DE2253134C3 - Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin - Google Patents
Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit LysinInfo
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Description
COOH
20
(ID
in der R die obige Bedeutung aufweist, mit Lysin
25 Gegenstand der Erfindung sind Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin der allgemeinen
Formel I
[H3N-(CH2J4 — CHNH2 — COOH] *
in der R entweder einen 3-Trifluormethyl- oder einen 2-Methyl-3-chlor-anilinorest bedeutet.
Diese Salze sind löslich und besitzen, eine bemerkenswerte
entzündungshemmende Aktivität, die mit einer gegenüber bekannten Derivaten der Nifluminsäure
[2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure] beträchtlich verringerten Nebenreizwirkung kombiniert
ist. Die pharmakologische Wirkung der neuen Salze ist erheblich stärker, zum Teil mehr als doppelt so
stark wie die Wirkung der ihnen zugrunde liegenden Säuren. Die Salze sind auch wirksamer und weniger
toxisch als das bekannte Mittel Phenylbutazon. Dies ergab sich bei der pharmakologischen Prüfung aus
den nachfolgenden Versuchen insbesondere über die analgetische und die akute inflammatorische Wirkung.
Toxikologische Prüfung
1. LD50 (vgl. Litchfield und Wilcoxon,
J. Pharmacol, exp. Therap., Bd.96 [1949], S.99)
Wirkstoff
2-(3-Trifluor-
methylanilino)-
nicotinsäure
Lysinsalz der
2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure
2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure
Versuchstier LD50 ED50 Therapeutischer
(mg/kg) Index
Maus, ρ. ο. 480
Ratte, ρ. ο. 460
Maus, ρ. ο. 515
Ratte, p.o. 472 31,6 14,94
|
35
Wirkstoff |
Versuchstier | LD50 | KD50 | Thera |
| peu | ||||
| tischer | ||||
| (mg'kg) | Index | |||
| <0 Lysinsalz der | Maus, ρ. ο. | 435 | ||
| 2-(2-Methyl- | Maus, i. ν. | 170 | ||
| 3-chloranilino)- | Ratte, p. o. | 610 | ||
| nicotinsäure | Ratte, i. v. | 146 | ||
| 45 Phenylbutazon | Ratte, p. o. | 380 | 47,9 | 7,93 |
50
2. Subakute Toxizität von Lysinsalz der
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicoti;nsäure
bei Ratten (nach den FDA-Normen USA)
Die Tests wurden an Wistarratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von etwa 15Og
während 90 Tagen mit Dosen von 7,5,15,0 und 30,0 mg/
kg p. o. täglich durchgeführt. Es wurden keine humoralen, klinischen oder anatompathologischen Veränderungen
beobachtet.
3. Teratogenese von Lysinsalü der
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicol:insäure
Die Tests wurden an Wistarratten mit einer Dosis von 7,5, 15,0 und 30,0 mg/kg p. o. sowie an Kaninchen
mit einer Dosis von 15,0 mg/kg subcutan durchgeführt.
An den durch Spontangeburt geborenem Tieren sowie auch in den durch Kaiserschnitt gewonnenen Foeten
wurden keine Konstitutionsanomalitäten beobachtet.
3 4
Pharmakologische Prüfung
A. 2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure und ihr Lysinsalz
1. Analgetische Wirkung (Kontorsionsmethode von K ο s t e r et al., vgl. Fed. Proc, Bd. 18 [1959], S. 412)
Parameter
Freie Säure Lysinsalz
33 mg/kg p. o. 1OO mg/kg p. o. 300 mg/kg p. o. 33 mg/kg p. o. 100 mg/kg p. o. 300 mg/kg p. o.
