Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN1226294C - 稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂 - Google Patents

稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1226294C
CN1226294C CNB018194494A CN01819449A CN1226294C CN 1226294 C CN1226294 C CN 1226294C CN B018194494 A CNB018194494 A CN B018194494A CN 01819449 A CN01819449 A CN 01819449A CN 1226294 C CN1226294 C CN 1226294C
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclopentyl
phenyl
propionic acid
acid amide
methane sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018194494A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1476438A (zh
Inventor
温迪·利·科比特
约瑟夫·塞缪尔·格林伯西
南希－艾伦·海因斯
罗伯特·弗朗西斯·凯斯特
佩奇·埃兰·马哈尼
拉马坎斯·萨拉布
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1476438A publication Critical patent/CN1476438A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1226294C publication Critical patent/CN1226294C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

化学式I-0的葡萄糖激酶活化化合物或其药用盐：其中M是化学式II或者化学式III；Q是化学式IV或者化学式V；R1是具有1-3个碳原子的烷基；R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2一丙基；R5是卤素；R6是卤素；W是O，S或者NH；每个Y独立为CH或者N；Z是CH2-CH2-CH2-CH2或者CH＝CR4-CH＝CH-。其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键。化学式I-O的化合物可以作为外消旋物存在或者以所示不对称碳原子处分离的“R”构型存在。

Description

稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂
葡萄糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的4种己糖激酶中的一种[Colowick，S.P.，in The Enzymes，Vol.9(P.Boyer，ed.)Academic Press，New York，NY，pages 1-48，1973]。这些己糖激酶催化葡萄糖代谢中的第一步骤，即：葡萄糖到葡萄糖-6-磷酸的转化。葡萄糖激酶具有有限的细胞分布——主要发现于胰腺β-细胞和肝实质细胞中。另外，GK是这两种细胞类型中葡萄糖代谢的控速酶，已知这两种细胞在全身葡萄糖内环境稳定中起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，and Ruderman，N.B.in Joslin′s Diabetes(C.R.Khan and G.C.Wier，eds.)，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，pages 97-115，1994]。GK表现出半最高活性时的葡萄糖浓度是大约8mM。另外三种己糖激酶在低得多的浓度被葡萄糖饱和(＜1mM)。因此，在含有碳水化合物的进餐过后，随着从空腹(5mM)到餐后(约10-15mM)血液中葡萄糖浓度水平的升高，通过GK途径的葡萄糖通量也升高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，and Granner，D.K.inAniz.Rev.Nittritioyi Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，and D.B.McCormick，eds.)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，pages 463-496，1993]。这些10年前的发现促成了这样的假说：GK在β-细胞和肝细胞中发挥葡萄糖感受器的作用(Meglasson，M.D.and Matschinsky，F.M.Amer.J.Physio.246，E1-E13，1984)。近些年来，对转基因动物的研究工作已经证实：GK的确在全身葡萄糖内环境稳定中发挥重要的作用。不表达GK的动物在出生后数天内死亡，伴随有严重的糖尿病；而过表达GK的动物则具有增高的葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995：Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过GK在β-细胞中与增加的胰岛素分泌相关联，并且在肝细胞中与增加的糖原沉积且可能与降低的葡萄糖产生相关联。
II型年轻人成熟期发病的糖尿病(MODY-2)是由GK基因中功能缺失的突变所引起的，这一发现提示：GK在人类中同样作为葡萄糖感受器发挥作用(Liang，Y，Kesavan，P，Wang，L等，Biochem.J.309，167173，1995)。通过对表达具有增强酶活性的突变型GK的患者进行鉴定，提供了支持GK在人类葡萄糖代谢调控中起重要作用的另外证据。这些患者表现出与不适当升高的血浆胰岛素水平相关的空腹低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。虽然在大多数患有II型糖尿病的患者中没有发现GK基因的突变，但是活化GK并因此增加GK感受器系统灵敏性的化合物，仍然在治疗所有II型糖尿病的高血糖性状中有用。葡萄糖激酶活化剂会增加β-细胞和肝细胞中的葡萄糖代谢通量，这将与胰岛素分泌增加相关联。这样的制剂将对治疗II型糖尿病有用。
本发明提供了一种化合物或者其药用盐，该化合物包含化学式I-O的酰胺，
Figure C0181944900111
其中M是
或者
Figure C0181944900113
Q是
Figure C0181944900114
或者
R1是具有1-3个碳原子的烷基；R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；R5是卤素，优选是Cl或者F；R6是卤素，优选是Cl或者F；W是O，S或者NH；每个Y独立为CH或者N；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键。
在一个优选的方面中，本发明提供了一种化合物或其药用盐，该化合物包含化学式Ia、Ib、IIa或者IIb的酰胺：
Figure C0181944900121
其中R1是具有1-3个碳原子的烷基；R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；W是O，S或者NH；或者
其中R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；R5是卤素，优选是Cl或者F；R6是卤素，优选是Cl或者F；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；W是O，S或者NH；或者
Figure C0181944900131
其中R1是具有1-3个碳原子的烷基；R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；每个Y独立为CH或者N；虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键；或者
Figure C0181944900132
其中R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；R5是卤素，优选是Cl或者F；R6是卤素，优选是Cl或者F；每个Y独立为CH或者N；虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键。
在化学式I-O、Ia、Ib、IIa或者IIb中，*代表不对称碳原子。化学式I-O、Ia、Ib、IIa或者IIb的化合物可以作为外消旋物存在或者以所示不对称碳原子处的“R”构型存在。优选的化合物是分离出的“R”对映体。
据发现，化学式I-O、Ia、Ib、IIa或者IIb的化合物在体外激活葡萄糖激酶。在II型糖尿病治疗中，葡萄糖激酶活化剂对于增加胰岛素分泌是有用的。
本发明还涉及包含化学式I-O的化合物的药物组合物及其药用载体和或佐剂。另外，本发明涉及这些化合物作为治疗学活性物质的应用以及它们在用于II型糖尿病的治疗或预防药物的制备中的应用。本发明还涉及化学式I-O的化合物的制备方法。此外，本发明涉及一种用于预防或者治疗II型糖尿病的方法，该方法包括将化学式I-O的化合物给予人或动物。
在I-O、Ia、Ib、IIa或者IIb的优选实施方案中，R3是环戊基。
在化学式I-O、IIa和IIb中，虚线共同代表在杂环中的0或者2个、优选为2个另外的双键。作为实例，在3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺中，杂环中有两个另外的双键。
在化学式Ia和IIa的某些优选的酰胺中，R1是CH3，R2是H。这些酰胺的实例是N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺和3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化学式Ia和IIa的另外的优选酰胺中，R1是SO2CH3并且R2是卤素。这些酰胺的实例是N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；和2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化学式Ia和IIa的另外的优选酰胺中，R1是CH3并且R2是CN。这些酰胺的实例是N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；和2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化学式Ia和IIa的其它优选酰胺中，R1是CH3并且R2是CF3。这些酰胺的实例是3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；和N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。
在化学式Ia和IIa的另外的优选酰胺中，R1是CH3并且R2是NO2。这些酰胺的实例是N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺；N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺；和3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化学式Ia和Ib的某些酰胺中，W是O。这些酰胺的实例包括N-苯并噁唑-2-基-3-环戊-基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；和N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺。
在化学式Ia和Ib的某些其它酰胺中，W是S。这些酰胺的实例包括N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺；和N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
在化学式Ia和Ib的其它酰胺中，W是NH。这些酰胺的实例包括N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)丙酰胺；和N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
在化学式Ia和Ib的其它酰胺中，Z是-CH＝CR4-CH＝CH-并且R4是卤素、甲基砜或者乙基砜。这些酰胺的实例包括3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺；和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺。
在化学式Ib和IIb的某些优选酰胺中，R5和R6都是Cl或者R5和R6都是F。最优选地，R5和R6都是Cl。
在化学式IIa和IIb的某些酰胺中，Y都是CH。这些酰胺的实例包括3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；和3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化学式IIa和IIb的某些优选酰胺中，至少一个Y是N。
在化学式IIa和IIb的其它酰胺中，虚线共同地代表2个另外的双键。这些酰胺的实例包括3-环戊基2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺；和3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
在化学式IIa和IIb的其它酰胺中，虚线共同地代表0个另外的双键。
在化学式I-O、Ia、Ib、IIa和IIb的化合物中，取代基R3优选是具有4-7个碳原子的环烷基，特别优选环戊基。在化学式I-O、Ia、和IIa的化合物中，取代基R1优选是甲基。在化学式I-O、Ib和IIb的化合物中，取代基R5和R6优选是氯。在化学式I-O、IIa和IIb的化合物中，优选的取代基Y是CH并且虚线优选共同地代表杂环结构中2个另外的双键。
在一个优选的实施方案中，在化学式I-O的化合物中，
M是
或者
Figure C0181944900162
Q是
Figure C0181944900163
或者
Figure C0181944900164
R1是甲基；R2是氢，卤素，硝基，氰基，或全氟代甲基；R3是环戊基；R5和R6是Cl；W是O，S或NH；每个Y是CH；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢，卤素，或甲磺酰；虚线共同地代表杂环结构中的2个另外的双键；和*表示不对称碳原子。
在另一个优选的实施方案中，在化学式Ia的化合物中，R1是甲基；R2是氢，卤素(优选为氯或溴)，硝基，氰基，或全氟代甲基；R3是环戊基；Z是-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢；W是O，S或NH；和*表示不对称碳原子。
在另一个优选的实施方案中，在化学式Ib的化合物中，R3是环戊基；R5和R6是Cl；Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢，卤素(优选为氟)，或甲磺酰；W是O，S或NH；和*表示不对称碳原子。
在另一个优选的实施方案中，在化学式IIa的化合物中，R1是甲基；R2是氢，卤素(优选为氯或溴)，硝基，氰基，或全氟代甲基；R3是环戊基；Y是CH；虚线共同地代表杂环结构中的2个另外的双键；和*表示不对称碳原子。
在另一个优选的实施方案中，在化学式IIb的化合物中，R3是环戊基；R5和R6是Cl；Y是CH；虚线共同地代表杂环结构中的2个另外的双键；和*表示不对称碳原子。
依照本发明的优选化合物选自N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，和3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
本发明最优选的化合物是N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，和2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
除非另外指出，这里使用的术语“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”指的是所有4种卤素即氟，氯，溴，和碘。优选的卤素是氯。
在本申请的全文中，术语“低碳烷基”同时包括具有1-8个碳原子的直链烷基和支链烷基，优选具有1-3个碳原子的烷基例如甲基、乙基、异丙基，优选甲基。
这里使用的术语“芳基”表示单环芳烃基和多环芳基，单环芳烃基例如苯基、甲苯基等，其可以是未被取代的或者是被卤素、硝基、低碳烷基或者低碳烷氧基取代基取代的；多环芳基例如萘基，蒽基，和菲基，其可以是未被取代的或者是被一种或者多种前述的基团所取代的。优选的芳基是被取代的和未被取代的单环芳基，特别是苯基。
这里使用的术语“低碳烷氧基”包括具有1-7个碳原子的直链和支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。
这里使用的术语“低碳链烷酸”表示含有2-7个碳原子的低碳链烷酸，例如丙酸、乙酸等等。
这里使用的术语“芳酰基”表示芳香酸(aroic acids)，其中的芳基如前所定义，去除了COOH部分的氢基。优选的芳酰基是苯甲酰。
这里使用的术语“低碳烷基硫”指的是如上定义的烷基，其中硫基结合到该分子的剩余部分。
这里使用的术语“低碳烷基磺酰基”指的是如上定义的烷基，其中磺酰基结合到该分子的剩余部分。
这里使用的术语“环烷基”指的是含有2-10个碳原子、优选3-7个碳原子的饱和烃环。优选的环烷基是环戊基。
这里使用的术语“低碳烷氧基”包括具有1-7个碳原子的直链和支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。
在反应过程中，将会通过常规的可水解的酯或者醚保护基团来保护各种官能团如游离羧酸或者羟基。这里使用的术语“可水解的酯或者醚保护基团”指的是任何常规用于保护羧酸或醇的酯或者醚，它们可以被水解产生各自的羟基或者羧基。用于那些目的的典型酯基团是这样的基团，其酰基部分衍生于低碳链烷酸、芳基低碳链烷酸、或者低碳链烷二羧酸。可以被用来形成这些基团的活化的酸是酸酐、酸性卤化物，优选衍生自芳香酸或者低碳链烷酸的酸性氯化物或者酸性溴化物。酸酐的实例是衍生于一元羧酸如乙酸酐，苯甲酸酐、和低碳链烷二羧酸酸酐如琥珀酐、以及优选的氯甲酸酯如三氯和乙基氯甲酸酯的酸酐。用于醇的合适的醚保护基团是例如四氢吡喃基醚如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚。其它的醚是芳酰基甲基醚如苯甲基、二苯甲基或三苯甲基醚，或者α-低碳烷氧基低碳烷基醚如甲氧基甲基或烯丙基醚，或者烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚。
术语“氨基保护基团”指的是任何常规的、可以被断裂形成游离氨基的氨基保护基团。优选的保护基团是在肽合成中使用的常规氨基保护基团。尤其优选的是那些在pH约2.0-3.0的温和酸性条件下可断裂的氨基保护基团。特别优选的氨基保护基团是叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、苯甲基氨基甲酸酯(CBZ)、和9芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
这里使用的“药用盐”包括任何有机或者无机药用酸的盐，药用酸例如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐例如胺盐、三烷基胺盐等等。本领域的技术人员通过使用标准技术可以非常容易地形成这些盐。
通过下面的反应方案，可以从化学式V的化合物开始制备化学式Ia、Ib、IIa和IIb的化合物：
                 反应方案
Figure C0181944900211
其中R11是Cl、F或者1-3个碳原子的烷基砜，当R11是Cl或F时R12是Cl或者F，当R11是烷基砜时R12是氢，卤素，硝基，氰基，或者全氟代甲基；R3，W，和Y如上，虚线代表杂环中的0或者2个另外的双键，当虚线代表0个另外的双键时R14是氢，当虚线代表2个另外的双键时，R14是氢，卤素，或者具有1-3个碳原子的烷基砜，R15是可水解的酯基团，和X是卤素原子，优选Br或者I。
已知其中R12是氢并且R11是巯基(4-巯基苯乙酸)，甲硫基(4-甲硫基苯乙酸)，或者甲磺酰(4-甲磺酰苯乙酸)的化学式V的羧酸。已知其中R11和R12都是氯或者氟(分别为3，4-二氯苯乙酸和3，4-二氟苯乙酸)的化学式V的羧酸。同样已知其中R11是氟并且R12是氯的化学式V的羧酸(3-氯-4-氟苯乙酸)。如果需要其它化学修饰以在R11和R12产生所需的取代基，那么可以使用任何常规的酯化方法将羧酸转换成相应的低碳烷基醇的酯。
迄今为止所有的反应都是在化学式VI或者VIII的羧酸的低碳烷基酯上进行的，或者可以是在化学式V或者IX的羧酸本身上进行的。
如果需要生产其中R11是氯且R12是氟的化学式V的化合物，那么可以将可通过商业途径获得的4-氯-3-氟苯甲酸用作起始材料。在反应顺序中，4-氯-3-氟苯甲酸首先被转换成相应的酰基氯。可以利用将羧酸转换成酰基氯的任何常规方法来实现该转换。随后通过将酰基卤转换成增加了一个碳原子的羧酸的Arndt-Eistert合成反应，将此酰基氯随后转换成相应的4-氯-3-氟苯乙酸(见例如：Skeean，R.W.；Goel，O.P.Synthesis1990，628)。
如果需要生产其中R12是氢且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物，那么可以将已知的4-巯基苯乙酸用作起始材料。可以通过常规方法(例如，用烷基卤)将其中R12是氢且R11是巯基的化学式V的化合物烷基化成化学式V相应的低碳烷基硫化合物。随后可以通过氧化作用将此低碳烷基硫化合物转换成化学式V相应的低碳烷基磺酰基化合物。可以利用任何将烷基硫取代基氧化成相应砜基的常规方法来实现此氧化作用。
