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DE19841534A1 - Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern - Google Patents

Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern

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DE19841534A1
DE19841534A1 DE1998141534 DE19841534A DE19841534A1 DE 19841534 A1 DE19841534 A1 DE 19841534A1 DE 1998141534 DE1998141534 DE 1998141534 DE 19841534 A DE19841534 A DE 19841534A DE 19841534 A1 DE19841534 A1 DE 19841534A1
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DE
Germany
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alkoxy
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methoxybenzamido
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Withdrawn
Application number
DE1998141534
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Inventor
Klaus Wirth
Heinrich Christian Englert
Helmut Bohn
Heinz Goegelein
Holger Heitsch
Uwe Gerlach
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
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Publication date
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Abstract

Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formel I, DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, E, X, Y und Z die in Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen, zeigen Wirkungen auf das autonome Nervensystem. Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I in der Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere von vagalen Dysfunktionen, zum Beispiel bei Herz-Kreislauferkrankungen, und die Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin betrifft sie die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern und pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens einen Betarezeptoren-Blocker enthalten.

Description

Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formel I,
worin R1, R2, E, X, Y und Z die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, zeigen Wirkungen auf das autonome Nervensystem. Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I in der Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere von vagalen Dysfunktionen, zum Beispiel bei Herz-Kreislauferkrankungen, und die Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin betrifft sie die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern und pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens einen Betarezeptoren-Blocker enthalten.
Verbindungen der Formel I sind aus der EP-A-612 724 und der EP-A-727 416 bekannt, deren Inhalt Bestandteil der vorliegenden Offenbarung ist. Dort wird beschrieben, daß diese Verbindungen ATP-sensitive Kaliumkanäle insbesondere am Herzen hemmen und eine direkte antiarrhythmische Wirkung über eine Beeinflussung der Aktionspotentialdauer des Herzens haben, die durch die direkte Wirkung auf die elektrischen Eigenschaften von Herzmuskelzellen entsteht. Die Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund dieser Eigenschaft zum Beispiel zur Behandlung des Kammerflimmerns und anderer Herzrhythmusstörungen. Andere pharmakologische Wirkungen der Verbindungen der Formel I sind bisher nicht beschrieben. Überraschend wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auch eine Wirkung auf das periphere und/oder das zentrale autonome Nervensystem zeigen. Insbesondere beeinflussen sie das vagale Nervensystem und zeigen eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem.
Im Idealfall besteht ein der jeweiligen Situation angepaßtes optimales Zusammenspiel zwischen dem sympathischen (= stimulierenden) Nervensystem und dem vagalen (oder parasympathischen) (= dämpfenden) Nervensystem. Im Krankheitsfalle kann dieses Zusammenspiel aber gestört sein und eine Dysfunktion des autonomem Nervensystems vorliegen, das heißt ein Ungleichgewicht zwischen der Aktivität des vagalen Nervensystems und der Aktivität des sympathischen Nervensystems bestehen. Unter sympathovagalem Ungleichgewicht versteht man im allgemeinen eine Überfunktion des sympathischen (= stimulierenden) Nervensystems und/oder eine Unterfunktion des vagalen (= dämpfenden) Nervensystems, wobei sich die beiden Teile des Nervensystems wechselseitig beeinflussen können. Insbesondere ist bekannt, daß eine Unterfunktion des vagalen Systems eine Überfunktion des sympathischen Systems zur Folge haben kann. Zur Vermeidung von Schädigungen von Zellen oder Organen des Körpers durch überschießende biologische oder biochemische Prozesse, die durch eine zu hohe Aktivität des sympathischen Nervensystems stimuliert werden, wird daher in solchen Fällen versucht, ein sympathovagales Ungleichgewicht auszugleichen, zum Beispiel durch Behandlung einer vagalen Dysfunktion oder Unterfunktion die normale vagale Aktivität wiederherzustellen.
Beispiele von Krankheiten, bei denen eine Beseitigung eines schädlichen sympathovagalen Ungleichgewichts durch Behandlung einer vagalen Dysfunktion in Betracht kommt, sind organischen Herzkrankheiten, zum Beispiel die koronare Herzkrankheit, die Herzinsuffizienz und Kardiomyopathien. Gesundheitliche Schäden, die sich aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems ergeben, wenn die Dysfunktion das Herz betrifft, sind zum Beispiel die Schwächung der Herzkraft sowie tödliche Herzrhythmusstörungen. Die Bedeutung des autonomen Nervensystems für den plötzlichen Herztod bei Herzkrankheiten wurde zum Beispiel von P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38-40) oder T. Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310-­ 316) beschrieben. Experimentelle Untersuchungen mit elektrischer Stimulation des Herz-Vagus oder stimulierenden Analoga des vagalen Transmitters Acetylcholin, zum Beispiel Carbachol, belegen die schützende Wirkung einer vagalen Aktivierung gegen tödliche Herzrhythmusstörungen (siehe zum Beispiel E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991, 68(5), 1471-81).
Ein sympathovagales Ungleichgewicht kann aber beispielsweise auch als Folge einer Stoffwechselstörung, etwa des Diabetes mellitus, auftreten (siehe zum Beispiel A. J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198-­ 1202). Eine Unterfunktion des vagalen Systems kann auch temporär auftreten, etwa bei Sauerstoffmangel beispielsweise des Herzens, der zu einer Minderausschüttung von vagalen Neurotransmittern, etwa des Acetylcholins, führt.
Aufgrund der überraschenden Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, eine Unterfunktion des vagalen Systems zu beheben bzw. die normale vagale Aktivität wieder herzustellen, bieten diese Verbindungen eine effiziente Möglichkeit, Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und deren Folgen wie zum Beispiel die erwähnten Krankheitszustände zu vermindern, zu beseitigen oder zu verhindern. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen der Formel I,
worin
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkyl steht;
Z für Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems.
Alkyl steht für geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Dies gilt auch, wenn der Alkylrest substituiert ist, zum Beispiel in Fluoralkylresten, oder als Substituent an einem anderen Rest auftritt, zum Beispiel in Alkoxyresten, Alkylthioresten oder Fluoralkoxyresten. Beispiele für geradkettige und verzweigte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl. Beispiele für cyclische Alkylreste, die mindestens drei C-Atome aufweisen müssen, sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Cyclische Alkylreste können zusätzlich einen oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, (C1- C4)-Alkylreste und -Fluoralkylreste tragen, zum Beispiel Methylgruppen oder Trifluormethylgruppen.
Beispiele für den über ein Sauerstoffatom gebundenen Rest Alkoxy (= Alkyloxy) sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, Neopentoxy, Isohexoxy, Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy. Beispiele für den über ein Schwefelatom gebundenen Rest Alkylthio sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, tert- Butylthio, n-Pentylthio, Neopentylthio, Isohexylthio, Cyclopropylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio oder Cyclohexylthio.
Fluoralkyl steht für einen Alkylrest, in dem ein oder mehrere Wasserstoffatome des oben definierten Alkylrestes gegen Fluoratome ausgetauscht sind. Es können ein oder mehrere Fluoratome, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, in einem Fluoralkylrest enthalten sein. Maximal können alle Wasserstoffatome ausgetauscht sein, also Perfluorsubstitution vorliegen. Beispiele für Fluoralkyl sind Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Pentafluorethyl. Fluoralkoxy steht für einen wie oben definierten Alkoxyrest, in dem wie vorstehend erläutert ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluoratome ausgetauscht sind.
