CH621552A5

CH621552A5 -

Info

Publication number: CH621552A5
Application number: CH1316374A
Authority: CH
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; George Michael Luke; Paul Siminoff
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1973-10-01
Filing date: 1974-09-30
Publication date: 1981-02-13
Also published as: KE3086A; MY8100219A; FR2245369A1; NL7412959A; DK516274A; JPS582948B2; HK59380A; CH619712A5; FI57414B; NO743528L; US4013665A; CH622793A5; GB1488692A; NO143223C; FI57414C; AU7379874A; CY1087A; SE7412275L; BE820400A; USB402657I5

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Dimethyl-lHrpyrazol-[3,4-b]-chinolinen und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, die beispielsweise geeignet sind als antivirale Mittel bei Säugetieren.

Die US-Patentschrift 3 600 393 (Graeve et al.) beschreibt Verbindungen der Formel hnch„ch_ch„nr,r ch und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Verbindungen mit hypocholesterinämischer und hypolipämischer Aktivität. Das dort beschriebene Reaktionsschema ist brauchbar, um die allgemeine Klasse von Verbindungen herzustellen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Stein et al., J. Med. Chem. 13 153 (1970) beschreibt unter anderem, dass Verbindungen, bei denen es sich um in 4-Stellung stickstoffhaltig substituierte 7-Chlor-l,3-dimethyl--lH-pyrazol[3,4b]chinoline handelt, hinsichtlich ihrer Anti-malaria-aktivität untersucht wurden.

Die US-Patentschrift 3 234 142 (Wolfrum et al.) beschreibt Verbindungen, bei denen es sich um substituierte l-Methyl-3-alkyl-lH-pyrazol[3,4b]chinoline handelt, die jedoch in der 4-Position keine stickstoffhaltigen Substituenten tragen. Das beschriebene Reaktionsschema ist im wesentlichen ein Reaktionsschema, das zur Bildung von Zwischenprodukten gebraucht werden kann, die im erfindungsgemäs-sen Verfahren verwendet werden können.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel

F

G

CH

J

worin E ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedri-

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gern Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin F ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin G ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin J ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 darstellt,

worin Y ausgewählt ist unter Amino, niedrigem Alkylamino, niedrigem Dialkylamino und cyclisch substituiertem Amino in Form eines 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden, heterocyclischen gesättigten Ringes,

und worin mindestens eine der Gruppen E, F, G und J von Wasserstoff verschieden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bei Säugetieren antivirale Aktivität aufweisen.

Zu den pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Salzen gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, beispielsweise die aus Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glycol-säure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und dergleichen hergestellten Salze. Solche Salze können nach gebräuchlichen Methoden hergestellt werden, indem man die freie Base mit der gewünschten Säure umsetzt. Die beschriebenen Verbindungen enthalten eine Vielzahl von salzbildenden Gruppen und irgendeine oder alle von ihnen kann bzw. können mit einer oder mehr Säuren kombiniert werden, um Säuresalze zu bilden.

Der Begriff «niederes Alkyl», der bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.

Die bevorzugten, antiviralen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel

(D B (II)

B

C

worin A Wasserstoff oder niedriges Alkoxy bedeutet,

worin B ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy und niedrigem Alkylamino,

worin C ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, 5 niedrigem Alkoxy und Halogen,

worin D Wasserstoff oder niedriges Alkoxy bedeutet,

worin eine oder zwei der Gruppen A, B, C und D von Wasserstoff verschieden sind,

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 einschliesslich darstellt, io und worin Y ausgewählt ist unter Dimethylamino, Amino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methylamino, Äthylamino, Propylamino, tertiärem Butylamino und einem cyclisch substituierten Aminorest, der ausgewählt ist unter

Die beschriebenen Verbindungen, die eine antivirale Akti-35 vität aufweisen, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 4-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin mit einem Amin der Formel

H^ch^Y

umsetzt. Diese Reaktion wird günstig in Gegenwart eines nicht reaktiven Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, oder polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-acetamid. Alternativ kann ein Überschuss des Amins verwendet werden, um als Lösungsmittel zu dienen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich von 100° bis 200°C durchgeführt. Weder die Temperatur noch das Lösungsmittel sind so kritisch. Das Produkt lässt sich nach gebräuchlichen Verfahren, wie nachstehend beispielsweise aufgeführt, gewinnen.

