DE102004061017A1

DE102004061017A1 - Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE102004061017A1
Application number: DE102004061017A
Authority: DE
Inventors: Stephanie Dr. Knieps; Heinrich Christian Dr. Englert; Uwe Dr. Gerlach; Heinz Prof. Dr. Gögelein; Holger Dr. Heitsch; Karl-Heinz Dr. Lehr; Stefania Dr. Pfeiffer-Marek
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-12-18
Filing date: 2004-12-18
Publication date: 2006-06-22
Also published as: HK1113353A1; CA2590405C; MX2007006679A; IL183807A; EP1828131B1; CN101080388A; JP5231807B2; ATE397588T1; JP2008524132A; DK1828131T3; BRPI0515770A; IL183807A0; KR101261251B1; AU2005315927A1; US8586612B2; AU2005315927B2; US20080033016A1; EP1828131A1; KR20070086366A; CN101080388B

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formel I, DOLLAR F1 in der A, X, R(1), R(2) und R(3) die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die insbesondere eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzmuskel zeigen und zum Beispiel geeignet sind zur Behandlung von Störungen des Herz-Kreislaufsystems wie koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien oder verminderter Kontraktilität des Herzens oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formel I,
in der A, X, R(1), R(2) und R(3) die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die insbesondere eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzmuskel zeigen und zum Beispiel geeignet sind zur Behandlung von Störungen des Herz-Kreislaufsystems wie koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien oder verminderter Kontraktilität des Herzens oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Für bestimmte Benzolsulfonylharnstoffe ist eine blutzuckersenkende Wirkung oder hypoglykämische Wirkung beschrieben. Als Prototyp solcher blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe gilt das Glibenclamid, das als Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus therapeutisch verwendet wird. Glibenclamid blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle (KATP-Kanäle) und dient in der Forschung als Werkzeug zur Erforschung derartiger Kaliumkanäle. Neben seiner blutzuckersenkenden Wirkung besitzt das Glibenclamid noch andere Wirkungen, die bislang aber therapeutisch noch nicht genutzt werden können, darunter eine antifibrillatorische Wirkung am Herzen. Bei der Behandlung von Arrhythmien oder des Kammerflimmerns oder seiner Vorstufen mit Glibenclamid wäre jedoch in vielen Fällen die durch diese Substanz gleichzeitig hervorgerufene ausgeprägte Blutzuckersenkung unerwünscht oder gar gefährlich, da sie den Zustand des Patienten weiter verschlechtern kann, so daß Glibenclamid klinisch nicht generell als Antiarrhrythmikum in Betracht kommt.

Aus verschiedenen Publikationen, zum Beispiel der US-A-5574069, US-A-5698596, US-A-5476850, US-A-5652268, US-B-6410573 oder Gögelein et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 286, 1453–1464 (1998), sind antifibrillatorische Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe bekannt, die selektiv myokardiale KATP-Kanäle (Isoform SUR2A/Kir6.2) blockieren und nur eine geringe hypoglykämische Wirkung aufweisen. In der US-B-6414030 wird die Wirkung einiger dieser Verbindungen auf das autonome Nervensystem beschrieben. Es besteht jedoch weiterhin Bedarf an Verbindungen mit einem verbesserten pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaftsprofil, die insbesondere zur Behandlung eines gestörten Herzrhythmus und seiner Folgen wie des plötzlichen Herztodes oder einer geschwächten Herzkraft, speziell bei ischämischen Zuständen, geeignet sind.

Bestimmte Verbindungen der Formel I, in der X für Sauerstoff steht, und strukturell verwandte Verbindungen sind bereits bekannt. Zum Beispiel in der US-A-3829434, US-A-3887561, US-A-3936455 oder US-A-4315940 werden 4-Acylaminoethylpiperidin-1-sulfonylharnstoffe beschrieben, die in der Acylgruppe anstelle des in der Formel I dargestellten Benzolringes einen heterocyclischen Ring wie zum Beispiel Pyridin, Chinolin, Tetrahydrodioxopyrimidin oder Oxoisoindolin enthalten und die eine hypoglykämische Wirkung aufweisen und zur Behandlung des Diabetes mellitus geeignet sind. In Sarges et al., J. Med. Chem 19, 695–709 (1976), werden weitere hypoglykämisch wirkende Piperidinsulfonylharnstoffe beschrieben, die mit den Verbindungen der Formel I strukturell verwandt sind, und die Verbindungen der Formel I, in der A für CH₂-CH₂, X für Sauerstoff, R(1) für n-Propyl, n-Hexyl oder Cyclohexyl und die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe für 5-Chlor-2-methoxyphenyl steht. Hinweise auf weitere pharmakologische Wirkungen der beschriebenen Verbindungen finden sich dort nicht. Überraschend wurde nun gefunden, daß die Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formel I eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzen zeigen und ein günstiges Eigenschaftsprofil, zum Beispiel hinsichtlich ihrer Selektivität, aufweisen und für die Behandlung von Störungen des Herz-Kreislaufsystems wie zum Beispiel Arrhythmien und die Verhinderung des plötzlichen Herztodes geeignet sind.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel I,

in der
A für CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-CH₂-CH₂ steht;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R(1) für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei die (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppen einfach oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können und die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl und -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können;
R(2) und R(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy stehen, wobei die Gruppen (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze,
wobei R(1) nicht für n-Propyl, n-Hexyl oder Cyclohexyl stehen kann, wenn gleichzeitig A für CH₂-CH₂ steht, X für Sauerstoff steht und die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe für 5-Chlor-2-methoxyphenyl steht.

Wenn Gruppen oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.

Alkyl steht für geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Dies gilt auch, wenn die Alkylgruppe substituiert ist oder in einer anderen Gruppe enthalten ist, zum Beispiel in einer Alkoxygruppe. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy. Wenn eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert ist, kann sie durch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 Fluoratome substituiert sein. Die Fluoratome können sich in beliebigen Positionen der Alkylgruppe oder der Alkoxygruppe befinden. Beispiele für fluorsubstituierte Alkylgruppen sind Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und Heptafluorisopropyl. Beispiele für fluorsubstituierte Alkoxygruppen sind Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy und 3,3,3-Trifluorpropoxy.

Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Wenn eine Cycloalkylgruppe einfach oder mehrfach durch Alkylgruppen substituiert ist, kann sie zum Beispiel durch 1, 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen substituiert sein. Beispiele für Alkylsubstituenten an einer Cycloalkylgruppe sind Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert-Butyl, insbesondere Methyl. Alkylsubstituenten können sich in beliebigen Positionen der Cycloalkylgruppe befinden, zum Beispiel in der 1-Position, d. h. an dem Kohlenstoffatom, über das die Cycloalkylgruppe gebunden ist, der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position. Beispiele für alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen sind 1-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclopentyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl und 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl. Wenn eine Cycloalkylgruppe einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert ist, kann sie zum Beispiel durch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 Fluoratome substituiert sein. Eine Cycloalkylgruppe kann auch gleichzeitig durch Fluor und Alkyl substituiert sein. Die Fluoratome können sich in beliebigen Positionen der Cycloalkylgruppe befinden und können sich auch in einem Alkylsubstituenten an der Cycloalkylgruppe befinden. Beispiele für fluorsubstituierte Cycloalkylgruppen sind 1-Fluorcyclohexyl, 4,4-Difluorcyclohexyl und 3,3,4,4,5,5-Hexafluorcyclohexyl.

