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DE1792711C3 - Verwendung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verwendung von Alkanolaminderivaten

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DE1792711C3
DE1792711C3 DE1792711A DE1792711A DE1792711C3 DE 1792711 C3 DE1792711 C3 DE 1792711C3 DE 1792711 A DE1792711 A DE 1792711A DE 1792711 A DE1792711 A DE 1792711A DE 1792711 C3 DE1792711 C3 DE 1792711C3
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DE
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isopropyl
base
butyl
hydrochloride
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DE1792711A
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DE1792711B2 (de
DE1792711A1 (de
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Albert Frederick Crowther
Leslie Harold Smith
Thomas Miller Wood
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Publication of DE1792711B2 publication Critical patent/DE1792711B2/de
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung der im Anspruch näher gekennzeichneten Verbindungen bei der Blockierung der /?-Rezeptoren des Sympathikus, welche u.a. zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen brauchbar sind.
Es sind bereits bestimmte l-Amino-3-phenoxy-2-propanolderivate bekannt; es war jedoch nicht bekannt, daß Verbindungen dieses Typs die Aktivität der ^-Rezeptoren des Sympathikus blocken, vgl. J. Pharm. & Pharmacology (1956), S. 666-667 und (1958) S. 47 — 53, wonach lokalanasthetische bzw. analgetische Eigenschaften untersucht wurden.
Geeignete Salze der Alkanolamine und Alkanolaminester, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Salze, die sich z. B. von anorganischen Säuren ableiten, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, /Ϊ-Naphthoesäure, Adipinsäure oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), oder Salze von sauren Kunstharzen, wie sulfonierten Polystyrolharzen. Verhältnismäßig unlösliche Salze, z. B. die Salze der l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), haben den Vorteil, daß sie über einen längeren Zeitraum einen höheren Blutspiegel des Arzneistoffes ermöglichen.
Gemäß der Erfindung können in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbaren Pulvern werden.
Geeignete Tabletten können durch Vermischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten pharmazeutischen Trägern, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprenginitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum, hergestellt werden. Solche Tabletten können gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden mit j Deckschichten überzogen werden, um den Zerfall im Magen zu verzögern und damit eine verzögerte Wirkstoffabgabe während längerer Zeit zu ermöglichen.
Die wäßrigen Suspensionen, Emulsionen, öligen
ίο Lösungen und Suspensionen enthalten im allgemeinen ein SüßmitteL z. B. Glycerin, Traubenzucker oder Rohrzucker und einen Geschmackskorrigens, z. B. Vanillin oder Orangenextrakt, um ein schmacRhaftes Produkt zur Verfügung zu stellen. Die wäßrigen
π Suspensionen der Erfindung können auch Suspendieroder Dickmittel enthalten, z. B. Natriumcarboxymethyicellulose. Netzmittel, z. B. Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, und Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -pro- pylester.
Die Emulsionen können den oder die Wirkstoffe gelöst in einem pflanzlichen oder tierischen öl enthalten, z. B. Erdnußöl oder Lebertranöl, und sie können Süßmittel und Geschmackskorrigentien enthalten, die vorteilhafterweise ätherische öle sein können. Die genannten Emulsionen können auch Emulgier- und Dispergiermittel enthalten, z. B. Sojabohnenlecithin, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Gummi arabicum, Tranganth oder Kasein, sowie Konservierungsmittel,
j» wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, und Antioxydationsmittel, wie Gallussäurepropylester.
Die öligen Lösungen enthalten ebenfalls den oder die Wirkstoffe in Lösung in einem pflanzlichen oder tierischen Öl, und sie können gegebenenfalls Geschmackskorrigentien enthalten, um den Geschmack zu überdecken und zu verbessern. Derartige ölige Lösungen können vorteilhaft in weiche Gelatinekapseln abgefüllt werden. Die öligen Lösungen können auch Süßstoffe, wie Staubzucker, enthalten. In diesem Fall kann die ölphase außerdem ein Suspendiermittel, z. B. Bienenwachs, enthalten, um die Suspension stabil zu halten.