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können allgemein gemäss einem Reaktionsschema hergestellt werden, das in der US-PS 3 600 393 beschrieben ist und nachstehend 55 beispielhaft aufgeführt ist. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

A O

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N

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(III)

CH3NHNH.

Essigsäure

(III)

(IV)

P0C1-

H.N-(CH ) Y 2 2 n

(VI)

l.H2N (CH2)nOH 2.S0C12

HN(Œ2)nCl

Während das obige Reaktionsschema im allgemeinen ge-65 braucht wird, um die oben beschriebenen Verbindungen herzustellen, in denen B für eine Amino- oder substituierte Ami-nogruppe steht, können die Verbindungen gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

(VII)

5

(Vili)

HN(CH2)nY

ch3

hno3/h2so4 ^

CH-

hn (ch2)ny

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(Vili)

(XIII a)

H0;Pd/C

Die Aminogruppe wird dann substituiert, um die gewünschte substituierte Aminogruppe zu liefern, beispielsweise:

(ix)

(XIII b)

CH3-CNH

Acetanhydrid Pyridin

Ein alternativer Weg zur Herstellung der N-(3-Methyl-5--pyrazolyl)-anthranilsäure-Zwischenprodukte ist eine Reaktion des Ullmann-Typs gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema: 45

(xii) a

C02M (H oder Metall)

X (I, Broder Cl)

hn(ch2)ny

h2n

CH-

HN(CH2)nY

ch-

Cu inertes Lösungsmittel

(III)

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Bei der obigen Reaktion (XII) ist vorzugsweise M ein AI-kalimetall. Bei dem Katalysator handelt es sich um einen Kupfer enthaltenden Katalysator; zu Beispielen hierzu gehören Kupferpulver, Kupfer-Bronze, Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-oxyd, Kupfer-II-acetat und andere Kupfer enthaltende Verbindungen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Anwendung von Hitze durchgeführt, die ausreicht, um die Reaktion voranzutreiben. Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel gehören Dimethyl-formamid, n-Amylalkohol, Xylol, Diäthylenglycoldimethyl-äther und Wasser.

Die Erfindung wird in Verbindung mit den nachfolgenden Beispielen und Herstellungsmethoden von Ausgangsstoffen genauer beschrieben, die zur Erläuterung dienen. Alle Teile und prozentualen Angaben in den Beispielen und Herstellungsmethoden in der Beschreibung beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. In den nachfolgenden Herstellungsmethoden und Beispielen stehen die angegebenen Formeln in Übereinstimmung mit der NMR-(Kern-magnetische Resonanz) und der IR-(Infrarot) Analyse der Materialien.

Methode A 2-Acetonyl-7-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on

Eine Mischung von 25,0 g (0,17 Mol) 4-Methylanthranil-säure und 13,95 g (0,17 Mol) Diketen in 250 ml CCl4 wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man gibt 18,3 g (0,18 Mol) Acetanhydrid zu und rührt die Mischung 16 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird die Mischung gekühlt und das Produkt wird durch Filtrieren isoliert. Bei Umkri-stallisation erhält man 17,4 g (48%) 2-Acetonyl-7-methyl--4H-3,l-benzoxazin-4-on mit Schmelzpunkt 142 bis 144°C. Analyse für: C12HuN03

berechnet: C 66,35 H 5,10 N 6,45 gefunden: C 66,14 H 5,23 N 6,39

Methode B

N-(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-4-methylanthranilsäure

15,31 g (0,071 Mol) des Benzoxazinons von Methode A wird zu einer Lösung von 3,90 g (0,085 Mol) Methylhydrazin in 150 ml Essigsäure zugegeben und die erhaltene Lösung wird 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man und das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 8,59 g (49%) N-(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)--4-methyl-anthranilsäure mit Schmelzpunkt 188 bis 192°C erhält.

Analyse für: C13H15N302

berechnet: C 63,66 H 6,16 N 17,13 gefunden: C 63,47 H 6,20 N 17,38

Methode C N-( 1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-anthranilsäure

Den verwendeten Katalysator stellt man her, indem man ein handelsübliches Kupferpulver (1 Micron) in 1 n wässriger Chlorwasserstoffsäure kurz anätzt. Das Pulver wird dann filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Ofen getrocknet.