Für alle Alkylgruppen in den über ein Sauerstoffatom gebundenen Resten Alkoxy­ alkoxy- und Alkoxy-alkoxy-alkoxy gelten die obigen Definitionen und Erläuterungen unabhängig voneinander. In den in diesen Gruppen enthaltenen zweibindigen Alkylgruppen können sich die beiden freien Bindungen, über die diese Gruppen an die Nachbargruppen gebunden ist, in beliebigen Positionen befinden, beispielsweise in 1,1-Position eines Alkylrestes, in 1,2-Position, in 1,3-Position oder 1,4-Position. Beispiele für solche zweibindigen Reste sind Methylen, 1,2-Ethylen, 1,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylen. Ein bevorzugter zweibindiger solcher Rest ist 1,2-Ethylen. Beispiele für Alkoxy-alkoxy-Reste sind Methoxy-methoxy, 2-Methoxy-ethoxy, 3-Methoxy-propoxy, 4-Methoxy-butoxy, 6- Methoxy-hexoxy, 2-Ethoxy-ethoxy, 2-Ethoxy-2-methyl-ethoxy, 3-Ethoxy-propoxy, 2- Isobutoxy-ethoxy, 2-tert-Butoxy-ethoxy, 2-Cyclopropoxy-ethoxy, 2-Cyclopentoxy- ethoxy. Beispiele für Alkoxy-alkoxy-alkoxy-Reste sind 2-(2-Methoxy-ethoxy)- methoxy, 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy, 2-(2-Isopropoxy-ethoxy)-ethoxy, 2-(2-n- Butoxy-ethoxy)-ethoxy, 2-(2-Cyclopropyloxy-ethoxy)-ethoxy, 3-(2-Methoxy-ethoxy)- propoxy, 2-(2-Methoxy-2-methyl-ethoxy)-2-methyl-ethoxy.
Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor und Chlor.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I. In den Verbindungen der Formel I enthaltene Asymmetriezentren, zum Beispiel in der Gruppe Y, können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren, ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Diastereomere sind sowohl in reiner Form als auch in Form von Mischungen von Diastereomeren in beliebigen Mengenverhältnissen Gegenstand der Erfindung. Umfaßt werden zum Beispiel auch Mesoverbindungen. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation oder durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze oder nicht toxische Salze. Sie können anorganische oder organische Salzkomponenten enthalten (siehe auch Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard, Editor, Mack Publishing Co., Easton PA, 17. Auflage, Seite 1418 (1985)). Solche Salze lassen sich beispielsweise aus Verbindungen der Formel I und nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen herstellen, beispielsweise geeigneten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindungen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder mit Ammoniak oder organischen Aminoverbindungen oder Ammoniumhydroxiden. Umsetzungen von Verbindungen der Formel I mit Basen zur Herstellung der Salze werden im allgemeinen gemäß üblichen Vorgehensweisen in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Aufgrund der physiologischen und chemischen Stabilität vorteilhafte Salze sind in vielen Fällen Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze, insbesondere Natriumsalze. Eine Salzbildung an dem durch die Sulfonylgruppe substituierten Stickstoffatom der Harnstoffgruppe führt dabei zu Verbindungen der Formel II,
in der R1, R2, E, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Kation M beispielsweise für ein Alkalimetallion oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions steht, zum Beispiel für das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumion, oder für das unsubstituierte Ammoniumion oder für ein Ammoniumion mit einem oder mehreren organischen Resten steht. Ein für M stehendes Ammoniumion kann beispielsweise auch das aus einer Aminosäure, insbesondere einer basischen Aminosäure wie zum Beipiel Lysin oder Arginin, durch Protonierung erhaltene Kation sein.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Solvate von Verbindungen der Formel I und ihren physiologisch verträglichen Salzen, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I und Pro-Drugs und aktive Metabolite.
R1 steht in der Formel I bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt für Methyl.
Steht R2 steht in der Formel I für Halogen, so steht der Rest bevorzugt für Chlor oder Fluor. Steht R2 in der Formel I für (C1-C6)-Alkyl, so steht der Rest bevorzugt für (C1- C4)-Alkyl, insbesondere Methyl. Steht R2 in der Formel I für (C1-C6)-Alkoxy, so steht der Rest bevorzugt für (C1-C4) Alkoxy, insbesondere Methoxy. Steht R2 in der Formel I für (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, so steht der Rest bevorzugt für (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkoxy, insbesondere 2-((C1-C4)-Alkoxy)-ethoxy, speziell 2-Methoxy-ethoxy. Steht R2 in der Formel I für (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, so steht der Rest bevorzugt für (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, insbesondere 2-(2- ((C1-C4)-Alkoxy)-ethoxy)-ethoxy, speziell 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy.
Die Reste R3 stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff. n steht bevorzugt für 2 oder 3. Die Gruppe Y enthält bevorzugt bis zu vier Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt steht Y für die Gruppe -(CH2)n-, worin n für 2 oder 3 steht, oder für die Gruppe -CHR3-CH2-, in der R3 für Methyl oder Ethyl steht und die Gruppe -CHR3- an die NH- Gruppe gebunden ist. Ganz besonders bevorzugt steht Y für die Gruppe -CH2CH2-.
X steht bevorzugt für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl.
Z steht bevorzugt für Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl, besonders bevorzugt für (C1-C4)-Alkoxy.
Steht in den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I die Gruppe E für Sauerstoff, so liegen die Harnstoffe der Formel Ia vor, steht E für Schwefel, so liegen die Thioharnstoffe der Formel Ib vor.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I für die erfindungsgemäße Verwendung sind Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Bedeutungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
So ist bevorzugt die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Mercaptoalkyl, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Mercaptoalkyl, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Ganz besonders bevorzugt ist zum einen die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für Wasserstoff oder Halogen steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Ganz besonders bevorzugt ist zum anderen die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für (C1-C6)-Mercaptoalkyl, (C1-C6)-Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Ganz besonders bevorzugt ist weiterhin auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy oder (C1-C4)- Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Darüber hinaus bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für Methyl, Methoxy oder 2-Methoxyethoxy steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 2 oder 3 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Speziell bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 für Methyl steht;
R2 für Methyl, Methoxy oder 2-Methoxyethoxy steht;
E für Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CH2)n- steht, in der n für 2 oder 3 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
(a) Aromatische Sulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel IV können mit R1-substituierten Isocyanaten der Formel V zu substituierten Benzolsulfonylharnstoffen der Formel Ia umsetzt werden.
Als Kationen M1 in den Salzen der Formel IV kommen Alkalimetallionen, Erdalkalialkalimetallionen oder Ammoniumionen wie zum Beispiel Tetraalkylammoniumionen in Betracht. Äquivalent zu den R1-substituierten Isocyanaten der Formel V kann man R1-substituierte Carbamidsäureester, R1- substituierte Carbamidsäurehalogenide oder R1-substituierte Harnstoffe einsetzen.