Für die Alkyl-Untergruppe und die Cycloalkyl-Untergruppe in der Gruppe -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, die über die (C₁-C₃)-Alkylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist, gelten die vorstehenden Erläuterungen zu Alkylgruppen und zu Cycloalkylgruppen entsprechend. Eine -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkylgruppe kann in der Alkyl-Untergruppe und/oder in der Cycloalkyl-Untergruppe durch Fluor substituiert sein und/oder in der Cycloalkyl-Untergruppe durch Alkyl substituiert sein. Beispiele für -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl sind Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 1-Cyclohexylethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 1-Cycloheptylethyl-, 2-Cycloheptylethyl-, 2-Cyclopropyl-1-methylethyl-, 2-Cyclobutyl-1-methylethyl-, 2-Cyclopentyl-1-methylethyl-, 2-Cyclohexyl-1-methylethyl-, 2-Cycloheptyl-1-methylethyl-, 3-Cyclopropylpropyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, und 3-Cycloheptylpropyl-.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise für Chlor oder Fluor.

Die Gruppen R(2) und R(3) können sich in beliebigen Positionen an der sie tragenden Phenylgruppe befinden. Die Kohlenstoffatome der in der Formel I dargestellten Phenylgruppe, die nicht die Gruppen R(2) und R(3) und die CO-Gruppe tragen, tragen Wasserstoffatome. In substituierten Phenylgruppen können sich somit die Substituenten in beliebigen Positionen befinden. In monosubstituierten Phenylgruppen kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. In disubstituierten Phenylgruppen können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. Beispiele für die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe sind unsubstituiertes Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2-Isobutylphenyl, 3-Isobutylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 2-tert-Butylphenyl, 3-tert-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2-Isobutoxyphenyl, 3-Isobutoxyphenyl, 4-Isobutoxyphenyl, 2-tert-Butoxyphenyl, 3-tert-Butoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, etc., und im Fall von substituierten Phenylgruppen, die zwei verschiedene Substituenten aus den von der Definition von R(2) und R(3) umfaßten Substituenten tragen, alle möglichen Kombinationen hinsichtlich der Art des Substituenten und hinsichtlich der Position am Phenylring, zum Beispiel im Fall einer durch Fluor und Methyl substituierten Phenylgruppe 3-Fluor-2-methylphenyl, 4-Fluor-2-methylphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 2-Fluor-6-methylphenyl, 2-Fluor-3-methylphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 3-Fluor-5-methylphenyl, 2-Fluor-5-methylphenyl, 2-Fluor-4-methylphenyl, 3-Fluor-4-methylphenyl, im Fall einer durch Fluor und Methoxy substituierten Phenylgruppe 3-Fluor-2-methoxyphenyl, 4-Fluor-2-methoxyphenyl, 5-Fluor-2-methoxyphenyl, 2-Fluor- 6-methoxyphenyl, 2-Fluor-3-methoxyphenyl, 4-Fluor-3-methoxyphenyl, 3-Fluor-5-methoxyphenyl, 2-Fluor-5-methoxyphenyl, 2-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, im Fall einer durch Chlor und Methoxy substituierten Phenylgruppe 3-Chlor-2-methoxyphenyl, 4-Chlor-2-methoxyphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 2-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Chlor-3-methoxyphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3-Chlor-5-methoxyphenyl, 2-Chlor-5-methoxyphenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, im Fall einer durch Chlor und Trifluormethoxy substituierten Phenylgruppe 3-Chlor-2-trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluormethoxyphenyl, 5-Chlor-2-trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-6-trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-3-trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethoxyphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-trifluormethoxyphenyl, 3-Chlor-4-trifluormethoxyphenyl, im Fall einer durch tert-Butyl und Methoxy substituierten Phenylgruppe 3-tert-Butyl-2-methoxyphenyl, 4-tert-Butyl-2-methoxyphenyl, 5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl, 2-tert-Butyl-6-methoxyphenyl, 2-tert-Butyl-3-methoxyphenyl, 4-tert-Butyl-3-methoxyphenyl, 3-tert-Butyl-5-methoxyphenyl, 2-tert-Butyl-5-methoxyphenyl, 2-tert-Butyl-4-methoxyphenyl, 3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl, etc.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren. In den Verbindungen der Formel I enthaltene Asymmetriezentren, zum Beispiel in den Gruppen R(1), R(2), R(3), können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel sind in enantiomerenreiner und im wesentlicher enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Diastereomere sind in Form reiner und im wesentlichen reiner Diastereomerer, auch zum Beispiel in Form von meso-Verbindungen, und in Form von Mischungen von zwei oder mehr Diastereomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie (oder E/Z-Isomerie) sind die cis-Form, die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, oder durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Reaktionen erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere Salze mit einer nicht-toxischen Salzkomponente und bevorzugt pharmazeutisch verwendbare Salze. Sie können anorganische oder organische Salzkomponenten enthalten. Solche Salze können beispielsweise aus Verbindungen der Formel I und nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden. Als Basen kommen zum Beispiel geeignete Alkalimetallverbindungen oder Erdalkalimetallverbindungen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Ammoniak oder organische Aminoverbindungen oder quartäre Ammoniumhydroxide in Betracht. Umsetzungen von Verbindungen der Formel I mit Basen zur Herstellung der Salze werden im allgemeinen gemäß üblichen Vorgehensweisen in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Aufgrund der physiologischen und chemischen Stabilität vorteilhafte Salze sind beim Vorliegen saurer Gruppen in vielen Fällen Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze, die am Stickstoffatom auch einen oder mehrere organische Reste tragen können. Eine Salzbildung am carbamoylsubstituierten Stickstoffatom der Sulfonamidgruppe führt dabei zu Verbindungen der Formel II,

in der A, X, R(1), R(2) und R(3) die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Kation M beispielsweise für ein Alkalimetallion oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions steht, zum Beispiel für das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumion, oder für das unsubstituierte Ammoniumion oder für ein Ammoniumion mit einem oder mehreren organischen Resten steht. Ein für M stehendes Ammoniumion kann beispielsweise auch das Kation sein, das aus einer Aminosäure, insbesondere einer basischen Aminosäure wie zum Beispiel Lysin oder Arginin, durch Protonierung erhalten wird.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung physiologisch akzeptabler Salze in Betracht kommen, zum Beispiel durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch. Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I und Prodrugs und aktive Metabolite von Verbindungen der Formel I.

Die Gruppe A steht bevorzugt für CH₂-CH₂.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in der X für Schwefel steht, das heißt Verbindungen der Formel Ia,

in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze, eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in der X für Sauerstoff steht, das heißt Verbindungen der Formel Ib,

in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze. In den Formeln Ia und Ib haben die Reste A, R(1), R(2) und R(3) die oben angegebenen Bedeutungen.

R(1) steht bevorzugt für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, wobei die (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppen einfach oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können und die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl und -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können. R(1) steht besonders bevorzugt für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂-(C₃-C₆)-Cycloalkyl, wobei die (C₃-C₆)-Cycloalkylgruppen einfach oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können und die Gruppen (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl und -CH₂-(C₃-C₆)-Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt steht R(1) für (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl, wobei die (C₃-C₆)-Cycloalkylgruppe einfach oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann und die Gruppen (C₁-C₄)-Alkyl und (C₃-C₆)- Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können. Speziell bevorzugt steht R(1) für (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl, ganz speziell bevorzugt für (C₁-C₃)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₂)-Alkyl, die alle einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können. Die Zahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe R(1) beträgt bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, besonders bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, ganz besonders bevorzugt 1, 2, 3 oder 4. Speziell bevorzugt beträgt die Zahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe R(1) 1, 2 oder 3, das heißt in dieser Ausführungsform der Erfindung steht R(1) für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl, die alle auch durch Fluor substituiert sein können. Insbesondere im Fall von Verbindungen der Formel I, in der X für Sauerstoff steht, beträgt darüber hinaus bevorzugt die Zahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe R(1) 1 oder 2, das heißt in dieser Ausführungsform steht R(1) für Methyl oder Ethyl, die beide auch durch Fluor substituiert sein können. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe R(1) nicht durch Fluor substituiert.