Präparate zur oralen Verabreichung in Form von Gelatinekapseln können aus Kapseln bestehen, welche den oder die Wirkstoffe allein enthalten. Die Kapseln können auch den oder die Wirkstoffe im Gemisch mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Milchzucker oder Sorbit, enthalten.
Die sterilen injizierbaren wäßrigen Suspensionen können ein Suspendier- oder Dickmittel enthalten, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, sowie ein Netzmittel oder Dispergiermittel, z. B. ein Phenol-Polyäthylenoxyd-Kondensat, z. B. das Kondensationsprodukt von Octylcresol mit etwa 8 bis 10 Molanteilen Äthylenoxyd. Die sterilen injizierbaren öligen Lösungen der Erfindung können aus einem ungiftigen injizierbaren öl, z. B. Erdnußöl, oder Ölsäureäthylester hergestellt werden, und sie können außerdem Geliermittel, z. B. Aluminiumstearat enthalten, um die Absorption im Körper zu verzögern. Diese wäßrigen und öligen injizierbaren Präparate können ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -n-Propylester oder Chlorbutanol enthalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Alkanolaminderivate können durch in der Technik an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 50 Teilen l-(2-Chlorphenoxy)-3-isopropylamino-3-propanoI, 125 Teilen Maisstärke, 270 Teilen Calciumphosphat und 1 Teil Magnesiumstearat wird verpreßt und das verpreßte Material wird dann durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm granuliert Das erhaltene Granulat wird in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt Man erhält Tabletten zur oralen Verabreichung.
Beispiel 2
89 Teile spritzgetrockneter Milchzucker werden durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert und dann mit 5 Teilen Maisstärke und 1 Teil Magnesiumstearat vermischt Das Gemisch wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert und dann gründlich mit 5 teilen l-Isopropylamino-3-(3-tolyIoxy)-2-propanol-hydrochlorid vermischt Das Gemisch wird wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert und dann in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt Man erhält Tabletten zur oralen Verabreichung.
Beispiel 3
25
Ein Gemisch von 50 Teilen l-(4-Chlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol und 150 Teilen Maisstärke wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das erhaltene Arzneipräparat eignet sich zur oralen Verabreichung. jo
Beispiel 4
200 Teile Kokosnußöl, 780 Teile Erdnußöl und 20 Teile Bienenwachs werden miteinander bei höchstens J5 1000C verschmolzen und dann mit 0,75 Teilen Gallussäurepropylester unter Rühren versetzt Die ölige Lösung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 0,4 Teile 1 -Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 40 Teile Puderzucker 4» und 0,6 Teile Natriumsalz des Sacharin werden miteinander 10 Minuten vermischt und dann mit 58,6 Teilen der vorgenannten öligen Lösung unter fortwährendem Rühren versetzt. Danach gibt man ein geeignetes Geschmackskorrigens zu und mischt weitere 4 > 30 Minuten. Man erhält eine ölige Suspension zur oralen Verabreichung.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1 Teil l-lsopropylamtno-3-(3-tolyl- ">o oxy)-2-propanol-hydrochlorid in 100 Teilen destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden zugeschmolzen und dann 30 Minuten auf 115° C erhitzt. Man erhält Ampullen, die eine sterile wäßrige Lösung für die parenterale Verabreichung enthalten. v>
Das vorgenannte Verfahren wird wiederholt, jedoch wird eine Lösung von 0,1 Teilen Natriummetabisulfit und I Teil l-lsopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanolhydrochlorid in 100 Teilen destilliertem Wasser in Ampullen abgefüllt und dann auf die vorstehend wi beschriebene Weise behandelt. Man erhält ebentalls Ampullen, die eine sterile wäßrige Lösung für die parenterale Verabreichung enthalten.