(b) An der Harnstoffgruppe unsubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ia, in der R1 für Wasserstoff steht, kann man durch Umsetzungen aromatischer Benzolsulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel IV mit Trialkylsilylisocyanaten wie Trimethylsilylisocyanat oder mit Siliciumtetraisocyanat und Hydrolyse der primären siliciumsubstituierten Benzolsulfonylharnstoffe herstellen. Weiterhin können Verbindungen der Formel Ia, in der R1 für Wasserstoff steht, aus Benzolsulfonamiden der Formel III oder deren Salze der Formel IV durch Umsetzung mit Halogencyanen und Hydrolyse der primär entstehenden N- Cyansulfonamide mit Mineralsäuren bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C erhalten werden.
(c) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ia lassen sich aus aromatischen Benzolsulfonamiden der Formel III oder deren Salzen der Formel IV mit R1- substituierten Trichloracetamiden der Formel VI in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel nach Synthesis 1987, 734-735 bei Temperaturen zwischen 25°C und 150°C herstellen.
Cl3C-CO-NH-R1 (VI)
Als Basen eignen sich zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -amide oder auch -alkoholate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxyd, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat oder Kaliumethanolat. Als inerte Lösungsmittel eignen sich Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether (DME), Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie DMSO, Sulfone wie Sulfolan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole. Weiterhin eignen sich auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
(d) Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel Ib können aus Benzolsulfonamiden der Formel III sowie deren Salzen der Formel IV und R1-substituierten Isothioyanaten der Formel VII hergestellt werden.
R1-N = C = S (VII)
An der Harnstoffgruppe unsubstituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel Ib, in der R1 für Wasserstoff steht, kann man durch Umsetzung aromatischer Benzolsulfonamide der Formel II oder deren Salze der Formel III mit Trialkylsilylisothiocyanaten wie Trimethylsilylisothiocyanat oder mit Siliciumtetraisothiocyanat und Hydrolyse der primär entstehenden siliciumsubstituierten Benzolsulfonylthioharnstoffe herstellen. Weiterhin ist es möglich, zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in der R1 für Wasserstoff steht, aromatische Benzolsulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel IV mit Benzoylisothiocyanat umzusetzen und die intermediären benzoylsubstituierten Benzolsulfonylthioharnstoffe dann mit wäßrigen Mineralsäuren umzusetzen. Ähnliche Verfahren sind beschrieben in J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144.
(e) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ia können durch Umwandlungsreaktionen aus Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel Ib hergestellt werden. Die Entschwefelung, das heißt der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen, kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Thioharnstoffe können auch durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid entschwefelt werden. Als Zwischenverbindungen werden Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide erhalten, die zum Beispiel durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die entsprechenden substituierten Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
(f) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ia können aus Benzolsulfonylhalogeniden der Formel VIII mit R1-substituierten Harnstoffen oder R1-substituierten Bis(trialkylsilyl)harnstoffen hergestellt werden. Die Trialkylsilylschutzgruppe kann aus dem resultierenden (Trialkylsilyl)benzolsulfonylharnstoff nach Standardmethoden entfernt werden. Weiterhin kann man die Sulfonsäurechloride der Formel VIII mit Parabansäuren zu Benzolsulfonylparabansäuren umsetzen, deren Hydrolyse mit Mineralsäuren die entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ia liefert.
(g) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ia lassen sich durch Umsetzung von Aminen der Formel R1-NH2 mit Benzolsulfonylisocyanaten der allgemeinen Formel IX herstellen. Ebenso können Amine der Formel R1-NH2 mit Benzolsulfonylcarbamidsäureestern, -carbamidsäurehalogeniden oder Benzolsulfonylharnstoffen der Formel Ia, in der R1 für Wasserstoff steht, zu Verbindungen der Formel Ia umgesetzt werden.
(h) Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel Ib lassen sich durch Umsetzung von Aminen der Formel R1-NH2 mit Benzolsulfonylisothiocyanaten der Formel X herstellen. Ebenso können Amine der Formel R1-NH2 mit Benzolsulfonylcarbamidsäurethioestern oder -carbamidsäurethiohalogeniden zu Verbindungen der Formel Ib umgesetzt werden.
(i) Entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe lassen sich mit Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure zu Benzolsulfonylharnstoffen der Formel Ia oxidieren.
Die Ausgangsverbindungen für die erwähnten Syntheseverfahren der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (zum Beispiel in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie in den oben angegebenen Patentanmeldungen) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier aber nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter umsetzt.
So kann man geeignet substituierte Amine der Formel XI acylieren und einer Halogensulfonierung unterwerfen. In der Formel XI haben R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen. Als acylierende Mittel zur Acylierung der Aminogruppe in den Verbindungen der Formel XI eignen sich zweckmäßig die
Alkylester, Halogenide (zum Beispiel Chloride oder Bromide) oder Anhydride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R4-COB. R4 steht hierbei zum Beispiel für einen Trihalogenmethylrest, einen (C1-C4-Alkylrest oder einen Phenylrest. Steht R4 für einen Phenylrest, so handelt es sich bei der Verbindung der Formel R4-COB um ein Benzoesäurederivat. Das Benzoesäurederivat kann unsubstituiert oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste X und Z substituiert sein. X und Z sind dabei wie oben definiert, X kann also für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen, Z für Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Nitro. Die Gruppe B ist eine Fluchtgruppe wie zum Beispiel Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, Trihalogenacetoxy oder (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy. Beispiele für Verbindungen der Formel R4-COB sind Acetanhydrid, Trihalogenacetanhydrid, Acetylhalogenide, Trihalogenacetylhalogenide, Propionylchlorid, Isobutyrylbromid und -chlorid, Ameisensäure/Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid und substituierte Benzoesäurederivate wie 5-Chlor-2-methoxybenzoesäurechlorid oder -anhydrid oder -(C1-C4)-alkylester oder 2,5-Difluorbenzoesäurechlorid. Die Synthesen der Verbindung der Formel XII werden bevorzugt unter Zusatz einer tertiären Base wie zum Beispiel Pyridin oder eines Trialkylamins in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, wobei auch ein Katalysator wie zum Beispiel Dimethylaminopyridin zugegen sein kann. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und 160°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 150°C durchgeführt. Die Acylgruppe in der Verbindung der Formel XII kann sowohl eine Schutzgruppe sein als auch im Fall der Benzoesäurederivate ein Teil der Verbindung der Formel I sein. Als inerte Lösungsmittel für die Acylierung eignen sich zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolether wie Ethylenglykol monomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (DME), Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie DMSO, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2- Dichlorethan oder Kohlenstofftetrachlorid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole. Weiterhin eignen sich auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Aus den Verbindungen der Formel XII können nach an sich bekannten Methoden die Sulfonamide der Formel XIII hergestellt werden, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die derartige Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier aber nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Synthesen können gewünschtenfalls in einem, zwei oder mehreren Schritten vollzogen werden. Insbesondere sind Verfahren bevorzugt, in denen das acylierte Amin der Formel XII durch elektrophile Reagenzien in Anwesenheit oder Abwesenheit von inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -10°C bis 120°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C, in aromatische Sulfonsäuren oder deren Derivate wie zum Beispiel Sulfonsäurehalogenide überführt werden. Beispielsweise können Sulfonierungen mit Schwefelsäuren oder Oleum, Halogensulfonierungen mit Halogensulfonsäuren, Reaktionen mit Sulfurylhalogeniden in Gegenwart von wasserfreien Metallhalogeniden oder mit Thionylhalogeniden in Gegenwart von wasserfreien Metallhalogeniden mit anschließenden, in bekannter Weise durchgeführten, Oxidationen zu aromatischen Sulfonsäurechloriden durchgeführt werden. Sind Sulfonsäuren die primären Reaktionsprodukte, so können diese entweder direkt oder durch Behandlung mit tertiären Aminen, wie zum Beispiel Pyridin oder Trialkylaminen oder mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder Reagenzien die diese basischen Verbindung in situ bilden, in bekannter Weise durch Säurehalogenide wie zum Beispiel Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide, Phosphoroxychloride, Thionylhalogenide, Oxalylhalogenide, in Sulfonsäurehalogenide überführt werden. Die Überführung der Sulfonsäurederivate in Sulfonamide kann in literaturbekannter Weise erfolgen. Vorzugsweise werden die Sulfonsäurechloride in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0°C bis 100°C mit wäßrigem Ammoniak in Abwesenheit oder Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. Weiterhin kann man aromatische Sulfonamide nach literaturbeschriebenen Verfahren aus den acylierten Aminen der Formel XII durch Umsetzung mit alkalimetall- oder erdalkalimetallorganischen Reagenzien in inerten Lösungsmitteln und unter Inertgasatmosphäre bei Temperaturen zwischen -100°C und 50°C, vorzugsweise -100°C bis 30°C und mit Schwefeldioxid und anschließende thermische Behandlung mit Amidosulfonsäure synthetisieren.
