DE2225071A1

DE2225071A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung

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Publication number: DE2225071A1
Application number: DE19722225071
Authority: DE
Inventors: Paul Dr. Basel; Wenger Thomas Dr. Riehen; Gallay Jean-Jacques Dr. Mägden; Schmid Wolfgang Therwil; Brenneisen (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-05-24
Filing date: 1972-05-23
Publication date: 1972-12-07
Also published as: DD98517A5; ZA723514B; NL7206929A; BR7203298D0; FR2138884A1; US3840550A; BE783791A; IL39501A0

Description

C IBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5-7*523 ■"·■■■■· - ■ · ' · . ' ■ ' ' ·· ·

Schweiz

Verfahren zur Herstellung von

heterocyclischen Verbindungen

und deren Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isothiocyanobenzazöle Verfahren zur ihrer Herstellung sowie anthelmintische Mittel,, welche diese neuen Isothiocyanoben-zazole als aktive Komponente enthalten. . ·

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helmintehen an Warmblütern grosse Schaden. Sp •zeigen zum Beispiel von Würmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen auf, an denen die Ti.ere eingehen können. Es ist .daher von grosser Bedeutung,. Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung' von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien, sowie zur" Vorbeugung gegen den Befall, durch diese Parasiten eignen. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht

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BAD

voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Docken eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen·zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen. So ist·beispielsweise d,1-2,3,5*6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo [2,1-5jthiazol, bekannt aus der niederländischen Patentschrift Nr. 6.505.806, nur gegen Nematoden nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam. Weiterhin sind aus der belgischen Patentschrift 599 413 Isothiocyano-benzazol-Deriv^ mit anthelminthischer Wirksamkeit bekannt.

In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Degrii CHelminthen" Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also besonders Würmer des Gastrointestinal-Traktes, der Leber und aidcre Organe. .

Die neuen anthelmintisch v/irksamen Isothiocyano-benzazole entsprechen der allgemeinen Formel I

(D

in der je einer der Substi tuenten R bis IU und/oder je einer der Substituenten R₁- bis R die Isothiocyano-Gruppe unö die übrigt Substituenten des Benzolkernes Λ unabhängig voneinander V/acsersvc: Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkylund die das Benzolkernes"'"3 unabhänigg voneinander je Wasserstoff, Halogon. Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Halogenalky], Alkylarr.ino, Dic.3kylarnino, Alkanoylamino VkenyL odcf^wii in ortho-Stcllurig zuoin-

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ander stehende Substituenten einen an den Kern B ankondensierten Benzolkern,

X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe ^ N-R, in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkanolyl, durch Benzoyl oder halogeniertes Benzoyl substituiertes Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzol oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl darstellt,

Y Sauerstoff, Schwefel oder die. Gruppe ^N-R¹, in der R¹ Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenyl darstellt,

Z ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyucri^uckenglied und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten,

mit der Massgabe,.dass unter den Resten R, bis R die Isothiocyano-Gruppen sich jeweils nur in m- oder p-Stellung zu Hydroxy- oder Alkylamino-Gruppen befinden und dass, falls Y die NH-Gruppe bedeutet und η gleich 0 ist, .die Substituenten R_r und R nicht Isothiocyano bedeuten,sowie deren für den WarmblüterOrganismus ir. anthelrnintisch wirksamen Dosen nichtoxische. Additionssalze und qu: ternäre Salze.

Y ist vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel, die Gruppe } NIl oder y N-CH,.

Das aliphatische Brückenglied Z ist vorzugsweise Acthyl- oder Vinylen.

Die oben erwähnte Substituenten R und R¹ der Gruppen>"-I- bzw. ^N-R' bedeuten ' in bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I Wasserstoff oder Alkyl.

Die in der obigen Definition der Substituenten der alljj-. meinen Formel I genannten ^Hkylreste enthalten, vorzugsweise 1 .b'^!: h Kohlonstoffatome dje entsprechend gekennzeichnet; Alkcny]recte vorzugrjweir.o 5 odor jf Kohlen .stoff atom:.

Als nichttoxische Salze von Verbindungen der allgemeiner Formel I kommen vorzugsweise die für den Warmblüterorganismus in anthelmintisch wirksamen Dosen nichttoxischen Säureadditionssalze in Betracht.

Unter Additionssalzen sind vorzugsweise die Salze folgender anorganischer und organischer Säuren zu verstehen : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffs'a'ure, Phosphorsäure, Schwefelsaure, Fluoborsäure (HBF,), Perchlorsäure, Alkylschwefelsäuro wie Methyl- oder Aethylschwefelsäure, Naphthoesa'uren, Bcnzoesäui:e, -llalogenbenzoesäuren, Essigsäure, Halogenessigsäuren, wie Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Propionsäüi'c,. Halogenpropionsäuren, Buttersäure, Milchsäure, Stearinsäure, aliphatische Dicarbonsäuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, etc..'Für die Bildung von quaternären Salzen der Pyrimidin-Derivate der Formel I, in denen R, und/oder R~ einen Trialkylamnionio-alkyl-Rest darstellen, kommen ebenfalls solche anorganischen und organischen Säuren in Betracht.

Die neuen Isothioeyano-benzazole der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Amino-benzazol der Formel

(II)

BAD OBIQiNAL

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in der je einer der Substituenten R ' bis R^¹ und/oder je einer der Substituenten R₁-' bis R ' die Aminogruppe bedeuten und die übrigen Substituenten des Benzolkernes A unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkyl, alkoxy, KaIogenalkyl, und die des Benzolkernes B unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Haloconalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Phenyl, oder zwei in ortho-Stellung zueinander stehende Substituenten einen an der· Kern B ankondensierten Benzolkern bedeuten und die Symbole X, Y, Z und η die unter Formel I angegene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass unter den Reste R, ' bis R ' die Amino-Gruppen sich jeweils nur in m- oder p-

Stellung zu Hydroxy- oder Alkyl-amino-Gruppen befinden und dass, falls Y die NH-Gruppe bedeutet und η gleich 0 ist, die Substituenten R' ' und R ^! nicht Amino bedeuten, mit einem zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigen Reagens vorzugsweise in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerter Lösungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt.

Fur das erfindungsgemässe Vorfahren kommen als zur Ein- . führung' einer Thiocarbonylgruppe befähigte Reagcntien vorzugsweise die folgenden in Betracht:.