另一方面，如果需要生产其中R12是三氟甲基且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物，那么可以将已知的4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸用作起始材料。在此反应中，可以利用任何用低碳烷基硫亲核取代芳族氟基的常规方法来实现此转换(见例如，Boswell，G.E.；Licause，J.F.J.Org.Chem.1995，6592；Sheikh，Y.M.等J.Org.Chem.1982，4341；Brown，F.C.等J.Org.Chem.1961，4707)。一旦可以得到其中R12是三氟甲基且R11是低碳烷基硫的化学式V的化合物，可以通过使用常规的氧化步骤，将它们转换成相应于化学式V的、其中R12是三氟甲基且R11是低碳烷基磺酰基的化合物。
如果需要生产其中R12是溴且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物，那么可以将其中R12是氢且R11是低碳烷基硫的化合物、如上所述生产的化合物用作起始材料。可以将其中R12是氢且R11是低碳烷基硫的化学式V的苯乙酸衍生物溴化。可以利用任何常规的芳族溴化方法来实现此转换(见例如，Wrobel，J.等J.Med.Chem.1989，2493)。一旦可以得到其中R12是溴且R11是低碳烷基硫的化学式V的化合物，可以通过氧化作用，将它们转换成相应于化学式V的、其中R12是溴且R11是低碳烷基磺酰基的化合物。可以利用任何将烷基硫取代基氧化成相应砜基的常规方法来实现此转换。
另一方面，如果需要生产其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V或VI的化合物，那么可以将已知的4-氯-3-硝基苯基乙酰胺用作起始材料。在此反应顺序中，可以利用任何将初始氨甲酰转换成羧酸或羧酸酯的常规方法来实现此转换(见例如，Greenlee，W.J.；Thorsett，E.D.J.Org.Chem.，1981，5351)。随后可以将这些化合物转换成其中R12是硝基且R11是低碳烷基硫的化学式V或VI的化合物。可以利用任何用低碳烷基硫亲核取代芳族氯基的常规方法来实现此转换(见例如，Testaferri，L.等Synthesis 1983，751)。一旦可以得到其中R12是硝基且R11是低碳烷基硫的化学式V或VI的化合物，可以通过使用常规的氧化步骤，将它们转换成相应于化学式V或VI的、其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺酰基的化合物。可以利用任何将烷基硫取代基氧化成相应砜基的常规方法来实现此转换。另一方面，如果需要从其中R12是硝基且R11是氯的化学式V或VI的化合物直接生产其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V或化学式VI的化合物，那么可以利用任何用低碳链烷亚磺酸盐(例如甲烷亚磺酸钠)亲核取代芳族氯基的常规方法来实现此转换(见例如，Ulman，A.；Urankar，E.J.Org.Chem.，1989，4691)。
如果需要生产其中R12是氯且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物，那么可以将已知的2-氯苯硫酚用作起始材料。在此反应顺序中，可以通过常规的方法(例如用低碳烷基卤)来将巯基烷基化成相应的2-氯-1-低碳烷基硫代苯。随后可以将这些化合物转换成相应的3氯-4-(低碳烷基硫)-苯基乙酸。首先，通过Friedel-Crafts酰化作用，使用(低碳烷基)草酰氯(例如甲基草酰氯或者乙基草酰氯)来酰化2-氯-1-低碳烷基硫代苯，以在低碳烷基硫官能团的邻R11位产生β-酮羧酸酯。接下来通过任何常规方法来将该β-酮羧酸酯水解，以将β-酮羧酸酯转换成β-酮羧酸。所得到的β-酮羧酸的Wolff-Kisner还原，会产生其中R12是氯且R11是低碳烷基硫的化学式V的化合物(见例如，Levine，S.D.J.Med.Chem.1972，1029 for a similar reaction sequence)。随后可以通过氧化作用将此低碳烷基硫化合物转换成化学式V相应的低碳烷基磺酰基化合物。可以利用任何将烷基硫取代基氧化成相应砜基的常规方法来实现此转换。
另一方面，如果需要生产其中R12是氰基且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物，那么可以如前所述由其中R12是溴且R11是低碳烷基磺酰基的化合物来制备这些化合物。可以利用任何用氰基转移剂(例如氰化酮(I))亲核取代芳族溴基的常规方法来实现此转换。此转换可以发生在化学式V的化合物被转换成化学式I和II化合物的之前或者之后。
如果需要生产其中R12是氟且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物，那么可以如前所述由其中R12是硝基且R11是低碳烷基磺酰基的化合物来制备这些化合物。首先将芳族硝基取代基转换成芳族氨基。可以利用任何将硝基还原成氨基的常规方法来实现此反应。随后可以将氨基转换成氟基以产生其中R12是氟且R11是低碳烷基磺酰基的化学式V的化合物。可以利用任何将芳族氨基转换成芳族氟的常规方法来实现此转换(见例如，Milner，D.J.Synthetic Commun.1992，73；Fukuhara，T.等J.Fluorin Chem.1991，299)。此转换可以发生在化学式V的化合物被转换成化学式I或II化合物的之前或者之后。
对于使用化学式VII的烷基卤的烷基化反应，可以将化学式V的羧酸直接烷基化，或者使用任何常规酯化方法首先将其转换成化学式VI相应的低碳烷基醇的酯并随后对其进行烷基化。在反应方案的烷基化步骤中，化学式VII的烷基卤与化学式V的化合物反应产生化学式IX的化合物、或者与化学式VI反应产生化学式VIII的化合物。化学式V和VI的化合物代表具有一个α碳原子的有机酸和无机酸衍生物，而且化学式VII的化合物是烷基卤，这样使得在此羧酸的α碳原子发生烷基化作用。此反应通过任何烷基化羧酸的α碳原子或者羧酸的低碳烷基酯的常规方法进行。通常，在这些烷基化反应中，烷基卤与乙酸的二价阴离子或者与产生于乙酸酯的阴离子反应。可以通过使用强有机碱如二异丙胺锂和正丁基锂以及其它有机锂碱来产生此阴离子。在该反应的进行中，在优选从-80℃到大约-10℃的低温下使用低沸点的醚溶剂例如四氢呋喃。但是，可以使用-80℃-室温的任何温度。
可以通过任何将羧酸酯转换成酸的常规程序，将化学式VIII的化合物转换成化学式IX的化合物。用化学式X或者XI的化合物、通过常规的肽偶合来缩合化学式IX的化合物，以分别生产化学式I或II的化合物。在此反应的进行中，可以利用任何用羧酸来缩合伯胺的常规方法来实现此转换。
化学式X的胺是与含有六个环原子的芳环稠合的五元杂芳环、或者是与饱和的六元烷环稠合的五元杂芳环。该五元杂芳环含有2个选自氧、硫、或者氮的杂原子，并且通过环碳原子与化学式I中所示的酰胺的胺相连。此五元杂芳环含有邻接于连接环碳原子的第一氮杂原子，而且由W限定的其它杂原子可以是硫、氧或者氮。在稠合点上没有杂原子。由化学式X限定的这些五元杂芳稠合环包括例如：苯并噻唑，苯并噁唑，苯并咪唑，和四氢苯并噻唑。这些杂芳环通过环碳原子连接到酰胺基团以形成化学式I的酰胺。通过酰胺键连接形成化学式I的化合物的杂芳环的环碳原子，不能包含任何取代基。
化学式XI的胺是与含有六个环原子的芳环稠合的六元杂芳环、或者是与饱和的六元烷环稠合的六元杂芳环。该六元杂芳环含有1-3个氮杂原子，并且通过环碳原子与化学式II中所示的酰胺的胺相连。此六元杂芳环含有邻接于连接环碳原子的第一氮杂原子，如果存在，Y限定其它氮杂原子的位置。在稠合点上没有杂原子。由化学式XI限定的这些六元杂芳稠合环包括例如：喹啉、喹唑啉、喹噁啉、苯并1，2，3三嗪和四氢喹啉。这些杂芳环通过环碳原子连接到酰胺基团以形成化学式II的酰胺。通过酰胺键连接形成化学式II的化合物的杂芳环的环碳原子，不能包含任何取代基。
所需的化学式X和XI氨基杂芳族化合物是可以通过商业途径获得的，或者可以通过已经报道的文献制备出来。
化学式I和II的化合物具有不对称碳原子，-CH2R3基团和酰胺通过该碳原子相连。根据本发明，该基团的优选立体构型是R。
如果需要生产化学式I和II的化合物的R或S异构体，那么可以通过任何常规的化学方法来分离这些化合物以得到所需的异构体。优选的化学方法是将假麻黄碱作为用于化学式V的苯乙酸的不对称烷基化的手性助剂(见例如，Myers，A.G.等J.Am.Chem.Soc.1997，6496)。为了形成所需的化学式IX的R酸，首先将1R，2R-(-)-假麻黄碱用作所需的假麻黄碱对映体，把其中R12是低碳烷基硫且R11为如上所述的化学式V的化合物转换为假麻黄碱酰胺。可以利用任何将羧酸转换成氨甲酰的常规方法来实现此转换。可以用烷基卤对该假麻黄碱酰胺进行高度非对映选择性的烷基化作用，以提供相应于化学式IX的α取代的酰胺产物。可以通过常规的酸性水解法，将这些高度非对映富集的酰胺转换为其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化学式IX的高度对映富集的R羧酸，以将氨甲酰转换成羧酸。这些其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化学式IX的R羧酸，可以被转换成其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化学式I和II的R异构体。在此反应的进行中，可以利用任何用羧酸来缩合伯胺的常规方法来实现此转换。一旦可以得到其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化学式I或II的化合物，可以通过氧化作用，将它们转换成相应于化学式I和II的、其中R12是低碳烷基磺酰基且R11是如上所述的化合物。可以利用任何将烷基硫取代基氧化成相应砜基的常规方法来实现此转换。
另一方面，可以将其中R12是低碳烷基硫且R11是如上所述的化学式IX的化合物首先氧化成其中R12是低碳烷基磺酰基且R1是如上所述的化学式IX的R化合物。可以利用任何将烷基硫取代基氧化成相应砜基的常规方法来实现此转换。可以随后将这些化合物转换成相应于化学式I和II的、其中R12是低碳烷基磺酰基且R11是如上所述的R化合物。在此反应的进行中，可以利用任何用羧酸来缩合伯胺的、没有外消旋作用的常规方法来实现此转换。
另一种生产化学式I和II的化合物的R或S异构体的方法，是将化学式IX的化合物与旋光性碱反应。可以使用任何常规的旋光性碱来进行分离。优选的旋光性碱是旋光性胺碱如α甲基苄胺、喹宁、脱氢枞胺和α甲基萘胺。在此反应的进行中，可以使用任何在用旋光性有机胺碱分离有机酸中用到的常规技术。在分离步骤中，将化学式IX的化合物与旋光性碱在惰性有机溶剂介质中反应，以产生具有化学式IX化合物的R和S这两种异构体的旋光性胺的盐。在这些盐的形成过程中，温度和压力并不重要，这些盐的形成可以在室温和常压下发生。可以通过任何常规方法如分级结晶来分开R和S盐。在结晶后，通过使用酸的水解，可以以R和S构型将每一种盐转换成化学式IX的各自的化合物。优选的酸是稀释的含水酸，即约0.001N-2N的含水酸，例如含水的硫酸或者含水的盐酸。在整个反应方案中始终执行由此分离法产生的化学式IX的构型，以生产所需的化学式I和II的R或S异构体。
通过形成相应的非对映酯或者酰胺，也可以实现化学式IX化合物的外消旋物的分离。可以通过将化学式IX的羧酸与手性醇或手性胺偶合来制备这些非对映酯或酰胺。可以使用任何将羧酸与醇或胺偶合的常规方法来进行此反应。随后可以使用任何常规分离方法来分离化学式IX化合物的相应非对映体。而后可以将所得到的纯的非对映酯或酰胺水解，以产生相应的纯R或者S异构体。可以使用常规已知的方法来执行该水解反应，以水解酯或者酰胺而没有外消旋作用。最后，使用任何相应于化学式IX化合物的低碳烷基酯的酶酯水解，同样可以实现R和S异构体的分离(见例如，Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其引起相应手性酸和手性酯的形成。可以通过从酯中分离酸的常规方法分离所述的酯和酸。在整个反应方案中始终执行由此分离法产生的化学式IX的构型，以生产所需的化学式I和II的R或S异构体。
所有化学式Ia、Ib、IIa和IIb的化合物(包括实施例中列出的化合物)，通过生物活性实施例A中的步骤在体外将葡萄糖激酶活化。它们以这种方式增加了葡萄糖代谢的通量，引起胰岛素分泌量的提高。因此，化学式Ia、Ib、IIa和IIb的化合物是用于增加胰岛素分泌的葡萄糖激酶活化剂。
对下面的化合物进行了测试，并且当依照描述于生物学活性实施例B中的测定经口服给予时，发现它们在体内具有优良的葡萄糖激酶活化剂活性：
N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺
基于它们活化葡萄糖激酶的能力，可以将以上化学式I-O中的化合物用作II型糖尿病的治疗药物。因此，如前所述，包含化学式I-O化合物的药物同样是本发明的一个目的，这些药物的生产方法同样是本发明的目的，此方法包括：例如通过将化学式I-O的化合物与药用载体和/或助剂结合，将一种或者多种化学式I-O的化合物(如果需要，和一种或者多种其它治疗学上有价值的物质)带入到草药给药剂型(galenicaldministration form)中。
药用组合物可以以例如片剂、糖衣片剂、糖锭、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或者悬液的形式经口服给予。同样可以直肠给予，例如使用栓剂；局部或者经皮肤给予，例如使用膏剂、霜剂、凝胶剂或者溶液；或者使用例如可注射的溶液不经肠道给予，例如静脉内、肌肉内、皮下、鞘内注射或者经皮给予。另外，可以通过舌下或者作为气溶胶、以例如喷涂的形式个月。关于片剂、糖衣片剂、糖锭或者硬明胶胶囊的制备，可以将本发明的化合物与药学上惰性的、无机或者有机的赋形剂混合。片剂、糖锭或者硬明胶胶囊的合适的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或者硬脂酸或其盐。用于软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇等；但是根据这些活性组分的性质，实际情况可能是：软明胶胶囊根本不需要赋形剂。关于溶液和糖浆的制备，可以使用的赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。关于可注射的溶液，可以使用得赋形剂包括例如水、乙醇、多元醇、甘油、和植物油。关于栓剂，和局部或者经皮施用，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油、蜡、脂肪和半固体或者液体多元醇。所述的药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、添味剂、用于渗透压变化的盐、缓冲剂、涂层剂或者抗氧化剂。如前所述，它们还可以含有其它治疗学上有价值的制剂。前提条件是：在所述制剂的制造中使用的所有助剂是无毒的。
优选的给药形式是静脉内、肌肉内或者口服，最优选的是口服。以有效量给予化学式I-O化合物的给药剂量，取决于具体活性组分的性质、患者的年龄和需要量、和施用方式。通常，采用的剂量是大约1-100mg/kg体重/天。
从下面的实施例中可以更好地离解本发明，这些实施例的目的是为了阐明，而不是为了限制在后附权利要求中限定的本发明。
合成实施例
实施例1
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺
Figure C0181944900301
将三苯基膦(28.80g，109.8mmol)与咪唑(14.9g，219.6mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液冷却到0℃，随后用碘(27.87g，109.8mmol)缓慢地进行处理。而后用环戊基甲醇(10.0g，99.8mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)滴定处理反应混合物。将所得到的反应混合物升温到25℃并在此温度下搅拌4小时。随后用水(50mL)稀释该反应混合物，再用二氯甲烷(3×20mL)提取该反应混合物。在硫酸钠上干燥组合的有机层、过滤、并在25℃的真空中浓缩。用戊烷(4×50mL)清洗所得到的固体，并将其通过硅胶塞过滤。将滤液在25℃的真空中浓缩，以提供作为清晰无色液体的碘甲基环戊烷(18.48g，88％)：C6H11I(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是209.9906，实测值是209.9911。
将二异丙胺(13.36mL，101.89mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液在氮气氛中冷却到-78℃，随后用2.0M的正丁基锂的己烷(51mL，101.89mmol)溶液对其进行处理。在-78℃下搅动该反应混合物15分钟，此时通过套管缓慢地加入3，4-二氯苯乙酸(9.08g，44.3mmol)的四氢呋喃(60mL)和六甲基磷酰胺(20mL)。在-78℃搅动此亮黄溶液1小时，此时通过套管加入碘甲基环戊烷(11.17g，53.2mmol)的六甲基磷酰胺(10mL)溶液。在-78℃搅动此反应混合物1小时。随后将此反应混合物升温到25℃并在此温度下搅动14小时。而后通过滴加1N的盐酸水溶液将此反应混合物酸化到pH＝2，并用乙酸乙酯提取(3×50mL)。在硫酸钠上干燥组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，氯仿而后99/1氯仿/甲醇)提供了作为白色固体的3-环戊基-2-(3，4二氯苯基-丙酸(10.28g，81％)：C14H16Cl2O2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是286.0527，实测值是286.0534。
将3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(50mg，0.17mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(83mg，0.19mmol)，三乙胺(0.048mL，0.34mmol)，和2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(40mg，0.26mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在25℃搅拌14小时。随后用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，分离层。用1N的盐酸水溶液，饱和的氯化钠水溶液，和水顺序清洗该有机层。将该有机层在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)-丙酰胺(56mg，79％)：mp 170-171℃；C21H24Cl2N2OS(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是422.0986，实测值是422.0982。
实施例2
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
用2M的草酰氯的二氯甲烷(0.3mL，1.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)溶液处理冷却到0℃的3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(按照实施例1中所示制备，0.133g，0.465mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液。将该反应混合物在0℃搅动30分钟并随后用2-氨基苯并噻唑(0.087g，0.58mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液处理、而后用N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，2.14mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。随后用水(10ml)稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×10mL)提取该反应混合物。用水(1×10mL)、1N的氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N的盐酸水溶液(1×10mL)、和饱和的氯化钠水溶液(1×10mL)顺序地清洗该有机层。在硫酸钠上干燥该组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(0.082g，42％)：mp 104-105℃；C21H20Cl2N2OS(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是418.0673，实测值是418.0674。
实施例3
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