Fungiert die Acylgruppe in der Verbindung der Formel XIII als Schutzgruppe für die Aminogruppe, so kann diese Schutzgruppe nach der Einführung der Sulfonamidgruppe mit Säuren oder Basen abgespalten werden. Durch Spaltung mit wäßrigen Säuren oder mit Säuren in inerten Lösungsmitteln kann das Säureadditionssalz der Aminoverbindung entstehen. Für diese Schutzgruppenabspaltung kommen zum Beispiel Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure oder organische Säuren in Betracht. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe in der Verbindung der Formel XIII mit Basen kann in wäßrigen oder inerten Lösungsmitteln erfolgen. Als Basen eignen sich zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxyd oder -alkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat oder Kaliumethanolat. Aus den so hergestellten sulfonamidsubstituierten Aminen oder deren Säureadditionsverbindungen können wie oben wie die Acylierung der Verbindungen der Formel XI erläutert, die Benzolsulfonamide der Formel III hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren auf, dann können sie bei der Synthese als Gemische von Racematen anfallen, aus denen man die einzelnen Isomeren, beispielsweise durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. So können aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden. Als Trennmittel für basische Verbindungen eignen sich zum Beispiel optisch aktive Säuren, wie die R- bzw. R,R- und S- bzw. S,S-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäuren, Äpfelsäure oder Milchsäure. Zur Trennung können ferner Carbinole mit Hilfe chiraler Acylierungsreagenzien, zum Beispiel R- oder S-α-Methylbenzylisocyanat, acyliert und dann getrennt werden. Die verschiedenen Formen der Diastereomeren können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, getrennt und die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden. Eine Enantiomerentrennung gelingt ferner durch Chromatographie an optisch aktiven Trägermaterialien.
Je nach der Natur der Reste R1, R2, R3, E, X, Y und Z wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige, verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. Hinsichtlich der Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel I wird weiterhin Bezug genommen auf die EP-A-612 724 und die EP-A-727 416.
Die Verbindungen der Formel I sind aufgrund ihrer Fähigkeit, eine unzureichende Funktion des vagalen Nervensystems und damit eine vagale Dysfunktionen und/oder eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems zu vermindern oder zu beseitigen, wertvolle Agenzien zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die mit derartigen Unterfunktionen oder Dysfunktionen des vagalen Nervensystems verbunden sind oder durch eine solche verursacht werden oder zu deren Therapie oder Prophylaxe eine Erhöhung oder Normalisierung der Aktivität des vagalen Nervensystems angestrebt wird. Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das vagale Nervensystem kann zum Beispiel in dem unten beschriebenen pharmakologischen Modell an der Maus nachgewiesen werden. Die Wirkung kann zum Beispiel auch Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Hunden, Affen oder Schweinen nachgewiesen werden.
Krankheiten und pathologische Zustände, bei denen eine Behandlung oder Prophylaxe einer Unterfunktion des vagalen Nervensystems oder einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems angebracht ist, wurden bereits oben erwähnt. Außer generell zur Behandlung oder Prophylaxe einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems und insbesondere einer vagalen Dysfunktion eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze speziell zum Einsatz bei Störungen des cardiovaskulären Systems und bei Herzkrankheiten zur Behandlung und Prophylaxe eines sympathovagalen Ungleichgewichts oder zur Behandlung und Prophylaxe einer vagalen Dysfunktion des Herzens. In Betracht kommende derartige Herzkrankheiten sind die koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, die Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, Herztransplantation oder vagale Dysfunktionen des Herzens bei Diabetes mellitus. Dadurch, daß die Verbindungen der Formel I neben ihrer bekannten direkten Herzwirkung, daß heißt der Wirkung auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen, auch eine indirekte Wirkung auf das Nervensystem des Herzen oder die auf das Herz einwirkenden Teile des Nervensystems haben, können sie die bei dem jeweiligen vorliegenden Krankheitszustand vom Nervensystem ausgehenden oder durch das Nervensystem vermittelten unerwünschten Folgen auf das Herz vermindern oder verhindern. Dadurch können weitere gesundheitliche Schäden wie eine Schwächung der Herzkraft oder teilweise tödliche Herzrhythmusstörungen wie das Kammerflimmern verringert oder vermieden werden. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze führen durch die Beseitigung oder Verringerung der Dysfunktion des autonomen Nervensystems dazu, daß sich die geschwächte Herzkraft wieder normalisiert und die Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können, nicht mehr entstehen können. Anwendungsgebiete der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind daher insbesondere auch die Anwendung bei Herzinsuffizienz und die Verhinderung von Herzrhythmusstörungen wie des tödlichen Kammerflimmerns und die Verhinderung des plötzlichen Herztodes. Durch Auswahl von Verbindungen der Formel I mit einem geeigneten Wirkprofil hinsichtlich der direkten Herzwirkung (= direkte Wirkung auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen und aufgrund dessen direkte Wirkung auf die Kontraktionskraft und direkte antiarrhythmische Wirkung) einerseits und der Wirkung auf die Herznerven andererseits ist es mit Hilfe der Verbindungen der Formel I besonders effizient möglich, Herzkrankheiten günstig zu beeinflussen. Je nach dem vorliegenden Krankheitsbild kann es dabei auch vorteilhaft sein, Verbindungen der Formel I einzusetzen, die nur eine relativ geringe direkte Herzwirkung haben und dadurch zum Beispiel nur eine relativ geringe direkte Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens oder die Entstehung von Arrhythmien haben, aber über die Beeinflussung des autonomen Nervensystems die Herzkraft oder den Herzrhythmus wieder verbessern oder normalisieren können. Wie bereits erwähnt kann eine Unterfunktion des vagalen Systems mit ihren Folgen auch temporär auftreten, etwa bei Sauerstoffmangel des Herzens. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher insbesondere auch zur Anwendung bei Angina pectoris oder der koronaren Herzkrankheit, bei denen Sauerstoffmangelzustände auftreten.