'a) ein Thiokohlensäure-J)crivat der allgemeinen Formel II ,

Hai - CS - Y (II)

in der Hai Chlor oder Brom,

Ϊ Chlor,' Brom oder eine Dialkylami. nogruppo bedeute! und vorunter vorzugsweise Thiophosgen, das gegebenenfalls

in Gegenwart eines süurebindenden Mittels bei Temperaturen

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BAD ORJGtNAL

zwischen O. und. 75 umgesetzt wird, und X,X-Diäthylthiocarbamoylchlorid, das bei Temperaturen zwischen 40 und umgesetzt wird,
verstanden werden;

b) ein Bis-thiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel III

a-ι*

^οΛι ^Alkyl
C-N

il ν

in der der Index m die Zahl 1 oder 2 und Alkyl vorzugsweise Aethyl bedeuten,

in Gegenwart von Halogenwasserstoff;

c) Pentathiο-diperkohlensäure-bis-tri chlorine thy!ester;

d) Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem HCl; o) Phosgen und Phosphorpentasulfid;

f) Schwofelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wodurch die Aminogruppe zunächst in das dithiocarbaminsäure Salz iibergefiihrt wird, das dann zur Isothiocyanogruppe dehydrosulfuricrt wird;

g) Ammoniumrhodanid und Benzotrichlorid, und thermische Zersetzung des intermediären Thioharnstoffe zum Isothi.ocyano-Derivat;

li) Schwofe Jkohlcn.stoff und Di eye lolioxy lcarbodüm id in Cogonwart eines tertiären Amins.

BAD ORIGINAL

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i) Die neuen Isothiocyano-benzazole der Formel I können ausserdo:;, erhalten werden, indem man statt eines Amins, eine entsprechende Nitro-, Nitroso-, Azo- oder Azoxy-Verbindung ' .

1.) mit Schwefelkohlenstoff, Kohlenoxysulfid.oder Gemischen von Schwefelkohlenstoff, Kohlenoxysulfid in Gegenv/art von Käliumhydrogensulfid mit Tetraalky!harnstoff als Lösungsmittel unter Druck umsetzt (vgl. Deutsche Offenlegungsschrif.t 1.954Jl85) oder 2.) mit Kohlenoxysulfid in Gegenwart von Kaliumfluorid und einem Lösungsmittel (aliphatischen, aromatischen, eycloaliphatischen Kohlenwasserstoff) unter Druck umsetzt (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 1.954.484)

Die Umsetzung mit Thiophosgen erfolgt beispielsweise nach Houben-Vcyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 367 u.ff. (1955), und· unter Verwendung säurebindender Mittel gemäss O.E. Schultz in Arch. Pharm. 225.» ¹⁴⁶ ~ ¹^l (1962); die Umsetzung mit Χ,Χ-Diäthy]thiocarbamoylchlorid· erfolgt gemäss org. Chem. 3_ü> 2465'(1965); diejenige mit Bis-thiocarbamoylsulfiden gemäss F.II. Marquardt, HeIv. Chim. Acta, 49., 1716 (1966), die mit Pentathiodiperkohlcnsäurcbis-trichlormethylestor gemäss R. Gottfried, Angev. Chcm. 73, 935 (1966), die mit Ammoniumrhodanid und IICl-Gas gemäss der britischen Patentschrift 1.099.763 und die mit Phosgen und Phosphorpentasulfid nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 ff. Die auf die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Basen folgende Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit MeLallsalzen (britische Patentschrift 793.302, niederländische Patentschrift 31.326), zum Beispiel mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-salzen, Jod, Alk.'il irnetal 1-hypoch lorit.cn- oder -chloriten, vorzugsweise mit-Natrium- und kaiiumsalzen (französische Patentschrift 1.311.355).

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-SAD ORIGINAL

ferner mit geeigneten Säurehalogeniden wie mit Phosgen und Phosphoroxychlorid [D. Martin et al., Chem. Ber. 93, 2425-2-126 (1965)] sowie mit Cl₂ und Ammoniumsulfid (Deutsche Auslegeschrift 1.192,13' oder Chloramin T (britische Patentschrift 1.024.913) erfolgen.

Die Umsetzung mit Ammoniumrhodanid und Benzotrichlorid, dic_; zunächst zum Thioharnstoff-Derivat führt, das durch Erhitzen z.B. in siedendem Chlorbenzol in das Isothiocyano-Derivat übergeführt wird, erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., IJd. 9, Seiten 867 ff, und die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclohcxylcarbodümid in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgt genuiss J.C. Jochims, Chem. Bor.'101, 1746 (1968).

Als inerte Lüsungs- oder Verdünnungsmittel können im erf inchnigsgeinässen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: ·

aliphatisch© und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Asther und ä'uherartige Verbindungen, Ketone, Amide, wie Dimethylformamid etc., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.

Die unter Formel II fallenden Benzazol-Verbindungen in denen X für die Gruppe ^NH steht, können durch Umsetzung mit üblichen Acylierungs-, Alkyllerungs- bzw. Alkenyllerungsrnitteln in die entsprechenden Derivate übergeführt werden.

Die als Augangssfcoffe dienenden Amine kennen sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbeson dere Mineralsäuren verwendet werden.

Die von der Formel II umfassten und als Ausgangsstoffe» eignenden Amino-benzazolo sind teilweise in der Literatur beschrieb. oder können nach heKaη„ y«> s V«/-/äWfv hergestellt werde::, toic-riol

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Weise durch katayltisehe Hydrierung oder Bechamp-Reduktion der ent prechenden Nitroverbindungen, die unter anderem auch durch Nitrierung geeigneter Benzazole erhalten werden können, (vgl. Houben-V/eyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Band Xl/1 , 1957)·

Die Herstellung derartigeer Nitro-benzazole ist general! bekannt. Nitrosubstituierte 2-Anilino-benzimidazole können beispielweise durch Umsetzung von Phenyl- bzw. p-Chlorphenylcarbonirnidoyldichlorid mit durch Nitrogruppen substituierten o-Phenylendiaminen erhalten werden (vgl. J.org.Chem. 2£, I613-I615, I964). Das 5,4'-Dinitro-1-anilinobenzthiazol lässt sich aus s-Di-p-Kitrophonylthio-# carbamid unter Ringbildung durch Einwirkung von Brom und nachfolgende reduzierende Behandlung herstellen (vgl. J.Chem.Soc. 1929,464 Man kann auch geeignete Benzazole, die an den aromatischen ?Cernen mit Sulfonamidgruppen substituiert sind, der Hydrolyse unterwerfer», wobei die entsprechenden Aminobenzazole entstehen. Zur Herstellung der für das erflndungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Amino-*benzazole sind auch bereits verschiedene Verfahren beschrieben worden, die von den 2-Halogen-benzazolen ausgehen, wobei letztere mit geeignet substituierten Phenolen, Thiophenolen oder Anilinen zu den entsprechenden 2-Phenoxybenzazolen (vgl. französische Patentschrift 1242962, Chemical Abstracts £2, 21928 a] Phenylthio-benzazolen (vgl. J.Chem.Soc.(3) 1Q68 1280-1284) bzw. Anilino-benzazolen (Ann.Chimica 44_>3.-1Ο, 1954; Helv.Chim.Acta 44_, I273-I282, I96I) umgesetzt werden. Verbindungen vom Typ der 1-Aminoalkyl-2-anilino-benzimidazole können durch Ringschlussreaktio: von 2-(Alkylaminoalkylamino)-anilinen mit S-Methylisothioharn.stof:'·. hergestellt werden (vgl. USA-Patentschrift 5.000.898)

