann setzt
man verdünnte Salzsäure hinzu und kristallisiert den Niederschlag aus wässrigem Dimethylformamid um. Man erhält so das
gewünschte Amid mit einem Schmelzpunkt von 2820C (unter Zersetzung).
In entsprechender Weise wird die gemäss Beispiel 14 erhaltene 4,6-Dimethoxy-chinolin-carbonsäure-(2) in das 4,6-Dimethoxyjj_(iH-tetra3ol-5-yl)-chinolin-carbonsäure-(2)-amid mit einem Schmelzpunkt von 280°C (unter Zersetzung) überführt.
Beispiel 25
4-(2-Methoxyäthoxy)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolincarbonsäure-(2)-amid
6 g 4-Chlor-chinolin-carbonsäure-(2)-äthylester werden zu
einer Lösung von 1,3 g Natrium in 50 ml 2-Methoxyäthanol zugesetzt. Diese Mischung wird unter Rühren eine Stunde lang auf 900C erhitzt. Anschliessend setzt man 20 ml Wasser hinzu und
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erhitzt v/eitere 15 Hinuten auf 90 bis "95°C, worauf man zur Trockne verdampft. Die gebildete 4-(2-Methoxyäthoxy)-chinolincarbonsäure-(2) wird aus einer Mischung aus Eisessig und unter umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt: 195 bis 196,5°C (unter Zersetzung).
1,0 g dieser Säure v/erden zusammen mit 0,7? g Ν,Η'-Carbonyldiimidasol in 50 ml Tetrahydrofuran 17 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Darm setzt man 0,45 g 5-Amrno-1H-tetra;sol hinzu und erhitzt diese Mischung v/eitere 2 Stunden unter Rückfluss. Dei' ausgefallene Feststoff wird in 25 ml einer wässrigen 5prosentigen Dimethylaminoäthanoi-Lösung aufgelöst, diese Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Das gebildete gewünschte Amid wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 275 bis 276,5°C (unter Zersetzung).
Beispiel 26 4-/ithylamino-N-( 1H-t etrazol-5-yl) -chi nolin-carbortsäur e- (2) -amid
1 g 4-Chlor-K-(iH-tetrazol-5-yl)-chinolin-carbotisäure-(2)-amid werden zusammen mit 20 ml einer 70 gewichtsprozentigen wäss-
o rigeu Äthylaminlösuug 10 Stunden in einem Autoklaven auf 100 C erhitzt. Die Mischung wird dann verdampft und der Rückstand in 10 ml Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und in 20 ml einer 5prozentigen wässrigen Dimethylaminoäthanollösung gelöst. Diese Lösung wird auf 60°C erwärmt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefal-
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lene gewünschte Amid wird abfiltriert .und getrocknet. Schmelzpunkt: 2370C (unter Zersetzung).
Beispiel' 27 Aerosol für Tnhalationszwecke
Nachstehend wird eine Rezeptur angegeben, welche sich für Inhalationszwecke in Aerosolform eignet. Die angegebenen
Mexißen der ein«einen Komponenten sind so aufeinander abgestimmt, dass eine abgemessene Dosis 2 mg des aktiven Wirkstoffs enthält. Dieser aktive Wirkstoff ist das Natriumsalz. der Verbindung von Beispiel 15. Selbstverständlich kann statt dessen aber auch eine andere Verbindung gemäss der Erfindung als V/irkstoff eingesetzt werden.
Rez eptur
V/irkstoff, als Natriumsalz (Hemihydrat) 2,25 mg
Emulgator YN ' 0,075 mg
■κ # ^
Treibmittel "Arcton 11" ' 23,10 mg
Treibmittel »Arcton 12» ' 59,30 mg
*) Handelsprodukt der Cadbury Brothers Ltd., Bournvilie, England;
**) Handelsprodukt der Imperial Chemical Industries Ltd.
Herstellung
Das Natriumsalz des Wirkstoffs wird fein zerteilt und mit dem Emulgator YN und dem Treibmittel "Arcton 11" vermischt,
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Die gewünschte Menge der bo erhaltenen Suspension wird in den Aerosol-Behälter eingefüllt und das Messventil in die dafür bestimmte Stelle eingesetzt. Dann wird das Treibmittel "Arcton 12" über das Ventil in den Behälter eingefüllt...
