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DE2508045A1 - Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2508045A1
DE2508045A1 DE19752508045 DE2508045A DE2508045A1 DE 2508045 A1 DE2508045 A1 DE 2508045A1 DE 19752508045 DE19752508045 DE 19752508045 DE 2508045 A DE2508045 A DE 2508045A DE 2508045 A1 DE2508045 A1 DE 2508045A1
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hydrogen atom
handed
acid
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Gerard Dr Bulteau
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Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
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SOC ET SCIENT ET IND
Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
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Description

Societe d'Etudes Seientiiiques et Industrielles de I1IIede-Franee, 4b, bd. de Latour-Maubourg, 75 340 Paris CEDEX 07, Frankreich
Substituierte N—(1-Benzy!pyrrolidinyl-2-aikyi)-benzamide, Verfahren zu deren Hersteilung und diese enthaltende Arzrieinii t tel.
Die Erfindung betrifft substituierte N—(1—Benzylpyrrolidinyi-2-alky1)-Benzamide, pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze, quartäre Ammoniumsalze sowie rechts- und
1inksdrehende Isomere derselben sowie Verfahren zu deren
Herstellung.
509837/0935
Die Benzamide der Erfindung weisen die folgende Formel auf
CO-KH-W
(I)
in der A ein Wasserstoffatora, eine C.-.-Alkylgruppe oder eine Cg^-Alkenylgruppe,
X ein Wasserstoffatom, eine C.e-Alkoxygruppe, eine C.-- -Alkylgruppe, eine CQ (--Alkenyloxygruppe oder eine C0 _- -Alkenylgruppe,
Y ein Wasserstoffatoui, ein Halogenatom, eine C1__-Aikylgruppe, eine C; --Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, z.B. eine Alkylamino-, Acylamino· Benzylamino- oder Aikoxycarbonyiaiiiinogruppe,
Z ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatom, eine C1-C gruppe, eine C-^-Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der
509837/0935 ...3
Formel
in welcher H1 und
gleich oder verschieden sein,
Wasserstoff oder eine niedere C1 --Alkylgruppe bedeuten
5 dem oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit sie verknüpft sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,
Yv eine geradkettige oder verzweigt-kettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
tu die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten.
Die genannten Benzamide können hergestellt werden, indem niaa eine Verbindung der Formel
3OB
r if"
Z-
(Ii)
in der
H ein Ilalogenatom, eine Ilydroxygruppe oder einen organischen
509837/0935
Rest bedeuten und A, Χ;· Y und Z wie oben definiert sind, mit einem rechts- oder linksdrehenden oder racemischen Amin der Formel
H2N-W-
(III)
in der W und m wie oben definiert sind, oder reaktive Derivate derselben umsetzt.
Von den mit X bezeichneten substituierten Aminogruppen können die Alkylaminogruppen aus der Gruppe der C\ ,--Mono- oder -Dialkylaminoverbindungen und die Acylaminogruppen aus der Gruppe der Acetamido-, Formamido-, Propionamido-, Butyrainido-, Benzamido- und Phathalimidoverbindungen oder dergleichen ausgewählt sein.
In der Ausgangsverbindung (il) schließt der organische Rest diejenigen Gruppen ein, die reaktive Säurederivate bilden können. Diese können Carboxylester, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyr-, Isobutyr- und Pentylester oder dergleichen,
509837/093S "5
reaktive Säureester, z.B. Cyanmethyi- oder Methoxymetiryl— ester, N-Hydroxyiuiidester oder substituierte oder unsub— stituierte aromatische Ester; Säurehydrazide; Säureazide; symmetrische Anhydride; gemischte Anhydride, gebildet zum Beispiel mit niedrigen Alkylhalogenformiaten; Azolide, z.B. Triazolide, Tetrazolide oder Imidazolide und Säure— isocyanate sein. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die oben genannten Derivate beschränkt.
Erfindungsgemäß können die folgenden Verbindungen als reaktive Derivate des Amins (III) verwendet werden: Reaktionsprodukte der Amine mit Phosphorchloriden, Phosphoroxy— chiorid, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenylenchiorphosphiten, Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder Isothiocyanate des Amins. Die oben genannten reaktiven Derivate können mit der Säure in situ oder nach vorheriger Isolation umgesetzt werden.