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Gemäss einem bisher noch nicht beschriebenen Reaktionstyp kann man zu substittuierten Benzimidezolen entsprechend Formel II gelangen, die erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren verwendet v/erden können. Hierzu wird ein geeignet substituiertes -2-Halogen-benzimidazol der Formel

	V	N	>-Hal
	JL	' N
R₂-	J I	X₁₁/ I
V		I R
	I H.

in dem die Reste R, bis R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl und der Rest R V/asserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkanoyl, durch Benzoyl- oder halogeniertes Benzoyl substituiertes Alkyl gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl und Hal Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeuten mit einem Aminophaiöl der Formal

in der die Reste R,- bis R unabhängig voneinander je V.'assersto Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Halcgenalkyl, Amino, Alkyl amino, Dialkylamino, Alkcnoylamino, Phenyl oder zwei in ortho·-

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- Ii -

Stellung zueinander stehende Substituenten einen ankondensierten Benzolkern bedeuten, und die Aminogruppe vorzugsweise in n>~ oder p-Stellung zur Hydroxygruppe steht, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base (KOH, NaOH), vorzugsweise . äquimolar in Bezug auf das Benziwidazol. Demgegenüber liegt das Aminophenol im Ueberschuss, vorzugsweise von 2 Molen pro Mol Benzimidazol, vor. Die Reaktion wird bei l40-l45°C unter Abdestillieren des gebildeter. V/assers durchgeführt. Mit o-Aminophenol erhält man im wesentlichen 2-(l^f -Hydroxyanilino·) -benzimidazole. .

Von besonderer Bedeutung sind aufgrund -ihrer ausgezeichneten anthelminthisehen Wirksamkeit die neuen Isothiocyanobenzäzole der Formel III:

(III)

in der die Reste R,, Rp, Rj-* Rf und R„ sowie die Symbole Y, 2 und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben unter Beachtung der dort angegebenen Ausschlussbestimmungen, wobei sich die Isothiocyanogruppe im Kern A in 5- oder 6-Stellung und/oder diejenige im Kern B in 2*(o)-, 3^l(n0- oder 4'(p)-Stellung, zum Brückenglied befindet.

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J)ie erf indungsgcniässen Bcnzazol-Verbindungen und ihre Salze besitzen eine ausgeprägte anthelmintischo Virksumkeit gegen die wichtigsten die Tiere und den Menschen befallenden Nomatoden (z.B. Ascaridcn, Trichostrongyliden, Ancylostomatidon, Strongyliden), Cestoden (z.B. Anoplocephaliden, Taeniiden) und Tretnatoden (z.B. Fascioliden, Schistosomiden). Die Bekämpfung von Helminthen ist von besonderer Bedeutung bei Haus- und Xutztieren, wie z.B. Hindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegen, Hunden, Katzen sowie bei Geflügel. JHe erfindungsge-' müssen Wirkstoffe können <len erwähnten Tiertn entweder als Einzeldosis oder wiedei'holt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine · bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, wobei die Wirkstoffkonzentrationen dann zwischen 0,01 und 1 fo liegen. ·

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Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, · Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fallen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen aviskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein. Zur Bereitung der Applikationsformen dienen zum Beispiel Übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewlinschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Oelen und anderen fUr den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthel· mintis.chen Mittel in der Form von Futterkonzentraten vor,. so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begtinstigende, die Fleischqualit'ät von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise fUr den Organismus nützliche Stoffe enthalten.

Geeignete Doseneinheitsformen flir die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80 7o einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

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Zu Ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff 7..Yj. ■ mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner LaminariapuIver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, ■gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiur:- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, vielehe z.B. noch arabischen Gummi,,Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtfluchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzligen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

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Im Folgenden werden einige Versuche zur Feststellung der anihclminti sehen Wirksamkeit der neuen ßcnzazolc der allgemeinen Formel I beschrieben.

Feststellung der anthelmintisehen Wirkung an HUhnern, die mit Ascaridia galli infcstiert sind.

1 bis 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro.Versuch wurden Gruppen zu je 5 HUhnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach der Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wui"den.

Auswertung :

Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls bestimmt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.

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Wirksubstanz

Tagesdosis ng / kg Körpergewicht

Anzahl Ascaridie galli von 5 Hühnern

während der Versuchsdauer abgestossen

absolut Anzahl

in * der Gesamtzahl

bei de Sektio vorgefunden

'Anzahl surr

freier

Hühner

zv.:«.-.d

-6-ί sothi ocyano-1.3-benz-

thiazol

2-(3'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanc 1.3-benzthiazol

2-(2'-Chlor-phenoxy)-6-isothiocyano-1.3-bonzfhiazol

1-[S '-Flucrphenoxy)-6-isothiocyano-1.3-benzthiazol

2-(4'-fc:cthylphenoxy)-6-isothiocyano-1.3-bcnzthiazo1

2-(3' -f>!ethoxy-phenoxy)-6-isothiocyano-1.3-benzthiazol

2-(2'-Flucr-phenoxy)-6-isothiocyano-1.3-benzth i azol

l-tiiethyl-2-(p-i sothi ocyar.ophenylthio)-benzii3idazol-chlorliydrat

2-(3'-lsothiocyanophenoxy)-l-methyl benzinidazol-hydrochlorid

750 750 750 750 750

750 750

100 100 100 100 100 100

100

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0 0

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Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse. Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