% Verringerung der
Kontorsionen, η = 6
Kontorsionen, η = 6
0 52,7 79,1
113 (49,13—259,90)
36,66 63,53 98,26
58,50 (30,31—112,90)
2. Akute antiinflammatorische Wirkung (Carrageenin-Pfotenödem, vgl. W i η t e r et al., Proc. Soc. exp. Biol.
Med., Bd. 111 [1962], S. 544)
Parameter
Freie Säure Lysinsalz
50 mg/kg p. o. 100 mg/kg p. o. 200 mg/kg p. o. 22,5 mg/kg p. o. 45 mg/kg p. o. 900 mg;kt; p. o.
% Verringerung, η - 6 43,12
ED50 85,50
57,57 64,66
(37,17—196,65) 42,60
38,70
38,70
57,70 ύ2,10
(15,48—96.75)
3. Geschwürerregende Wirkung
Der Test wurde an Ratten durchgeführt. Der Grad der Geschwürbildung wurde 7 Stunden nach Verabreichung
des Wirkstoffes nach der Methode von Pauls et al., vgl. Gastroenterology, Bd. 8 (1947),
S. 774, bewertet und der Index d-;r Geschwürbildung aus dem Geschwürbildungsgrad, bezogen auf den
Prozentsatz befallener Tiere, dividiert durch 100, berechnet (vgl. M a r t i η e ζ et al., La Semana Medica,
Bd. 142 [1973], S. 721).
| 30 | Wirkstoff | Dosis | Anzahl | Index | mikro |
| der Ver | skop. | ||||
| (mg/kg | suchstiere | makro- | |||
| p.o.) | skop. | ||||
| Freie Säure | 50 | 6 | 1,50 | 1,50 |
| 122 | 6 | 3,33 | 2,00 | |
| 300 | 6 | 3,16 | 1,66 | |
| Lysinsalz | 50 | 6 | 1,25 | 0,83 |
| 122 | 6 | 1,38 | 0,97 | |
| 300 | 6 | 1,25 | 0,83 |
B. 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure und ihr Lysinsalz
1. Analgetische Wirkung
a) Kontorsionsmethode (vgl. K ο s t e r et al., 1. c.)
Parameter
Freie Säure, mg/kg p.o. 10 20 40
Lysinsalz, mg/kg p. o.
2,5 5 10
2,5 5 10
Acetylsalicylsäure, mg/kg p. o. 33,3 100 300
Mittelwert der Kontorsionen, »i = 6
Potenz
Potenz
37,66 31,50 22,50 45,67 29 14,50 58,17 30,17 11,67
5,87 (4,34—7,96) 23,61 (18,9—29,5) 1
b) Thermische Methode (vgl. Grotto und
Suiman, Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 165
[1967], S. 152),durchgeführt an Mäusen, p.o.
ED50 Lysinsalz: 15,0 mg/kg.
ED50 Acetylsalicylsäure: 75,0 mg;/kg
60
c) Heißplattenmethode (vgl. W ο ο I f e und McDonald, J. Pharmacol, and Exper. Therap., 65 113,10).
Bd.80 [1944], S.300), durchgeführt an Mäusen, p.o. ED50 Lysinsalz: 23,50 (13,43—41,12)mg/kg.
ED50 Propoxyphenol: 15,50 (8,71—27,90) mg/kg.
2. Antithermische Wirkung (vgl. Winder und
Mitarb., J. Pharmacol, and Exper. Therap., Bd. 133 [1961], S. 117), durchgeführt an Ratten
ED50 Lysinsalz: 15,0 mg/kg (5,77—39,0).
ED50 Acetylsalicylsäure: 58 mg/kg (29,74 und
3. Antiinflammatorische Wirkung
a) akut (vgl. W i η i e r et al., 1. c.)
Parameter Freie S;lure, mg/kg p. o. Lysinsalz. mg/kg p. o. Phenylbutazon, mg/kg p. o.