用三乙胺(2.77mL，19.9mmol)、随后用三甲基乙酰氯(2.24mL，18.2mmol)处理冷却到-78℃的3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(按照实施例1所示制备，5.00g，17.4mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。在-78℃将所得到的白色浆液搅动15分钟，随后在0℃下搅动45分钟。在分离烧瓶中，用2.0M的正丁基锂的己烷(8.7mL，17.4mmol)溶液处理冷却到-78℃的(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(2.14g，16.57mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液。将此溶液在-78℃搅动10分钟并随后将其升温到25℃，在此温度下再搅动1.5小时。此时，将第一反应混合物重新冷却到-78℃。通过套管将第二反应混合物经5分钟加入到第一反应混合物中。随后在-78℃搅动此组合反应15分钟，而后将其升温到25℃并在此温度下再搅动1.5小时。此时，通过加入饱和的亚硫酸氢钠(50mL)来终止反应，并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。用饱和的碳酸氢钠溶液(1×20mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)清洗组合的有机层，在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)提供了两种产物：(1)作为清澈的油的3-[3-环戊基-2(S)-(3，4-二氯苯基)-丙酰]-4(S)-异丙基噁唑烷2-酮(2.15g，33％)：[α]23 589＝+87.5°(c＝0.160，氯仿)；C20H25Cl2NO3(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是397.1211，实测值是397.1215；和(2)作为白色固体的3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)异丙基噁唑烷-2-酮(1.88g，28％)：mp71.9-74.6℃；[α]23 589＝-27.6°(c＝0.188，氯仿)；C20H25Cl2NO3(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是397.1211，实测值是397.1212。
用30％的过氧化氢水溶液(2.1mL)和氢氧化锂(394mg，9.4mmol)处理冷却到0℃的3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)异丙基噁唑烷-2-酮(1.88g，4.72mmol)的四氢呋喃(73mL)和水(22mL)溶液。在0℃将该反应搅动1小时。此时，用饱和的亚硫酸钠水溶液(16mL)结束反应，随后加入0.5N的碳酸氢钠水溶液(50mL)。在真空中去除四氢呋喃。用水(40mL)稀释剩余物并用二氯甲烷(3×20mL)提取。而后用5N的盐酸水溶液将此含水层酸化到pH＝2，并用乙酸乙酯提取(4×25mL)。而后在硫酸钠上干燥组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩，以提供作为白色固体的3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酸(928mg，70％)：mp 75.1-78.3℃；[α]23 589＝-50.3°(c＝0.100，氯仿)；C14H16Cl2O2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是286.0527，实测值是286.0535。
将三苯基膦(274mg，1.04mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷却到0℃并随后用N-丁二酰亚胺(211mg，1.18mmol)处理。在0℃搅动所得到的褐-紫色的混合物5分钟，直到反应混合物被均化。随后用3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(200mg，0.70mmol)处理该反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。而后用2-氨基苯并噻唑(157mg，1.04mmol)和吡啶(0.17mL，2.09mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动该反应混合物20小时。用水(15mL)稀释所得到的反应混合物，并用二氯甲烷(3×15mL)提取。在硫酸钠上干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，硅石，85/15己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(221mg，76％)：[α]23 589＝-42.4°(c＝0.092，氯仿)；C21H20Cl2N2OS(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是418.0673，实测值是418.0672。
实施例4
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺
Figure C0181944900341
用2.0M的草酰氯的二氯甲烷(0.18mL，0.36mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺来处理冷却到0℃的3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(按照实施例1所示制备，95.6mg，0.33mmol)的二氯甲烷(3.3mL)溶液。在0℃搅动该混合物15分钟并在25℃搅动该混合物30分钟。随后用6-氟-苯并噻唑-2-基胺(123mg，0.73mmol)的四氢呋喃(1.7mL)溶液和N，N二异丙基乙胺(0.14mL，0.79mmol)来处理该反应混合物。将此溶液在25℃搅动18小时。此时，在真空中浓缩此反应物。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺(138.4mg，95％)：mp 131-133℃；C21H19FCl2N2OS(M+H)+的FAB-HRMS m/e的计算值是437.0657，实测值是437.0665。
实施例5
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺
用N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，4.88mmol)在25℃处理3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(按照实施例1所示制备，0.213g，0.74mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.434g，0.98mmol)，和2氨基-6-甲烷磺酰基苯并噻唑(0.219g，0.96mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将反应混合物在25℃搅动14小时。随后用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3×10mL)提取。顺次使用水(1×10mL)，1N的氢氧化钠水溶液(1×10mL)，1N的盐酸水溶液(1×10mL)，和饱和的氯化钠水溶液(1×10mL)清洗组合的有机层。在硫酸钠上干燥该有机层，过滤，并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的3-环戊基-2-(3，4二氯苯基-N-(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺(0.296g，80％)。
实施例6
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
Figure C0181944900351
将三苯基膦(274mg，1.04mmol)的二氯甲烷(6mL)冷却到0℃，并随后用N-溴丁二酰亚胺(211mg，1.18mmol)处理。将所得到的褐-紫色混合物在0℃搅动5分钟直到反应混合物被均化。而后用3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(按照实施例1所示制备，200mg，0.70mmol)处理该反应混合物。将混合物在0℃搅动20分钟并将其升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。而后用2-氨基苯并噁唑(140mg，1.04mmol)和吡啶(0.17mL，2.09mmol)处理该反应混合物，随后在25℃下搅动其20小时。用水(15mL)稀释所得到的反应混合物，并用二氯甲烷(3×15mL)提取。在硫酸钠上干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，硅石，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色泡沫的N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(214mg，76％)：C21H20Cl2N2O2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是402.0902，实测值是402.0908。
实施例7
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
Figure C0181944900361
将三苯基膦(274mg，1.04mmol)的二氯甲烷(6mL)冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(211mg，1.18mmol)处理。将所得到的褐-紫色混合物在0℃搅动5分钟直到反应混合物被均化。而后用3环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(按照实施例3所示制备，200mg，0.70mmol)处理该反应混合物。将混合物在0℃搅动20分钟并将其升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。而后用2-氨基苯并噁唑(140mg，1.04mmol)和吡啶(0.17mL，2.09mmol)处理该反应混合物，随后在25℃下搅动其20小时。用水(15mL)稀释所得到的反应混合物，并随后用二氯甲烷(3×15mL)提取。在硫酸钠上干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，硅石，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色泡沫的N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(234mg，83％)：[α]23 589＝-33.1°(c＝0.169，氯仿)；C21H20Cl2N2O2(M+)的EI-HRMSm/e的计算值是402.0902，实测值是402.0901。
实施例8
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
Figure C0181944900371
用三乙胺(0.45mL，3.2mmol)在25℃处理3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(按照实施例1所示制备，0.300g，1.04mmol)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.707g，1.60mmol)、和2-氨基苯并咪唑(0.213g，1.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌16小时。随后用水(20mL)稀释所得到的反应混合物，并随后用二氯甲烷(3×10mL)提取。在硫酸钠上干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(0.396g，95％)：mp 193.4-196.8℃；C21H21Cl2N3O(M+)的EI-HRMS m/e计算值是401.1062，实测值是401.1058。
实施例9
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
将三苯基膦(274mg，1.04mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(211mg，1.18mmol)处理。将所得到的褐-紫色混合物在0℃搅动5分钟直到反应混合物被均化。而后用3-环戊基-2-(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酸(按照实施例3所示制备，200mg，0.70mmol)处理该反应混合物。将混合物在0℃搅动20分钟并随后将其升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。用2-氨基苯并咪唑(139mg，1.04mmol)和吡啶(0.17mL，2.09mmol)处理该反应混合物，随后在25℃下搅动其20小时。用水(15mL)稀释所得到的反应混合物，并用二氯甲烷(3×15mL)提取。在硫酸钠上干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，硅石，75/25己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色泡沫的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酰胺(178mg，64％)：[α]23589＝-26.7°(c＝0.105，氯仿)；C21H21Cl2N3O(M+)的EI-HRMSm/e的计算值是401.1062，实测值是401.1062。
实施例10
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺
将3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(按照实施例1所示制备，100mg，0.34mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(166mg，0.38mmol)，三乙胺(0.096mL，0.68mmol)，和2-氨基喹啉(75mg，0.52mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在25℃搅拌14小时。随后用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，分离层。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水，和饱和的氯化钠水溶液顺序清洗该有机层。将该有机层在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色泡沫的3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺(70mg，50％)：mp 172-173℃；C23H22Cl2N2O(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是412.1109，实测值是412.1108。
实施例11
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺
Figure C0181944900391
用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(按照实施例3所示制备，100mg，0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并将其冷却到0℃。而后用2M的草酰氯的二氯甲烷(0.26mL，0.52mmol)溶液滴定处理该反应混合物，而后在0℃搅动30分钟。随后将得到的反应混合物用2-氨基喹啉(75mg，0.52mmol)和吡啶(0.14mL，1.74mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理，将该反应混合物升温到25℃。而后将反应在25℃搅动16小时。用水(15mL)稀释所得到的反应混合物，并用二氯甲烷(3×15mL)提取。在硫酸钠上干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，硅石，90/10己烷/乙酸乙酯)提供了作为油的3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺(93mg，65％)：C23H22Cl2N2O(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是412.1109，实测值是412.1123。
实施例12
(A)N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺
将二异丙基胺(3.2mL，23.16mmol)的干燥四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)溶液在氮气氛中冷却到-78℃，并随后用10M的正丁基锂的己烷(2.3mL，23.16mmol)溶液处理。将所得到的反应混合物在-78℃下搅动30分钟，并随后用4-(甲硫基)苯乙酸(2.01g，11.03mmol)的干燥四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)溶液滴定处理该反应混合物。将反应混合物在-78℃搅动1小时，此时，逐滴加入碘甲基环戊烷(2.55g，12.13mmol)的少量干燥四氢呋喃溶液。在-78℃下将该混合物搅动30分钟，并随后升温到25℃，搅动24小时。用水抑制反应混合物并随后在真空中浓缩以去除四氢呋喃。用10％的盐酸水溶液将剩余的水相酸化到pH＝2并随后用乙酸乙酯(200mL)提取。用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗有机层、硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为膏状固体的3-环戊基-2-(4-甲磺酰(methylsulfanyl)-苯基)丙酸(1.01g，35％)：mp 91-93℃；C15H20O2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是264.1184，实测值是264.1177。
将3-环戊基-2-(4-甲磺酰-苯基)丙酸(2.54g，9.60mmol)的甲酸(7mL)冷却到0℃，并随后用30％的过氧化氢水溶液(8.3mL，20.0mmol)处理。将所得到的溶液升温到25℃并在此温度下搅动1小时。而后将反应重新冷却到0℃，并通过加入水(30mL)来沉淀产物。将此固体滤掉并干燥，以提供纯的、作为无需进一步纯化就可使用的白色固体3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基苯基丙酸(2.48g，87％)：mp 154-159℃；C15H20O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是296.1082，实测值是296.1080。
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸(50mg，0.17mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(119mg，0.27mmol)，三乙胺(70gL，0.51mmol)，和2-氨基苯噻唑(41mg，0.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在25℃的氮气氛中搅动2.33小时。反应混合物被分隔在水和二氯甲烷之间。顺次用1N的盐酸水溶液(1×10mL)，水(1×10mL)，和饱和的氯化钠水溶液(1×10mL)清洗该有机层。用硫酸镁干燥该有机层，过滤，并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺(48mg，66％)：mp 206-209℃；C22H24N2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是428.1228，实测值是428.1233。
(B)以类似的方式，得到了：
从3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸和2-氨基苯并咪唑：作为白色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺：C22H25N3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是411.1615，实测值是411.1617。
从3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸和2-氨基苯并噁唑：作为白色固体N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺：mp216-220℃；C22H24N2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是412.1458，实测值是412.1456。
实施例13
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺
用新近粉化的碳酸钾(93.8g，679mmol)处理4-(甲硫基)苯乙酸(50g，272mmol)的四氢呋喃(250mL)混合物。发生非常温和的放热过程，将所得到的白色悬液在25-26℃搅动30分钟。而后将此反应混合物冷却到-10℃并随后用三甲基乙酰氯(35.5mL，285mmol)处理30分钟。在添加完成以后，在-10℃--5℃搅动该反应混合物30分钟，而后分批地用1R，2R-(-)-假麻黄碱(59.5g，353mmol)处理该反应混合物15分钟，同时将反应混合物的温度保持在-10℃--4℃。随后在-7℃-0℃搅动该反应混合物3小时。通过加入水(150mL)来在0℃抑制反应混合物。在剧烈搅动10分钟后，加入甲苯(150mL)，将此反应混合物搅动5分钟。分离有机层并用水(2×100mL)清洗。用甲苯(1×50mL)反提取(back-extracted)组合的含水层。用1N的硫酸水溶液(1×200mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×200mL)、和水/饱和的氯化钠水溶液(1∶1，1×50mL)的溶液清洗组合的有机层。随后在真空中浓缩所得到的有机层，以得到一种白色固体。将此白色固体在高真空(0.4mmHg)下干燥过夜，以提供粗N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰-苯基)-乙酰胺(82.8g，通过HPLC分析，纯度92.6％)。在回流状态下将此材料溶解在甲苯(225mL)中。周末将其在冰箱中静置，通过过滤收集所得到的结晶物质，用冷甲苯清洗(3×35mL)，并在高真空中干燥以提供作为白色晶体的N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰-苯基)-乙酰胺(66.1g，73.1％)：mp 112-113℃；通过HPLC分析纯度为99.6％。HPLC的条件如下：