Die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe ist bevorzugt eine substituierte Phenylgruppe, das heißt, bevorzugt ist mindestens eine der Gruppe R(2) und R(3) verschieden von Wasserstoff. Eine Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, in der beide Gruppen R(2) und R(3), die sich in beliebigen Positionen befinden können, verschieden von Wasserstoff sind. Bevorzugt befindet sich in dieser Ausführungsform eine der Gruppen R(2) und R(3) in der 2-Position und die andere in der 5-Position. Besonders bevorzugt befindet sich in dieser Ausführungsform ein (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxy-Substituent, ganz besonders bevorzugt ein (C₁-C₄)-Alkoxy-Substituent, die alle auch durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein können, in der 2-Position, und ein (C₁-C₄)-Alkyl-Substituent, der auch durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder ein Halogen-Substituent, ganz besonders bevorzugt ein Halogen-Substituent, in der 5-Position der Phenylgruppe. Beispiele für diese Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, in der die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe eine 2-(C₁-C₄)-Alkoxy-5-(C₁-C₄)-alkylphenylgruppe oder eine 2-(C₁-C₄)-Alkoxy-5-halogenphenylgruppe ist, insbesondere eine 2-(C₁-C₄)-Alkoxy-5-halogenphenylgruppe, zum Beispiel eine 5-Chlor-2-methoxyphenylgruppe, eine 5- Fluor-2-methoxyphenylgruppe oder eine 5-tert-Butyl-2-methoxyphenylgruppe, wobei in allen diesen Gruppen die Alkylgruppen und Alkoxygruppen auch durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein können. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die beiden Gruppen R(2) und R(3) nicht durch Fluor substituiert, in einer anderen Ausführungsform kann in einer der beiden Gruppen R(2) und R(3) eine Substitution durch ein oder mehrere Fluoratome in einer Alkylgruppe oder Alkoxygruppe vorliegen. Eine für R(2) und/oder R(3) stehende (C₁-C₄)-Alkoxygruppe ist bevorzugt eine (C₁-C₃)-Alkoxygruppe.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, in denen in der allgemeinen Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen oder in einer bestimmten Ausführungsform eine oder mehrere der darin enthaltenen Gruppen bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von zwei oder mehr bevorzugten Bedeutungen und/oder von Merkmalen bestimmter Ausführungsformen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel I sowie den beschriebenen spezifischen Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel den Beispielverbindungen umfaßt die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze.

So wird zum Beispiel eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I von solchen Verbindungen gebildet, in denen X für Schwefel steht und gleichzeitig R(1) für (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl, bevorzugt für (C₁-C₃)-Alkyl, steht, oder X für Sauerstoff steht und gleichzeitig R(1) für (C₁-C₂)-Alkyl steht, wobei in diesen Verbindungen die Gruppe A bevorzugt für CH₂-CH₂ steht und/oder die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe bevorzugt für eine 2-(C₁-C₄)-Alkoxy-5-halogenphenylgruppe, besonders bevorzugt für eine 2-(C₁-C₃)-Alkoxy-5-halogenphenylgruppe steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch akzeptablen Salzen. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel 1 wird von solchen Verbindungen gebildet, in denen X für Schwefel steht und gleichzeitig R(1) für (C₁-C₃)-Alkyl steht, oder X für Sauerstoff steht und gleichzeitig R(1) für (C₁-C₂)-Alkyl steht, und die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe für 5-Chlor-2-methoxyphenyl steht, wobei in diesen Verbindungen die Gruppe A bevorzugt für CH₂-CH₂ steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch akzeptablen Salzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die im folgenden erläutert sind und nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind.

Verbindungen der Formel I, in der X für Schwefel steht und R(1) verschieden von Wasserstoff ist, das heißt Piperidinsulfonylthioharnstoffe der Formel Ia,

in der A, R(2) und R(3) die oben angeführten Bedeutungen haben und R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, können zum Beispiel hergestellt werden, indem man Piperidinsulfonamide der Formel III,

in der A, R(2) und R(3) die oben angeführten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(1)-substituierten Isothiocyanat der Formel IV R(1)-N=C=S IVin der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt. Die Verbindungen der Formel IV sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu in der Literatur beschriebenen Vorschriften aus den Aminen der Formel R(1)-NH₂, in der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, hergestellt werden. Als Basen eignen sich zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -carbonate, -amide oder -alkoholate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumamid, Kaliumamid, Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert-butylat, tertiäre Amine oder quartäre Ammoniumhydroxide. Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit der Base kann zunächst in einem separaten Schritt durchgeführt werden und das dabei entstehende Salz der Formel V,

in der A, R(2) und R(3) die oben angeführten Bedeutungen haben und das Kation M¹ für ein Alkalimetallion, zum Beispiel für ein Natriumion, Kaliumion oder Cäsiumion, oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions, zum Beispiel eines Magnesiumions oder Calciumions, oder für ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Ammoniumion, zum Beispiel ein quartäres Ammoniumion, steht, gewünschtenfalls auch zwischenisoliert werden. Das Salz der Formel V kann aber besonders vorteilhaft auch in situ aus der Verbindung der Formel III erzeugt und direkt mit dem Isothiocyanat der Formel IV umgesetzt werden. Als inerte Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel eignen sich zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylenglykoldimethylether (DME) oder Diglyme, Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung der Verbindung der Formel III bzw. V mit der Verbindung der Formel IV wird im allgemeinen bei Temperaturen von ungefähr 20°C bis ungefähr 140°C, insbesondere von ungefähr 40°C bis ungefähr 120°C, durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, in der X für Sauerstoff steht und R(1) verschieden von Wasserstoff ist, das heißt Piperidinsulfonylharnstoffe der Formel Ib,

in der A, R(2) und R(3) die oben angeführten Bedeutungen haben und R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, können zum Beispiel hergestellt werden, indem man analog der vorstehend beschriebenen Synthese der Thioharnstoffderivate der Formel Ia Piperidinsulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel V in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einem R(1)-substituierten Isocyanat der Formel VI, R(1)-N=C=O VIin der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, und gegebenenfalls einer Base umsetzt. Die obigen Erläuterungen zur Umsetzung mit Isothiocyanaten gelten für die Umsetzung mit den Isocyanaten entsprechend.

Verbindungen der Formel I, in der R(1) für Wasserstoff steht, können gemäß den vorstehend beschriebenen Synthesen erhalten werden, indem Verbindungen der Formel III oder deren Salze der Formel V anstelle mit einem Isothiocyanat der Formel IV oder einem Isocyanat der Formel VI mit einem Silylisothiocyanat oder einem Silylisocyanat, zum Beispiel einem Tri-((C₁-C₄)-alkyl)silylisothiocyanat oder einem Tri-((C₁-C₄)-alkyl)silylisocyanat wie Trimethylsilylisothiocyanat oder Trimethylsilylisocyanat, die käuflich erhältlich sind, umgesetzt werden und die zunächst erhaltenen, am terminalen Stickstoffatom der (Thio)Harnstoffgruppe silylsubstituierten (Thio)Harnstoffe durch Hydrolyse oder Behandlung mit einem Fluorid in die Verbindungen der Formel I überführt werden, in der R(1) für Wasserstoff steht.