Beispielö b5
Eine Lösung von 1 Teil l-lsopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in 100 Teilen destilliertem Wasser wird durch ein Bakterienfilter filtriert Das sterile Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt Man erhält Ampullen, die eine sterile wäßrige Lösung zur parenteralen Verabreichung enthalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 1 Teil Di-[I-isopropyIamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol]-1 ,r-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), 40 Teilen Rohrzucker, 0,5 Teilen eines Cetylalkohol-Polyäthylenoxyd-Kondensats, 1 Teil Polyvinylpyrrolidon, 0,25 Teilen p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 100 Teilen Wasser wird mehrere Stunden in der Kugelmühle vermählen. Nach dem Zusatz eines geeigneten Farbstoffs und Geschmackskorrigens erhält man eine zur oralen Verabreichung geeignete Suspension.
Beispiel 8
200 Teile Di-[I-isopropyIamino-3-(3-tolyl-
oxy)-2-propanol]-l,r-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) werden zu einem feinen Pulver vermählen, durch dreistündiges Erhitzen auf 1200C sterilisiert und dann mit 20 Teilen steriler, feingepulverter Natriumcarboxymethylcellulose vermischt Das erhaltene Pulver wird mit einer sterilen 2%igen Lösung von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Wasser gründlich vermischt und das erhaltene Gemisch wird getrocknet. Das trockene, sterile Produkt wird in Gläschen abgefüllt die dann verschlossen werden. Durch Zusatz von sterilem Wasser zum Pulver und anschließendes Schütteln erhält man eine Suspension zur intramuskulären Injektion.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 2 Teilen Aluminiumstearat und 98 Teilen Erdnußöl wird geliert und durch Erhitzen auf 150°C unter Rühren sterilisiert. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 1 Teil sterilem 1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanolhydrochlorid versetzt und unter sterilen Bedingungen in der Kugelmühle vermählen, um die Teilchengröße des Wirkstoffes auf unter 50 zu verringern. Man erhält eine sterile ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 40 Teilen I -(2-Allylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid und 150 Teilen Lactose wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,252 mm hindurchgeschickt. 2 Teile Gelatine werden zugesetzt, und das Gemisch wird granuliert, indem es durch ein Sieb der Maschenweite 1,003 mm hindurchgeschickt wird. Die Granalien werden getrocknet und durch ein Sieb der Maschenweite 0,82 mm hindurchgeschickt. 6 Teile Maisstärke und 2 Teile Magnesiumstearat werden zugesetzt, und die Granalien werden in Tabletten gepreßt, wobei jede 200 mg wiegt und 40 mg aktiven Bestandteil enthält. Die Tabletten sind für orale Verwendung für therapeutische Zwecke geeignet.
Die aktiven Bestandteile, die in den obigen Beispielen 1 bis 10 verwendet wurden und noch weitere aktive Bestandteile, die für ähnliche Präparate verwendet werden können, sind in den folgenden Tabellen charakterisiert.
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen mit ihren Schmelzpunkten:
I Tabelle R2 1792711 6 mit ihren Schmelzpunkten: Fp. { C) (2-hydroxy-3-naphthoat) 91- 92
5 Erfindungsgemäß verwendbare ι Isopropyl 79 Base 110-112
Isopropyl Base oder Salz 121-122 Base 76- 77
Isopropyl Base 151-152 Base 68- 69
Isopropyl Hydrochlorid 113-114 Base 148-149
/erbindungen Isopropyl Benzoat 124-126 Hydrochlorid 108-109
I /Ä\-OCH2-CHOH-CH2NHR: Isopropyl >Naphthoat 186-188 Base 159-160
: Benzolring A Adipal Hydrochlorid 175-176
3-Tolyl Isopropyl I,J-Melhylen-bis- Hydrochlorid 86- 87