柱：ES Si，3μ，5×150mm
流动相：30％THF的庚烷，以1mL/min
检测：UV，259nm
保留时间：20min
将1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(98.4mL，457mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液冷却到-20℃，并随后用2.29M正丁基锂的己烷(182mL，418mmol)溶液处理35分钟，同时将温度维持在-20℃--15℃。在-20℃搅动该反应混合物30分钟，而后用N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰-苯基)-乙酰胺(66.1g，201mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液处理此反应混合物50分钟，同时将温度维持在-20℃--15℃。将所得到的黄色溶液在0℃搅动30分钟并随后用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(51mL，418mmol)和碘甲基环戊烷(50.6g，239mmol)的预混合溶液处理30分钟。将所得到的反应混合物在0℃搅动4小时，此时，薄层色谱法分析显示反应结束。随后将反应混合物倒入甲苯(400mL)中。顺次用水/饱和的氯化钠水溶液(1∶1，1×1000mL)，水/饱和的氯化钠水溶液(1∶2，1×1000mL)，1M硫酸水溶液(1×800mL)，水(1×200mL)，和饱和的碳酸氢钠水溶液(1×1000mL)清洗有机相。将所得到的有机层在真空中浓缩到干燥状态(浴温度：35℃-40℃)，以提供作为油的黄色残余物(HPLC分析纯度为98.5％)的粗3-环戊基-N-[2(R)羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酰胺。将此材料溶解在乙酸乙酯(70mL)中并随后用己烷(200mL)处理。周末将此溶液储存在冰箱中。通过过滤收集所得到的固体，用冷己烷(ca.-10℃，3×30mL)清洗，并随后在高真空中干燥以提供作为白色固体的3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酰胺(48.8g，59％)：mp 82-84℃；通过HPLC分析纯度为100％。将滤液和洗涤液的组合液在真空下浓缩，将残余物(34.4g)放置在薄层色谱法分级硅胶(2-25μl，70g)塞的顶部。随后用己烷/乙酸乙酯(4∶1，1.5L)溶液清洗此硅胶塞，在真空中浓缩组合的洗出物。将所得到的淡黄色油溶解在乙酸乙酯(35mL)中并随后用己烷(100mL)处理。将此溶液在冰箱中储存过夜。通过过滤来收集得到的固体，用冷己烷清洗(ca.-10℃，3×25mL)，并在高真空下干燥以提供另一组作为白色固体的3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酰胺(17.3g，20.9％)：mp 83-85℃；通过HPLC分析纯度为99.6％。将这两批产物结合以提供所需的非对映体——白色固体3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酰胺(66.1g，79.9％)。HPLC条件如下：
柱：ES Si，3μ，5×150mm
流动相：20％THF的庚烷，以1mL/min
检测：UV.，259nm
保留时间：9.2min(不需要的非对映体)和14.4min(所需的非对映体)
用9N的硫酸水溶液(7.7mL)处理3-环戊基-N-[2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酰胺(4.00g，9.72mmol)的二噁烷(8mL)溶液。在回流状态下(浴温度108℃)加热此两相混合物，产生均匀无色的溶液。在回流状态下加热16个小时后，用冰水浴将反应混合物冷却到5℃并随后用水(20mL)进行滴定处理以将产物沉淀。在用冰水冷却的情况下搅动所得悬液1小时，而后通过过滤收集固体，用水(4×10mL)清洗，通过抽吸器使其干燥，以提供作为浅棕色固体的粗3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酸(2.57g，通过手性HPLC分析：96.6％，96.3％ee)。在回流状态下，在冰乙酸(5mL)中溶解此物质，并随后用水(1mL)处理以启动结晶作用，去除加热浴，而后将水(4mL)滴加到悬液中以终止结晶作用。将该混合物冷却到室温。搅动1小时后，通过过滤来收集固体。用乙酸/水(1∶1，10mL)和水(4×10mL)清洗该固体，并随后将其干燥以提供作为白色固体的3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酸(2.24g，87.2％)：mp 75-76℃；通过手性HPLC分析：96.4％ee。手性HPLC条件如下：
柱：Chiralpak AS，3μ，5×250mm
流动相：6％异丙醇的己烷+0.1％TFA，以0.5mL/min
检测：UV，259nm
保留时间：13.2min(需要的R-异构体)和17.1min(S-异构体)
将3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酸(529mg，2.0mmol)和三苯基膦(892mg，3.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到0℃，随后用N-溴丁二酰亚胺(605mg，3.4mmol)以小部分分批进行处理。反应混合物的颜色从浅黄色变到深黄色而后变成棕色。N-溴丁二酰亚胺添加结束后，将反应混合物经30分钟升温到25℃。随后用2-氨基苯并咪唑(666mg，5.0mmol)处理此棕色的反应混合物。在25℃下将所得到的反应混合物搅动19小时。而后在将其在真空下浓缩以去除二氯甲烷。用10％盐酸水溶液(40mL)稀释剩余的黑色残余物，而后用乙酸乙酯(3×25mL)提取。用饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)清洗组合的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40M，硅石，3/2己烷/乙酸乙酯，随后19/1乙酸乙酯/甲醇)提供了作为灰白色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺(723mg，95％)：mp 180-182℃；C22H25N3OS(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是379.1718，实测值是379.1715。
将N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(R)-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(152mg，0.40mmol)的甲酸(0.48mL)和四氢呋喃(1mL)溶液冷却到0℃，随后用30％过氧化氢水溶液(0.22mL，2.0mmol)处理。将所得到的溶液升温到25℃，在此温度下搅动19小时。将反应混合物在真空下浓缩并通过Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，2％甲醇/氯仿)纯化以提供作为黄色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺(103mg，63％)：mp 230-232℃；[α]23589＝-84.8°(c＝0.033，氯仿)；C22H25N3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是411.1617，实测值是411.1632。
实施例14
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺
将3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰-苯基)-丙酸(按照实施例13所示制备，529mg，2.0mmol)和三苯基膦(892mg，3.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到0℃，并随后用N-溴丁二酰亚胺(605mg，3.4mmol)以小部分分批进行处理。反应混合物的颜色从浅黄色变到深黄色而后变成棕色。N-溴丁二酰亚胺添加结束后，将反应混合物经30分钟升温到25℃。随后用2-氨基苯并噻唑(751mg，5.0mmol)处理此棕色的反应混合物。在25℃下将所得到的反应混合物搅动19小时。而后在将其在真空下浓缩以去除二氯甲烷。用10％盐酸水溶液(40mL)稀释剩余的黑色残余物，而后用乙酸乙酯(3×25mL)提取。用饱和的氯化钠水溶液(1×20mL)清洗组合的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40M，硅石，4/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺(392mg，49％)：C22H24N2OS(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是396.1330，实测值是396.1328。
将N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺(157mg，0.40mmol)的甲酸(0.48mL)和四氢呋喃(1mL)溶液冷却到0℃并随后用30％的过氧化氢水溶液(0.22mL，2.0mmol)处理。将所得到的溶液升温到25℃，在此温度下搅动19个小时。随后将此反应在真空中浓缩并通过Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，3/2己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺(48mg，28％)：mp 100-105℃；[α]23589＝-48.6°(c＝0.035，氯仿)；C22H24N2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是428.1224，实测值是428.1228。
实施例15
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺
用干燥的N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸(按照实施例12所示制备，200mg，0.68mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。将反应混合物冷却到0℃，并随后用2M的草酰氯的二氯甲烷(0.38mL，0.78mmol)溶液滴定处理。将反应混合物在0℃搅动10分钟并随后在25℃搅动30分钟。而后用N，N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.64mmol)处理并随后用2-氨基喹啉(208mg，1.44mmol)的干燥四氢呋喃(1mL)溶液处理。将所得到的反应混合物在25℃搅动17小时，并在真空中浓缩。将所得到的残余物吸附到硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上并随后通过Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，3/2己烷/乙酸乙酯)纯化以提供作为白色泡沫的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺(195mg，68％)；C24H26N2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是422.1665，实测值是422.1664。
实施例16
N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
将三氯化铝(54.9g，412mmol)的氯仿(180mL)溶液在氩气氛下冷却到0℃并随后用甲基氯氧乙酸盐(methylchlorooxoacetate)(24.3mL，264mmol)的氯仿(180mL)溶液进行滴定处理。将反应混合物在0℃搅动30分钟并随后用2-氯茴香硫醚(39.4g，247mmol)的氯仿(180mL)溶液进行滴定处理。该反应混合物的颜色变红。将反应混合物升温到25℃并在此温度下搅动4小时。随后将其缓慢地倒到冰上(700mL)。将所得到的黄色混合物搅动15分钟并随后通过硅藻土过滤以去除铝盐。用二氯甲烷(3×50mL)提取过滤液。用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)清洗组合的有机层。随后用硫酸镁干燥此有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供作为浅黄色油的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)氧-乙酸甲酯(36.4g，60％)：C10H9ClSO3(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是243.9961，实测值是243.9958。
将(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-氧-乙酸甲酯(61.7g，252mmol)的甲苯(120mL)溶液在50℃下加热。随后通过滴液漏斗用3M的氢氧化钠水溶液(105mL，313mmol)滴定处理加热的溶液，小心地将温度控制在60℃以下。在添加结束以后，将反应混合物在50℃另搅动1.5小时，其间开始形成黄色沉淀。此后，去除热量，用浓盐酸(10.6mL，290mmol)滴定处理此热溶液。使所得到的反应混合物冷却到25℃并随后在25℃搅动16小时。过滤此固体并随后用水(50mL)和甲苯(50mL)清洗。通过抽吸器干燥1小时并随后在高真空下干燥脱水以提供作为白色固体的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-氧-乙酸(57.22g，98％)：mp 166℃(dec)；C9H7ClSO3(M+Na)+的FAB-HRMS m/e的计算值是252.9702，实测值是252.9700。
将装备有机械搅拌器的反应烧瓶充满水合肼(8.5mL，273mmol)。将此水合肼冷却到-50℃并用(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-氧-乙酸(12.6g，54.6mmol)以一个部分进行处理。接下来发生将温度升高的放热。将所得到的白色乳状混合物随后加热到80℃。达到80℃后，去除加热体，用一个部分的氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)处理反应混合物。观察到放热现象。将反应在25℃下搅动直到反应温度冷却回80℃。此时，加入另一部分氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。又一次观察到放热现象，将所得到的反应混合物的温度冷却回80℃。一旦到达80℃，将第三部分氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)加入到反应混合物中。又一次观察到放热现象，在冷却回80℃后，加入最后的第四部分氢氧化钾(2.09g，31.7mmol)。此时，用加热体将反应混合物在100℃加热16小时。将所得到的均匀的反应混合物冷却到25℃并随后用水(12mL)稀释。随后将反应混合物转移到分液漏斗中，用另外水(12mL)和乙醚(40mL)清洗。分离层，将含水层转移到烧瓶中。用水(2×15mL)提取此有机层。将含水有机层合并并用庚烷(20mL)处理，剧烈搅动所得到的反应混合物。而后用浓盐酸(26mL)滴定处理此搅动的溶液30分钟，同时用冰浴将温度保持在50℃以下。形成了混浊的悬液，将此悬液在25℃搅动3小时。通过过滤收集所形成的固体并随后用1N的盐酸水溶液(2×6mL)，庚烷(1×12mL)，和庚烷/乙醚(15mL，4∶1)溶液顺次地对其进行清洗。在高真空下干燥所得到的作为灰白色固体的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-乙酸(10.48g，89％)：mp 105.6-108.4℃；C9H9ClSO2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是216.0012，实测值是216.0022。
用浓硫酸(1mL)缓慢地处理(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-乙酸(8.00g，36.92mmol)的甲醇(200mL)溶液。将所得到的反应混合物在回流状态下加热过夜。将此反应混合物冷却到25℃并在真空下浓缩以去除甲醇。用乙酸乙酯(50mL)溶解所得到的残余物。用水(1×50mL)清洗有机层。进一步用乙酸乙酯(3×20mL)提取该水层。用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×25mL)清洗此组合的有机层。随后用硫酸钠干燥此有机层、过滤并在真空中浓缩，以提供作为黄色油的、不需要进一步纯化即可使用的(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，85.5％)：C10H11ClO2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是230.0168，实测值是230.0166。
将二异丙基胺(4.86mL，34.70mmol)的干燥四氢呋喃(212.3mL)溶液冷却到-78℃并随后用2.5M的正丁基锂的己烷(13.88mL，34.70mmol)溶液处理。将所得到的反应混合物在-78℃搅动15分钟并随后用(3-氯-4甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，31.55mmol)的干燥四氢呋喃(23.6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(9.43mL)溶液缓慢地进行处理。将所得到的亮黄色溶液在-78℃搅动1小时，此时，缓慢地添加碘甲基环戊烷(7.95g，37.86mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6四氢-2(1H)-嘧啶酮(7.08mL)溶液。将反应混合物升温到25℃并在此温度下搅动过夜。随后用饱和的氯化铵水溶液(20mL)抑制反应混合物，分离层。用乙酸乙酯(3×20mL)提取该含水层。用硫酸钠干燥此组合的有机层，过滤，并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)提供了作为无色油的2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(5.74g，58.1％)。
用氢氧化钾(4.35g，77.50mmol)的水(25.2mL)溶液处理2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.85g，15.50mol)的乙醇(108mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅动3小时。随后将反应混合物在真空下浓缩以去除乙醇。用1N的盐酸水溶液将所得到含水残余物酸化到pH＝2并随后用二氯甲烷(3×15mL)提取。用硫酸钠随后干燥组合的有机层、过滤并在真空下浓缩以提供作为白色固体的、不需要进一步纯化即可使用的2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸(4.14g，89.4％)。
将2-(3-氯-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸(4.14g，13.85mmol)的甲酸(7.08mL)溶液的混合物冷却到0℃并随后用30％过氧化氢水溶液(7.85mL)进行处理。加入四氢呋喃(4mL)以帮助溶解初始物质。将所得到的反应混合物升温到25℃并在此温度下搅动过夜。将反应混合物随后冷却到0℃并用饱和的亚硫酸钠水溶液缓慢地进行处理。将产物萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中。将组合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供作为白色固体的(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(4.54g，99.1％)：mp 123.9-126.2℃；C15H19ClO4S(M+H)+的FAB-HRMSm/e的计算值是331.0771，实测值是331.0776。
将三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃搅动直到其均匀。随后用2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.61mmol)处理所得到的浅紫色反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃下搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。而后用2-氨基苯并噁唑(121mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动16小时。随后用水(15mL)稀释反应混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅粉色泡沫的N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(166mg，61％)：C22H23ClN2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是446.1067，实测值是446.1077。