Piperidinsulfonylharnstoffe der Formel Ib, in der R(1) verschieden von Wasserstoff ist, können auch aus den Piperidinsulfonamiden der Formel III oder deren Salzen der Formel V durch Umsetzung mit N-R(1)-substituierten 2,2,2-Trichloracetamiden der Formel VII, Cl₃C-CO-NH-R(1) VIIin der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und die käuflich erhältlich sind oder nach oder analog zu Vorschriften in der Literatur aus den Aminen der Formel R(1)-NH₂, in der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, hergestellt werden können, und gegebenenfalls einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die obigen Erläuterungen zur Umsetzung mit Isothiocyanaten gelten entsprechend auch für die Umsetzung mit 2,2,2-Trichloracetamiden, wobei die letztere Umsetzung im allgemeinen bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird, zum Beispiel bei Temperaturen von ungefähr 60°C bis ungefähr 120°C, und bevorzugt ein höhersiedendes Lösungsmittel verwendet wird, dessen Siedepunkt bei oder über der Reaktionstemperatur liegt, zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidon.

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung von Piperidinsulfonylisothiocyanaten und -isocyanaten der Formel VIII

in der A, X, R(2) und R(3) die oben angeführten Bedeutungen haben, mit Aminen der Formel R(1)-NH₂, in der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt werden. Die Sulfonylisocyanate der Formel VIII, in der X für Sauerstoff steht, können aus den Piperidinsulfonamiden der Formel III oder deren Salzen der Formel V nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen, N,N'-Carbonyldiimidazol oder einem Chlorameisensäureester, beispielsweise einem Chlorameisensäure-(C₁-C₄)-alkylester wie Chlorameisensäureethylester. Je nach Durchführung der Reaktion können anstelle des Isocyanats oder neben dem Isocyanat der Formel VIII auch andere Zwischenprodukte auftreten, zum Beispiel Sulfonylurethane. Für die Herstellung der Sulfonylisothiocyanate der Formel VIII, in der X für Schwefel steht, können zum Beispiel die Piperidinsulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel V mit Alkalimetallhydroxiden und Schwefelkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel wie DMF, DMSO oder NMP umgesetzt werden. Das dabei erhaltene Di-Alkalimetallsalz der Sulfonyldithiocarbaminsäure kann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgenersatzstoff wie Triphosgen oder mit einem Chlorameisensäureester oder mit Thionylchlorid umgesetzt werden. Das im allgemeinen in Form einer Lösung erhaltene Sulfonylisocyanat oder -isothiocyanat der Formel VIII oder andere Zwischenprodukt kann dann in situ mit einem Amin der Formel R(1)-NH₂ umgesetzt werden, in der R(1) die oben angegebenen Bedeutungen hat, und speziell für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R(1) für Wasserstoff steht, mit Ammoniak.

Piperidinsulfonylharnstoffe der Formel Ib lassen sich auch aus den entsprechenden Piperidinsulfonylthioharnstoffen der Formel Ia durch eine Entschwefelung, das heißt durch Umwandlung der C=S-Gruppe in die C=O-Gruppe, herstellen. Der Ersatz des Schwefelatoms in der C=S-Gruppe der Verbindungen der Formel Ia durch ein Sauerstoffatom kann beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel Ia mit einem Oxid oder Salz eines Schwermetalls oder einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, erreicht werden. Als Oxidationsmittel für die Entschwefelung eignen sich zum Beispiel Peroxide wie Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid oder salpetrige Säure.

Die Zwischenprodukte der Formel III, das heißt die entsprechenden 4-(Benzamidomethyl)piperidin-1-sulfonamide, 4-(2-Benzamidoethyl)piperidin-1-sulfonamide und 4-(3-Benzamidopropyl)piperidin-1-sulfonamide, können nach oder analog zu Vorschriften in der Literatur hergestellt werden, wie sie zum Beispiel in Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695–709 (1976), beschrieben sind. Hierzu können das 4-Aminomethylpiperidin-1-sulfonamid bzw. das 4-(2-Aminoethyl)piperidin-1-sulfonamid bzw. das 4-(3-Aminopropyl)piperidin-1-sulfonamid oder ein Salz davon, zum Beispiel das Hydrochlorid, unter Standardbedingungen mit den entsprechenden Benzoesäuren oder reaktiven Derivaten davon, zum Beispiel den Benzoesäurechloriden, Benzoesäureanhydriden oder reaktiven Estern, acyliert werden. Soll die Acylierung mit einer Benzoesäure durchgeführt werden, wird diese im allgemeinen zunächst mit einem üblichen Kupplungsreagenz, zum Beispiel Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), einem Carbodiimid wie N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC), O-(Cyan(ethoxycarbonyl)methylenamino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat (TOTU) oder Ethyl-1,2-dihydro-2-ethoxy-1-chinolin-carboxylat (EEDQ), aktiviert oder zum Beispiel mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureethylester oder -isobutylester in ein gemischtes Anhydrid überführt. Die Acylierung erfolgt üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin oder einem Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat.

Die Herstellung des 4-Aminomethylpiperidin-1-sulfonamids, 4-(2-Aminoethyl)piperidin-1-sulfonamids und q4-(3-Aminopropyl)piperidin-1-sulfonamids oder eines Salzes davon wie zum Beispiel des Hydrochlorids kann zum Beispiel nach der in Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695–709 (1976), beschriebenen Vorschrift für die Herstellung des 4-(2-Aminoethyl)piperidin-1-sulfonamids erfolgen, indem das 4-Phthalimidomethylpiperidin bzw. das 4-(2-Phthalimidoethyl)piperidin bzw. das 4-(3-Phthalimidopropyl)piperidin oder ein Salz davon wie zum Beispiel das Hydrochlorid durch Umsetzung mit Sulfamid (SO₂(NH₂)₂) in Pyridin bei Rückflußtemperatur in das 4-Phthalimidoalkylpiperidin-1-sulfonamid überführt wird und aus diesem die Phthaloylgruppe abgespalten wird durch Behandlung mit Hydrazin in Methanol bei Rückflußtemperatur und anschließend mit Salzsäure. Das 4-(2-Phthalimidoethyl)piperidin kann erhalten werden, indem zum Beispiel gemäß der in Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695–709 (1976), beschriebenen Synthese 4-(2-Aminoethyl)pyridin, das in Brady et al., J. Org. Chem. 26, 4757–4758 (1961), beschrieben ist, in Xylol in Gegenwart von Triethylamin mit Phthalsäureanhydrid umgesetzt wird und in dem erhaltenen 4-(2-Phthalimidoethyl)pyridin der Pyridinring durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators wie Platindioxid, in den Piperidinring überführt wird. Das in Yoneda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1261–1246 (2001), beschriebene 4-(Phthalimidomethyl)piperidin kann zum Beispiel aus dem käuflich erhältlichen 4-Aminomethylpiperidin durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid erhalten werden, das 4-(3-Phthalimidopropyl)piperidin analog dem 4-(2-Phthalimidoethyl)piperidin aus 4-(3-Phthalimidopropyl)pyridin, dessen Synthese in Mayer et al., Helv. Chim Acta 65, 1868–1884 (1982), beschrieben ist.