Verbindungen der Formel I können darüber hinaus generell eingesetzt werden bei Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Dysfunktion, die als Folge einer Stoffwechselstörung wie zum Beispiel des Diabetes mellitus auftreten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, insbesondere in Form von pharmazeutischen Präparaten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder, aber ebenso ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen zur Therapie oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder.
Erfindungsgemäß einsetzbare Arzneimittel, die die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können enteral, zum Beispiel oral oder rektal, verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen wie wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Säften, Tropfen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann auch parenteral erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht kommende Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische Applikation, zum Beispiel in Form von Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gelen, Sprays, Puder, Schäumen, Aerosolen oder Lösungen, oder die Verwendung in Form von Implantaten.
Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren pharmazeutischen Präparate kann nach den bekannten Standardverfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate erfolgen. Dazu werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Die pharmazeutischen Präparate enthalten eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Dosis der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, die normalerweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent des pharmazeutischen Präparats ausmacht.
Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (zum Beispiel orale) oder parenterale (zum Beispiel intravenöse) Applikation oder topische Anwendungen eignen und mit den Wirkstoffen nicht in unerwünschter Weise reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Alkohole wie Ethanol, Isopropanol oder Benzylalkohole, 1,2- Propandiol, Polyethylenglykole, Glycerintricacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren Trägerstoffen eingesetzt werden, zum Beispiel Gemische von zwei oder mehr Lösungsmitteln, insbesondere auch Gemische von einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln mit Wasser. Als Zusatzstoffe oder Hilfsstoffe können die pharmazeutischen Präparate zum Beispiel Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Gleit-, Konservierungs-, Farb- und Geschmacks- und/oder Aromastoffe, Puffersubstanzen enthalten. Sie können falls erwünscht auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, zum Beispiel ein oder mehrere Vitamine. Die Verbindungen der Formel I und/deren physiologisch verträgliche Salze können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salze davon bei der erfindungsgemäßen Verwendung hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke und Wirkdauer der eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist ein Dosisbereich zur Behandlung einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems im Menschen von etwa 0.1 mg bis etwa 100 mg pro kg und Tag bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Wirkung angemessen. Bevorzugt ist ein Dosisbereich von 1 bis 10 mg pro kg und Tag (jeweils mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann dabei als Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. Sie kann auch kontinuierlich verabreicht werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze.
Neben der Wirkung auf das autonome Nervensystem wurde für die Verbindungen der Formel I auch eine synergistische Wirkung mit Betarezeptoren-Blockern gefunden, die insbesondere bei der Behandlung und Prophylaxe von Herzkrankheiten wie zum Beispiel der Herzinsuffizienz vorteilhaft ausgenutzt werden kann. Bekanntermaßen bessert die Anwendung niedrig dosierter Betazeptorenblocker die Symptomatik bei Herzinsuffizienz über eine Dämpfung des Sympathicus, während Verbindungen der Formel I die gestörte Balance zwischen vagalen und sympathischen Nerven primär über eine vagale Stimulation wieder herstellen. Wie in dem unten beschriebenen Tierversuch gezeigt, hat eine Kombination von Verbindungen der Formel I und Betarezeptoren-Blockern eine überadditive Wirkung bei der Verhinderung von Herzkrankheiten oder Herzschädigungen und eignet sich daher vorteilhaft zum Beispiel zur Verbesserung der Symptomatik bei Herzinsuffizienz oder zur Verhinderung oder Verringerung von Herzrhythmusstörungen wie dem Kammerflimmern oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes. Anders ausgedrückt, läßt sich durch die Verbindungen der Formel I die Wirkung von Betarezeptoren-Blockern beispielsweise auf das Herz signifikant verbessern. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sehr gut für eine Kombination mit Betarezeptoren-Blockern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Dysfunktion, speziell einer vagalen Dysfunktion des Herzens, und generell die Behandlung der oben erwähnten Herzkrankheiten wie zum Beispiel der Herzinsuffizienz durch eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträgliche Salze davon in Kombination mit einem oder mehreren Betarezeptoren-Blockern und/oder physiologisch verträglichen Salzen davon, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Medikamenten für eine solche Kombinationsbehandlung. Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung oder Kombinationsprophylaxe können die Vertreter der beiden Wirkstoffklassen in Form eines pharmazeutischen Kombinationspräparats verabreicht werden, aber ebenso in getrennter Form, wobei im letzteren Fall die Vertreter der beiden Wirkstoffklassen gleichzeitig, direkt nacheinander oder zeitlich abgestuft verabreicht werden können. Alle diese Arten und dafür geeignete Erzeugnisse werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalles kann es günstiger sein, die Vertreter der beiden Wirkstoffklassen in Form eines pharmazeutischen Kombinationspräparats zu verabreichen, in dem sie in einem festen Mengenverhältnis vorliegen, oder sie getrennt in Form mehrerer, insbesondere zweier, pharmazeutischer Einzelpräparate zu verabreichen. Im letzteren Falle können sich die Einzelpräparate in geeigneter Primärverpackung und gegebenenfalls zusammen mit einer auf die erfindungs­ gemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisung in einer gemeinsamen Verpackung befinden, oder die Einzelpräparate können sich gegebenenfalls jeweils zusammen mit auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisungen in getrennten Verpackungen befinden. Alle derartigen Erzeugnisse und Herrichtungsarten werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere auch die erläuterten pharmazeutischen Kombinationspräparate, das heißt pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I,
worin
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkyl steht;
Z für Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, ein oder mehrere Betarezeptoren-Blocker und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Für diese pharmazeutischen Kombinationspräparate gelten alle obigen Erläuterungen, zum Beispiel zu Trägerstoffen, Hilfsstoffen, der Herstellung, möglichen Applikationsformen, der Verwendung in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin, den behandelbaren Krankheiten etc. entsprechend. Die Betarezeptoren-Blocker sind insofern als ein Beispiel für die weiteren Wirkstoffe anzusehen, die neben den Verbindungen der Formel I in den oben erläuterten pharmazeutischen Präparaten vorliegen können. Auch alle obigen Erläuterungen zu den Verbindungen der Formel I gelten für die in den pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltenen Verbindungen der Formel I entsprechend, zum Beispiel die Erläuterungen zu den einzelnen Resten und Gruppen, zu den bevorzugten Verbindungen der Formel I oder zu ihren Salzen. Bevorzugt sind pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere der Verbindungen 1-[[5-[2-(5- Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff, 1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)phenyl]sulfonyl]- 3-methylthioharnstoff und 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem oder mehreren Betarezeptoren- Blockern enthalten.