Zu einer Lösung von 4,84 g Kaliumcarbonat in 18 ml Wasser gibt man nacheinander 8,0 g o-Jodbenzoesäure, 3,88 g 5-Amino-l,3-dimethylpyrazol und 0,8 g des Kupferkatalysators. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend gibt man weitere 50 ml Wasser zu und die Mischung wird weitere 30 Minuten am Rückfluss gehalten und anschliessend durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit entfärbender Aktivkohle behandelt, zum Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Filtrat kühlt man, und man säuert mit 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure an, wobei man N--(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-anthranilsäure mit Schmelzpunkt 175 bis 189°C erhält, die nach Umkristallisation aus Äthanol Nadeln ergibt, die bei 204 bis 206°C schmelzen.

Beispiel 1

4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l ,3,7-trimethyl-lH--pyrazolf3,4b ]chinolin-dihydrochlorid

Eine Mischung von 6,47 g (0,026 Mol) N-(1,3-Dimethyl--5-pyrazolyl)-4-methyl-anthranilsäure und 65 ml Phosphor-oxychlorid wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die gekühlte Mischung wird bei 5 mm zu einem Sirup konzentriert, der auf Eis gegossen wird. Die Mischung wird mit 4 n NaOH basisch gemacht und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wäscht man, trocknet und dampft ein, wobei man 4,75 g 4-Chlor-l,3,7-trimethyl-lH-pyrazol-[3,4b]chinolin erhält. Das Produkt behandelt man mit 50 ml 3-Dimethylaminopropylamin und rührt die Mischung bei Rückfluss 12 Stunden. Die Mischung wird gekühlt und überschüssiges Amin wird bei 5 mm verdampft. Den Rückstand löst man in Chloroform und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit wässrigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (Na2S04) und Eindampfen ergibt 6,86 g Produkt. Auflösen in 1-Propanol und Behandeln mit 2 Äquivalenten wässriger In Chlorwasserstoffsäure ergibt nach dem Eindampfen 4-(3-Dimethylaminopropylamino)--l,3,7-trimethyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid; Umkristallisation (wässriges Äthanol) ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 290° bis 293°C (Zers.).

Analyse für: C1SH25N5. 2HC1

berechnet: C 56,25 H 7,08 N 18,22 gefunden: C 56,45 H 7,12 N 18,24

Beispiel 2

l,3-Dimethyl-4-(4-dimethylaminobutylamino)-lH-pyrazol-[3,4b Jchinolin-Dihydrochlorid

Eine Mischung von 4,63 g (0,02 Mol) 4-Chlor-l,3-dime-thyl-lH-pyrazoI[3,4b]chinolin, 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 2,23 g (0,02 Mol) 4-Dimethylaminobutylamin in 60 ml Dimethylformamid (DMF) wird 16 Stunden bei 130° gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man bei 5 mm und den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 6,02 g (97%) eines Öls zurückbleiben. Das Dihydrochloridsalz wird hergestellt wie oben beschrieben; Umkristallisation (Äthanol) liefert 1,3-Dimethyl-4-(4-dimethylaminobutylamino)-1 H-pyr-azol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid mit Schmelzpunkt 294°C (Zers.).

Analyse für: C,gH25N3 . 2HC1

berechnet: C 56,25 H 7,08 N 18,22 gefunden: C 55,68 H 6,88 N 18,32

Beispiel 3

a) 1,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6-nitro--lH-pyrazol[3,4b Jchinolin

Eine Mischung von 1,2 ml 70%iger Salpetersäure und 13,6 ml 95%iger Schwefelsäure wird im Verlauf von 30 Minuten bei 5°C tropfenweise zu einer Lösung von 4,91 g (0,017 Mol) l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)--lH-pyrazol[3,4b]chinolin in 30 ml Nitromethan zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden bei 10 bis 20°C gerührt und anschliessend mit kaltem Wasser verdünnt und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Das Produkt, 1,3-

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-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropyIamino)-6-nitro-1H--pyrazol[3,4b]-chinolin wird durch Extrahieren in Chloroform isoliert und auf übliche Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 4,61 g (82%) Produkt mit Schmelzpunkt 189 bis 192°C; das Dihydrochloridsalz besitzt einen Schmelzpunkt von 262 bis 264°C (Zers.).