Der synthetische Aufbau der Verbindungen der Formel III kann auch über andere Reaktionssequenzen erfolgen. Beispielsweise kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, in der A für CH₂-CH₂ steht, zunächst 4-(2-Aminoethyl)pyridin an der primären Aminogruppe mit der entsprechenden Benzoesäure oder einem reaktiven Derivat davon acyliert werden, zum Beispiel mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid im Falle der Herstellung von Verbindungen, in denen die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe eine 5-Chlor-2- methoxyphenylgruppe ist. Für diese Acylierung gelten die obigen Erläuterungen entsprechend. In dem Acylierungsprodukt kann dann der Pyridinring durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators wie Platindioxid, in den Piperidinring überführt werden, wobei gegebenenfalls, wie in Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 695–709 (1976), erläutert und wie dem Fachmann geläufig, die Reaktionsbedingungen so zu wählen sind, daß in der Benzoylgruppe enthaltene Substituenten nicht beeinträchtigt werden. Das erhaltene 4-(2-Benzamidoethyl)piperidin kann dann mit Sulfamid, zum Beispiel in DME bei Rückflußtemperatur, in die Verbindung der Formel III überführt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, in der A für CH₂ oder CH₂-CH₂-CH₂ steht, kann in analoger Weise von 4-Aminomethylpyridin bzw. 4-(3-Aminopropyl)pyridin ausgegangen werden.

Die Verbindungen der Formel I hemmen ATP-sensitive Kaliumkanäle und beeinflussen das Aktionspotential von Zellen, insbesondere von Herzmuskelzellen. Sie haben insbesondere eine normalisierende Wirkung auf ein gestörtes Aktionspotential, wie es beispielsweise bei Ischämien vorliegt, und eignen sich zum Beispiel zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems oder von Herzkrankheiten. Insbesondere eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Arrhythmien und deren Folgen, zum Beispiel des Kammerflimmerns oder des plötzlichen Herztodes, und zur Behandlung einer verminderten Kontraktilität des Herzens, wie sie als Folge von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie auftreten können. Unter der Behandlung von Krankheiten ist dabei sowohl die Therapie von bestehenden krankhaften Veränderungen oder Fehlfunktionen des Organismus oder von bestehenden Symptomen mit dem Ziel einer Linderung, Abschwächung oder Heilung zu verstehen, als auch die Prophylaxe oder Vorbeugung von krankhaften Veränderungen oder Fehlfunktionen des Organismus oder von Symptomen in Menschen oder Tieren, die dafür anfällig sind und Bedarf an einer solchen Prophylaxe oder Vorbeugung haben, mit dem Ziel einer Verhinderung oder Unterdrückung ihres Auftretens oder einer Abschwächung im Fall ihres Auftretens, so wie beispielsweise in Patienten, die anfällig für Myokard-Reinfarkte oder den arrhythmisch bedingten plötzlichen Herztod sind, angestrebt wird, den plötzlichen Herztod oder das Auftreten eines Myokardinfarkts durch eine präventive medikamentöse Behandlung zu verhindern. Die Behandlung von Krankheiten kann sowohl akute als auch chronische Fälle betreffen.

Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann beispielsweise in dem unten beschriebenen pharmakologischen Modell, in dem die Aktionspotentialdauer am Papillarmuskel des Meerschweinchens bestimmt wird, nachgewiesen werden. Die Selektivität der Verbindungen kann in den unten beschriebenen pharmakologischen Modellen, in denen die hypoglykämische Wirkung und die Wirkung auf den Koronarfluß bestimmt werden, nachgewiesen werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 wirken als selektive Hemmstoffe des kardialen ATP-sensitiven Kaliumkanals (Isoform SUR2A/Kir6.2). Durch eine nur geringe Wirkung auf den pankreatischen und den vaskulären ATP-sensitiven Kaliumkanal (Isoformen SUR1/Kir6.2 und SUR2B/Kir6.2) führen derartige Substanzen nicht zu einer wesentlichen Senkung des Blutzuckerspiegels, die in nicht-diabetischen Patienten im allgemeinen nicht erwünscht ist, und nicht zu einer Verengung von Blutgefäßen, insbesondere Koronargefäßen, die zu einer im allgemeinen nicht erwünschten Minderdurchblutung führen würde. In diabetischen Patienten kann andererseits für die Behandlung beispielsweise von Herzrhythmusstörungen oder einer verminderten Kontraktilität des Herzens bei koronarer Herzkrankheit oder die Verhinderung des plötzlichen Herztods eine Wirkung auf den pankreatischen ATP-sensitiven Kaliumkanal und die damit verbundene Senkung des Blutzuckerspiegels vorteilhaft sein und ein entsprechendes Eigenschaftsprofil der Verbindung der Formel I angestrebt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I auch eine Wirkung auf das periphere und/oder das zentrale autonome Nervensystem ausüben und insbesondere ATP-sensitive Kaliumkanäle des vagalen oder parasympathischen Nervensystems beeinflussen. Sie haben dadurch eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem des Herzens durch Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen am Herznerv, und eignen sich zur Behandlung einer vagalen Dysfunktion oder eines sympathovagalen Ungleichgewichts, insbesondere einer vagalen Dysfunktion des Herzens. Eine Dysfunktion des vagalen Nervensystems des Herzens kann beispielsweise temporär bei Sauerstoffmangel des Herzens auftreten, der zu einer Minderausschüttung von vagalen Neurotransmittern, etwa von Acetylcholin, führen kann.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch akzeptablen Salze können daher am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel oder Medikament für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Säugetiere, an denen die Verbindungen der Formel I angewandt oder geprüft werden können, sind zum Beispiel Affen, Hunde, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Katzen und größere Nutztiere wie zum Beispiel Rinder und Schweine. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I, die wie oben angegeben definiert sind, und ihre physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung als Arzneimittel, und pharmazeutische Präparate oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I, die wie oben definiert ist, und/oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, das heißt einen oder mehrere pharmazeutisch einwandfreie Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe, enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I

in der
A für CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-CH₂-CH₂ steht;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R(1) für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei die (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppen einfach oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können und die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl und -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können;
R(2) und R(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy stehen, wobei die Gruppen (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihrer physiologisch akzeptablen Salze, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der oben und im folgenden genannten Krankheiten, insbesondere von Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, Herzkrankheiten, Arrhythmien, des Kammerflimmerns, des plötzlichen Herztodes, einer verminderten Kontraktilität des Herzens, Ischämien des Herzens, koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Herzhypertrophie oder einer vagalen Dysfunktion des Herzens, wobei die Behandlung von Krankheiten wie erläutert deren Therapie und Prophylaxe umfaßt, wie auch die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen am Herzen, insbesondere am Herzmuskel. Gegenstand der Erfindung sind auch Methoden zur Behandlung der oben und im folgenden genannten Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine wirksame Menge mindestens einer der vorstehend definierten Verbindungen an einen Menschen oder ein Tier verabreicht wird, der oder das einen Bedarf daran hat. Alle Erläuterungen zu den oben definierten Verbindungen, die als solche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zum Beispiel zu den Gruppen in den Verbindungen der Formel I, den physiologisch akzeptablen Salzen, den bevorzugten Bedeutungen oder der Herstellung der Verbindungen, gelten für die vorstehend definierten, erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen entsprechend.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate und Medikamente können für eine enterale oder eine parenterale Anwendung bestimmt sein und enthalten normalerweise ungefähr 0.5 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze. Die Menge an Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch akzeptablen Salzen in den pharmazeutische Präparaten und Medikamenten beträgt im allgemeinen ungefähr 0.2 bis ungefähr 1000 mg, bevorzugt ungefähr 0.2 bis ungefähr 500 mg, besonders bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg, pro Dosierungseinheit. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate und Medikamente kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch akzeptablen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen, wenn gewünscht auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, zum Beispiel Herz-Kreislauf-aktiven Arzneimitteln wie etwa Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmern oder β-Blockern, vermischt und in eine geeignete Dosierungsform und Darreichungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.