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Kirksubstanz	Tagesdosis «g/kg Körper geeicht:	Befall der 5 Versuchs tiere bei der Sektion	. Befall der Kontroll tiere bei der Sektion
2-(π-Ιsoth iocyano-pheny133 i no)-benzoxazo1	750	0-0-0-0-0	2-7-11-19-24
2-Phenoxy-6-i sothi ocyano-1.3-benzthi azo!	750	-ό-0-o-o-g	10 - 12 - U - 17 - 22
2-(4'-lsothiocyano-phenoxy)-6-lsothiocyano- 1.3-benzthiazol	• 750	0-0-0-0-0	12 - 15 - 15 - 19 - 25
2-(3'-Chlorphenoxy)-6-isothiocyano-1.3-ben2- thiazol	750	0-0-0-0-2	12 - 15 - 16 - 19 - 25
i-iA'-FhiorphcnoxyJ-B-fsothiocyano-U-bcnz- thiazol	750	0-0-0-0-1	2-4-5-8-20
2-(2'_f3^l _#5'-Trii5cthyl-phenoxy)-5-isothiocyano- 1.3-benzthiazo 1	750	0-0-0-0-0	0-1-2-2-4
2-(2'-Kcthylphenoxy)-6-5sothiocyano-1.3-bcnz- thiazol	750	0-0-0-0-1	3-4-15-18-19
2-(4'-!t!cthylphenoxy)-6-isothJocyano-1.3-benz- "thiazol	750	0-0-0-0-0	7-8-12-16-20
2-(2^l,4^l _f5'-Trimethylphenoxy)-6-isothiocyano- 1.3-benzthiazol	750	0-0-0-0-2	4-5.6-6-11
2-(2'-Fluor-phenoxy)-6-isothiocyano-1.3- benzthiazo] -	750	0-0-0-0-0	2-6-7-11-16
2-(4'-\|sothJocyano-phenoxy)-1.3-benzthiazol	750	o-o-o-o-o	10 - 16 - 17 - 26 - 33
2- [-Isothiocyano-phenylaiaim/j -5-isothiocyano- bcnziraidazol	750	0-0-0-0-0	11 - 12 - 12 - 15 - 16
2-£ 4¹—Isothiocyano-phcnylthiol -benziisidazol	750 ·	0-0-0-0-0	1-1-2-3-3
2-(3'-\|sothiocyanophenoxy)-benzin<idazol	750	0-0-0-0-1	+ - 6 - 6 - 14 - 16
2-(4'-\|sothiocyanophenoxy)-benziaidazol	750	0-0-0-0-1	2-6-7-11-16
2-(3'-Isothiocyanophenoxy)-l-Eethyl-benziiai- dazol-hydrochlorid	750	0-0-0-0-0	2-6-7 - 11 - 16
2-(3'-lsothiocyanophenoxy}-l-i3ethyl-benziBidazol	750	o-o-o-o-o	3-6-6-7-8
?-(4'-l sothi ocyanophenoxyJ-l-Jiethyl-beiiziai-* dazol-hydrochlorid	750	Q-O-O-O-O	11 - 13 - 16 -23 - 22
M^'-lsothiocyano-phenylaiiinoJ-B-isothiocyano· benzoxazol 2098E	750 0/1266	o-o-o-o-o	4-5-7-8- IS

Versuche an von Oxyuren befallenen Mausen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäusepxyuren infiziert.waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 nacheinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.

Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/.-Körpergewicht.

Die Tiere wurden dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszahlung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten ■unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

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Birksubstanz	Tagesdosis mg/kg Körper- geeicht	566	750	Befall der 5 Versuchs tiere bei der Sektion	. Befall der Kontrolltiere bei atr Sektion
2-(n-lsothiocyar.o-phenyla;jino)-benzoxazol	750	750	0-0-0-0-0/	4/L1-13/L/J-15/L-1E/L/1 20/L/l·
2-Phcnoxy-6-i$othiocyano-1.3-benzthiazol	750	750	_ 0-0-0-0-0	C/L/l-8/L/I-9/L/l-11/L/l 13/L/l
2-(4'-lsothiocyano-phenylthio)-1.3-benz- ihiazol	750	750	0-0-0-0- -.	6/L/1-8/L/1-9/L/l-11/L/l 13/L/l
2-(3'-ßnwphenoxy)-6-isothiocyano-1.3-benz- thiazol	750 .	0-0-0-0-0	10/L/1-13/L/1
2-(4'-Fluorpher,oxy)-6-isothiocyano-1.3-benz- thiazoi	750	C-0-0-0-0/	2/L/l-4/L/M/L/]-10/L/l 11/L/l
2'(2'-!i!ethylphenoxy)-6-isothiocyano-1.3- benzthiazol •	750	0-0-0-0-0	8/L/1-8/L/1-14/L/l -15/L/l 20/L/l
P-iA'-KcthylphcnoxyJ-G-isothiocyano-U- • benzthiazol <	750 •	0-0-0-0-0	A/1-5-3/L/1-8/L/1-3/L/1
2-(2'-Fluor-phcnoxy)-6-isothiocyano-1.3- benzthiazol-	0/1266	0-0-0-0-0	O/L-l-3/L-15-2'i
2-(4'-lsothiocya-no~phenoxy)-1.3-bcnzthiazol	o-o-o-o/-ο	2-5/L/1-5/L/J-1C/1/1 13/L/l
2-V-\|solhiocyanatophenoxy)-5-isothiocyano- bcnziRidazol	0-0-0-0-2	•Ί /L/l -5/L/l -5/L/l -5-C/L/i
2-(2 '-Mcthyl-3 '-methoxy-phenoxy)-G-i sothio- cyano-l,3-ben2thiazol	0-0-0-0-0	5/L/l-C-6/1-7-15/L/l
Z-CS'-lsothiocyanophcnoxyJ-i-nethyl-bcnziiiii- dazol-hydrochlorid	o-0-o-o-i. ;	O/L-1-3/L-15-24
2098£		•

Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten

Weisse Laborratten werden künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenz· zeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