Analyse für: C17H22N602. 2HC1

berechnet: C 49,17 H 5,83 N 20,23 gefunden: C 48,54 H 6,02 N 20,08

b) 6-Amino-l,3-dimethyl-4-(3-dimethyIaminopropylamino)--lH-pyrazol[3,4b Jchinolin-dihydrochlorid 4,00 g (0,012 Mol) der vorstehend beschriebenen Nitroverbindung, die in 100 ml Äthanol suspendiert ist, das 0,4 g 5%-iges Pd/C enthält, wird unter Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm2 (50 psi) 2,5 Stunden geschüttelt. Den Katalysator entfernt man durch Filtrieren und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das 6-Amino-l,3-dimethyl-4--(3-dimethylaminopropyIamino)-lH-pyrazoI[3,4b]chinolin--dihydrochlorid zurückbleibt. Es ist erforderlich, die Verbindung unter Stickstoff zu lagern, da sie sich in der Luft schnell dunkel färbt. Die Verbindung wird auf übliche Weise in das Dihydrochloridsalz überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 305°C (Zers.).

Analyse für: CI7H.MN,;. 2HCI

berechnet: C 52,99 H 6,80 N 21,81 gefunden: C 51,19 H 7,21 N 21,07

Beispiel 4

6-Acetamido-l ,3-dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)--1 H-pyrazol[ 3,4b Jchinolin

1,85 g (0,0059 Mol) des vorstehend beschriebenen Amins in 30 ml Pyridin wird mit 0,61 g (0,0059 Mol) Acetanhydrid behandelt und die Lösung wird 16 Stunden bei 28°C gerührt. Die Lösung giesst man auf Eis/Wasser und behandelt mit 4n wässriger NaOH und extrahiert mit Chloroform. Eindampfen der getrockneten organischen Phase liefert das 6-Acetamido--l,3-dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-lH-pyrazoI-[3,4b]chinolin. Umkristallisation aus Wasser ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 64 bis 76°C (hydratisiert).

Analyse für: C19H20NuO

berechnet: ' C 64,38 H 7,39 N 23,71 gefunden: C 64,52 H 7,12 N 24,08 (korrigiert für 3,76% Hydratwasser)

Beispiel 5

4-(3-Dìme thylaminopropy lamino)-! ,3,6,7-tetramethy l-l H--pyrazol[ 3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

2,85 g (0,011 Mol) N-(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyI)-4,5-di-methyl-anthranilsäure und 60 ml Phosphoroxychlorid werden 1,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das POCl3 wird anschliessend verdampft und der Rückstand wird gekühlt, wobei man einen Überschuss (ungefähr 60 ml) an 3-Dimethyl-aminopropylamin zusetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss gehalten. Danach wird die Reaktionsmischung gekühlt und eingedampft.

Den Rückstand löst man in Chloroform und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit wässrigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei man 3,34 g eines gelben Feststoffs (Ausbeute 94%) erhält. Auflösen in 1-Propanol und Erhitzen mit 2 Äquivalenten wässriger In Chlorwasserstoffsäure liefert nach Filtrieren und Kühlen auf 4°C das 4-(3-Di-methylaminopropylamino)-l,3,6,7-tetramethyl-lH-pyrazol-

[3,4b]chinolin-dihydrochlorid in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt grösser als 300°C.

Analyse für: C19H27N5. 2HC1

berechnet: C 57,28 H 7,34 N 17,58 gefunden: C 56,88 H 7,12 N 17,19

Beispiel 6

l,3~Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6-methoxy--lH-pyrazol[ 3,4b jchinolin-dihydrochlorid

0,825 g (0,00316 Mol) 4-ChIor-l,3-dimethyl-6-methoxy--1 H-pyrazol f 3,4b] chinolin, das wie oben beschrieben aus N-(l,3-Dimethylpyrazolyl)-5-methoxyanthranilsäure hergestellt wurde, wird mit ungefähr 10 ml 3-Dimethylaminopro-pylamin gemischt und 16 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Produkt kühlt man und extrahiert wie oben beschrieben, isoliert und behandelt in 1-Propanol mit 2 Äquivalenten In HCl und dampft dann ein. Der Feststoff wird in heissem Äthanol gelöst und anschliessend auf 4° gekühlt und gelagert, bis sich nadelartige Kristalle bilden. Man filtriert und die Kristalle werden wiederholt mit kaltem Äthanol gewaschen. Die Kristalle werden unter Vakuum getrocknet; Schmelzpunkt 281 bis 282°C (Zers.).