Als geeignete Kombinationspartner für die erfindungsgemäße Kombinationsbehandlung oder Kombinationsprophylaxe und für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparate kommen beispielsweise folgende Betarezeptoren-Blockern in Betracht: Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metoprolol, Betaxolol, Atenolol, Acebutolol, Metipranolol, Propranolol, Nadolol, Pindolol, Mepindolol, Carteolol, Timolol, Sotalol, Carvedilol, Bisoprolol, Celiprolol, Carazolol, Talinolol, Mepindolol, Carteolol, Tertatolol, Bopindolol. Bevorzugte Betarezeptoren-Blocker sind Propanolol und Carvedilol.
Bei der Kombination der Verbindungen der Formel I mit Betarezeptoren-Blockern werden zur Erzielung des angestrebten Effekts im allgemeinen niedrigere Dosierungen der Verbindungen der Formel I und/oder der Betarezeptoren-Blocker benötigt als bei der Verwendung der Verbindungen nur einer Wirkstoffklasse. Eine bevorzugte Dosierung der Verbindungen der Formel I bei Kombination mit einem Betarezeptoren-Blocker liegt im Bereich von etwa 0.3 bis etwa 3 mg pro kg und Tag. Die Dosierung des Betarezeptoren-Blockern in der Kombination richtet sich nach der für die jeweilige Einzelverbindung gebräuchlichen Dosierung. Bevorzugt wird die niedrigste gebräuchliche Dosierung für die jeweilige Substanz und das jeweilige Einsatzgebiet verwandt. Alle obigen Erläuterungen zur Dosierung der Verbindungen der Formel I als Einzelwirkstoffe gelten für die erfindungsgemäße Kombinationsanwendung entsprechend, zum Beispiel zur notwendigen Anpassung der Dosierung an die Gegebenheiten des Einzelfalles und die Aufteilung in Einzeldosen.
Aufgrund ihrer Wirkung auf das autonome Nervensystem können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und Veterinärmedizin auch als wissenschaftliches Tool oder als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine derartige Wirkung beabsichtigt ist, sowie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in der in vitro- Diagnostik von Zellproben oder Gewebsproben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die noch nicht beschriebenen Verbindungen der Formel I als solche und deren physiologisch verträgliche Salze, insbesondere die in den Ausführungsbeispielen beschriebenen neuen Substanzen, ferner deren Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe und pharmazeutische Präparate, die derartige Substanzen und physiologisch verträgliche Trägerstoffe und gegebenenfalls Hilfsstoffe enthalten. Für die Trägerstoffe und Hilfsstoffe gelten hier die obigen Erläuterungen entsprechend.
Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der Formel I verwendet werden.
(1) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)propyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]- 3-methylthioharnstoff
(2) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)butyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(3) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyt]-2-ethoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(4) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-propoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(5) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethylphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(6) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methylphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(7) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-isopropylphenyl]sulfonyl]- 3-methylthioharnstoff
(8) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-bromphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(9) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-fluorphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(10) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- trifiuormethoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff
(11) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methylthiophenyl]sulfonyl]- 3-methylthioharnstoff
(12) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethylthiohenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(13) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- isopropoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff
(14) 1-[[5-[(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)methyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(15) 1-[[5-[2-(5-(1,1-Dimethylpropyl)-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff
(16) 1-[[5-[2-(5-sec-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(17) 1-[[5-[2-(5-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff
(18) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)propyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]- 3-methylharnstoff
(19) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)butyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(20) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(21) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-propoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(22) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethylphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(23) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methylphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(24) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-isopropylphenyl]sulfonyl]- 3-methylharnstoff
(25) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-bromphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstof
(26) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-fluorphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(27) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- trifluormethoxyyphenyl]sulfonyl]-3-methylharnstoff
(28) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methylthiophenyl]sulfonyl]- 3-methylharnstoff
(29) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-ethylthiohenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(30) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- isopropoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylharnstoff
(31) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)methyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]- 3-methylharnstoff
(32) 1-[[5-[2-(5-(1,1-Dimethylpropyl)-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylharnstoff
(33) 1-[[5-[2-(5-sec-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff
(34) 1-[[5-[2-(5-n-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff.
Beispiele
Beispiel 1
1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff
0.286 g (0.68 mmol) 5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxybenzolsulfonamid wurden in 7.5 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.1 g Kaliumcarbonat mit 0.68 ml einer 1 M Lösung von Methylisothiocyanat in Dimethylformamid versetzt und 2 Stunden bei 80°C gerührt. Der abgekühlte Reaktionsansatz wurde auf verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen, der Niederschlag abgesaugt und an der luft getrocknet. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 201-203°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung
1.51 g (10.0 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst, mit einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin versetzt und dann mit einer Lösung von 2.15 g (10.5 mmol) 2-Methoxy-5-tert-butylbenzoesäurechlorid versetzt. Nach vollständiger Umsetzung des 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamins wurde die Reaktionsmischung auf kalte verdünnte Salzsäure gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt das N-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2- methoxy-5-tert-butylbenzamid als farbloses Öl. Das so erhaltene Benzamid wurde in kalte Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach vollständiger Umsetzung des Benzamids goß man die Reaktionsmischung auf Eis, saugte ab und löste den Niederschlag in Aceton. Diese Lösung wurde mit überschüssigem konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt und nach Abklingen der exothermen Reaktion auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und der Niederschlag abgesaugt. Das 5-[2-(5- tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid fiel in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 165-168°C an.
Beispiel 2
1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylharnstoff
0.252 g (0.5 mmol) 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff wurden in 2.5 ml 2 N Natronlauge gelöst und unter Eiskühlung mit 0.25 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Es wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung auf eine Mischung von Eiswasser und 2 N Salzsäure gegossen. Man erhielt nach Lufttrocknung weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 209-212°C.
Beispiel 3
1-[[5-[2-(5-Isopropyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl)-3-methylthioharnstoff
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1. Es wurden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 177- 179°C erhalten.
Beispiel 4
1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]- 3-methylthioharnstoff
Die Herstellung der Substanz ist in der EP-A-612 724 beschrieben.
Beispiel 5
1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxy­ ethoxy)phenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff
Die Herstellung der Substanz ist in der EP-A-727 416 beschrieben.
Beispiele für pharmazeutische Präparate Beispiel A Tablette
Tabletten wurden hergestellt, indem (1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff (Beispiel 4), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Polyvinylpyrrolidon (Povidone 25) und Croscarmellose-Natrium (quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) mit Wasser feuchtgranuliert wurden und das Granulat über ein 1-1.5 mm-Sieb passiert wurde, mit Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat gemischt wurde und zu Tabletten verpreßt wurde.
Mengen pro Tablette:
Substanz des Beispiels 4 600 mg
L-HPC 95 mg
Povidone 25 15 mg
Croscarmellose-Natrium 60 mg
Magnesiumstearat 20 mg
Beispiel B Wäßrige Lösung für intravenöse Applikation
Zur Herstellung von 10 ml Lösung, enthaltend 10 mg Wirkstoff pro ml, wurden 100 mg des Natriumsalzes von 1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]- 2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff (siehe Beispiel 4) in 10 ml isotonischer (0.9prozentiger) Natriumchloridlösung gelöst.