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Chinol'in-carbonsäure-(2)-Verbindungen der nachstehenden Formel (I) sowie deren pharmakologicch zulässigen Salze und Ester mit einfachen aliphatischen Säuren
    (D
    in welcher RM Rp und R~ jeweils wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Kitrogruppe oder eine Gruppe -WR .Rf- bsw. -ORa bedeuten, wobei R. und Ru jeweils Wasserstoff, eine gegebenenfalls mit Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Oialkylamino- oder Arylgruppen substituierte Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe ist oder R, und Rr zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch v/eitere Heteroatome enthalten kann, und in welcher R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel (i), in welcher R. die folgende Bedeutung hat:
    Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Hydroxyalkyl-alkylamino, Dihydroxyalkylamino, Alkoxyalkyla.mino, Aminoalkylamino, Dialkylaminoalkylalkylamino, Oycloalkyiamino, Morpholino, Piperazinyl,
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    N-Me thy 1 piperaz inyl, Alkoxy , Alkenyl oxy, Aral icy 1 oxy, Hydroxyalkoxy, Acyloxyal'koxy oder A]koxyalkoxy.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 Formel (I), in v/elcher ü- und Ev üie folgende Bedeutung haben: Wasserstoff, 6-Allroxy- 6-;iitro, 6-A.inino, 6-Alkyl. Y-Alkyl, S-Aj kyl, 7-Alkoxy r 8-Hitro oder 8-yj.mino.
    4· Verbipävagen nach Ar-spruoh 1 Formel (i), in v.'clchox*
    ]?. v/aaserr.toff be6f:i;tet.
    6
    · N"( VH--Tet:r-azol-5--yT )-chinol in-carbor.säure-( 2 )-amici.
    6. 4-Chl cv-( 1H-.tetrazol-5-yl)-"C:h1nolir'-carbonöäure-(2)-8:::iö
    7. 6-Biityl-4-chlor-N~(lH-tetrazol-5-yl)-ciiinolin-carbon säure~(2)-arnid und deocen K
    8. 4- (2-Hy ö.roxy äthy lamino) -ίί - ( 1 H-t etra^ol-5-y 1) -■ chiuoliiicarbonsäur e-( 2)-airiid.
    9. 4-(3-Hydroxyprcpylamino)-Il-( 1H-tetraaol-5ry"l- )-chitiolin
    bouB Mure-(2)-amid.
    .1 ο. 4-/~( 2-Hy droxy äthyl) -m ethyl ami noJ-N- (1H-1 etrazol-5-yl) chinolin-c.:arbonsäure-(2)-anrid und dessen Hydrochlorid.
    11. 4-(2,3-Dihydroxypropylamino)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinoiin carbonsäure-(2)-amid und dessen Hydrochlorid.
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    - ΎΙ -
    12. 4-(Morpholine)-N~(IH-tetrajsol-5-yl)—chinolin-carbonsr.ure-(?)-araid»
    Ό« 4-(2-Hethoxyät?oylamino)-N-( IH-tetrazoJ -b-y Ij-chiuo'i in carbonsäure-^ 2) -sinid »
    carbonr,äure-(2)-amid und dt-&se\i Hydrochlorid.
    15, 4-/~(2-I)ir.iGt>iylsininoäthyl)"jrietiiyli!.mino7-li--( IH-tetrazol-5-yl)-chinolin-cariDonsiiure--(2)-amid uaö dessen Dihydroclilorid.
    6 * 4-(2-l)imethyla]<n.noätliy!amino)-Ii-( IH-tetrascl-5-yl )-chirioliu-oarbo"nsäure-(2)-amid und dessen Dihyärochloricl
    17. 4"Cyclohe3:ylaiaino-N~( 1H-tctraKol-5~'yl J-chinolin-ca säure-(2)-aE"id und dessen Hydrochlorid.
    18. 4-(4-Kethylpiperazino)-N-(1H-tetrasol-5-yl)-chinolincarbons.äure-(2)-amid und dessen Trihydrochlorid.
    19. 4~Chlor-6-methoxy-N-(1H-tetrazol-?-yl)-chinolin-oarbonsäure-(2)-amid.