Es ist auch möglich, die freie Säure und das freie Aain in Gegenwart eines*- Kondensationsmittels wie Siliciumtetra— chiorid, Phosphorsäureanhydrid oder einem Carbodiimid wie Di cyclohexyl car bod iiaiid umzusetzen.
Die Amidierungsreaktion der Erfindung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
509837/0935 ...b
Als Lösungsmittel verwendbare Systeme, die in bezug auf die Amidierungsreaktion inert sind, können zum Beispiel Alkohole, Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform oder Diäthylenglykoldimethyläther genannt werden. Es ist auch möglich, als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins zu verwenden. Es kann vorteilhaft sein, die Reaktionsmischung während der Amidierung zu erwärmen, z.B. bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verwendbaren Mineral- oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure unter Bildung der Säureadditionssalze umgesetzt werden.
Sie können auch gegebenenfalls mit Aikyisuifaten oder -halogeniden unter Bildung von quartären Ammoniumsalzen umgesetzt werden.
Die Benzamide der Erfindung zeigen interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Antiemetika, Antiuicus-Mittei sowie Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensystems. Ihre niedrige Toxizität ist mit ihrer Verwendung in der Humantherapie vereinbar, ohne daß dabei die
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Gefahr von Nebenerscheinungen besteht.
Die Erfindung wird im foigenden anhand von Ausführungsbei— spielen erläutert, ohne auf diese beschränkt"zu sein.
Beispiel 1
N-(I *-Benzy1pyrrοiidiny1-2'—methyl)-2-methoxy—5-äthylsulfonyl■ benzamid-hydrochlorid.
21bü ml Methyläthylketon und 400 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrroiidin werden in ein 6 1-Reaktionsgefäß mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Dann werden 540 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonyibenzoyichiorid zugegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 15 bis 20° C hält. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methyläthylketon gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man erhält ö50 g Produkt. Die Substanz wird in 4250 ml 95 %-igem Isopropanoi geipst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiitriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 700 g N-(If—Benzyipyrro-1 idiny1-2»-methyl)-2-methoxy-5-äthyisulfonylbenzamidhydrochlorid (Ausbeute: 75,5 %', Schmelzpunkt: 170° C).
509837/0935
— O —
Beispiel 2
N-(Ir -Benzyl pyrrol id iny 1-2 '-me thy l)~2-methoxy-5-ine thy 1 sulfonyl benzamid-hydrochlorid .
In ein 10 1-Reaktionsgefäß mit mechanischem Rühr__er und Thermometer werden 3 1 Methyläthylketon und 431 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin und anschließend, wobei man die Temperatur bei etwa 15 bis 20° C hält, 555 g 2-Methoxy-pmethyisulfonylbenzoylchlorid gegeben.
Das Rühren des Reaktionsgemische wird zwei Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit eiskaltem Methylethylketon behandelt sowie anschließend bei 50° C getrocknet. Man erhält 935 g Produkt.
Die Reinigung dieser Substanz wird durch Umwandlung des gebildeten Hydrochloride unter Behandlung mit Ammoniak in die Base, gefolgt von einer Salzbiidung dieser Base mittels einer Säure, durchgeführt. Die Salzbildung wird nach dem Lösen der Base in 3 1 Äthanol mit äthanolischer Salzsäure durchgeführt.
Das gebildete Hydrochlorid wird abfiitriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man erhält
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o25 g Ν— (1 l-Benzylpyrrolidinyl-2 t-methyl)-methoxy-5-niethylsulfonylbenzamid-hydroehlorid (Ausbeute: tik,3 %; Schmelzpunkt: 153 - 15ö° C).
Beispiel 3
N-(I'-Benzylpyrroiidinyl-2'-methyl)—2-methoxy-4-araino-5-sui iamoyl-benzainid-phosphat.