Analyse für: C18H25Nr,0 . 2HC1

berechnet: C 54,00 H 6,80 N 17,49 gefunden: C 53,87 H 6,49 N 17,51

Beispiel 7

1,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-7-äthyl-lH--pyrazol[3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

Eine Mischung von 5,00 g (0,0193 Mol) N-(1,3-Dime-thyl-5-pyrazolyl)-4-äthylanthranilsäure und 50 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden bei Rückfluss gerührt. Überschüssiges POCl3 wird anschliessend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 60 ml 3-Dimethylamino-propylamin 16 Stunden auf 130°C erhitzt. Das überschüssige Amin wird anschliessend unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit wässrigem Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, und das Chloroform wird eingedampft, wobei man 6,98 g eines gelbbraunen Öls erhält.

Das Dihydrochloridsalz wird wie oben beschrieben hergestellt, wobei man 4,0 n HCl verwendet. Das rohe feste Salz wird mit Aceton gewaschen und aus n-Propanol, anschliessend Isopropanol umkristallisiert, wobei man 5,25 g weisses, festes l,3-Dimethyl-4-(l,3-dimethylaminopropylamino)-7--äthyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid mit Schmelzpunkt 248 bis 251°C (Zers.) erhält.

Analyse für: ClnH27N5. 2HC1

berechnet: C 57,29 H 7,34 N 17,58 gefunden: C 57,20 H 7,61 N 17,62

Beispiel 8

1,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6,7 --dimethoxy-lH-pyrazoll 3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

Eine Mischung von 7,0 g (0,0241 Mol) N-(1,3-Dimethyl--5-pyrazolyl)-4,5-dimethoxy-anthranilsäure und 100 ml Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt und das überschüssige POCl3 wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wird mit 100 ml 3-Dimethylamino-propylamin 18 Stunden auf 174°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird zwischen einem grossen Volumen wässrigem Natriumcarbonat und Chloroform

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verteilt. Die organische Schicht wird anschliessend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei man 5,0 g halbkristallines Material erhält, das unter kaltem Äther verrieben und filtriert wird. Das Filtrat konzentriert man, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 3,55 g eines viskosen Öls erhält, das auf 75 g Aluminiumoxyd auf einer Säule aufgegeben und mit 500 ml 95/5 Äther/Äthanol eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, wobei man 2,10 g eines Öls erhält, das beim Stehenlassen teilweise kristallisiert. Dieses Material wird unter einer minimalen Menge kaltem Äther angerieben und filtriert, wobei man 753 g eines klebrigen Feststoffs erhält. Das Dihydrochloridsalz wird hergestellt wie zuvor beschrieben. Schmelzpunkt 259 bis 261°C (Zers.).

Analyse für: C19H27N502. 2HC1

berechnet: C 53,03 H 6,79 N 16,27 gefunden: C 53,55 H 6,66 N 15,90

Beispiel 9

4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l ,3,6-trimethyl-lH--pyrazol[ 3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

Eine Mischung von 3,70 g (0,0151 Mol) N-(1,3-Dime-thyl-5-pyrazolyl)-5-methylanthranilsäure und 65 ml Phos-phoroxychlorid wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt.

Nach Entfernen des überschüssigen POCl3 gibt man einen Überschuss von 3-Dimethylaminopropylamin zu und hält die Mischung 16 Stunden unter Rückfluss. Das überschüssige Amin wird anschliessend entfernt und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, gewaschen und isoliert wie oben beschrieben, wobei man 4,59 g eines gelben Feststoffs erhält. Das in 1-Propanol gelöste Produkt wird mit 2 Äquivalenten In wässrigem HCl behandelt, wobei das Dihydrochlorid gebildet wird, das durch Eindampfen isoliert wird. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4,06 g weisses, festes 4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l,3,6-trime-thyI-lH-pyrazol[3,4b]chinoIin-dihydrochIorid mit Schmelzpunkt 274°C (Zers.) erhält.

Analyse für: C,8H25Nn. 2HC1

berechnet: C 56,25 H 7,08 N 18,22 gefunden: C 57,75 H 6,62 N 18,48 Auf die Weise, wie in den allgemeinen dargestellten Reaktionsschemata und den vorhergehenden Beispielen beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 10

1,3-Dimethyl-4-( 3-dimet hylaminopropy lamino )-5-methoxy-- lH-pyrazol[3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

Umkristallisiert aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt 278°C (Zers.).