    20. 6-Methoxy-4-(4-methylpiperazino)-H-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin-earbonsäure-(2)-amid und dessen Hydrochlorid.
    . Piperasino-H-( 1H-tetra2ol-5-yl)-chinoliri-carbonsäure-(2)· amid und dessen Hydrochlorid.
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    BAD ORIGINAL
    22. 4-Chlor-7,8-dimothyl-K-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolincarboTiG üure-( 2) -amid .
    23. 4,7-Diiv.ethoxy-N~(1H--1 etrf-zo") -5-y'l-)-chinci in-earbonnäui'o-(2) -amid.
    . 4'-i/iethoxy-N-( IH-tetraKo (2)-amia.
    5 · 4~Me tho xy -N-(I H-1 ol: ra pc! - ? -y 1) -chinol in-carLo η ej äur e -(?:) amid als
    26. 4"Metlioxy-6-nitro--iI-(1Ii---ietra2ol--5-yl)~chinoliTi~ carborisäure- (2) -amid.
    27. 4-Methoxy-8-nitro-N-( iH-tetrs τ,οΙ-5-carboTiS äiire- (2) -am j d.
    28. 6-Amino-4-methoxy-N-( 1H-carb ons äur e-( 2 )-sinid *
    29. 8-Aiftino-4-inethoxy-N-('iH-tetrazol-5-yl)-chinoliTicarbonsäur e-(2)-ar.id.
    30. 4-Allyloxy-li-( iH-tet:caf,ol- 5-y 1 )-chinoliu-carbonsäure-(2)-amid.
    . 4-(2-Formyloxyäthoxy)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolincarbonsäure-(2)-amid.
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    BAD ORIGINAL
    3?. 4-(2- Hydroxyäthoxy) -R- (1H--t etraz öl-5-yl)-chlnolincsrbonssure-(2 )-ami« ,
    (2)-an«id. . «f-Hydroxy--IT-( iE-t
    ο. 4~Butyloxy-i-i~( iJI-teti-a^ol-^-yl)--chino'l in-carbon«imre (2)-amid.
    (2)-ainid.
    · 4-( 2-Hcthoj yäthcxy) -N- (1 H-t etrazol-5-y 1) -cliino I in- car υ on s äur ·;; ~ (2) -ami. ά.«
    38. 4-Ätliylamir!O-H-( 1H-tctra zol-5-yl) -chinolin-carbonsäure-(2)-amia.
    39· Verfahren zur Herstellung einer Ver})indung nach Anspruch 1, Pomel (I), dadurch gekerinzeiob^iet, dass man
    a) eine Chinolin-ca-r:-bonsaure-(2) äor nachstehenden
    Fonnel (13) oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben
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    (τι) ·
    COOH
    in welcher R1, R,-,, R, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit 5-Amin.Qtetrazol umsetzt und'gegebenenfalls eine oder mehrere der Gruppen R., Rp, R, bzw. R,-in eine andere Gruppe der'vorstehend angegebenen Art überführt, oder
    b) zui* Kernteilung von Verbindungen der Formel (I), in welcher K1 eine Gruppe -KR-R1- bzw. -OR. bedeutet, die entsprechende Verbindung, in welcher R. ein Halogenatom ist, mit einem Aminoder Alkoxiü umsetzt, oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), iti welcher K1 die Hydroxygruppe ist, die entsprechende Verbindung, in welcher R1 die Benzylnthergruppe (PhCHpO-) bedeutet, hydriert und
    gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit einer einfachen aliphatischen Säure verentert oder in ein pharmalcologisch zulässiges Salz überführt.
    40. \rerfahren nach Anspruch 39? dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem 5-Aj::inotetrazol in Gegenwart von N ,N · -Cörbonyldiimidaaol. L'-/ithoxy-carbonyl-2-äthozy-1,2-dihydrochinon oder NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in
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    BAD ORfGfNAL
    einem aprotischen Lösungsmittel durchführt.
    41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure gemäss Formel (il) in Form eines gemischten Anhydrids oder Säurehalogenids anwendet.
    42. Arzneimittelpräparat, gekennzeichnet duroh mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, Formel (I) als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.
    43» Arzneimittelpräparat nach Anspruch 42 in Form eines Inhalationsmittels, insbesondere als Pulver, Schnupfmittel oder Aerosol.
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