实施例17
N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
将三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃搅动直到其均匀。随后用2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例19所示制备，200mg，0.61mmol)处理所得到的浅紫色反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃下搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。随后用2-氨基苯并噁唑(121mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动16小时。随后用水(15mL)稀释反应混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅桔色泡沫的N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(206mg，76％)：[α]23589＝-22.4°(c＝0.119，氯仿)；C22H23ClN2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是446.1067，实测值是446.1083。
实施例18
N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
将三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液冷却到0℃，并随后用N-溴丁二酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃搅动直到其均匀。随后用2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例16所示制备，200mg，0.61mmol)处理所得到的浅紫色反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃下搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。随后用2-氨基苯并噻唑(136mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动16小时。随后用水(15mL)稀释反应混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作为灰白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(214mg，77％)：C22H23ClN2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是462.0839，实测值是462.0833。
实施例19
N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0181944900521
将2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例16所示制备，6.07g，18.35mmol)，(R)-(+)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(2.83g，15.96mmol)，和三乙胺(6.68mL，47.71mmol)的甲苯(50mL)混合物在氩气氛中80℃下加热，直到获得均匀的溶液。随后用三甲基乙酰氯(3.55mL，28.81mmol)的甲苯(10mL)处理此反应混合物。此反应混合物颜色变黄，而且沉淀形成。随后将反应混合物在80℃下加热36小时。将此反应混合物冷却到25℃并在真空下浓缩以去除甲苯。用乙酸乙酯(150mL)稀释所得到的残余物。用1N的盐酸水溶液(1×100mL)、10％的碳酸钠水溶液、和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗该有机层。随后用硫酸镁干燥该有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/5/5二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)提供了两种产品：(1)白色泡沫4(R)-苯甲基-3-[2(S)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]噁唑烷-2-酮(2.08g，23％)：[α]23589＝+10.4°(c＝0.144，氯仿)；C25H28ClNO5S(M+H)+的FAB-HRMS m/e的计算值是490.1455，实测值是490.1457；和(2)白色泡沫4(R)-苯甲基-3-[2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]噁唑烷-2-酮(2.20g，25％)：[α]23589＝-93.9°(c＝0.165，氯仿)；C25H28ClNO5S(M+H)+的FAB-HRMS m/e的计算值490.1455，实测值是490.1443。
用30％的过氧化氢水溶液(2.0mL，18mmol)处理氢氧化锂(215mg，9.0mmol)的水(2.8mL)溶液。随后将此新鲜制备的过氧化氢锂溶液冷却到0℃并随后缓慢地加入到4(R)-苯甲基-3-[2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]噁唑烷-2-酮(2.20g，4.5mmol)的四氢呋喃(18mL)和水(5.8mL)的冷却(0℃)溶液中。在0℃，1.5小时后，用1.5N的亚硫酸钠水溶液(25mL)抑制此反应混合物，并随后用水(150mL)稀释。用乙醚(3×50mL)提取该含水层。随后用1N的盐酸水溶液将该含水层酸化到pH＝2并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将组合的有机层用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯用1％乙酸)提供了作为白色固体的2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.26g，85％)：mp 106.1-108.8℃；[α]23 589＝-43.0(c＝0.172，氯仿)；C15H19ClO4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值330.0692，实测值是330.0690。
将三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃搅动直到其均匀。随后用2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.61mmol)处理所得到的浅紫色反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃下搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。随后用2-氨基苯并噻唑(136mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动16小时。随后用水(15mL)稀释反应混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(205mg，73％)：[α]23 589＝-38.6°(c＝0.044，氯仿)；C22H23ClN2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是462.0839，实测值是462.0839。
实施例20
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0181944900531
将三苯基膦(118mg，0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(91mg，0.51mmol)处理。将反应混合物在0℃搅动直到其均匀。随后用2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例16所示制备，100mg，0.30mmol)处理所得到的浅紫色反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃下搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。随后用2-氨基苯并咪唑(60mg，0.45mmol)和吡啶(0.073mL，0.91mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动16小时。随后用水(15mL)稀释反应混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作为米色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(44mg，33％)：C22H24ClN3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是445.1227，实测值是445.1213。
实施例21
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0181944900541
将三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到0℃并随后用N-溴丁二酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃搅动直到其均匀。随后用2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例19所示制备，200mg，0.61mmol)处理所得到的浅紫色反应混合物。将所得到的反应混合物在0℃下搅动20分钟并随后升温到25℃，在此温度下搅动30分钟。随后用2-氨基苯并咪唑(121mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.82mmol)处理该反应混合物，并在25℃下搅动16小时。随后用水(15mL)稀释反应混合物，而后用二氯甲烷(3×15mL)提取。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，60/40己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅棕色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(150mg，56％)：mp＞215℃；[α]23 589＝-21.9°(c＝0.041，氯仿)；C22H24ClN3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是445.1227，实测值是445.1235。
实施例22
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺
Figure C0181944900551
用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例16所示制备，50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液并随后将其冷却到0℃。而后用2M的草酰氯的二氯甲烷溶液(0.11mL，0.23mmol)对其进行滴定处理，在0℃搅动30℃。随后用2-氨基喹啉(33mg，0.23mmol)和吡啶(0.06mL，0.755mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液处理该反应混合物。将反应混合物升温到25℃并在此温度搅动16小时。随后用水(10mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将组合的有机层用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，80/20己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色油的2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺(46mg，66％)：C24H25ClN2O3S(M+)的457.1346，实测值是457.1353。
实施例23
2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺
Figure C0181944900561
用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例19所示制备，200mg，0.61mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液并随后将其冷却到0℃。而后用2M的草酰氯的二氯甲烷溶液(0.45mL，0.91mmol)对其进行滴定处理，在0℃搅动30℃。随后用2-氨基喹啉(131mg，0.91mmol)和吡啶(0.25mL，3.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液处理该反应混合物。将反应混合物升温到25℃并在此温度搅动16小时。随后用水(10mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将组合的有机层用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，70/30己烷/乙酸乙酯)提供了作为灰白色泡沫的2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺(93mg，34％)：C24H25ClN2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是456.1274，实测值是456.1268。
实施例24
(A).N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
用浓硫酸(1mL)缓慢地处理4-(甲硫基)苯乙酸(6.91g，37.9mmol)的甲醇(100mL)溶液。将所得到的反应混合物在回流状态下处理19小时。将反应混合物冷却到25℃，并随后在真空中浓缩以去除甲醇。用乙酸乙酯(200mL)稀释所得到的残余物。用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×300mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)来清洗有机层。用硫酸钠干燥该有机层、过滤、并在真空下浓缩以提供作为黄色液体的、不需要进一步纯化就可以使用的(4-甲磺酰-苯基)乙酸甲酯(7.28g，98％)：C10H12O2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是196.0558，实测值是196.0559。
用溴(2.5mL，48.23mmol)缓慢地处理(4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(7.28g，37.1mmol)的四氯化碳(150mL)溶液。在25℃搅动此反应混合物3小时，此时，薄层色谱法依旧显示存在大量的起始材料。用更多的溴(2.5mL，48.23mmol)处理该反应混合物。在25℃搅动该反应混合物另1小时，并随后用10％的亚硫酸氢钠水溶液(200mL)终止反应。在真空中浓缩该反应混合物以去除四氯化碳。用乙酸乙酯(3×200mL)提取所得到的含水层。将组合的有机层用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色油的(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(8.57g，84％)：C10H11BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是273.9663，实测值是273.9661。
将二异丙基胺(4.8mL，34.27mmol)的干燥四氢呋喃(30mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)溶液在氮气氛下冷却到-78℃，并随后用2.5M的正丁基锂的(13.8mL，34.27mmol)溶液处理。将所得到的反应混合物在-78℃下搅动30分钟并随后用(3-溴-4甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(8.57g，31.15mmol)的干燥四氢呋喃(30mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)溶液进行滴定处理。将所得到的反应混合物在-78℃搅动1小时，此时，逐滴加入碘甲基环戊烷(7.85g，37.38mmol)的少量干燥四氢呋喃溶液。将反应混合物升温到25℃，并在此温度下搅动15小时。用水(300mL)抑制反应混合物，并随后在真空下浓缩以去除四氢呋喃。用乙酸乙酯(3×150mL)提取剩余的水相。用饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)清洗组合的有机层、用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色油的2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(9.20g，83％)：C16H21BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是356.0446，实测值是356.0435。
将2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(9.20g，25.75mmol)的甲酸(30mL)溶液冷却到0℃并随后用30％的过氧化氢水溶液(15.0mL，386.25mmol)处理。将所得到的溶液升温到25℃并在此温度下搅动1.5小时。随后添加附加量的30％的过氧化氢水溶液(5.0mL，43.00mmol)并且将反应在25℃搅动3小时。将反应重新冷却到0℃，用饱和的亚硫酸氢钠水溶液终止反应，而后用乙酸乙酯(2×300mL)提取。用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×200mL)清洗组合的有机层、用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩以提供作为无色胶的、不需进一步纯化即可使用的2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(10.02g，100％)。C16H19BrO4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是388.0344，实测值是388.0343。
用氢氧化锂(15.4g，515mmol)处理2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(10.02g，25.75mol)的甲醇(100mL)和水(100mL)溶液。在反应混合物在25℃搅动2小时。随后将此反应混合物在真空下浓缩以去除甲醇。随后用10％的盐酸水溶液将该含水层酸化到pH＝2并随后用乙酸乙酯(1×400mL)提取。用水(1×300mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×300mL)清洗该有机层。随后在硫酸钠上干燥该有机层、过滤、并且在真空中浓缩以提供作为白色固体的、可以不需要进一步纯化即可使用的2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(9.58g，99％)：mp 149-150℃；C15H19BrO4S(M+H)+的FAB-HRMS m/e的计算值是375.0266，实测值是375.0274。
将2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(100mg，0.266mmol)，三乙胺(110u，L，0.80mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(187mg，0.42mmol)，和2-氨基苯并咪唑(56mg，0.42mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在25℃下搅动1.5小时。反应混合物被分隔在水和二氯甲烷之间。顺次用1N的盐酸水溶液(1×10mL)，水(1×10mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(1×10mL)清洗有机层。而后用硫酸镁干燥此有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，19/1氯仿/甲醇)提供了作为白色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(69mg，53％)：mp＞220℃；C22H24BrN3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是489.0722，实测值是489.0727。
(B)以类似的方法，得到了：