3-Tolyl Isopropyl Base 88- 89
3-Tolyl Isopropyl Base 99-100
: 3-Tolyl Isopropyl Base 96- 97
3-Tolyl Isopropyl Base 90- 91
3-Tolyl Isopropyl Base 83
Isopropyl Base 117-118
4-ToIyI Isopropyl Base 114-115
2,3-Dimethylphenyl Isopropyl Base 94- 95
2,4-Dimethylphenyl Isopropyl Base 119
2,5-Dimethylphenyl Isopropyl Base 142
3,4-DimethyIphenyl Isopropyl Base 72- 73
3,5-Dimethylphenyl Isopropyl Base 82- 83
2-Isopropyl-5-methylphenyl Isopropyl Base 162-163
2-t-liulyl-5-methylphenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 95
3-Äthyl-5-methylphenyl Isopropyl Base 72- 73
3-Chlorophenyl Isopropyl Base 110-111
4-Chlorophenyl Isopropyl Base 135-136
2,3-Dichlorophenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 67- 68
2,4-Dichlorophenyl Isopropyl Base 207-208
2,5-Dichlorophenyl Isopropyl Picrat 165-166
3,5-Dichloropheny! Isopropyl Hydrochlorid 136
2,4,5-Trichlorophenyl Isopropyl Base 76- 78
3-Bromophenyl Isopropyl Hydrochlorid 157-158
4-Chloro-3-methylphenyl Isopropyl Picrat 99- 99,5
4-Chloro-3,5-dimethylphenyl Isopropyl Base 155-156
3-Methoxyphenol Isopropyl Oxalat 100-101
4-Melhoxyphenyl Isopropyl Base 167-168
4-Methoxy-2-methylphenyl Isopropyl Hydrochlorid 120-122
3-t-Bulyl-4-methoxyphenyl Isopropyl Hydrochlorid 117-119
4-n-Buloxyphenyl Isopropyl Hydrochlorid 185-186
3-Nitrophenyl Isopropyl Hydrochlorid
3-Trinuoromcthylphenyl Isopropyl
2-Biphcnylyl Isopropyl
i 2-HydroxyphcnyI Isopropyl
ι 2-Chloro-4-methylphenyl Isopropyl
4-Anilinophcnyl Isopropyl
2-Phenylthiophenyl Isopropyl
2-Nitrophenyl 2-(cr,cr-Dimethylbenzyl)-4-inethyl- Isopropyl
2-Jodophenyl
3-Äthoxyphenyl
4-Benzyloxy phenyl
4-lIydroxyphcnyl
2-Phcnoxyphcnyl
2-(p-Tolyloxy)-phenyl
7 Fortsetzung 1792711 Isopropyl 8 Kp. ( C) der Inhibierune ei
Benzolring Λ Isopropyl I84U1) Blockierungsaktivität welches den spezifischen konkur- durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei anäst
2-Phcny I sulfonyl phenyl Isopropyl Base oder Salz 88- 89 rierenden Antagonismus eines /J-adrenergetischen Blök- tisierten Katzen.
3-Fliiorophenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 149- 150
3,5-Dimethoxyphenyl Isopropyl Hase 77- 79 kierungsmittels für die Herz-0-rezeptorensteIlen de- Eine Katze wurde mit Chloralose anästhetisiert, ι
2,3-Dimcthoxy phenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 119-121
3-Phenoxyphenyl Isopropyl Base 195
2-Benzoyl-5-melhoxyphenyl t-Butyl Hydrochlorid 106-107
2-Benzylphenyl s-Butyl Hydrogenoxalat 204-205
3-Tolyl s-B uly I Hydrochlorid 159
3-Tolyl 2-Hydroxy-l.l-dimeihyläthyl üxalat 159-160
2,3-DichlorophenyI Cyclopenlyl Hydrochlorid 85- 86
3-Tolyl l-Methyl-3-phenylpropyl Hydrochlorid 80- 81
3-Tolyl l-Methyl-3-phenylpropyl Hydrogenoxalat 146-151
3-Tolyl Base 149-151 oder
3.5-Dimclhylphenyl Hydrochlorid 136-137
t-Butyl Hydrochlorid (zwei lsomen
Isopropyl 174-176
2-Äthylphenyl l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl 66- 67
2-Äthylphenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 89- 90
3,5-Dimethylphenyl Isopropyl Base 114-116
5-Jodo-2-methoxy phenyl Isopropyl Base 79- 80
2-Fluorophenyl Isopropyl Base 94- 95
4-Fluorophenyl Isopropyl Base 91
2-Methylthiophenyl Isopropyl Base 93- 95
4-Methylthiophcnyl s-Butyl Base 107-109
2-Allylphenyl Cyclopentyl Base 113-114
2-Äthylphenyl 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl Hydrochlorid 121-123
2-Äthylphenyl l-Methyl-3-phenylpropyl Hydrochlorid 160-162
2-Äthylphenyl Isopropyl Hydrochlorid 105-106
2-Äthylphenyl Isopropyl Oxalal 177
2-t-Butylphenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 76- 78
2-Trifluoromethylphenyl t-Butyl Hydrochlorid 87- 88
2-Äthoxyphenyl Cyclopentyl Base 97- 99