Pharmakologische Untersuchungen 1. Wirkung bei vagaler Dysfunktion
Die Substanzen wurden im Modell des Chloroform-induzierten Kammerflimmerns an der Maus untersucht (siehe J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968, 160, 22-31). Die Substanz wurde in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) und 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und intraperitoneal (i.p.) verabreicht. 30 Minuten später wurde die Maus in einem Becherglas mit Chloroform betäubt. Sobald in tiefer Narkose Atemstillstand eingetreten war (toxisches Narkosestadium), wurde der Brustkorb der Tieres mit einer Schere geöffnet und der Herzschlag visuell inspiziert. Hierbei läßt sich mit einem Blick feststellen, ob das Herz schlägt, flimmert oder stillsteht. Der durch Chloroform ausgelöste Atemstillstand führt über eine absolute Anoxie (Sauerstoffmangel) in Verbindung mit einer direkten stimulierenden Wirkung von Chloroform auf das sympathische Nervensystem zu einer starken Erregung des Sympathikus, die ihrerseits in Verbindung mit dem durch Sauerstoffmangel erzeugten Energiemangel im Herzen zur tödlichen Rhythmusstörung, dem Kammerflimmern, führt. Diese toxische Chloroform-Narkose führte in 100% der unbehandelten Mäuse (Kontrolle) zu Kammerflimmern. Der prozentuale Anteil der Mäuse mit Kammerflimmern in den einzelnen Versuchsgruppen ist in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Chloroform-induziertes Kammerflimmern in der Maus
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel I das Auftreten des Kammerflimmerns signifikant vermindern. Eine Aussage über den Wirkmechanismus erlaubt der beobachtete Einfluß von Atropin, dem klassischen Blocker muskarinerger (vagaler) Rezeptoren des autonomen Nervensystems, das die Wirkung des vagalen Transmitters Acetylcholin auf der Ebene des Rezeptors blockiert. Atropin vermindert oder verhindert die schützende Wirkung der Verbindungen der Formel I. Diese Aufhebung der schützenden Wirkung der Substanzen durch Atropin weist eindeutig auf einen vagalen Wirkmechanismus hin. Eine ähnliche schützende Wirkung konnte durch vagale Erregung mit Carbachol, einem stabileren Analogon des natürlichen vagalen Transmitters Acetylcholins, erzeugt werden, wobei die schützende Wirkung ebenfalls durch Atropin hemmbar war. Weiterhin ahmte der Cholinesterase-Hemmer Physostigmin, der den Abbau von Acetylcholin bremst, die schützende Wirkung der Verbindungen der Formel I nach, ein Effekt, der ebenfalls durch Atropin aufgehoben wurde.
2. Wirkung einer Kombination von Verbindungen der Formel I mit Betarezeptoren- Blockern
Im gleichen Tiermodell wie im vorstehend beschriebenen Versuch Vagale Dysfunktion wurde nachgewiesen, daß eine kombinierte Behandlung mit Betarezeptoren-Blockern und Verbindungen der Formel I zu einer günstigen synergistischen Wirkung führt. 10 mg/kg 1-[[5-[2-(5-Chlor-2- methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff Natriumsalz (siehe Beispiel 4; gelöst in DMSO/10proz. Natriumhydrogencarbonatlösung) wurden mit 0.3 mg/kg Propranolol (gelöst in destilliertem Wasser), einem Standard-Betablocker kombiniert. Es zeigte sich, daß die kombinierte Vorbehandlung beider Substanzen eine synergistische Wirkung ergibt. Die Flimmerquote konnte statistisch signifikant weiter gesenkt werden als mit den Einzelsubstanzen. Zum Vergleich wurde eine 10fach höhere Dosis von 3 mg/kg Propranolol herangezogen. Es ergab sich, daß 0.3 mg/kg Propranolol in Verbindung mit 10 mg/kg 1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff Natriumsalz ungefähr zum gleichen Ergebnis führte wie 3 mg/kg Propranolol bzw. sogar der Wirkung einer Propanolol- Dosis von 3 mg/kg Dosis überlegen war (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2
Synergistische Wirkung von Verbindungen der Formel (und Betarezeptoren-Blockern

Claims (22)

1. Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen der Formel I,
worin
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkyl steht;
Z für Halogen, Nitro, (C1-C4) Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Mercaptoalkyl, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl steht.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Mercaptoalkyl, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy oder (C1-C4)- Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R2 für Methyl, Methoxy oder 2-Methoxyethoxy steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und n für 2 oder 3 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I
R1 für Methyl steht;
R2 für Methyl, Methoxy oder 2-Methoxyethoxy steht;
E für Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CH2)n- steht, in der n für 2 oder 3 steht;
X für Halogen oder (C3-C6)-Alkyl steht;
Z für (C1-C4)-Alkoxy steht.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der Verbindungen 1-[[5-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff, 1-[[5-[2-(5-Chlor-2- methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)phenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff und 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff und/oder deren physiologisch verträgliche Salze eingesetzt werden.
8. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz einer Verbindung der Formel I ein Natriumsalz eingesetzt wird.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer vagalen Dysfunktion.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer vagalen Dysfunktion des Herzens.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und/oder von ihren physiologisch verträglichen Salzen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer vagalen Dysfunktion des Herzens bei koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien oder bei Diabetes mellitus.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der Formel und/oder deren physiologisch verträgliche Salze zusammen mit einem oder mehreren Betarezeptoren-Blockern und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen eingesetzt werden.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Betarezeptoren-Blocker aus der Reihe der Verbindungen Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metoprolol, Betaxolol, Atenolol, Acebutolol, Metipranolol, Propranolol, Nadolol, Pindolol, Mepindolol, Carteolol, Timolol, Sotalol, Carvedilol, Bisoprolol, Celiprolol, Carazolol, Talinolol, Mepindolol, Carteolol, Tertatolol und Bopindolol ausgewählt sind.
14. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I,
worin
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht;
R2 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)- alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)- Fluoralkoxy oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht;
E für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für einen Kohlenwasserstoffrest der Formel -(CR3 2)n- steht, in der die Reste R3 alle unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkyl stehen und n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
X für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkyl steht;
Z für Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkyl steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder deren physiologisch verträgliche Salze, einen oder mehrere Betarezeptoren-Blocker und/oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen physiologisch verträglichen Trägerstoff.
15. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen 1-[[5-[2-(5-Chlor-2- methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff, 1-[[5-[2- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)phenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff und 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2- methoxyphenyl]sulfonyl]-3-methylthioharnstoff und/oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält.
16. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 14 und/oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Natriumsalz einer Verbindung der Formel I enthält.
17. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere Betarezeptoren-Blocker aus der Reihe der Verbindungen Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metoprolol, Betaxolol, Atenolol, Acebutolol, Metipranolol, Propranolol, Nadolol, Pindolol, Mepindolol, Carteolol, Timolol, Sotalol, Carvedilol, Bisoprolol, Celiprolol, Carazolol, Talinolol, Mepindolol, Carteolol, Tertatolol und Bopindolol enthält.