从2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸和2-氨基苯并噻唑：作为白色固体的N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺：mp 165-168℃；C22H23BrN2O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是506.0333，实测值是506.0330。
从2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸和2-氨基苯并噁唑：作为灰白色固体的N-苯并噁唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺：mp 102-105℃；C22H23BrN2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是490.0562，实测值是490.0554。
实施例25
2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺
用干燥N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例24所示制备，100mg，0.266mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。将所得到的反应混合物冷却到0℃并随后用2M的草酰氯的二氯甲烷(0.15mL，0.29mmol)溶液进行滴定处理。将该反应混合物在0℃搅动10分钟并在25℃搅动30分钟。用N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)而后用2-氨基喹啉(92mg，0.56mmol)的干燥四氢呋喃(3mL)溶液处理该反应混合物。在25℃下搅动所得到的混合物17小时。将反应混合物在真空下浓缩。将所得到的残余物吸附到硅胶(Merck硅胶60，230-400目)上并随后通过Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，3/2己烷/乙酸乙酯)对其进行纯化以提供作为白色泡沫的2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺(122mg，92％)；mp 95-100℃。C24H25BrN2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是500.0769，实测值是500.0775。
实施例26
N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
用浓硫酸(3mL)缓慢地处理4-(甲硫基)苯乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液。在回流状态下将所得到的反应混合物加热3天。使反应混合物冷却到25℃，并随后在真空下浓缩以去除甲醇。所得到的残余物用乙醚(600mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×300mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×300mL)清洗有机层。用硫酸钠干燥该有机层、过滤并在真空中浓缩以提供作为黄色液体的、不需要进一步纯化即可使用的(4-甲磺酰-苯基)乙酸甲酯(20.95g，92％)：C10H12BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是196.0558，实测值是196.0559。
用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢地处理(4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液。在25℃搅动此反应混合物4小时，此时，薄层色谱法依旧显示存在大量的起始材料。用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)进一步处理该反应混合物。在25℃搅动该反应混合物另4小时，并随后用10％的亚硫酸氢钠水溶液(150mL)抑制反应混合物。在真空中浓缩该反应混合物以去除四氯化碳。用乙酸乙酯(3×150mL)提取所得到的含水层。将组合的有机层用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色油的(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)(8.57g，84％)：C10H11BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是273.9663，实测值是273.9661。
将二异丙基胺(3.4mL，24.38mmol)的干燥四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)溶液在氮气氛下冷却到-78℃，并随后用2.5M的正丁基锂的己烷(9.8mL，24.38mmol)溶液处理。将反应混合物在-78℃下搅动30分钟并随后用(3-溴-4-甲磺酰苯基-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)的干燥四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)溶液进行滴定处理。将所得到的反应混合物在-78℃下搅动1小时，此时滴加碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)的少量干燥四氢呋喃溶液。使反应混合物升温到25℃并在此温度下搅动15小时。用水(300mL)抑制该反应混合物并随后在真空中浓缩以去除四氢呋喃。用乙酸乙酯(3×150mL)提取剩余的水相。用饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)清洗组合的有机层、用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色油的2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)：C16H21BrO2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是356.0446，实测值是356.0435。
用3-氯过氧苯甲酸(57-86％等级，1.81g基于57％，5.99mmol)处理2-(3-溴-4-甲磺酰-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。在25℃下搅动此反应混合物3小时。在真空中浓缩此反应混合物以去除二氯甲烷。用乙醚(300mL)稀释所得到的残余物。用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×200mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)清洗有机相、用硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为无色油的2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)：C16H19BrO4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是388.0344，实测值是388.0343。
将2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(990.0mg，2.54mmol)和氰化铜(I)(273.3mg，3.05mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的混合物在回流状态下加热4小时。使反应冷却到25℃，对粗反应混合物进行直接纯化，不作进一步的化学处理。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷，而后3/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为非常浅的黄色油的2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(646.5mg，76％)：C17H21NO4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是335.1191，实测值是335.1185。
将2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.84g，14.4mol)的四氢呋喃(25mL)溶液用0.8M的氢氧化锂水溶液(27mL，21.6mmol)处理。在25℃搅动反应混合物2.5小时。反应混合物被分隔在水和乙酸乙酯之间，并随后用10％的盐酸水溶液酸化到pH＝2。振荡并分离层。用饱和的氯化钠水溶液清洗所得到的有机层、硫酸镁干燥、过滤、并在真空下浓缩以提供作为被固化成浅黄色固体的浅黄色油：粗2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.80g，82％)。通过从乙酸乙酯重结晶来获得分析样品，以提供作为白色固体的2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸：mp 180-181℃；C16H19NO4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是321.1034，实测值是321.1039。
将2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(100mg，0.311mmol)，三乙胺(0.13mL，0.933mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(206mg，0.467mmol)，和2-氨基苯并噻唑(70mg，0.467mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在25℃下搅动3小时。用Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)直接纯化粗反应混合物，以提供作为白色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(118mg，84％)：mp 115-118℃(泡沫到凝胶)；C23H23N3O3S3(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是453.1181，实测值是453.1173。
实施例27
N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0181944900631
将2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酸(按照实施例26所示制备，100mg，0.311mmol)，三乙胺(0.13mL，0.933mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(206mg，0.467mmol)，和2-氨基苯并噁唑(63mg，0.467mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在25℃下搅动3小时。随后用水(40mL)，1N的盐酸水溶液(5mL)，和乙酸乙酯(40mL)稀释该反应混合物、硫酸镁干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色泡沫的N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(75mg，55％)：mp 108-112℃；C23H23N3O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是437.1409，实测值是437.1409。
实施例28
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0181944900632
将2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例26所示制备，100mg，0.311mmol)，三乙胺(0.13mL，0.933mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(206mg，0.467mmol)，和2-氨基苯并咪唑(62mg，0.467mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在25℃下搅动3小时。用Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，1/3己烷/乙酸乙酯)直接纯化粗反应混合物，以提供作为黄色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(129mg，95％)：mp 148-152℃；C23H24N4O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值436.1569，实测值是436.1573。
实施例29
2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺
N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(按照实施例26所示制备，125mg，0.389mmol)的二氯甲烷(3mL)，并随后冷却到0℃。随后用草酰氯(0.051mL，0.583mmol)处理反应混合物。将所得到的反应混合物升温到25℃并在此温度下搅动1小时。随后在真空中浓缩此反应混合物。用二氯甲烷(2mL)稀释所得到的黄色凝胶并随后缓慢地添加到2-氨基喹啉(84mg，0.583mmol)和三乙胺(0.108mL，0.778mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。将所得到的反应混合物在25℃搅动20小时。随后用水(25mL)，1N的盐酸水溶液(5mL)，和乙酸乙酯(25mL)稀释此反应混合物。分离层，并用硫酸镁干燥该有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为灰白色泡沫的2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺(50.6mg，30％)：mp 95-99℃(泡沫到凝胶)；C25H25N3O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是447.1617，实测值是447.1616。
实施例30
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺
用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.11g，5.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基3，4，5，6-四氢-2(1H-)-嘧啶酮(3∶1，12.4mL)处理新鲜制备的、冷却到-78℃的二异丙基氨基钠(35.3mL的0.31M储备液，10.9mmol)。在-78℃下搅动所得到的溶液1小时。此时，将反应用碘甲基环戊烷(1.16g，5.52mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.2mL)溶液处理。将反应混合物在-78℃下搅动4小时。随后将反应升温到25℃并在此温度下搅动48小时。随后通过将此反应混合物缓慢地加入到2N的盐酸水溶液(50mL)中来抑制此溶液。将产物提取到乙酸乙酯(3×100mL)和乙醚(1×50mL)中。用硫酸镁和硫酸钠干燥此组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯和乙酸)提供了作为白色固体的3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.28g，84.3％)：mp 66-68℃；C15H16F4O2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是305.1165，实测值是305.1174。
用浓硫酸(0.01mL)缓慢地处理3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(7.77g，25.3mmol)的甲醇(50mL)溶液。在回流状态下加热所得到的反应混合物24小时。将反应混合物冷却到25℃并随后在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(75mL)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)，和饱和的氯化钠水溶液(4×50mL)清洗。用硫酸镁和硫酸钠干燥组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩以提供作为黄色油的3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(8.48g，87.5％)：C16H18F4O2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是318.1243，实测值是318.1240。
用甲烷硫醇钠(2.61g，33.0mmol)处理3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(7.0g，21.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。随后在100-110℃下加热反应混合物24小时。此时，将反应混合物倒到冰和2N的盐酸水溶液(100mL)的混合物上。将此混合物提取到乙酸乙酯(3×75mL)和乙醚(1×50mL)中。用水(1×75mL)和饱和的氯化钠水溶液(3×100mL)清洗组合的有机层。用硫酸镁和硫酸钠干燥有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色油的3-环戊基-2-(4-甲磺酰-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.48g，35.5％)：C17H21F3O2S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是346.1214，实测值是346.1212。
在25℃，用3-氯过氧苯甲酸(80-85％等级，9.69g，40.1mmol)处理3-环戊基-2-(4-甲磺酰-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.36g，6.81mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液。此时，用二氯甲烷(75mL)稀释反应混合物。顺次用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(2×50mL)，水(1×50mL)，饱和的氯化钠水溶液(3×75mL)，饱和的碳酸氢钠水溶液(1×75mL)，和饱和的氯化钠水溶液(3×75mL)清洗该溶液。用硫酸镁和硫酸钠干燥此有机层、过滤、并在真空中浓缩以提供作为清澈的油的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.88g)：C17H21F3O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是378.1112，实测值是378.1116。
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.92g，7.72mmol)的四氢呋喃/水(3∶1，88mL)溶液用氢氧化锂(647mg，15.43mmol)处理。将反应在25℃搅动3天。随后在真空中去除四氢呋喃。用水(50mL)稀释残余物并用乙醚(25mL)提取。用3N的盐酸水溶液将含水层酸化到pH＝1。将产物提取到乙酸乙酯(3×75mL)和乙醚(1×50mL)中。用饱和的氯化钠水溶液(2×100mL)清洗组合的有机层，用硫酸镁和硫酸钠干燥、过滤、并在真空中浓缩以提供作为浅黄色半固体的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(2.37g，84.5％)：C16H19F3O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是364.0956，实测值是364.0958。
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(182mg，0.5mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液冷却到0℃并随后用2.0M的草酰氯的二氯甲烷(0.28mL，0.56mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺溶液处理。将反应混合物在0℃下搅动15分钟并在25℃下搅动30分钟。随后用2-氨基喹啉(153mg，1.06mmol)的四氢呋喃(2mL)和三乙胺(0.17mL，1.20mmol)溶液处理反应混合物。将溶液在25℃下搅动50小时。此时，将反应在真空下浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石70/30己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色固体的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺(140.3mg，57.2％)：mp 90-95℃；C25H25F3N2O3S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是490.1538，实测值是490.1532.