500 g 2-Methoxy-ii-amino-5-·suli'amoyl-.benzoesäuremethyiester, 510 mi Wasser und 5^7 g l-Benzyl-2-aiuinomethyipyrrolidin werden in einen k 1-Rundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Rückfiußkühler gegeben. Nach der Eingabe wird die Mischung 20 Stunden lang auf 90 bis 95° C erwärmt. Der nach dem Kühlen abgesetzte Feststoff wird drei mal mit 700 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Extraktionsiösungsmittel werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die erhaltene Substanz (450 g) wird in 1350 ml Wasser bei dessen Siedetemperatur gelöst,und 250 ml «5 %-ige Phosphorsäure werden zugegeben (pH-Wert 1). Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle werden erneut in 1350 ml Wasser bei dessen Siedetemperatur gelöst. Dann werden ko g Aktivkohle
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.. .ίο
- ίθ -
zugegeben. Nach Filtration in der Wärme und Kühlung der erhaltenen Lösung werden die gebildeten Kristalle abfiitriert, mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei 50 C getrocknet. Man erhält j8O g N-(1'—Benzylpyrrolidinyl-2·— me thyl )-2-methoxy-4-aniino-5-sul famoyi-benzamid-phosphat (Schmelzpunkt: Iö4 - lbb° C).
Beispiel h
N-(1'-Benzylpyrrolidinyl-2 '-methyl )-2-methoxy-4-aiuino-5-chiorbenzamid.
515 g 2-Methoxy-4-acetamino-5~chiorbenzoesäureraethylester, 1100 ml Äthylenglykol und unter Rühren 1140 g N-Benzyl-2-aminoüiethylpyrroiidin werden in einen 6 i-Rundkolben mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Gaseinleitungsrohr gegeben. Die Mischung wird zwei Stunden unter Argonatmosphäre auf 120 C erhitzt. Nach dem Kühlen auf 100° C werden 500 ml einer wässrigen 2,5 N Natriumhydroxidiösungj die zuvor auf 95 bis 100° C erwärmt wurde, zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von 1 1 Wasser wird die Mischung auf etwa 0 bis 5° C gekühlt. Das abgeschiedene organische Öl wird dekantiert und in den öOO ml Methyienchlorid gelöst, die zur Extraktion der wässrigen Phase verwendet wurden. Nach dem Trocknen mittels Magnesiumsulfat wird das
509837/0935 M
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiitriert und in einem Trockenofen bei 50° C getrocknet. Man erhält 350 g N-(I'-Benzylpyrrolidiny1-2'—methyl)-2-methoxy—k—amino—5— chlorbenzamid (Ausbeute: 47 %', Schmelzpunkt: 142 - lkk° C).
Beispiel 5
N-(I f-Benzylpyrrolidinyl-2 '-methyl )-2-inethoxy-5-äthylsuifony1 benzamid—hydrochlorid.
7,3 g 2-Methoxy-5-äthylsull'onyibenzoesäure, 200 ml Tetrahydrofuran und 7,3 g Carbonyldiifflidazol werden in einen Rundkolben mit Rührer und Rückflußkühler gegeben. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und fügt dann 9,2 g N-Benzyl-2-aeinoinethyl pyrrol id in hinzu. Man setzt das Rühren des Gemisches bei Umgebungstemperatur fort und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird in Salzsäure gelöst. Die hydrierte Lösung wird mit Natriumhydroxid behandelt, bis ein pH—Wert von 12 bis 13 erreicht ist. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und
. ..12
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filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedaiiipl t.
Das erhaltene Benzamid wird dann in sein Hydrochiorid überführt, indem man es in Äthanol löst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt.
Nach Behandlung in üblicher Weise (Filtration, Waschen, Trocknen in einem Trockenofen) erhält man 0,5 g N- (It-Be nzyl pyrrol idinyi-2 '-methyl )-2-methoxy-5-äthyl sul lonylbenzainid-hydrochlorid (Ausbeute: 63 %', Schmelzpunkt: 170 C)
Beispiel 6
N-(I'-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy~4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid.