18. Erzeugnis, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Betarezeptoren- Blocker und/oder deren physiologisch verträgliche Salze gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 17 als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von Herzerkrankungen.
19. 1-[[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff und seine physiologisch verträglichen Salze.
20. [[5-[2-(5-tert-Butyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylharnstoff und seine physiologisch verträglichen Salze.
21. 1-[[5-[2-(5-Isopropyl-2-methoxybenzamido)ethyl]-2-methoxyphenyl]sulfonyl]-3- methylthioharnstoff und seine physiologisch verträglichen Salze.
22. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 19 bis 21 und/oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen physiologisch verträglichen Trägerstoff.
DE1998141534 1998-09-10 1998-09-10 Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern Withdrawn DE19841534A1 (de)

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DE1998141534 DE19841534A1 (de) 1998-09-10 1998-09-10 Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern
SI9930761T SI1117409T1 (en) 1998-09-10 1999-09-02 Benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-blockers for the treatment of dysfunctions of the autonomous nervous system
BR9913572-8A BR9913572A (pt) 1998-09-10 1999-09-02 Uso de benzenossulfonil(tio)uréias para o tratamento e profilaxia de disfunções do sistema nervoso autÈnomo e uso de benzenossulfonil(tio)uréias em combinação com beta-bloqueadores de receptor
KR1020017003067A KR100981592B1 (ko) 1998-09-10 1999-09-02 벤젠설포닐(티오)우레아 또는 베타-수용체 차단제와 배합된 벤젠설포닐(티오)우레아를 포함하는 자율신경계 기능부전의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물
CZ20010858A CZ301165B6 (cs) 1998-09-10 1999-09-02 Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory
HU0103534A HU228988B1 (hu) 1998-09-10 1999-09-02 Benzolszulfonil(tio)karbamidok alkalmazása béta-receptor blokkolókkal kombinálva
AT99944585T ATE287718T1 (de) 1998-09-10 1999-09-02 Benzenesulfonamide derivate in kombination mit beta-blockern zur behandlung von störungen des autonomen nervensystems
ES99944585T ES2235507T3 (es) 1998-09-10 1999-09-02 Bencenosulfoni(tio)ureas en combinacion con bloqueadores beta para el tratamiento de disfunciones del sistema nervioso autonomo.
PT99944585T PT1117409E (pt) 1998-09-10 1999-09-02 Benzenossulfonil (tio) ureias em associacao com betabloqueantes para o tratamento de disfuncoes do sistema nervoso autonomo
NZ510424A NZ510424A (en) 1998-09-10 1999-09-02 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
CNB998107794A CN1195524C (zh) 1998-09-10 1999-09-02 苯磺酰(硫)脲与β－受体阻滞剂联合在制备用于心脏迷走神经机能障碍治疗和预防的药物中的用途
CA2343009A CA2343009C (en) 1998-09-10 1999-09-02 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
PL347215A PL194986B1 (pl) 1998-09-10 1999-09-02 Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników
AU57444/99A AU762832B2 (en) 1998-09-10 1999-09-02 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
IL14141499A IL141414A0 (en) 1998-09-10 1999-09-02 Use of benzenesulfonyl (thio) ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl (thio) ureas in combination with beta-receptor blockers
TR2001/00692T TR200100692T2 (tr) 1998-09-10 1999-09-02 Otonom sinir sisteminin disfonksiyonlarının önlenmesinde Benzensulfonil (Tiyo) ürelerin kullanımı
EP99944585A EP1117409B1 (de) 1998-09-10 1999-09-02 Benzenesulfonamide derivate in kombination mit beta-blockern zur behandlung von störungen des autonomen nervensystems
PCT/EP1999/006450 WO2000015204A2 (en) 1998-09-10 1999-09-02 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
JP2000569788A JP4733268B2 (ja) 1998-09-10 1999-09-02 自律神経系の機能不全の治療および予防のためのベンゼンスルホニル（チオ）尿素類の使用およびベータ−受容体遮断薬と組み合わせたベンゼンスルホニル（チオ）尿素類の使用
RU2001109434/15A RU2247562C2 (ru) 1998-09-10 1999-09-02 Применение бензолсульфонил(тио)мочевин для лечения и профилактики нарушений вегетативной нервной системы и применение бензолсульфонил(тио)мочевин в сочетании с блокаторами бета-рецепторов
DE69923464T DE69923464T2 (de) 1998-09-10 1999-09-02 Benzenesulfonamide derivate in kombination mit beta-blockern zur behandlung von störungen des autonomen nervensystems
IDW20010566A ID28854A (id) 1998-09-10 1999-09-02 Penggunaan benzenasulfonil(tio) urea untuk pengobatan dan pencegahan disfungsi sitem saraf otonom dan penggunaan benzenasulfonil(tio) urea secara berkombinasi dengan penghalang beta-reseptor
DK99944585T DK1117409T3 (da) 1998-09-10 1999-09-02 Benzensulfonyl(thio)ureaforbindelser i kombination med beta-blokkere til behandling af dysfunktioner i det autonome nervesystem
ARP990104515A AR020411A1 (es) 1998-09-10 1999-09-08 Uso de bencenosulfonil(tio)ureas para el tratamiento y profilaxis de disfunciones del sistema nervioso autonomo, y uso de bencenosulfonil (tio) ureas encombinacion con bloqueantes de receptores beta, un producto, y una preparacion farmaceutica que los comprenden y dichos compuestos
MYPI99003906A MY121798A (en) 1998-09-10 1999-09-09 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
TW088115446A TWI238817B (en) 1998-09-10 1999-11-25 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
IL141414A IL141414A (en) 1998-09-10 2001-02-13 Use of benzensulfonyl (theo) ureas for the preparation of a drug to treat the inactivity of the autonomic nervous system and to prevent it, their use with receptor blockers - beta and some benzensulfonyl (theo) new ureas
ZA200101746A ZA200101746B (en) 1998-09-10 2001-03-01 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers.
NO20011117A NO330215B1 (no) 1998-09-10 2001-03-05 Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser
US09/986,626 US6414030B1 (en) 1998-09-10 2001-11-09 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptors blockers
HK02101438.6A HK1040187B (zh) 1998-09-10 2002-02-26 苯磺酰(硫)脲與β-受體阻滯劑聯合在製備用於心臟迷走神經機能障礙治療和預防的藥物中的用途

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RU2465022C2 (ru) * 2010-12-21 2012-10-27 Федеральное государственное учреждение "Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии Федерального медико-биологического агентства России" (ФГУ ТНИИКиФ ФМБА России) Способ восстановительного лечения лиц трудоспособного возраста, подвергшихся длительному воздействию стресса, с рефлекторными проявлениями остеохондроза позвоночника в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2465022C2 (ru) * 2010-12-21 2012-10-27 Федеральное государственное учреждение "Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии Федерального медико-биологического агентства России" (ФГУ ТНИИКиФ ФМБА России) Способ восстановительного лечения лиц трудоспособного возраста, подвергшихся длительному воздействию стресса, с рефлекторными проявлениями остеохондроза позвоночника в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы

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