Als Trägerstoffe und Hilfsstoffe kommen organische und anorganische Substanzen in Frage, die sich zum Beispiel für eine enterale, zum Beispiel eine orale oder rektale, Applikation oder für eine parenterale Applikation, zum Beispiel eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder eine Infusion, oder für topische oder perkutane oder transkutane Applikationen eignen und mit den Verbindungen der Formel I nicht in unerwünschter Weise reagieren. Als Beispiele seien genannt Wasser, pflanzliche Öle, Wachse, Alkohole wie Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Benzylalkohole oder Glycerin, Polyole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Stearinsäure und deren Salze wie Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline, oder Mischungen davon, zum Beispiel Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie Mischungen von Wasser mit Alkoholen. Zur oralen und rektalen Anwendung dienen insbesondere Arzneiformen wie Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulate, Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien, Lösungen, vorzugsweise ölige, alkoholische oder wäßrige Lösungen, Sirupe, Säfte oder Tropfen, ferner Suspensionen oder Emulsionen. Für die topische Anwendung dienen insbesondere Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen oder Puder. Als weitere Arzneiformen kommen zum Beispiel auch Implantate und Pflaster in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch akzeptablen Salze können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Als Beispiele für Typen von Hilfsstoffen oder Zusatzstoffen, die in den pharmazeutischen Präparaten und Medikamenten enthalten sein können, seien Gleit-, Konservierungs-, Dickungs-, Stabilisierungs-, Spreng-, Netzmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Emulgatoren, Salze, zum Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und Aromastoffe genannt. Die pharmazeutischen Präparate und Medikamente können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten und/oder zum Beispiel ein oder mehrere Vitamine.

Verwendung finden die Verbindungen der Formel I und die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate und Medikamente insbesondere als Antiarrhythmika zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen unterschiedlichster Genese und speziell zur Verhinderung des arrhythmisch bedingten plötzlichen Herztodes. Beispiele arrhythmischer Störungen des Herzens sind supraventrikuläre Rhythmusstörungen wie etwa Vorhof-Tachykardien, Vorhof-Flattern oder paroxysomale supraventrikuläre Rhythmusstörungen, oder ventrikuläre Rhythmusstörungen wie ventrikuläre Extrasystolen, insbesondere aber lebensbedrohende ventrikuläre Tachykardien oder das besonders gefährliche tödliche Kammerflimmern. Sie eignen sich insbesondere für solche Fälle, in denen Arrhythmien Folge einer Verengung eines Koronargefäßes sind, wie sie beispielsweise bei Angina pectoris oder während des akuten Herzinfarkts oder als chronische Folge eines Herzinfarkts auftreten. Sie sind daher insbesondere bei Postinfarktpatienten zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes geeignet. Weitere Krankheitsbilder, bei denen derartige Rhythmusstörungen und/oder der plötzliche, arrhythmisch bedingte Herztod eine Rolle spielen, sind beispielsweise die Herzinsuffizienz oder die Herzhypertrophie als Folge eines chronisch erhöhten Blutdrucks.

Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I und die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate und Medikamente in der Lage, eine verminderte Kontraktilität des Herzens und eine geschwächte Herzkraft positiv zu beeinflussen.

Hierbei kann es sich um ein chronisch-krankheitsbedingtes Nachlassen der Herzkontraktilität handeln, wie beispielsweise bei Herzinsuffizienz, aber auch um akute Fälle wie Herzversagen bei Schockeinwirkung, zum Beispiel bei septischem Schock, hämorraghischem Schock oder kardialem Schock. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der beim septischen Schock auftretenden pathologischen Blutdruckveränderungen. Generell sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch akzeptablen Salze geeignet, die Herzfunktion zu verbessern. Speziell kann auch unter dem Einfluß der Verbindungen der Formel I bei einer Herztransplantation das Herz nach erfolgter Operation seine Leistungsfähigkeit rascher und zuverlässiger wieder aufnehmen. Gleiches gilt für Operationen am Herzen, die eine vorübergehende Stillegung der Herzaktivität durch kardioplegische Lösungen erforderlich machen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate und Medikamente generell eingesetzt werden bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems oder einer Unterfunktion oder Dysfunktion des vagalen Nervensystems, insbesondere am Herz, verbunden sind oder durch eine solche verursacht werden oder bei deren Behandlung eine Erhöhung oder Normalisierung der Aktivität des vagalen Nervensystems angestrebt wird, zum Beispiel auch einer vagalen Dysfunktion des Herzens, die als Folge einer Stoffwechselstörung wie zum Beispiel des Diabetes mellitus auftritt. Eingesetzt werden können die Verbindungen der Formel I und die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate und Medikamente auch generell bei Krankheiten, die durch Sauerstoffmangelzustände gekennzeichnet sind, und bei cerebralen Gefäßerkrankungen.

Die Dosierung der Verbindungen der Formel I oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze hängt wie üblich von den Umständen des jeweiligen Einzelfalles ab und wird vom Fachmann nach den üblichen Regeln und Vorgehensweisen angepaßt. Sie hängt zum Beispiel ab von der verabreichten Verbindung der Formel I, ihrer Wirkstärke und Wirkdauer, von der Art und Schwere des individuellen Krankheitsbildes, vom Geschlecht, Alter, Gewicht und der individuellen Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, davon, ob akut oder chronisch oder prophylaktisch behandelt wird oder davon, ob neben Verbindungen der Formel 1 weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Normalerweise kommt man bei Verabreichung an einen ungefähr 75 kg schweren Erwachsenen mit einer Dosis aus, die ungefähr 0.1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg und Tag, vorzugsweise ungefähr 1 mg bis ungefähr 10 mg pro kg und Tag beträgt (jeweils in mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann zum Beispiel in Form einer oralen oder parenteralen Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. Die Verabreichung kann auch kontinuierlich erfolgen. Insbesondere wenn akute Fälle von Herzrhythmusstörungen behandelt werden, beispielweise auf einer Intensivstation, kann die parenterale Verabreichung, zum Beispiel durch Injektion oder durch intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein. Ein bevorzugter Dosisbereich in kritischen Situationen beträgt dann ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Gegebenenfalls kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich werden, von den angegebenen Dosierungen nach oben oder nach unten abzuweichen.