220 g 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyi benzoesäure, 217 nil Wasser und b5,5 g Triathylamin werden in einen 3 i-Rundkoiben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf etwa 50° C erwärmt, bis die Auflösung eintritt. Man setzt 520 ml Aceton dem Gemisch zu und kühlt die erhaltene Lösung auf 0° C. Danach werden 92 g Chiorameisensäureäthyiester bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C tropfenweise zugesetzt. Das Rühren des Gemischs wird 1,5 Stunden lang bei 0 bis 5° C fortgesetzt. Dann werden 92 g l-Benzyi-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben.
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Nachdem die Temperatur auf Umgebungstemperatur angestiegen ist, wird das Gemisch noch zwei Stunden lang gerührt.
Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand wird in 2 1 Wasser erneut gelöst. Das Gemisch wird durch Zugabe von 15 nil 20 %-igem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base ausgefällt. Die Substanz wird durch Phosphatbildung durch Zugabe von 85 fe-iger Phosphorsäure, gefolgt vom Ausfällen der Base mit 20 >-igem Ammoniak, gereinigt. Man erhält 22b g N-(I'-Benzyipyrrolidinyl-2'-methyl )-2-uiethoxy- ^-amino-5-methyisuifamoylbenzamid (Ausbeute: ö2 %; Schmelzpunkt: ob - 92 ° C).
Beispiel 7
N-(I'-Benzyl pyrrolidiny1-2'-methyi)-2,3-dimethoxy-5-suifamoy1benzamid-hydrochlorid.
1 1 Aceton und 200 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen 4 1-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Die Mischung wird auf 0 C gekühlt. Dann werden 2bü g 2,3-Dimethoxy-5-suifamoyibenzoylchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb von 10 C hält. Das Gemisch wird dann vier Stunden lang weiter gerührt. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, auf einem Filter gewaschen und bei 50 C ge-
509837/0935 '"1^
trocknet. Die Reinigung der gebildeten Substanz wird durch Auflösung in 600 ml Dimethylformamid bei Siedetemperatur bewirkt. Nach Filtration der Lösung und Abkühlung werden die erhaltenen Kristalle filtriert, gewaschen und dann bei bü C getrocknet. Man erhält I90 g N-(I'-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)—2,3-dimethoxy-5-sulfamoyi benzamid (Ausbeute: 3-5,5 %; Schmelzpunkt: 20ö - 209° C).
Beispiel b '
N-(I '-Benzy !pyrrol id inyl-2 '-methyl ) -2, 3-diine thoxy~5-me thy 1-suliumoyibenzamid.
In einen 2 i-Rundkolben werden 500 g Athyienglykol gegeben, in dem 124 g 2,3 -Dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäux-emethylester bei 50° C gelöst wurden. 9ö g l-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin werden zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur von 50 C gehalten, bis eine Versuchsprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich ist. Nacu Verdünnung des Reaktionsgemische mit 2 1 Wasser und anschließendem Ansäuern mit 70 rai konzentrierter Salzsäure wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Base wird mit 20 %—igem Ammoniak ausgefällt.
Die bei der Zugabe von wenig Äther gebildete Substanz wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei der
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Umkristailisation aus absolutem Äthanol erhält man 127 g N-(I ·-Benzyl pyrrol id iny 1-2 '-methyl )-2 , 3-diiiiethoxy-5-niethylsullamoylbenzamid (Ausbeute: e>'*, 5 '<>', Seniiieizpunkt: 121 122° G).
Heispiel 9
N-(I'-Benzylpyrrolidinyi-2'-methyl)-2-methoxy-5-iiiethyisulfauioyl benzamid.
23« g 2-Methoxy-5-methylsuliamoyibenzoesäureäthylester, 7ö , 5 g Wasser und 19ö g l-Benzyi-2-aininomethylpyrrolidin werden in einen 1 1-Rundkolben mit Rückiluükühler gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 90 C erwärmt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich ist. Das Gemisch wird dann mit 1550 ml Wasser behandelt und mittels konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert und anschließend mittels 20 %-igera Ammoniak alkalisch gemacht. Die bei Zugabe von wenig Äther gebildete Festsubstanz wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei k5 C getrocknet.