20985 0/12 66

SAD

U / I

Wirkstoff	Tagcsdosi in r.g/kg	ι ", ■" Koik3.)tro]le auf Eiabgabe 3 ca!	nach der Medikation	0	Anzahl LeLeregel	0-	0	Al hew5 r,- zustand	I
	Körperge- ticht	vor der Medikation	negativ	0	nach Sektion	0-	0
2-Phenoxy-6-isothiocyano-1.3-t>enzthiazol	200	positiv	negativ	O	-0-	0 -	0	gut
Z-i^-FluorphenoxyJ-B-isothiocyano-U-benz-" thiazol	200	positiv	negativ	0	-0-	0 -	0	gut
2-(2Mi'othylphenoxy}-6-isothiocyano-r.3-benz- thiazoi	200	• positiv	negativ	0	-0-	0 -	0	gut
2-(2'-Fluor-phcnexy)-6-isothiocyano-1.3-benz- thiazol	200	positiv	negativ	0	-0-	0-	0	gut
Z-[^ '-I sothi ocyano-phenylthiol-benziiaidazol	150	positiv	negativ	0	-Q-	0-	0	gut
l-Methyl-2-(p-isothiocyanophenylthio)- bcnzimidazol-chlorhydrat	200	positiv	negativ	0	-0-	0-	0	gut
2-(3'-\|sothiocyancphenoxy)-bcnzinidazol- liydrochlorid	200	positiv	negativ	0	-1-	0-	0	gut
2-(3'-\|sothiocyanophenoxy)-l-iethyl-benziiiii- dazol-hydrochlorid	200	positiv	negativ	0	-0-	0-	0	gut
2-(3'-\|sothiocyanophenoxyj-l-eethyl-benz- inidazol	200	positiv	negativ	0	-0-	0-	0	gut
2-{k'-1 so thiocyanophenoxy)-l-aethy1-bcnz- 'inidazol	200	positiv	negativ	0	-0-	0-	0	gut
2-«^l-lsothiocyanophenoxyM-eethyl-l>enz- imidazol-hydrochlorid	200	positiv	negativ		-0-			■ gut
2-(4Msothiocyanophenoxy)-benziftidazol- Schirefelsäuresalz	15Q	positiv	-	-0-		gut
203;	50/1:	66		*

BAD ORIGINAL

Dic folgenden Beispiel ρ dienen zur Erläuterung der erfindungsgemässen Hei-stellungsverfahren. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gevichtsteilc. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beipiel 1
6-Isothiocyano-2-phenoxy-benzthiazol

8,46 g Thiophosgen werden im Sulfierkolben in 500 ml Eiswasser eingerührt. Dann lässt man eine Lösung von 18 g 6-Amino-2-phenoxybenzthiazol in 100 ml Dioxan sowie 10 ml Wasser während 10 Minuten zutropfen. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Den ausgefallenen Niederschlag trennt man ab und wäscht ihn mit Wasser aus, den Rückstand löst man in 100 ml Methylenchlorid und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Mit Methylenchlorid über Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe III) chromatographiert, erhält man 12,5 g 6-Isoühiocyano-2-phenoxy-benzthiazol. Smp. 118 bis 119°C.

209850/1266

ÖAO ORIÖfNAL

Beispiel 2

2-(3' -Isothiocyanophenoxy)-l-mel;hyl-benzimidazol

a) 74,6 g 3-Aminophenol werden unter Stickstoff mit 24 g 80 %gem gemahlenem Kaliumhydroxyd auf 100° erwärmt und bei dieser Temperatur mit 57 g 2-Chlor-l-methylbenzimidazol versetzt. Dann wird das Gemisch auf 140° bi^s 145° erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, während das sich bildende Wasser laufend abdestilliert wird. Dann wird das noch heisse Gemisch mit 100 ml Dimethylformamid verdünnt und auf 1500 ml. Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und noch feucht mit 400 ml Aethanol gekocht mit Zugabe von Aktiv-Kohle. Nach Filtration wird das Filtrat mit 400 ml Wasser verdünnt und gerUhrt. Es fällt das 2-(3'-Aminophenoxy)-l-methylbenzimidazol, Smp. 110 bis 114°C aus.

BAD ORIGINAL 209850/1266

b) 35 g Thiophosgen, 250 ml Dipxan und 100 ml Wasser werden in einem Sulfierkolben vorgelegt und auf 0 bis 5° gekühlt, dazu wird eine Lösung von 61 g 2-(3'-AmInO-phenoxy)-l-methyl-benzimidazol in 200 ml Dioxan innert 30 Minuten getropft. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5° gerührt, dann 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerlihrt. Nach Verdünnung mit 600 ml Wasser wird der Niederschlag abgetrennt und in eine Lösung von 10 g Thiophosgen in 500 ml Aceton 7 Stunden bei 10° gerührt. Das Produkt wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. So erhält man 29,3 g (3'-Isothiocyanophenoxy)-l-methyl-benzimidazol-hydrochlorid Smp.: 154 bis 158°C.

6 Teile dieses Produktes wurden mit einer gesättigten Natrium-bicarbonat-Lösung behandelt. Die erhaltene Base wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren der Lösung liefert der aus Cyclohexan umkristallisierte Rückstand 4,2 g 2-(3'-Isothiocyanophenoxy)-l-meUhyl-benzimidazolr Smp.: 121 - 124⁰C.

209850/1266 « OBWNAL

- 2ο -

Beispiel 3 (Verbindung siehe Beispiel 2)

4,8 g 2-(3' -AtTiinophenoxy)-l-methyl-benzimidazol werden mit 3,0 g Diäthylamino-thiokohlens'durcchlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird heiss filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Cyclohexan gekocht. Die heisse Suspension wird abfiltriert noch heiss mit Petrol-Aether verdünnt und abgesaugt, um das 2-(3'-Isothiocyananto-phenoxy)-l-methyl-benzimidazol zu erhalten. Smp. 120 bis 121°C.

BAD ORIGINAL 209850/1266

Beispiel 4

2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-l-methyl-benzimidazol

4,8 g 2-(4'-Aminophenoxy)-l-methyl-benzimidazol werden mit 2,3 g Bis-Ctrichlormethan-sulfonyl-trithiocarbonat in 25 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Natrium-Bicarbonat-L'dsung gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren der Chloroform-Lösung kocht man den Rückstand mit Cyclohexan' aus, filtriert heiss, verdünnt das Filtrat mit Petrol-Aether. Das auskristallisierende 2-(4' -Isothiocyano-phenoxy)-l-methyl-benzimidazol schmilzt bei 59 bis 6l°C.

209850/1266

ÖAD ORIGINAL

Beispiel 5

2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-1,3-dimethyl-benzimidazoliumjodid . ·'

14,3 g 2-(4'-Isothiocyano-phenoxy^l-methyl-beniiimidazol wurden mit 6,8 g Methyljodid in 50 ml wasserfreiem Aceton 21 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird die Lb'sung mit Aether·verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, dann erhält man 16 g 2-(4'-Isothiocyano-phenoxy)-!,3-dimethyl-benzimidazolium- jodid vom Schmelzpunkt 204 bis 2O8°C.