Außer als Arzneimittelwirkstoff in der Humanmedizin und Veterinärmedizin können die Verbindungen der Formel I zum Beispiel auch als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen oder als wissenschaftliches Tool eingesetzt werden, wenn eine entsprechende Beeinflussung von Ionenkanälen beabsichtigt ist, oder zur Isolierung oder Charakterisierung von Kaliumkanälen. Weiterhin können sie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in in-vitro-Diagnosen von Zellproben oder Gewebsproben, Verwendung finden. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelstoffe verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Beispiel 1 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-methylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
376 mg (1 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 652 mg (2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 73 mg (1 mmol) Methylisothiocyanat für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel; Toluol/Ethanol/ Ethylacetat 8/1/1) wurden 90 mg (20%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 151–153°C (Zersetzung)
MS (ES+): 449.25 (ES = Electron Spray Ionisation)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 11.10 (s, 1H), 8.40 (q, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, 2), 3.25 (m, 2H), 2.98 (d, 3H), 2.80 (dt, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.15 (m, 2H)
Beispiel 2 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-ethylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
188 mg (0.5 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 326 mg (1 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 0.1 ml (1.1 mmol) Ethylisothiocyanat für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen und dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Zusatz von Aktivkohle filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 80 mg (35%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 138–140°C
MS (ES+): 463.23
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 11.00 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (dt, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)
Beispiel 3 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-propylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
376 mg (1 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 652 mg (2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 0.2 ml (1 .8 mmol) n-Propylisothiocyanat für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Das nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel; Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8/1/1) erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Es wurden 155 mg (33%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 119–121°C
MS (ES+): 477.15
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 11.00 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
Beispiel 4 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-isopropylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
188 mg (0.5 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 326 mg (1 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 0.1 ml (0.9 mmol) Isopropylisothiocyanat für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen und dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Zusatz von Aktivkohle filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 142 mg (60%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 145–147°C
MS (ES+): 477.25
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 11.00 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.95 (d, 6H)
Beispiel 5 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-cyclopropylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
376 mg (1 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 652 mg (2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 0.2 ml (1.8 mmol) Cyclopropylisothiocyanat für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Das nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel; Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8/1/1) erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol/Diethylether kristallisiert. Es wurden 195 mg (41%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 144–145°C
MS (ES+): 475.41
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 11.00 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)
Beispiel 6 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-cyclohexylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
376 mg (1 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 652 mg (2,0 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 0.3 ml (2 mmol) Cyclohexylisothiocyanat für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, in Methanol gelöst, nach Zusatz von Aktivkohle filtriert und mit Diethylether kristallisiert. Es wurden 230 mg (45%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 146–148°C
MS (ES+): 517.18
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 11.00 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.95-1.10 (m, 17H)
Beispiel 7 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-methylureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
376 mg (1 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 80 mg (2 mmol) Natriumhydroxid wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 180 mg (1 mmol) N-Methyltrichloracetamid für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel; Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8/1/1) wurden 25 mg (6%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 134–136°C (Zersetzung)
MS (ES+): 433.24
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 10.00 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6,20 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.78 (dt, 2H), 2.60 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.15 (m, 2H)
Beispiel 8 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-ethylureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
Eine Lösung von 46 mg (0.1 mmol) 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-ethylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid in 2 ml 0.5 M Natronlauge wurde bei 0°C mit 0.1 ml (1.16 mmol) 30 %iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Nach 1.5 Stunden bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit 100 mg Natriumsulfit versetzt und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Diethylether/Methanol umgefällt. Es wurden 19 mg (43%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 121–130°C (Zersetzung)
MS (ES+): 447.32
Beispiel 9 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-propylureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
376 mg (1 mmol) 4-(2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)ethyl)piperidin-1-sulfonamid und 160 mg (4 mmol) Natriumhydroxid wurden in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 410 mg (2 mmol) N-(n-Propyl)trichloracetamid für 10 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/2 M Salzsäure gegossen und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel; Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8/1/1) wurden 65 mg (14%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 140–142°C
MS (ES+): 461.2
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 9.80 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1.08 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
Beispiel 10 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-isopropylureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
Eine Lösung von 48 mg (0.1 mmol) 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-isopropylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid in 2 ml 0.5 M Natronlauge wurde bei 0°C mit 0.1 ml (1.16 mmol) 30 %iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit 100 mg Natriumsulfit versetzt und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Diethylether umkristallisiert. Es wurden 21 mg (45%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 152–154°C
MS (ES+): 447.32
Beispiel 11 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-cyclopropylureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid
Eine Lösung von 96 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(1-(3-cyclopropylthioureidosulfonyl)piperidin-4-yl)ethyl)benzamid in 2 ml 0.5 M Natronlauge wurde bei 0°C mit 0.2 ml (1.16 mmol) 30 %iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Nach 1 Stunden bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 mg Natriumsulfit versetzt und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und chromatographisch (Kieselgel; Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8/1/1) gereinigt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurden 30 mg (32%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Schmp.: 138–139°C
MS (ES+): 459.44
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 9.70 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
Pharmakologische Untersuchungen
1) Wirkung auf die Aktionspotentialdauer am Papillarmuskel des Meerschweinchens
ATP-Mangelzustände, wie sie während einer Ischämie in der Herzmuskelzelle beobachtet werden, führen zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer. Sie gelten als eine der Ursachen für sogenannte Reentry-Arrhythmien, die den plötzlichen Herztod verursachen können. Die Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen durch das Absinken des ATP-Spiegels gilt hierfür als ursächlich (ATP = Adenosintriphosphat). Zur Messung des Aktionspotentials am Papillarmuskel des Meerschweinchens wurde eine Standard-Mikroelektroden-Technik eingesetzt.
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet, die Herzen entnommen, die Papillarmuskeln herausgetrennt und in einem Organbad aufgehängt. Das Organbad wurde mit Ringerlösung (136 mmol/l NaCl, 3.3 mmol/l KCl, 2.5 mmol/l CaCl₂, 1.2 mmol/l KH₂PO₄, 1.1 mmol/l MgSO₄, 5.0 mmol/l Glucose, 10.0 mmol/l 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin-4-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH-Wert eingestellt auf 7.4 mit NaOH) durchspült und mit 100% Sauerstoff bei einer Temperatur von 37°C begast. Der Muskel wurde über eine Elektrode mit Rechteckimpulsen von 1 V und 1 ms Dauer und einer Frequenz von 1 Hz angeregt. Das Aktionspotential wurde durch eine intrazellulär eingestochene Glas-Mikroelektrode, die mit 3 mol/l KCl-Lösung gefüllt ist, abgeleitet und registriert. Das Aktionspotential wurde mit einem Verstärker von Hugo Sachs (March-Hugstetten, Deutschland) verstärkt und mittels eines Computers gespeichert und ausgewertet. Die Dauer des Aktionspotentials wurde bei einem Repolarisierungsgrad von 90% (APD₉₀) bestimmt. Die Aktionspotentialverkürzung wurde nach einer Equilibrierungszeit von 30 Minuten durch Spülen des Papillarmuskels mit einer hypoxischen Lösung hervorgerufen. Hierbei wurde die Glucose entfernt, der NEPES-Puffer durch PIPES-Puffer (Piperazin-1,4-bis-(2-ethansulfonsäure)) ersetzt, der pH-Wert auf 6.5 eingestellt und die Begasung mit 100% Stickstoff durchgeführt. Dies führte nach einer Dauer von 60 Minuten zu einer deutlichen Verkürzung der APD₉₀. Nach dieser Zeit wurde die Substanz in Form einer Stammlösung in Propandiol zugegeben, so daß die Konzentration der Substanz in der Badlösung 2 μmol/l betrug. Nach weiteren 60 Minuten wurde die Wiederverlängerung des Aktionspotentials registriert. In der folgenden Tabelle wird die insgesamt nach Hypoxie und Substanzzugabe resultierende Verkürzung des APD₉₀-Wertes in Prozent angegeben, das heißt die nach der Substanzzugabe noch verbleibende prozentuale Verkürzung der APD₉₀ unter Hypoxie, wobei 100% dem APD₉₀-Wert unter hypoxischen Bedingungen vor der Substanzzugabe und 0% dem APD₉₀-Wert unter normoxischen Bedingungen bei Versuchsbeginn entspricht.