2-Äthoxyphenyl 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl Base 87.5- 88
2-Äthoxyphenyl 2-Hydroxy-lJ-dimeihyIäthvl Hydrogenoxalat 86- 90
2-Äthoxyphenyl Isopropyl Base 206-207
2-Phenoxyphenyl Isopropyl Hydrochlorid 87- 88
3-Anilinophenyl Isopropyl Hydrochlorid 134-136
3-Äthylphenyl t-Butyl Base 79- 80
2-AlIyl-4-melhoxyphenyl Isopropyl Oxalat 262-264
2,3-Dihydroxyphenyl Isopropyl Base 88
2,3,3-TrimethyIphenyl t-Butyl Qxalat 105-106
2-AcetyIphenyl Isopropyl Base 107-109
2-Acetylphenyl Isopropyl Base 131-132
2-(Hex-l-enyl)-phenyl Base 69- 69.5
2-Vinylphenyl Hydrogenoxalat Vergleichsversuche zum Nachweis des technischen Fortschritts der anmeldungsgemäßen Verbindungen
Base 1. Verfahren zur Messung der 0-adrenergetischen b5 monstriert, und zwar anhand
zwar mit einer Dosis von 80 mg/kg Körpergewicht intravenös, und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Dann wurde Isoprenalin [l-(3.4-Dihydroxyphenyi)-2-isopropylaminoäthanol] intravenös in Intervallen von 10 ■> Minuten mit einer Dosis von 0.20 μg/kg Körpergewicht verabfolgt. |ede Injektion von Isoprenalin ergab eine vorübergehende Zunahme der Herzgeschwindigkeil (eine Tachycardie) und einen Abfall des Blutdrucks. Der Mittelwert aus drei Zunahmen der Herzgeschwindigkei ι» ten (gemessen in Herzschlägen je min), wurde als Vergleichstachycardie genommen. Die zu prüfende Verbindung wurde dann der Katze durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer bestimmten Geschwindigkeit (gewöhnlich im Bereich zwischen I und π !0μg/kg Körpergewicht/Minute) 30 Minuten lang verabreicht, wobei die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Katze immer noch kontinuierlich aufgezeichnet wurden (es wird darauf hingewiesen, daß die Verabreichung der Verbindung selbst einen .'< > gewissen Einfluß auf die I lerzgeschwindigkeit und/oder den Blutdruck der Katze haben kann). Isoprenalin wurde wieder intravenös in Abständen von 10 Minuten mit einer Dosis von 0,20 μπι/kg Körpergewicht verabreicht, und die Tachycardie, die durch die > > Verabreichung von Isoprenalin 30 Minuten nach Beginn der Infusion der zu prüfenden Verbindung verursacht wurde, wurde gemessen. (Die Zunahme der Herzgeschwindigkeit wurde aus der Herzgeschwindigkeit unmittelbar vor der Verabreichung des Isoprenalins «ι errechnet.) Der Unterschied zwischen dieser Tachycardie und der Vergleichstachycardie wurde dann als Prozentsatz der Vergleichstachycardie ausgedrückt. Dieser Prozentsatz wurde als »prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie« bezeichnet. ι ί
Die Geschwindigkeit der Infusion der zu prüfenden Verbindung wurde dann gesteigert, und zwar in geometrischer Progression. Die zu prüfende Verbindung wurde nach wie vor in Abständen von 30 Minuten verabreicht. Die durch Isoprenalin induzierte Tachycar- w die wurde wie oben beschrieben gemessen, bis eine Dosis der zu prüfenden Verbindung erhalten war, die eine 75%ige Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab. Die prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie wurde dann graphisch gegen den Logarith- π mus der Gesamtmenge der zu prüfenden Verbindung, die während der 30 Minuten unmittelbar vor der Messung einer jeden Tachycardie infusiert wurde, aufgetragen, und aus der graphischen Darstellung wurde diejenige Dosis entnommen, die bei der Infusion ϊο während 30 Minuten eine 50%ige Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab. Diese Dosis, welche mit EDio bezeichnet ist, und in μg/kg Körpergewicht ausgedrückt ist, wurde als Maß für die /?-adrenergetische Blockierungsaktivität der zu prüfenden Verbin- « dung genommen.