BAD ORIGINAL 209850/1266

Beispiel 6

a) 126 g 2-Chlor-6-nitro-benzoxazol erhalten aus 43,3 g 2-Chlorbenzoxazol mit rauchender.Salpetersäure (d. 1.52) in Schwefelsäure werden zu einer Lösung von 83 g p-Nitroanilin in 400 ml Dibxan bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt. Die Lösung wird auf 4O⁰C erwärmt und 19 Stunden bei dieser Temperatur weitergerllhrt. Dann verdünnt man die Lösung mit 200 ml Wasser, kühlt sie ab und trennt den Niederschlag. Das Nutschgut wird getrocknet und in 500 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird gereinigt, mit 200 ml Aethanol

verdünnt. Das ausfallende 6-Nitro-2-(4'-nitroanilino)-benzoxazol hat den Schmelzpunkt 305 bis 310°C.

b) 47 g 6-Nitro-2-(4'-nitroanilino)-benzoxazol werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst, mit 7 g Paladium-Kohle-5 7.ig versetzt. Innerhalb von 3 Stunden werden bei Raumtemperatur 18,6 ml Wasserstoff absorbiert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Wasserstrahl-Vakuum bei 70⁰C zur Trockene eingeengt. Dann wird der Rückstand mit 250 ml ,2n-HCl gelöst, mit konzentrierter Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt. Das 6-Amino-2-(4'-aminoanilino)-benzoxazol vom Smp. =» 83 bis 87° fällt aus der

c) Eine Suspension von 17,2 g 6-Amino-2-(4'-aminoanilino)-benzoxazol in 200 ml trockenem Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschliessend wird die Mischung mit 13,2 g NlLSCN (Ατη-moniumthiocyanat) versetzt. Unter weiterem leichten Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Reaktionsge-

209850/1266 SAD GRiGiNAL

misch 6 Stunden unter Rühren am RUckfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Kristallisat abgetrennt und aus Methylethylketon umkristallisiert. Das 6-Iso· thiocyano-2-(4'-isothiocyano-phenylamino)-benzoxazol hat den Schmelzpunkt 233 bis 237⁰C*

BAD ORIGINAL 209850/1266

Beispiel 7

2-(4'-FIuorphenoxy)-G-jsothiocyano-benzthiazol

Unter Eisklihlung werden 20 g Phosgen in 100 ml o-Dichlorbenzol unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit eingeleitet, . dann bei 0° 13 Teile 2-(4'-Fluorphenoxy)-6-aminobenzthiazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird Über Nacht bei Zimmertemperatur gerlihrt, dann wird unter schwachem Einleiten von Phosgen innert 45 Minuten auf 90° erwärmt. Darauf stellt man das Einleiten von Phosgen ein und rlihrf bei 125° - 130° solange, bis die Gasentwicklung beendet ist (nach ca. 2 Stunden). Nach langsamem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,75 g Phosphorpentasulfid zugegeben, anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gerlihrt ; und heiss abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand Über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Das erhaltene 2-(4'-Fluorphenoxy)-C-isothiocyano-benzthiazol hat den Schmelzpunkt 124° - 126°.

-209850/1266

BAD ORIGINAL

Beispiel 8

2-(2'-Fluorphenoxy)-o-isothiocyano-benzthiazol

17 g Ammoniumrhodanid werden in 200 ml absolutem Aceton gelbst und unter RUhren mit 31 g Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten unter Rückfluss sieden lassen und dann mit einer Lösung von 57 g 2-(2'-Fluorphenoxy) 6-amino-benzthiazol (erhalten aus 2-(2'-Fluorphenoxy)-6-nitro-benzthiazol durch katalytische Hydrierung, vergl. Beispiel 6 ) in 400 ml Aceton versetzt. Man rlihrt noch 2 Minuten bei Siedetemperatur und giesst dann die Mischung unter RUhren in 5000 ml Eiswasser. Nun wird abfiltriert, der Filterrlickstand mit Wasser gewaschen und in 350 ml 10%iger Natronlauge suspendiert. Man bringt die Suspension rasch auf Siedetemperatur und kocht noch weitere 2 Minuten. Anschliessend wird rasch im Eisbad abgekühlt, mit 2 η Salzsäure neutralisiert und mit 2 η - Ammoniak auf pH 8 gebracht. Man filtriert erneut ab, wäscht den FilterrUck- · stand mit Wasser neutral und trocknet bei 80° im Vakuum. Das fein gepulverte Material wird in 500 ml trockenem Chlorbenzol suspendiert und 14 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Das erhaltene 2-(2·-Fluorphenoxy)-6-isothiocyano-benzthiazol schmilzt bei 115° - 117°.

209850/1266

8AD ORIGINAL

Beispiel 9

2-(4'-Isothiocyano-phenylthio)-benzthiazol

In eine Mischung von 12,9 g 2-(4^t-Aminophenylthio)-benzthiazol (erhalten aus 2-(4'-Nitrophenylthio)-benzthiazol durch katalytische Hydrierung, siehe Beispiel 6 ) und 15,4 g Bis- (di'äthyl)-thiocarbamoyl-disulfid in 250 ml trockenem Chlorbenzol vjird während 90 Minuten unter Kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Danach rlihrt man 4 1/2 Stunden unter Rückfluss, gibt Tierkohle und filtriert heiss. Das Filtrat wird eingedampft und über Alumniumoxid mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 2-(4^f-Isothiocyano-phenylthio)-benzthiazol, das bei 84,5° - 86° schmilzt.

999850/126·

BAD ORIGINAL

Beispiel 10

2-(4'-Methy!phenoxy)-o-isothiocyano-benzthiazol

Zu 18,4 g 2-(4'-Methylphenoxy)-6-amino-benzthiazol in 360 ml absolutem Diäthyläther werden bei -10° bis -5° zuerst 31 ml Triethylamin und dann 4,3 ml Schwefelkohlenstoff zugetro.pft. Man rUhrt noch ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 0° und gibt bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten 6,7 ml Phosphoroxychlorid in 80 ml absolutem Diäthylä'ther zu. Nach 10-stUndigem RUhren bei Raumtemperatur wird filtriert und der Filterrllckstand zuerst mit Diethylether und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschliessend chromatographiert man das Produkt Über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel und erhält 2-(4¹-Methylphenoxy)-6-isothiocyano-benzthiazol mit dem Schmelzpunkt 121° - 123° .

Die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Wirkstoffe werden nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen erhalten.