Beim Umkristallisieren der Base aus siedendem absoluten Alkohol erhält man 211 g N-(I'-Benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-tnethoxy-5-methyisulfanioylbenzamid (Ausbeute: 5b,5 %', Schmelzpunkt: 117 - llb° C).
509837/0935 · · -lb
-Ib-
Beispiel 10
N-( 1' -Benzylpyrrolidinyl-2 '-Hiethyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
Eine Lösung von 1,4 g Phosphortrichlorid in » ml Pyridin werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3,5 g l-Benzyl-2-aminomethylpyrroiidin in Pyridin gegeben, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5 C hält. Das Rühren wird zunächst zwischen ο und 5 C und dann bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.
Nach Zugabe von 2 g 2-Methoxy-4-amino-5-chiorbenzoesäure zu der so erhaltenen Lösung wird das Gemisch unter Rühren mehrere Stunden erwärmt.
Nach dem Kühlen des Gemische und nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt und mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Einengung unter vermindertem Druck wird der erhaltene Feststoff aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,2 g N-(1'-Benzyl-2'-pyrrol idtnyimethyi)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzaraid (Ausbeute: 59,3 ic, Schmelzpunkt: 142 - 144°C
. . .17 509837/0935
Beispiel 11
N-(I '-lJerizy 1-2 '-pyrrol idiny imethyi )-2-tpe thoxy-5-suii araoyi-Uenzaiuid-hydroehiorid.
571 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäureäthyiester und 132ü ml Glykol werden in einen k 1-Rundkoiben gegeben. Die Temperatur des Gemischs wird auf 70 C gebracht. Dann werden Ί2.0 g N-Benzyi-2-arainoinethyipyrrolidin zugegeben. Man hält das Gemisch vier Stunden lang bei 120° C. Nach dem Kühien wird die erhaltene Substanz in Wasser suspendiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer Lösung von 300 ml 3b 5*-iger Salzsäure in 5 1 Wasser behandelt, wobei man das Gemisch zwei Stunden lang rührt.
Das gebildete Hydrochiorid wird abfiitriert, mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei 50° C getrocknet. Man erhält 900 g N-(I'-Benzyi-2•-pyrrolidinyimethyl)-2-methoxy~ y-sulfainoyibenzamid-hydrochiorid (Ausbeute: 93 %; Schmelzpunkt: 232 - 235° C).
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    L/f Substituierte Ν—(l-Benzylpyrrolidinyi-2-alkyl )-benzamide der allgemeinen Formel
    in der A ein Wasserstoffatom, eine C1 _r-Alkylgruppe oder eine C0 ^-Aikenyigruppe,
    X ein Wasserstoffatom, eine C.__-Alkoxygruppe, eine C1 _—Alkylgruppe, eine C1, --Alkenyloxygruppe oder eine C0 --Alkeny!gruppe,
    Y ein Wasserstoff atom, ein Ilalogenatom, eine C._i--Aikylgruppe, eine C1 ^"Aikoxygruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, z.B. eine Aikylaujino-, Acylamino-, Benzylaoiino- oder Alkoxycarbonyiaminogruppe,
    Z ein Wasserstoffatom, ein Haiogeiiatom, eine C1 r-Alkoxygruppe, eine C1 _;-—Aikylsuifonyigruppe oder eine Gruppe der Formel
    509837/0935
    .. .19
    in welcher R. und R2 gleich oder verschieden sein, Wassei'stoff oder eine niedere C. __-Alky igruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstofi'atotn, mit dem sie verknüpft sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,
    W eine geradkettige oder verzweigt kettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    in die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten,
    deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, quartare Ammoniumsalze und rechts- oder linksdrehende Isomere.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    GOB
    (H)
    509837/093 5
    in der B ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine organische Gruppe bedeuten und A, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einem rechts- oder iinksdrehenden oder racemischen Amin der Formel
    (III)
    in der W und m wie oben definiert sind, oder reaktive Derivate derselben umsetzt.
    509837/0935
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