Analyse für: C18H25N50 . 2HC1

berechnet: C 54,00 H 6,80 N 17,49 gefunden: C 54,17 H 6,72 N 17,43

Beispiel 11

l,3-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoäthylamino)-lH-pyrazol-[3,4b]chinolin-dihydrochlorid

Umkristallisiert aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt grösser als 300°C.

Analyse für: C,BH21N5 . 2HC1

berechnet: C 53,94 H 6,51 N 19,66 gefunden: C 54,10 H 6,38 N 19,98

Beispiel 12

l,3-Dimethyl-4-(5-dimethylaminopentylamino)-lH--pyrazol[3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

5 Umkristallisiert aus' Äthanol; Schmelzpunkt 268 bis 271°C (Zers.).

Analyse für: C19H2TN5 . 2HC1

berechnet: C 57,28 H 7,38 N 17,58 gefunden: C 57,09 H 7,05 N 17,68

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Beispiel 13

l,3-Dimethyl-4-(6-dimethylaminohexylamino)-lH-pyrazol-[3,4b J-chinolin-dihydrochlorid l,3-Dimethyl-4-(3-methylaminopropylamino)-lH-pyrazol-[3,4b ]-chinolin-dihydrochlorid

1,3-Dimethyl-4-(3-aminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4bJ-chinolin-dihydrochlorid

35 Umkristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 311 bis 314°C (Zers.).

Analyse für: C15H19N5. 2HC1

berechnet: C 52,64 H 6,19 N 20,46 gefunden: C 52,45 H 6,33 N 20,60

40

Beispiel 16

l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-8-methoxy--lH-pyrazol[3,4b Jchinolin-dihydrochlorid l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-7-methoxy--lH-pyrazol[ 3,4b Jchinolin-dihydrochlorid

55 Umkristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 261 bis 263°C.

Analyse für: C18H25N50 . 2HC1

berechnet: C 54,00 H 6,80 N 17,49 gefunden: C 53,85 H 7,19 N 17,63

60

Beispiel 18

1,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5,7-

dimethoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid

65 Umkristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 285°C (Zers.).

Analyse für: C10H27N5O2. 2HC1

berechnet: C 53,03 H 6,79 N 16,27 gefunden: C 52,96 H 6,93 N 16,44

15 Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 215 bis 219°C (Zers.).

Analyse für: C20H29N5 . 2HC1

berechnet: C 58,25 H 7,58 N 16,99

gefunden: C 58,32 H 7,74 N 16,83

20

Beispiel 14

25 Umkristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 307 bis 309°C (Zers.).

Analyse für: C10H21N5. 2HC1

berechnet: C 53,94 H 6,51 N 19,66

gefunden: C 54,20 H 6,58 N 19,70

30

Beispiel 15

45 Umkristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 261,5 bis 263°C (Zers.).

Analyse für: C1SH2SN50 . 2HC1

berechnet: C 54,00 H 6,80 N 17,49

gefunden: C 54,26 H 7,03 N 17,90

50

Beispiel 17

9

621552

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine antivirale Aktivität, die sie als antivirale Mittel bei Säugetieren wertvoll macht. Die Verbindungen weisen eine Interferon-auslösende Aktivität bei entweder p.o. oder i. p. Verabreichung an Mäuse auf.

Die Verbindungen gemäss Beispielen 1 und 9 haben sich bei Schwanzläsionen, die bei Mäusen (50 mg/kg oral) durch Vacciniavirus gemäss dem Verfahren von Boyle et al., «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» (1966) 536-539 (1967) hervorgerufen wurden, als wirksam erwiesen. Insbesondere wurde die Verbindung zu irgendeinem Zeitpunkt 6 bis 24 Stunden vor dem Insult mit Virus verabreicht. Der Vaccinia-Virus, IHD-Stamm, wurde in die Tiere über die Schwanzvene in einer Dosis eingeführt, die ausreichte, um 20 bis 30 Schwanzläsionen pro Maus hervorzurufen. Die Läsionen wurden nach 7 Tagen gezählt. Eine Verminderung der Läsionszahl von mehr als 50% wurde als signifikant gewertet.

Die Interferon-Auslösungstests, die in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt sind, wurden wie folgt durchge-5 führt: Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen, wie angegeben, wurden an 15 Gramm schwere weibliche CD-1 Mäuse (Charles River Breeding Laboratories) oral oder intraperitoneal verabreicht. Angenähert 16 bis 18 Stunden später wurde den Tieren Blut entnommen, das Serum wurde gesam-io melt und bei Mäuse-L-Zellen bezüglich der Fähigkeit, anschliessende Infektion durch vesikulären Stomatitisvirus oder Mäuse-Picornavirus GD-7 zu verhindern, untersucht. Vergi, hierzu Siminoff et al., «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» 3, 742-743 (1973) und Baron et al., «Science» 141, 15 1061-1063 (1963).