BAD ORIGINAL 209850/126b

Verbindungen:

Schmelzpunkte :

in Grad	Celsiu:
118 -	119
102 -	103
110 -	112
123 -	125
140 -	142
109 -	111
111 -	113
105 -	107
123 -	125
80 -	82
101 -	103
76,5 -	77,5
115 -	117
78 -	80
116 -	118

2-Phenoxy-6-isothiocyano-l,3-benzthiazol

2-(3'-Chlorphenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-(4'-Chlorphenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-(2'-Chlor-phenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol .

2-(3',4'-Dichlorphenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-(3'-Bromphenoxy)-6-isothiocyano-l,3-benzthiazol

2-(4^!-Bromphenoxy)-6-isothiocyano-l,3-benzthiazol

2-(4'-Jod-phenoxy)-6-isothiocyano-l,3-benzthiazol

2(2'-Bromphenoxy)-6-isothiocyano-l,3-benzthiazol

2- (3' -Trif luorinethylphenoxy) -6-isothiocyano-l, 3-benzthiazol

2-(2^l-Methyl-4^l-chlorphenoxy)-6-isothiocyano-l, 3-benzthiazol

2-(3'-Methyl-phenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-(2'-Methylphenoxy)-6-isothiocyano-l,3-benzthiazol

2-(2',5'-Dimothylphenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-(2',4'-Dimethyl-phenoxy)-6-isothiocyano-l, 3-benzthiazol

209850/12 6 £

Verb 5. ndungen :	Schmelzpunkte :
	in Grad Celsius
2-(3',5'-Dimethylphenoxy)-6-isothio- cyano-1,3-benzthiazol	100 - 101
2-(2' ,3' ,5'-Triniethyl-phenoxy)-6-iso- thiocyano-1,3-benzthiazol	99 - 100 .
2-(2',4',5'-Trimethylphenoxy)-6-isothio cyano-.l, 3-benzthiazol	83-85
2-(2'-Methyl-3¹-methoxy-phenoxy)-6-iso- Uhiocyano-1,3-benzthiazol	118 - 120
2-(3¹-Methoxy-4¹-methyl-phenoxy)-6-iso- thiocyano-1,3-benzthiazol	136 - 137
2-(2¹-Ncthoxy-4¹-methyl-phenoxy)-6-iso- thiocyano-1,3-benzthiazol	134,5 - 136
2-(4'-Methoxy-Phenoxy)-6-isothiocyano- 1,3-benzthiazol	95 - 96,5
2-(3¹-Methoxy-phenoxy)-6-isothiocyano- 1,3-benzthiazol	75 - 77
2-(2' -Met.hoxy-phenoxy)-6-isothiocyano- 1,3-benzthiazol	104 - 105
2-(2'-Naphthoxy)-6-isothiocyano-l,3- benzthiazol	153 - 155
2-(4¹-Phenyl-phenoxy)-6-isothiocyano- 1,3-benzthiazol	140 - 141
2-(2'-Chlor-4'-phenyl-phenoxy)-6-iso- cyano-1,3-benzthiazol	108 - 112
2-(4¹-Isothiocyano-phenoxy)-1, 3- benzthiazol	82 - 85
2- (4'-Isothiocyano-phenoxy)-6-nitro- 1,3-benzthiazol	174 - 176
2-(3'-Isothiocyano-phenoxy)-6-isothio- cyano-1,3-benzthiazol	129 - 131

209850/1266

Verbindungen :

Schmelzpunkte :

in Grad	Celsius
125 -	127
126 -	.128
138 -	140
141 -	143
123 -	125
127 -	129
155 -	157
139 -	141
195 -	199
202 -	204
199 -	202

2-(4'-Isothiocyano-phenoxy)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-Phenylthio-6-isothiocyano-l_>3-benzthiazol

2-(4'-Chlorphenylthio)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2^ (4'-Bromphenylthio)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-)4'-Methyl-phenylthio)-6-isothiocyano-1, 3-Fenzthiazol

2-(4'-tert.Butylphenylthio)-6-isothiocyano-1,3-benzthiazol

2-(4^f-Isothiocyanato-phenylthio)-6-nitro-1,3-benzthiazol

2-(PVienyl-methylainino)-6-isothiocyanobenzthiazol

6-Isothiocyano-2-phenylamino-benzthiazol

2-(4¹-Methyl-phenylamino)-6-isothiocyano -benzthiazol

2-(3'-Isothiocyano-phenylamino)-6-isothiocyano-benzthiazol

2-Benzyloxy-6-isothiocyano-benzthiazol

2-(N~Benzyl-N-methylamino)-6-isothiocyanobenzthiazol

2-(4-Isothiocyanobenzylthio)-benzthiazol

2-(3'-Phenylpropoxy)-6-isothiocyanobenzthiazol

98 - 99

113	- 115
89	- 91
58	- 61

209 8 50/1266

BAD ORIGINAL

Verbindungen :	Schmelzpunkte :	- 204
	in Grad Celsius	- 203
2-(3'-Isothiocyanophenoxy)-benzimi- dazol	203	- 210
2-(3'-Tsothiocyanophenoxy)-benzimi- dazol-hydrochlorid	200	- 124
2-(A'-Isothiocyanophenoxy)-benzimi- dazol	206	- 208
2-(3'-Isothiocyanophenoxy)-1-methyl- benzimidazol	121	- 153
2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-benzimi- dazol-Schwefelsiüiresalz	207	218
2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-1-methyl- benzimidazol-hydrochlorid	150	175
2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-3-methyl- (5 od. 6)-nitro-benzimidazol		- 257
2-(3~Isothiocyanophenoxy)-(5 od. 6)- nitro-benzimidazol		162
2-[4¹-Isothiocyano-phenylthio]- benzimidazol	253	- 202
l-Mc'thyl-2-(4' -isothiocyanophenylthio)- 5(6) -nitro-benzimidazol		- 178
l-Methyl-2-(p-isothiocyanophenylthio)- benzimidazol-chlorhydrat	200	- 247
2-(4¹-Isothiocyanobenzylthio)-benz- imidazol	174	- 192
2-(p-Isothiocyano-phenylamino)-5-chlor- benzimidazol	245	- 187 °- 240 (Zers.)
2-(4'-Isothiocyanatophenoxy)-5-isothio- cyano-benzimidazol	189
2-(m-Isothiocyano-phenylamino)-5-iso- thiocyano-benzoxazol 2- [Isothiocyano-phenylatiiino ]-5-isothio- cyano-benzimidazol	185 230

209850/126Ü

- S. 38a BAD ORIGINAL

Verbindung	Schmelzpunkte in Grad Celsius
2-(4'-Methoxy-phenylatnino) -5-isothiocyano- benzimidazol 2-(4'-Chlorphenylamino)-5-isothiocyano- benzimidazol-hydrochlorid 2-(4'-Methylbenzylthio)-5-isothiocyano- benzimidazol	136 - 140 225 - 227 174 - 176