4; 90 180 22.5 45 90 45 90 !80
% Verringerung, η = 6 40.8 69,95 75,75 51,6 57,22 78,98 51,39 56,6 72,22
Potenz 1,11(0,71 — 1,73) 2,31(1,34-3,99) 1
b) chronisch (vgl. Algodon Pellets, M e i e r et al., Experientia, Bd. 6 [1950], S. 469)
Parameter Freie Saure, mg/kg ρ. ο. Lysinsalz. mg/kg ρ. ο. Phenylbutazon, mg/kg p. o.
30 60 120 12 24 48 15 26 45
% Verringerung, n = 6 32,47 62,91 69,29 9,28 43,46 56,99 29,62 69,48 75,38
Potenz 0,40(0,32—0,49) 0,63 (0.51 ^),78) 1
4. Geschwürerregende Wirkung (vgl. Pauls Beispieil
et al.. I. c: M a r 11 η e ζ el al., 1. c.) ^ Z(J |56 m| einer wäßrjgen Lösung von Ammonium-
Durchgeführt an Ratten 7 Stunden nach Verab- lysinat (entsprechend einer Konzentration von 18,2 g
reichung des Lysinsalzes der 2-(2-Methyl-3-chIorani- Lysinbase) wurden 54,8 g 2-(3-Trifluormethy!anilino)-
lino)-nicotinsäure. Der Grad der Geschwürbildung nicotinsäure (Nifluminsäure) gegeben. Darauf wurde
wurde gewertet nach der Methode von Pa u 1 s und Benzol zugefügt und das Wasser abgetrennt. Es
Mitarb, und der Geschwürbildungsindex nach Mar- 30 kristallisierte das Lysinsalz der Säure aus.
t i η e ζ und Pico. , „no/
Bei einer Dosis von 50 und 100 mg/kg war der Ausbeute 1»2_184 r
Index 0 und bei einer Dosis von 200 mg/kg 0,65. P
, ... .. , . . . , ., , Die spektralphotometrische Wertbestimmung ergab
5. Weitere pharmakologische Versuche 3J ejnen /ntej, ^n 65>5% 2-(3-Trifluormethylanilino)-
Bis zur Dosis von 8 mg/kg i. v. wurden beim Hund nicotinsäure, was einem Reinheitsgrad von 99% ent-
keine elektrocardiographischen Atmungs- oder Arte- spricht. Das Lysin wurde durch sein Rotationsver-
rialdruckveränderungen festgestellt. mögen bewertet, sein Reinheitsgrad war 99%.
Die erfindungsgemäßen Salze werden dadurch hergestellt, daß man eine 2-Anilinonicotinsäure der all- 40 B e i s ρ i e 1 2
gemeinen Formel II
gemeinen Formel II
y\ 26,3 g2-(2-MethyI-3-chloranilino)-nicotinsäurewur-
( η— COOH den in 100 ml Wasser suspendiert und dann tropfen-
(II) weise mit 31 ml einer basischen Lysinlösung 48% ver-
!\N )— R 45 setzt. Darauf wurde die Lösung lyophilisiert.
Fp. des Salzes: 205 bis 2100C (Zersetzung).
in der R die obige Bedeutung aufweist, mit Lysin Die Salze können zusammen mit üblichen pharma-
oder Ammoniumlysinat in an sich bekannter Weise zeutischen Hilfsmitteln als Antiphlogistica und Anti-
umsetzt. pyretica verwendet werden.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Salze substituierter 2-Anilinonicotinsäuren mit Lysin der allgemeinen Formel 1COO[H3N - (CH2U - CHNH2 - COOH]*in der R entweder einen 3-Trifluormethyl- oder einen 2-Methyl-3-chlor-anilinorest bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Anilinonicotinsäure der allgemeinen Formel IIoder Ammoniumlysinat in an sich bekannter Weise umsetzt.
- 3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AR23873471 | 1971-10-28 | ||
| AR23873471 | 1971-10-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2253134A1 DE2253134A1 (de) | 1973-05-03 |
| DE2253134B2 DE2253134B2 (de) | 1976-02-12 |
| DE2253134C3 true DE2253134C3 (de) | 1976-10-07 |
Family
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