Substanz	Verbleibende Verkürzung der APD₉₀ unter Hypoxie in Prozent
Beispiel 1	80%
Beispiel 2	82%
Beispiel 3	67%
Beispiel 4	54%
Beispiel 7	68%
Beispiel 8	54%

Die erhaltenen Werte belegen die normalisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf eine hypoxisch verkürzte Aktionspotentialdauer.
2) Wirkung auf hSUR1/hKir6.2-transfizierte CHO-Zellen (hypoglykämische Wirkung)
Der Wirkmechanismus blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe wie zum Beispiel des Glibenclamids ist in groben Zügen aufgeklärt. Zielorgan dieser Verbindungen ist die β-Zelle des Pankreas, wo sie ATP-sensitive Kaliumkanäle blockieren und durch eine Beeinflussung des elektrischen Potentials der Zellmembran eine Freisetzung des blutzuckersenkenden Hormons Insulin herbeiführen.
Pankreatische ATP-sensitive Kaliumkanäle setzen sich molekularbiologisch aus dem Sulfonylharnstoff-Rezeptor SUR1 und dem einwärts gleichrichtenden Kaliumkanal Kir6.2 zusammen (Inagaki et al., Science 270, 1166–1170 (1995); Inagaki et al., Neuron 16, 1011–1017 (1996)). Eine hypoglykämische Verbindung wie zum Beispiel Glibenclamid bewirkt durch Bindung an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor eine Depolarisation der Zellmembran, die zu einem vermehrten Einstrom von Calciumionen und im Gefolge davon zu einer Insulinfreisetzung führt. Das Ausmaß dieser Depolarisation der Zellmembran, das durch die erfindungsgemäßen Substanzen verursacht wird, wurde an CHO-Zellen untersucht, die mit den klonierten Komponenten humaner pankreatischer ATP-sensitiver Kaliumkanäle, hSUR1 und hKir6.2, transfiziert und durch Vorbehandlung mit Diaxozid, einem Öffner von ATP-sensitiven Kaliumkanälen, aktiviert wurden. Die Wirkstärke einer Substanz auf das Membranpotential dieser transfizierten und aktivierten CHO-Zellen ist ein Maß für das blutzuckersenkende Potential dieser Substanz.
Die CHO-Zellen, die eine stabile Expression von humanen SUR1 und Kir6.2 zeigten, wurden am Tag vor der Messung in 96-Well-Mikrotiterplatten ausgesät. Am Tag der Messung wurden die Mikrotiterplatten dreimal mit PBS (physiologischer Pufferlösung) gewaschen. Beim letzten Waschschritt verblieben 90 μl in jedem Well. Anschließend wurden die Zellen mit dem Fluoreszenzfarbstoff DiBACa (Molecular Probes, Portland, OR, USA) durch Zugabe von 90 μl einer 10-mikromolaren Lösung von DIBAC₄ in PBS sowie von 90 μl einer 400-mikromolaren Lösung von Diaxozid in PBS in jedes Well beladen. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten bei 37°C wurden die Mikrotiterplatten dann in einen Fluorescent Microtiter Plate Reader (FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) transferiert. Die Zellen wurden mittels eines Argon-Lasers (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, USA) bei einer Wellenlänge von 488 nm angeregt und die Fluoreszenz-Emission über eine CCD-Kamera gemessen. Die Messung des Membranpotentials begann nach 4 Minuten durch Zusatz von 20 μl einer Lösung der Substanz oder der Kontroll-Lösung in jedes Well, wobei alle 20 Sekunden die resultierende Fluoreszenz-Emission über einen Zeitraum von 20 Minuten gemessen wurde. Die angeführten Daten sind Mittelwerte aus mindestens 4 Experimenten.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

(1) Zum Vergleich wurde als Beispiel für eine Substanz mit hypoglykämischer Wirkung die Wirkung von Glibenclamid bestimmt.

Die gefundenen Werte belegen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine oder eine nur geringe blutzuckersenkende Wirkung aufweisen.
3) Wirkung auf den Koronarfluß unter hypoxischen Bedingungen am Meerschweinchenherz
Bekanntermaßen führt ein Sauerstoffmangel in Koronargefäßen zu einer reflektorischen Dilatation der Gefäße, um den Sauerstoffmangel zu kompensieren. Hierbei spielt der vaskuläre KATP-Kanal (SUR2B/Kir6.2) eine wichtige Rolle. Seine Öffnung führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran der glatten Muskelzelle und im Gefolge zu einem verminderten Calcium-Einstrom, wodurch eine Dilatation des Gefäßes resultiert. Eine Blockade des vaskulären KATP-Kanals hemmt die Weitstellung des Gefäßes und damit die Adaption des Koronarflusses unter hypoxischen Bedingungen. Als Testmodell für die Bestimmung des Koronarflusses diente ein nach Langendorff isoliert perfundiertes Meerschweinchenherz.
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde rasch entnommen und an der Aorta kanüliert. Nach der Kanülierung wurde das Herz in einer Langendorff-Apparatur in der Perfusionslösung aufgehängt und ein Latex-Ballon in den linken Ventrikel eingeführt. Der Koronarfluß wurde mit einem Flow Transducer, Typ E, von Heilige (Freiburg, Deutschland) aufgezeichnet. Das Herz wurde mit einem konstanten Druck von 55 mm Hg perfundiert. Hypoxie wurde ausgelöst, indem die Begasung von 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid (= Normoxie) auf 20% Sauerstoff/75% Stickstoff/5% Kohlendioxid verändert wurde. Bei der Kontrolle, d. h. ohne Zusatz einer Testsubstanz zum Perfusat, betrug der Koronarfluß bei Normoxie 7.9 ml/Minute und stieg unter hypoxischen Bedingungen auf 15.0 ml/Minute an. Die Testsubstanzen wurden dem Perfusat 10 Minuten vor Beginn der Hypoxie zugegeben und lagen in der angegebenen Konzentration vor. Angegeben wird der Koronarfluß unter hypoxischen Bedingungen in Prozent des Koronarflusses der Kontrolle unter hypoxischen Bedingungen. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte aus Messungen an 3 Herzen.

(1) Zum Vergleich wurde als Beispiel für eine Substanz mit starker Wirkung auf den vaskulären KATP-Kanal die Wirkung von Glibenclamid bestimmt.

Die gefundenen Werte belegen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine geringe Wirkung auf den vaskulären KATP-Kanal haben.

Claims

Verbindung der Formel I,
in der A für CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-CH₂-CH₂ steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R(1) für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei die (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppen einfach oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können und die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl und -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können; R(2) und R(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy stehen, wobei die Gruppen (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze, wobei R(1) nicht für n-Propyl, n-Hexyl oder Cyclohexyl stehen kann, wenn gleichzeitig A für CH₂-CH₂ steht, X für Sauerstoff steht und die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe für 5-Chlor-2-methoxyphenyl steht.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X für Schwefel steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X für Sauerstoff steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin A für CH₂-CH₂ steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R(1) für (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin die die Gruppen R(2) und R(3) tragende Phenylgruppe eine 2-(C₁-C₄)-Alkoxy-5-halogenphenylgruppe ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch akzeptablen Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperidinsulfonamid der Formel III,
in der A, R(2) und R(3) die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base und einem R(1)-substituierten Isothiocyanat oder einem R(1)-substituierten Isocyanat oder einem N-R(1)-substituiertem Trichloracetamid umgesetzt wird oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X für Sauerstoff steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der X für Schwefel steht, entschwefelt wird.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch akzeptablen Salze und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel I
in der A für CH₂, CH₂CH₂ oder CH₂-CH₂-CH₂ steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R(1) für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei die (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppen einfach oder mehrfach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können und die Gruppen (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl und -(C₁-C₃)-Alkyl-(C₃-C₇)-Cycloalkyl einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können; R(2) und R(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy stehen, wobei die Gruppen (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy einfach oder mehrfach durch Fluor substituiert sein können; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, Herzkrankheiten, Arrhythmien, des Kammerflimmerns, des plötzlichen Herztodes, einer verminderten Kontraktilität des Herzens, Ischämien des Herzens, koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Herzhypertrophie oder einer vagalen Dysfunktion des Herzens, oder für die Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen am Herzen.
Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 10, und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arrhythmien, des Kammerflimmerns oder des plötzlichen Herztodes.