2. Resultat
a) Der ED50-Wert des bekannten 0-adrenergetischen Blockierungsmittels Pronethanoi, welches die chemi- wi sehe Struktur
CHOH · CH2NHCH(CH3J2
(b) Die EDw-Werte für eine Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt:
OCH, CHOH CH1NHR2
aufweist, beträgt 1260 μg/kg.
Benzolring R2 EU50 I
(ug/kg) %
2-Tolyl I so ρ ropy I 30 j
J-ToIvI Isopropyl 91 I
4-ToIy 1 lsopropyl 666 %
2,3-Dimethylphenyl Isopropyl 127 %
"\i-Dime thy I phenyl Isopropyl 261 I
3,4-Dimethylphenyl Isopropyl 186 ijj
3,5-Dimethylphenyl Isopropyl 95 I
2,4-Dimethylphonyl Isopropyl 400 |-,
2-lsopropyl-5-methy !phenyl Isopropyl 30 -
2-Äthylphenyl Isopropyl 40 i
2-t-Hutylphenyl Isopropyl 64 I
3-Äthylpheny! Isopropyl 79 *
3-Älhyl-5-methylphenyl Isopropyl 160 I
2-t-Butyl-5-methy !phenyl Isopropyl 535 I
2-Chlorophenyl Isopropyl 10 I
3-Chlorophenyl Isopropyl 50 I
4-Chlorophenyl Isopropyl 706 I
2,3-Dichlorophenyl Isopropyl 40 I
2,4-Dichlorophenyl Isopropyl 500 I
2,5-Dichlorophenyl Isopropyl 47 i
3i,5-Dichlorophenyl Isopropyl 74 I
2-C'hloro-4-methylphenyl Isopropyl 137 %
2,4,5-Trichlorophenyl Isopropyl 180 S
4-Chloro-3,5-dimethylphenyl Isopropyl 102 *
3-Methyl-4-chlorophenyl Isopropyl 545 i
2-Fluorophenyl Isopropyl 26 U
3-FIuorophenyl Isopropyl 105 κ
4-Fluorophenyl Isopropyl 525 "
2-Bromophenyl Isopropyl 18 ä
3-Bromophenyl Isopropyl 120 I
2-Joöopheny! Isopropy! 39 I
2-Methoxyphenyl Isopropyl 40 I
3-Mcthoxyphenyl Isopropyl 30
4-Methoxyphenyl Isopropyl 112
2-Äthoxyphenyl Isopropyl 21
3-Äthoxyphenyl Isopropyl 35
4-n-Butoxyphenyl Isopropyl 287
3.5-Dimethoxyphenyl Isopropy] 201
2,3-Dimethoxyphcnyl Isopropyl 195
4-Methoxy-3-t-butylphenyl Isopropyl 116
4-Methoxy-2-methylphenyl Isopropyl 295
5-Jodo-2-methoxyphenyl Isopropyl 384
2-Methyllhiophenyl Isopropyl 20
4-MethyIthiophcnyl Isopropyl 270
2-iIyilroxyphenyi Isopropyl 130
4-Hydroxyphenyi Isopropyl 52
2-Nitrophenyl Isopropyl 32
3-Nitrophenyl Isopropyl 152
2-Phenylphenyl Isopropyl 118
2-p-Tolyloxyphenyl Isopropyl 32
2-Phenoxyphenyl Isopropyl 30
3-Phenoxyphenyl Isopropyl 214
2-Benzylphenyl Isopropyl 78
4-Benzyloxypneny] Isopropyl 270
2-Phenylthiophenyl Isopropyl 142
3-Anilinophenyl Isopropyl 220
4-AnilinophenyI Isopropyl 435
11
12
Fortsetzung
Benzolring
2-(a,ff-Dimethylbenzyl)-4-
mclhylphenyl
2-Benzoyl-5-meihoxy phenyl
2-Trinuoromethyl phenyl
3-Trifluoromethy Iphenyl
2-Allylphenyl
2-AllyM-melhoxy phenyl
3-Tolyl
4-Tolyl
2-Äthylphenyl