实施例31
(A)N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
Figure C0181944900671
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(按照实施例30所示制备，182mg，0.50mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)，和2-氨基苯并噻唑(113mg，0.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在25℃下用三乙胺(0.21mL，1.50mmol)处理。在25℃搅动反应混合物48小时。随后用二氯甲烷(25mL)稀释此反应混合物，并用3N的盐酸水溶液(1×25mL)，水(1×25mL)，和饱和的氯化钠水溶液(3×25mL)清洗。用硫酸镁和硫酸钠干燥此有机层、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，70/30己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)丙酰胺(205mg，82.6％)：mp 105-110℃；C23H23F3O3S2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是496.1102，实测值是496.1102。
(B)以类似的方法，得到了：
从2-氨基苯并咪唑和3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸：作为白色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺：mp 168-171℃；C23H24F3N3O3S(M+)的EI-HRMSm/e的计算值是479.1490，实测值是479.1489.
从2-氨基苯并噁唑和3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸：作为灰白色固体N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺：mp 100-105℃；C23H23F3N2O4S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是480.1330，实测值是480.1329。
实施例32
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺
将4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。在回流状态下加热所得到的反应混合物64小时。使反应混合物冷却到25℃并随后过滤以去除Amberlyst15离子交换树脂。将过滤液在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色油的4-氯-3-硝基苯乙酸甲酯(1.91g，89％)：C9H8ClNO4(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是229.0142，实测值是229.0146。
将二异丙基胺(3.35mL，23.9mmol)的干燥四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)溶液冷却到-78℃，并随后经10分钟用2.5M正丁基锂的己烷(9.56mL，23.9mmol)溶液对其进行滴定处理。在-78℃搅动此浅黄色的反应混合物20分钟，并随后用4-氯-3-硝基苯乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)的少量四氢呋喃溶液缓慢地处理15分钟。反应混合物的颜色变为深紫色(几乎成黑色)。将反应混合物在-78℃下搅动1小时，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)的少量干燥四氢呋喃溶液。在-78℃下搅动反应混合物并随后使其升温到25℃，在此温度下搅动48小时。用饱和的氯化铵水溶液(50mL)抑制反应混合物，在真空中浓缩所得到的反应混合物以去除四氢呋喃。用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释剩余物。用饱和的氯化钠水溶液清洗有机相、用硫酸镁干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色油的2-(4-氯-3-硝基苯基-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)：C15H18ClNO4(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是311.0924，实测值是311.0927。
将2-(4-氯-3-硝基苯基-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲烷亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃加热5小时。随后将黑色的反应混合物倒在冰(20g)上，导致形成褐色的粘性物质。随后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理所得到的反应混合物，分离层。进一步用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水层。用饱和的氯化钠水溶液清洗组合的有机层、用硫酸镁干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色凝胶3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基-丙酸甲酯(0.95g，84％)：C16H21NO6S(M+H)+的FAB-HRMS m/e的计算值是356.1169，实测值是356.1175。
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(1.17g，3.29mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液用0.8M的氢氧化锂水溶液(6.17mL，4.94mmol)处理。将反应混合物在25℃搅动3小时。随后用水(50mL)，1N的盐酸水溶液(10mL)，和乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。分离层，并进一步用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水层。用硫酸镁干燥组合的有机层、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色泡沫的、含有少量杂质的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(993mg，88％)。使用Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，3/1而后1/1的己烷/乙酸乙酯)重新纯化少量黄色泡沫(50mg)以提供作为白色泡沫的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸：mp 114-118℃(泡沫到凝胶)；C15H19NO6S(M+H)+的FAB-HRMSm/e的计算值是342.1011，实测值是342.1014。
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(50mg，0.15mmol)，三乙胺(0.060mL，0.44mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(98mg，0.22mmol)，和2-氨基苯并噻唑(33mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在25℃下搅动3小时。随后用水(25mL)，1N的盐酸水溶液(5mL)，和乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物。分离层。用饱和的氯化钠水溶液(1×25mL)清洗所得到的有机层、用硫酸镁干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色泡沫的N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺(31mg，45％)：mp 108-113℃(泡沫到凝胶)；C22H23N3O5S2(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是473.1079，实测值是473.1077。
实施例33
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺
Figure C0181944900701
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(按照实施例32所示制备，50mg，0.15mmol)，三乙胺(0.060mL，0.44mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(98mg，0.22mmol)，和2-氨基苯并噁唑(30mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在25℃搅动3小时。随后用水(25mL)，1N的盐酸水溶液(5mL)，和乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物。分离层。用饱和的氯化钠水溶液(1×25mL)清洗所得到的有机层、用硫酸镁干燥、过滤、并在真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为黄色固体的N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺(13mg，19.5％)：mp 106-110℃；C22H23N3O6S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是457.1308，实测值是457.1323。
实施例34
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(按照实施例32所示制备，50mg，0.15mmol)，三乙胺(0.060mL，0.44mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(98mg，0.22mmol)，和2-氨基苯并咪唑(30mg，0.22mmol)的N，N二甲基甲酰胺(3mL)溶液在25℃搅动4小时。随后用水(25mL)，1N的盐酸水溶液(5mL)，和乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物。分离层。用饱和的氯化钠水溶液(1×25mL)清洗所得到的有机层、用硫酸镁干燥、过滤、并在真空中浓缩。Biotage色谱法(FLASH 40S，硅石，1/3己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅黄色固体的N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺(25mg，38％)：mp 113-117℃；C22H24N4O5S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是456.1467，实测值是456.1465。
实施例35
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺
将3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(按照实施例32所示制备，150mg，0.439mmol)，三乙胺(0.184mL，1.32mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(291mg，0.659mmol)，和2-氨基喹啉(95mg，0.659mmol)的二氯甲烷(4mL)在25℃搅拌过夜。通过Biotage色谱法(FLASH 40M，硅石，1/1己烷/乙酸乙酯)直接纯化粗反应混合物以提供作为白色泡沫的3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺(28mg，13.6％)：mp 102-106℃(泡沫到凝胶)；C24H25N3O5S(M+)的EI-HRMS m/e的计算值是467.1515，实测值是467.1513。
生物活性实施例A：体外的葡萄糖激酶活性
葡萄糖激酶测定：通过将葡萄糖-6-磷酸盐的产生与NADH的产生相偶合来测定葡萄糖激酶(GK)，来自肠系膜明串珠菌的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)被用作偶合酶(方案2)。重组体人肝脏GK1在大肠杆菌中表达为谷胱甘肽S-转移酶融和蛋白(GST-GK)[Liang等，1995]，通过色谱法经谷胱甘肽琼脂糖4B亲和柱、使用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的程序来对其进行纯化。以前的研究已经证实，天然的GK和GST-GK的酶性质基本相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
                           方案2
此检定在25℃下的来自Costar(Cambridge，MA)的平底96孔组织培养板中进行，其最终培育体积为120μl。该培育混合物包含：25mM的Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM的KCl，5mM的D-葡萄糖，1mM的ATP，1.8mM的NAD，2mM的MgCl2，1μM的山梨糖醇-6-磷酸盐，1mM的二硫苏糖醇，试验药或10％的DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂的纯度均＞98％并且除了D-葡萄糖和Hepes来自SigmaChemical Co，St Louis，MO以外，所有其它试剂来自BoehringerMannheim。将测试化合物溶于DMSO中并将其加入到欠缺GST-GK的12μl体积培育混合物中以产生10％的最终DMSO浓度。将此混合物在SPECTRAmax 250微量反应板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的温控室中预培育10分钟以使温度平衡，并随后通过添加20μl的GST-GK来发动反应。
在加入酶以后，在340nm处监测10分钟培育期的光密度(OD)增加，将其作为GK活性的量度。加入足够的GST-GK以在含有10％DMSO但是没有测试化合物的孔中、经10分钟的培育期、在OD340处产生0.08-0.1个单位的增加。预实验结果证实：GK反应在此时间阶段是线性的，即使存在使GK活性增加5倍的活化剂存在。将对照孔中的GK活性与含有测试GK活化剂的孔中的GK活性相比较，并计算使GK活性增加50％的活化剂的浓度，即SC1.5。所有描述于合成实施例中的化学式I和II的化合物均具有小于或者等于30μM的SC1.5。
实施例A的参考文献：Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F.M.Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme.Biochem.J.309：167-173，1995；和Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990。
生物活性实施例B：体内活性
葡萄糖激酶活化剂体内筛选方案
在禁食两个小时以后，通过管饲法经口服给予C57BL/6J小鼠50mg/kg体重剂量的葡萄糖激酶(GK)活化剂。在给药后的6个小时的研究阶段，进行5次血液葡萄糖测定。
在口服给药以前称重小鼠(n＝6)并使其禁食2小时。将GK活化剂以6.76mg/ml配制在Gelucire赋形药中(乙醇：Gelucire 44/14：PEG400q.s.4：66：30v/w/v)中。以7.5μl制剂/克体重的剂量(使其相当于50mg/kg的剂量)经口服给予小鼠。在给药前，剪下一小部分小鼠尾巴(约1mm)并将15μl的血液收集到肝素化的毛细管中用于分析，以此来获得初始剂量(时间0)血液葡萄糖读数。给予GK活化剂之后，从相同的尾巴伤口处，在给药后1，2，4，和6小时获取另外的血液葡萄糖读数。在6小时的研究阶段，通过比较6只赋形药治疗小鼠与6只GK活化剂治疗小鼠的平均血液葡萄糖值来解释所得到的结果。当与赋性药相比较，化合物在血液葡萄糖中的两个连续检测时间点显示出统计学意义(p＜0.05)的降低时，这些化合物被认为是有活性的。
实施例A
可以以常规方法生产含有下述组分的片剂：
组分                            mg/片
化学式I-O的混合物               10.0-100.0
乳糖                            125.0
玉米淀粉                        75.0
滑石                            4.0
硬脂酸镁                        1.0
实施例B
可以以常规方法生产含有下述组分的胶囊：
组分                            mg/胶囊
化学式I-O的混合物               25.0
乳糖                            150.0
玉米淀粉                        20.0
滑石                            5.0

Claims (21)

1、一种选自化学式I-0的酰胺的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中
M是
Figure C018194490002C2
或者
Q是
Figure C018194490002C4
或者
Figure C018194490002C5
R1是具有1-3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；
R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；
R5是卤素；
R6是卤素；W是O，S或者NH；
每个Y独立为CH或者N；
Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；
虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键；和
*代表不对称碳原子。
2、权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自化学式Ia的酰胺：
其中
R1是具有1-3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；
R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；
Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；
W是O，S，或者NH；和
*代表不对称碳原子。
3、权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自化学式Ib的酰胺：
其中
R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；
R5是卤素；
R6是卤素；
Z是-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH＝CR4-CH＝CH-，其中R4是氢、卤素、或者具有1-3个碳原子的烷基砜；
W是O，S或者NH；和
*代表不对称碳原子。
4、权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自化学式IIa的酰胺：
其中
R1是具有1-3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、硝基、氰基、或者全氟代甲基；
R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；
每个Y独立为CH或者N；
虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键；和
*代表不对称碳原子。
5、权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自化学式IIb的酰胺：
Figure C018194490004C2
其中
R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；
R5是卤素；
R6是卤素；
每个Y独立为CH或者N；
虚线共同代表杂环结构中的0或者2个另外的双键；和
*代表不对称碳原子。
6、权利要求1，2或者4中任何一项的化合物，其中的R1是甲基。
7、权利要求1，3或者5中任何一项的化合物，其中的R5和R6各自独立地代表氯或者氟。
8、权利要求1，3或者5中任何一项的化合物，其中的R5和R6是氯。
9、权利要求1，4或者5中任何一项的化合物，其中的Y是CH。
10、权利要求1，4或者5中任何一项的化合物，其中的虚线共同地代表杂环结构中的2个另外的双键。
11、权利要求1-10中任何一项的化合物，其中的R3是具有4-7个碳原子的环烷基。