In der nachfolgenden Tabelle bedeutet ein « + » Aktivität, ein «±» geringe Aktivität und ein «—» Fehlen von signifikanter Aktivität. «T» bedeutet Toxizität.

Interferon-Aktivität p. o. (mg/kg) i. p. (mg/kg)

400 100 300 100

4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l,3,7-trimethyl-lH-

pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 1) 4- 4- T 4-4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l,3,6-trimethyl-lH-

-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 9) 4- 4- T 4-4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l,3,6,7-tetramethyl-lH-

-pyrazol[3,4b] chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 5) 4-4-l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6)7-di-

methoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 8) 4-4-

l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5,7-di-methoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid

(Beispiel 18) 4- 4-l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6-methoxy-

-lH-pyrazoi[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 6) 4- ± 4- ± l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methoxy-

-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 10) 4-4-4-4-l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-7-methoxy-

-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 17) ±4-4-4-l,3-DimethyI-4-(3-dimethylaminopropylamino)-8-methoxy-

-lH-pyrazoi [3,4b] chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 16) 4-4-4-

l,3-DimethyI-4-(2-dimethylaminoäthylamino)-lH-pyrazoI-[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 11) ± —

1,3-Dimethyl-4-(4-dimethylaminobutylamino)- lH-pyrazol-

[3,4b]chinoIin-dihydrochlorid (Beispiel 2) 4- —

1,3-Dimethyl-4-(5-dimethylaminopentylamino)- lH-pyrazol-

L3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 12) 4- ± 4- ±

1,3-Dimethyl-4-(6-dimethylaminohexylamino)-1 H-pyrazol-

[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 13) 4- —

l,3-Dimethyl-4-(3-methylaminopropylamino)-lH-pyrazol-

[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 14) 4- — 4- —

1,3-Dimethyl-4-(3-N-methylpiperazin)-1 H-pyrazol [3,4b]-

chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 5) 4- ± 4- ±

l,3-Dimethyl-4-(3-aminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]-

chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 15) 4- — 4- —•

621552

10

Interferon-Aktivität p. o. (mg/kg) i. p. (mg/kg)

400 100 300 100

1,3-Dimethyl-4-(3-dimethy laminopropyIamino)-7-äthyl-1H-

-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 7) T +

l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopröpyIamino)-lH-pyrazol-

[3,4b]chinolin-dihydrochlorid + — + ±

4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l,3,7,8-tetramethyl-lH-

-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid + ±

4-(3-DimethylaminopropyIamino)-l,3,6,8-tetramethyl-lH-

-pyrazol[3,4b]-chinolin-dihydrochlorid + —

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Synthese und die Freisetzung von Interferon auslösen, wodurch sie als prophylaktische und therapeutische Mittel bei der Vorbeugung und/oder Behandlung viraler Infektionen, insbesondere durch Viren aus der Gruppe Virus-Vaccinia, Virus Vesikular Stomatitis oder Picornavirus, bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, wirksam sind.

Die Verbindungen können Menschen in einer Dosierung im Bereich von 50 bis 2000 mg drei- bis viermal täglich, ab-20 hängig vom Gewicht des Patienten und dem Verabreichungsweg, verabreicht werden.

Claims

621552

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH

worin E ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin F ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, Hydroxy, niedrigem Alkylthio, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin G ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, Hydroxy, niedrigem Alkylthio, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin J ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, Hydroxy, niedrigem Alkylthio, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist,

worin Y ausgewählt ist unter Amino, niedrigem Alkylamino, niedrigem Dialkylamino und cyclisch substituiertem Amino in Form eines 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden, gesättigten heterocyclischen Ringes,

und worin mindestens eine der Gruppen E, F, G und J von Wasserstoff verschieden ist, oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4blchinolin der Formel

Cl ch mit einem Amin der Formel

H^CH^Y

umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines nicht reaktiven Lösungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, ausführt.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ch h_c-c-nh

I

ch3

worin n und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 hergestellte Verbindung der Formel ch

N
2

ch acetyliert.