2 0 9 R S Π / 1 2 G 6

BAD

Verbindungen: Schmelzpunkte :

in Grad	Celsius
67 -	71
242 -	244
177 -	179
191 -	193
81 -	83
234 -	236
105 -	109
98 -	104
154 -	158
77 -	.79
121 -	123

2-(4'-Isothiocyanophenylthio)-benzoxazol

2-(4'-Isothiocyanophenylamino)-benzoxazol

2-(m-Isothiocyano-phenylamino)-benzoxazol

2-(m-Isothiocyano-phenylamino)-6-methyl-benzoxazol

2-(Phenyl-methyl-amino)-6-isothiocyanobenzoxazol

2-(4'-Methoxyphenylamino)-6-isothiocyano-benzoxazol

2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-benzoxazol

2-(4'-Chlorphenylthio)-6-isothiocyanobenzoxazol

?.- (4' -Isothiocyanophenylthio) -6-nitrobenzoxazol

2- (N-Benzyl-N-niethylamino) -6-isothiocyano-benzoxazol

2-(4'-Chlorbenzylthio)-6-isothiocyanobenzoxazol

2-(4'-Isothiocyano-benzylthio)-benzoxazol

2098 5 0/12G6

BAD ORIGINAL

Claims

in der je einer der Substituenten R bis R₁. und/oder je einer der Substituenten R,- bis R die Isothiocyano-Gruppe und die übriße Substituenten des Benzolkernes A unabhängig voneinander Wassers^©: Halogen- Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl-und die des Benzolkernos"B unabhänigg voneinander je Wasserstoff, Halogen-, Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, PiaIogenalkyl, Alkylamino, Dialkyl ·- amino, Alkanoylamino, Phenyl oder zwei in ortho-Stellung zueinander stehende Substituenten einen an den Kern B ankondensierten Benzolkern, ·

X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe} N-R, in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkanolyl, durch Benzoyl oder halogenieirtes Benzoyl substituiertes Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzol oder gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl darstellt,

Y Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe ^N-R¹, in der R^T Wasserstoff, Alkyl- oder Aljcenyl darstellt,

7. ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenbrückenglied und η die Zahl 0 oder £. bed tu 4 € n. _t

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mit der Massgabe, dass unter den Resten FL bis R die Isothiocyano-Gruppen sich jeweils nur in m- oder p-Stellung zu Hydroxyodor Alkylamino-Gruppen befinden und .dass, falls Y die KH-Cruppe. bedeutet und η gleich 0 ist,.die Substituenten R- und Rg nicht . Isothiocyano bedeuten ,.sowie deren für den Warrr.biüterorganisrr.us in anthelrr.intisch.wirksamen Dosen nichtoxische Additionssalze und cu ternäre Salze.

2. . Isothiocyanobenzazole der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der X die NH-Gruppe bedeutet.

5. Isothiocyanobenzazole der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der X Sauerstoff bedeutet.

h, Verfahren zur Herstellung von neuen durch ein oder z-wei Isothiocyanogruppen substituierten Benzazolderivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass rr.an e durch eine oder zwei primär.e Aminogruppen substituiertes Benzazo] der Formel II

(II)

in der je einer der Substituenten R ' bis.R^¹ und/oder je einer der Substituents R₅ ¹ bis R ' die Aminogruppe bedeuten und die übrigen Substituenten des Benzolkernes A unabhänsig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, und die des Benzolkernes B unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen. N ."+ rο C Y«ⁿo , Alkyl, Alkoxy, Ilalogennlky] ,

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Alkylamino, Dialkylarnino, Alkanoyloamino, Phenyl, oder sv;ei in ortho-Stellung zueinander stehende Substituenten einen an der Korn B ankondensierten Benzolkern bedeuten und die Syrr.tole V., Y, Z und η die unter Fornel I angegebenen Bedeutung haben, rr.it der Massgabe, dass unter den Reste R₁' bis R ' die Amino-Gruppen sich jeweils nur in m- oder p-Stellung zu hydroxy- oder Alkylamino-Gruppen befinden und dass, falls Y die NH-Gruppe bedeutet und η gleich O ist, die Substituenten R ' und R ' nicht Amino

. 5 9

bedeute η,mit einem zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigten Reagens umsetzt, und dass man gewünschte: falls die erhaltenen Verbindungen der Forme 1 !,die eine oder mehrere zur Additionssalzbildung befähigte Aminogruppe auf weiser., in an sich bekannter Weise in ein Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

5.. . Verfahren gernäss Anspruch Ij., dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung einer Ihiocarbonylgruppe in A:ninogruxipen befähigtes Reagens ein Thiokohlensäure-Derivat der allgemeinen i'ormol II

Hai - CS - X (II)

in der

Hai Chlor oder Brom,

Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppc? bedeuten, verwendet.

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°· . Verfahren gemäss Ansprucli 4 » dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigtes Reagens ein Iiisthiocarbamoylsulfid der allgcmeinen Formel 111 .

.S

I ^Alkyl

C-N .

^ \ Alkyl

\ C - N
IJ

in der

in die Z,uhl 1 oder 2 ist, in Gegenwart von Ilalogen wasserstoff verwendet.

7· Verfahren gemäss Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dass man al5 zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigtes Reagens den Pentathio-diperkoh]ensäurctrichlormethylester verwendet.

Q₁ Verfahren gemäss Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe ih Aminogruppen befähigtes Reagens Ammoniumrhodanid .in Gegenwart von Chlorwasserstoff verwendet.

q. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppen in Aminogruppen befähigtos Reagens Phosgen und Phosphorpentasulfid verwendet.

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10. Verfahren gcniäss Anspruch i[_f dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppc in Aminogruppen befähigtes Reagens Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen und organischen Base und unter Zugabe eines De-JiydrosuULri erungsini ttels verwendet.

2JL_# Verfahren gemäss Anspruch l±_t dadurcli gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thio-carbonylgruppe in Aminogruppen befähigtes Reagen's Animoniumrhodanid und Benzotrichlorid verwendet.

12. Verfahren gernäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbony!gruppe in Amino- . gruppen befähigtes Reagens Schwefelkohlenstoff und Dicyclohoxy1-carbodiimid in Gegenwart eines tertiären Amins verwendet.

¹³· Anthelmintische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der im Anspruch! definierten Formel I zusammen mit inerten Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

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