12、权利要求11的化合物，其中的R3是环戊基。
13、权利要求1-11任何一项的化合物，其中的酰胺是以所示不对称碳原子的处的“R”构型。
14、权利要求1-13中任何一项的化合物，其选自
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
N-苯并噁唑-2-基-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
2-(3-溴-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
2-(3-氰基-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲烷磺酰基-3-硝基-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，和
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
15、权利要求1-13中任何一项的化合物，其选自：
N-苯并噻唑-2-基-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，和
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-喹啉-2-基-丙酰胺。
16、一种药物组合物，其包含一种权利要求1-15中任何一项的化合物和一种药用载体和/或佐剂。
17、一种制备权利要求16的药物组合物的方法，其包括将权利要求1-15中任何一项的化学式I-0的化合物与药用载体和/或佐剂相组合。
18、权利要求1-15中任何一项的化合物作为治疗学活性物质的用途。
19、权利要求1-15中任何一项的化合物在II型糖尿病防治药物制备中的用途。
20、一种制备权利要求1-15中任何一项的化合物的方法，所述的方法包括：
(a)将化学式IX的化合物
其中R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；R11是卤素或者1-3个碳原子的烷基砜，和当R11是卤素的时候R12是卤素并且当R11是烷基砜的时候R12是氢，卤素，硝基，氰基，或全氟代甲基；
与化学式X的化合物缩合
其中，当虚线代表0个另外的双键时R14是氢，和当虚线代表2个另外的双键时，R14是氢，卤素，或者具有1-3个碳原子的烷基砜；
通过常规的肽偶合产生化学式I的化合物
其中R3，R11，R12和R14如上所定义。
(b)将化学式IX的化合物
Figure C018194490008C2
其中R3是具有4-7个碳原子的环烷基或者2-丙基；R11是卤素或者1-3个碳原子的烷基砜，和当R11是卤素的时候R12是卤素并且当R11是烷基砜的时候R12是氢，卤素，硝基，氰基，或全氟代甲基；
与化学式XI的化合物缩合
Figure C018194490008C3
其中每个Y独立为CH或者N；
通过常规的肽偶合产生化学式II的化合物
Figure C018194490008C4
其中R3，R11，R12和Y如上所定义。
21、根据权利要求20的方法制备的化合物。
CNB018194494A 2000-12-06 2001-11-28 稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂 Expired - Fee Related CN1226294C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25163700P 2000-12-06 2000-12-06
US60/251,637 2000-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1476438A CN1476438A (zh) 2004-02-18
CN1226294C true CN1226294C (zh) 2005-11-09

Family

ID=22952803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018194494A Expired - Fee Related CN1226294C (zh) 2000-12-06 2001-11-28 稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6545155B2 (zh)
EP (1) EP1341774B1 (zh)
JP (1) JP4109111B2 (zh)
KR (1) KR100545431B1 (zh)
CN (1) CN1226294C (zh)
AR (1) AR031627A1 (zh)
AT (1) ATE316965T1 (zh)
AU (2) AU2002221902B2 (zh)
BR (1) BR0115999A (zh)
CA (1) CA2429642C (zh)
DE (1) DE60117059T2 (zh)
DK (1) DK1341774T3 (zh)
ES (1) ES2256340T3 (zh)
GT (1) GT200100243A (zh)
MX (1) MXPA03005119A (zh)
PA (1) PA8534301A1 (zh)
PE (1) PE20020753A1 (zh)
PT (1) PT1341774E (zh)
UY (1) UY27055A1 (zh)
WO (1) WO2002046173A1 (zh)
ZA (1) ZA200303748B (zh)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
BR0312023A (pt) 2002-06-27 2005-03-22 Novo Nordisk As Composto, composto ativador da glicose cinase, método para evitar a hipoglicemia, uso de um composto, e, composição farmacêutica
US6775812B2 (en) * 2002-07-17 2004-08-10 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Layout design process and system for providing bypass capacitance and compliant density in an integrated circuit
DK1549638T3 (da) 2002-10-03 2008-01-21 Hoffmann La Roche Indol-3-carboxamider som glucokinase (GK) aktivatorer
CN1703408A (zh) * 2002-10-03 2005-11-30 诺瓦提斯公司 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑－2－基)酰胺或磺酰胺
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20040801A1 (es) 2002-12-12 2004-11-25 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina y piridina 5-sustituidos como activadores de glucoquinasa
JP4621198B2 (ja) * 2003-02-11 2011-01-26 プロシディオン・リミテッド トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
JP2007506654A (ja) * 2003-06-20 2007-03-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類
CN102516240A (zh) 2004-01-06 2012-06-27 诺和诺德公司 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途
ATE426597T1 (de) * 2004-02-18 2009-04-15 Astrazeneca Ab Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel
AU2005214137B2 (en) * 2004-02-18 2008-05-29 Astrazeneca Ab Compounds
RU2006138426A (ru) * 2004-04-02 2008-05-10 Новартис АГ (CH) Производные тиазолопиридина, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения состояний, опосредованных глюкокиназой
WO2005095418A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
BRPI0510163A (pt) * 2004-04-21 2007-10-02 Prosidion Ltd compostos de amidas tri(ciclo)-substituìdas
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CA2576407A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006040527A1 (en) 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
KR20070083939A (ko) * 2004-11-02 2007-08-24 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 아릴옥시 치환된 벤즈이미다졸 유도체
DE102005012872A1 (de) * 2005-03-19 2006-09-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20110059941A1 (en) * 2005-05-24 2011-03-10 Peter William Rodney Caulkett 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
WO2007007041A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
CA2614544C (en) 2005-07-13 2013-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CN101272784A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
JP2009514835A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 プロシディオン・リミテッド トリシクロ置換型アミド
JP2009515997A (ja) * 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
AT503354B1 (de) * 2006-02-22 2008-07-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen
WO2007104034A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
JP2009544648A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化剤としてのピラゾール類
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) * 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US20100094009A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-15 Mccabe James Novel crystalline compound useful as glk activator
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
BRPI0808267A2 (pt) * 2007-03-07 2014-07-22 Kyorin Phamaceutical Co., Ltd "composto representado pela formula geral (1) ou um sal farmeceuticamente aceitável do mesmo; método para o tratamento ou prevenção de diabetes ; uso do composto; composição farmacêutica e composto representado pela formula geral (3)".
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
CL2009000004A1 (es) * 2008-01-15 2010-02-19 Lilly Co Eli Forma cristalina de r-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida; composicion farmaceutica que comprende a dicha forma cristalina; y uso para el tratamiento de diabetes o hiperglicemia.
MX2010007853A (es) 2008-01-18 2010-10-06 Astellas Pharma Inc Derivado de fenilacetamida.
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
JP5449144B2 (ja) 2008-04-28 2014-03-19 杏林製薬株式会社 シクロペンチルアクリル酸アミド誘導体
BRPI0917589A2 (pt) 2008-08-04 2015-11-17 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh
US8653099B2 (en) 2008-08-19 2014-02-18 Janssen Pharmaceutica Cold menthol receptor antagonists
JP4907746B2 (ja) * 2008-09-11 2012-04-04 ファイザー・インク ヘテロアリールアミド誘導体およびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
UA99882C2 (uk) 2009-03-11 2012-10-10 Пфайзер Інк. Похідні бензофуранілу, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань (варіанти)
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
US8222416B2 (en) * 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
ES2893699T3 (es) 2010-03-31 2022-02-09 Scripps Research Inst Reprogramación de células
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
ES2489297B1 (es) 2013-01-22 2015-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
BR112017024517A2 (pt) 2015-05-15 2018-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de tetraidroquinolinona como moduladores ror gama
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840550A (en) * 1971-05-24 1974-10-08 Ciba Geigy Corp Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
ES2226811T3 (es) * 1999-03-29 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucoquinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100545431B1 (ko) 2006-01-24
AU2190202A (en) 2002-06-18
KR20030068555A (ko) 2003-08-21
EP1341774B1 (en) 2006-02-01
MXPA03005119A (es) 2004-10-15
GT200100243A (es) 2002-06-04
US20020103241A1 (en) 2002-08-01
DK1341774T3 (da) 2006-06-12
US6441184B1 (en) 2002-08-27
US20020103199A1 (en) 2002-08-01
EP1341774A1 (en) 2003-09-10
PT1341774E (pt) 2006-05-31
PE20020753A1 (es) 2002-08-27
US20020107396A1 (en) 2002-08-08
BR0115999A (pt) 2003-09-30
DE60117059T2 (de) 2006-10-26
CN1476438A (zh) 2004-02-18
JP2004517087A (ja) 2004-06-10
ZA200303748B (en) 2004-08-16
AR031627A1 (es) 2003-09-24
ATE316965T1 (de) 2006-02-15
CA2429642A1 (en) 2002-06-13
US6545155B2 (en) 2003-04-08
JP4109111B2 (ja) 2008-07-02
WO2002046173A1 (en) 2002-06-13
CA2429642C (en) 2007-11-20
AU2002221902B2 (en) 2006-11-23
UY27055A1 (es) 2002-07-31
ES2256340T3 (es) 2006-07-16
US6448399B1 (en) 2002-09-10
PA8534301A1 (es) 2002-08-26
DE60117059D1 (de) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1226294C (zh) 稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂
CN1209362C (zh) 四唑基－苯基乙酰胺的葡糖激酶激活剂
CN1247574C (zh) 异吲哚啉－1－酮葡糖激酶激活剂
CN1151140C (zh) 葡糖激酶活化剂
CN1184214C (zh) α－酰基和α－杂原子取代的苯乙酰胺葡糖激酶活化剂
CN1185219C (zh) 反式烯属葡糖激酶活化剂
CN1114402C (zh) 异噻唑酮类化合物、含它们的制剂及其用途
CN1043348C (zh) 不对称取代的黄嘌呤、其制备方法及其作为药物组合物的应用
CN1185220C (zh) 对－胺基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂
CN1171872C (zh) 调节PPARγ活性的化合物
CN1245394C (zh) 作为葡糖激酶激活剂的取代的苯乙酰胺及其用途
CN1131210C (zh) 杂环类酰胺化合物及其医药用途
CN1209361C (zh) 含乙内酰脲的葡糖激酶激活剂
CN1688574A (zh) 作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚－3－甲酰胺
CN1050018A (zh) 苯甲酰基胍、它们的制备方法、它们作为药剂的应用以及含有它们的药剂
CN1294577A (zh) 钾通道抑制剂
CN1649859A (zh) 取代的苯基乙酰胺类及其作为葡糖激酶激活剂的应用
CN1638768A (zh) 调节ppar活性的噻唑和噁唑衍生物
CN1659156A (zh) 新的胍基苯甲酰胺
CN1143319A (zh) 治疗心血管疾病，炎症和免疫病症的化合物及方法
CN1871244A (zh) 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1812972A (zh) 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
CN1604897A (zh) 作为腺苷受体配体的7－氨基苯并噻唑衍生物
CN1038640A (zh) 二环碳酰胺、其制备方法及含该物质的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20051109

Termination date: 20111128