2,5-Dimethylphenyl
3,5-Dimethylphenyl
4-Chlorophenyl
4-Bromo-3,5-dimethylphenyl
2-Melhoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Äthoxyphenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
3-Tolyl
2-Äthylphenyl
2-Äthoxyphenyl
2-Phenoxyphenyl
3-Tolyl
Kl)50 (μΒ/kg)
isopropyl 528
Isopropyl 117 Isopropyl 45
Isopropyl 363 Isopropyl 79 Isopropyl 339 t-Butyl 90
t-Butyl 284
t-liutyl 18
i-Biityl 45
l-Butyl 23
t-Butyl 276
t-Butyl 159
t-Butyl 17
t-Butyl 19
t-Butyl 43
t-Butyl 25
2-Hydroxy-l,l-133 dimethyläthyl
2-Hydroxy-l,l- 80 dimethyläthyl
2-Hydroxy-l,l- 62 dimethylälhyl
2-Hydroxy-l,l- 45 dimethyläthyl
Cyclopentyl 948 Benzolring
2-Äthylphenyl
2-Äthoxyphenyl
3-Tolyl
in 3,5-Diniethylphenyl
2-Äthylphenyl
3,5-Dimethylphenyl
2-Äthylphenyl
2,3-Dichlorophenyl
2,3,5-Trimethylphenvl
2-Acetylphenyl
2-Acety!phenyl
2-Phenylsulfonylphenyl
2-(But-2-enyl)phenyl
2-iDec-l-enyI)phenyl
2> 2-(Hex-l-enyl)phenyl
2-Vinylphenyl
Cyclopentyl
Cyclopentyl
l-Methyl-3-
phenylpropyl
l-Methyl-3-
phenylpropyl
l-Methyl-3-
phenylpropyl
1,1-Di-
methyl-3-
phenylpropyl
s-Butyl
s-Butyl
Isopropyl
Isopropyl
t-Butyl
Isopropyl
Isopropyl
Isopropyl
Isopropyl
Isopropyl
344 150 600
130 83 27
91
115
78
15
233
580
i051
232
12
Bei allen untersuchten Verbindungen handelt es sich um die chemischen Formen. Weitere pharmakologische Untersuchungen zeigten; daß die linksdrehenden Verbindungen in ihrer Mehrzahl eine noch stärkere Wirksamkeit aufweisen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Alkanolaminderivaten der Formei
    A5
    OCH2 · CHOH · CH1 ■ NHR2
    oder ein Salz derselben, worin R2 für das Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-, Cyclopentyl- oder l-Methyl-3-phenylpropy !radikal steht; worin einer, zwei oder drei der Substituenten A2, AJ, A4 und A5 ausgewählt sind aus drei Halogenatomen, drei Methylradikalen, zwei Methoxyradikalen, zwei Hydroxyradikalen und einem Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Äthoxy-, n-Butoxy-, Methylthio-, Alkenyl-, Nitro-, Acetyl-, Benzoyl-, Trifluoromethyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Tolyloxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Anilino-, Benzyl-, α,α-Dimethylbenzyl- und Benzyloxyradikal, wobei drei, zwei bzw. einer der Substituenten A2, A1, A4 und A5 Wassterstoff sind bei der Blockierung der adenergischen ß- Rezeptoren.
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