DE1793592B2 - Substituierte phenylessigsaeuren und deren salze sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenyiessigsäuren, ihre Salze und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Vorstehend genannte Verbindungen sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun festgestellt wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflamrnatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wäßriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, ar.hritischen und anderen entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit läßt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-ödem der Ratte nachweisen.

Außerdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290- 300 πιμ zu absorbieren und sind

fts daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 mu. durchlassen.

in den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri bis R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl- oder tert-Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste als R₁ bis R₄ sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste; die Substituenten Ri bis R₄ als Halogenatome bedeuten Chlor-, Fluor- oder Bromatome.

Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(H)

in welcher Ri bis R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme um und setzt gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei. Diese kann gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer organischen oder anorganischen Base umgewandelt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol, ferner können auch Äthylenglykol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels mindestens eines Äquivalents eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonats oder Erdalkalimetallhydroxydes, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.

Nach einem zweiten Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel UI,

CH₂-COOR₅

(HD

in welcher

A Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesondere einen niederen Alkanoylrest und

R5 einen niederen Alkyl- oder einen Aralkylrest,

insbesondere den Benzylrest bedeutet, und

Ri bi:> R4 die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicar-

bonat, einem Erdaikalimetallhydroxyd oder einem basischen Ionenaustauscher in der Wärme umsetzt, oder falls A Wasserstoff und R₅ der Benzylrest ist, den Benzylrest durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel 5 eignen sich für die Hydrolyse besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, ferner Äthylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z.B. bei oder wenig unterhalb des Siedepunkts des Reaktionsgemisches mittels mindestens eines Äquivalents einer Base vollzogen. Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mäßig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol durchgeführt _IS

Nach einem dritten Verfahren gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Forme! IV,

CH₂-CN

(IV)

worin Ri bis R* und A die oben angegebene Bedeutung hnben, mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem wasserhaltigen lösungsmittel in der Wärme umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol, ferner Äthylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels mindestens zwei Äquivalenten eines AlkaürnciaUhydroxyds, insbesondere von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die als lAryl-2-indolinone, 1 -Aryl-oxindole oder Lactame der 2-Arylamino-phenylessigsäuren bezeichnet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. analog der des bekannten 1-Phenyl-2-indolinons aus den entsprechend unsymmetrisch substituierten Diphenylaminen durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-N-phenyl-acetaniliden und Erhitzen der letzteren mit Aluminiumchlorid auf Temperaturen um 160° oder durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol bei 100—150°. Eine Anzahl von entsprechend der Definition für Ri bis H₄ substituierten Diphenylaminen ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar, z. B. nach der von A. W. Chapman, J.Chem. Soc. 1929, 569-572, beschriebenen Methode durch Erhitzen von N,O-Diaryl-iminoeütern und Hydrolyse der durch Umlagerung entständenen Ν,Ν-Diarylamide, oder nach der von R. B. M ο f f e t ei al, J. Am. Chem. Soc. 82, 1605 (I960) verwendeten Miethode, ausgehend von gegebenenfalls substituierten o-Chlor- oder o-Brombenzoesäuren und substituierten Ariilinen und Decarboxylierung der entstandenen o-Anilino-benzoesäuren.

Eine besonders günstige Methode zui Herstellung von entsprechend der Definition von Ri bis R4

30

40

45

55 substituierten Diphenylaminen ist die Methode von GoIdberg, Ber. 40, 4541 (1907), wonach man ein gegebenenfalls substituiertes Acetanilkl mit einem entsprechend der Definition von R₄ substituierten Brombenzol umsetzt

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einer niederen Alkylgruppe als R5 und einer Acylgruppe als A können z. B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanoverbindungen in Iminoäther-hydrochloride und Zersetzen der letzteren mit Wasser erhalten werden.

Sie können aber auch ausgehend von den Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man diese in der bekannten Weise mit Alkylierungsmitteln, wie Diazoalkanen oder Dialkylsulfate« behandelt

Die niederen Alkyl- und Arclkylester der allgemeinen Formel III können auch durch andere bekannte Veresterungsverfahren erhalten werden, z. B. nach dem N,N-Dimethylformamid-dineopenty!-acetalverfahren, von H. Büchi, K.Steen und A. Eschenmoser in Ang. Chemie 75 (1963), 1176, oder mit Thionylchlorid bei -10³ in absolutem Alkyl- oder Aralkylalkohol nach Brenner (HeIv. Chim. Acta 34 [195311114).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden z. B. durch Umsetzung von «-Halogen-N-arylo-toluidinen oder -toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. «-Chlor-o-toluidine oder Λ-Chlor-o-toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen der letzteren rnit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für Ri bis R4 substituierten o-Arylamino-benzylalkoholen sind einzelne Vertreter bekannt und weitere z. B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestern mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Methanol oder Natriumborhydrd und Lithiumbromid in DiäthylenglykoJ-dimethyläther erhältlich. Die N-Aryl-anthranilsäuren können I. B. Hin Liüiiumaiuj.iiiiiuinnyurid reduziert werden.

Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äußerlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen, insbesondere eine lokalanästhetiüche Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diethanolamin, Diäthylaminoäihanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel 1 oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 50 und 1500 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25 —300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

'f

Doseneinheiisformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen *. % und 90% einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Sabes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärk? oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthy- lenglykolen mit geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö sungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombina tion einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundläge bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder ?ines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein was serlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5—5%, gegebenen falls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wäßriger Lösung.

Der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielbare anwendungstechnische Fortschritt ist aus den nachfolgenden pharmakologischen Versuchsergebnissen ersichtlich.

Die geprüften Verbindungen sind numeriert, wobei die Nummer, die chemische Konstitution und das entsprechende Beispiel sus folgender Tabelle 1 hervorgehen.

Tabelle I

O > CH, COOX

\i K.

R,

K \

I	_-( I	l-C	H,	6-Cl	Il	Il
	2-CI	Ii		fi-C'l	Il	Il
	:-ci	Il		6-CH	> II	\
1	η Cl	Il		ΜΊ	( I

IWi- - pul

Nr	R,	R,	R..	Ra	X	Bei spiel
5	2-CI	3-CH3	H	H	H	16
6	2-CI	4-CH3O	6-Cl	H	H	18
7	2-CH,	3-CH3	H	H	H	13
8	2-CH3	3-Cl	H	H	H	5
9	2-CH,	H	6-CH3	H	H	6
K)	2-C,Hs	6-C2H5	H	H	H	19
11	2-CI	H	6-Cl	H	Na	20

12 Vereleichssubstanz N-(2,3-Dimethylanilino)-anthranilsäure, beschrieben in der DT-AS 11 86073

Die obigen Verbindungen wurden auf ihre ar.tiinflam-

matorische und antinociceptive Wirksamkeit geprüft.

unter Verwendung der folgenden Versuchsanordn::n-

gen:

Antünflammatorische Aktivität
(Kaolinpfotenödem. Ratte)

Methode:
,ο HeIv. Physiol.Acta 25, Seiten 156-159,1967

Durch subplantare Injektion von 0,05 ml einer 25%igen Kaolinsuspension wird ein lokales, entzündliches ödem ausgelöst, dessen Intensität nach 4 Stunden

is volumetrisch bestimmt wird. Die Prüfsubstanzen werden 60 Minuten vor der Kaolininjektion peroral verabreicht. Durch graphische Interpolation nach Miller und Tainter wird diejenige Dosis einer Prüfsubstanz ermittelt, welche im Vergleich zu einem unbehandelten Kontrollkollektiv die Pfotenschwellung um 50% reduziert. Die Prüfsubstanzen werden in 3 verschiedenen Dosen verabreicht. Die Untersuchung einer Prüfsubstanz erfolgt an wenigstens 15 Tieren.

Antinociceptive Aktivität
(Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test.Maus)

Methode:
Proc.Soc. Exp. Biol. NY. 95. Seiten 729-731,1957

Durch i. p. Injektion von 0,2 ml eine· 0,025%iger Phenyl-p-Ben/ochinon-Lösung wird eine antinocicepti ve Reaktion (Writhing-Bewegungen) ausgelöst. Die Zahl der Writhing-Bewegungen wird während IC Minuten nach Injektion des Reizstoffes gezählt. Die Prüfsubstanzen werden peroral 60 Minuten vor deir Reizstoff appliziert. Durch graphische Interpolator nach Miller und Tainter wird diejenige Dosis einei Prüfsubstanz ermittelt, welche im Vergleich zu cinei unbehandelten Kontrollgruppe die Zahl der Writhing Bewegungen um 50% vermindert. Die Prüfsubstanzer werden in 3 verschiedenen Dosen verabreicht. Die Untersuchung einer Prüfsubstanz erfolgt an wenigsten: 15 Tieren.

Die Prüfrcsuliate gehen aus folgender Tabelle .

abelle 2

r. (Tabelle 1)	Kaolinpfotenödcm,	Phcnvl-p-Bcn/.o-
:r geprüften	Ratte	chinon. Writhing
erbindung	DF.io mg/kg p. o.	lest. Maus
		DEw mg/kg ρ. ο
1	24,0	40,0
2	1.3	24,0
3	8,0	46,0
4	18,0	60,0
5	4,0	30,0
6	26,0	60,0
7	24.0	50.0
8	5,5	20.0
9	7,0	42,0
IO	38,0	46.0
η	1,2	4.3

63,0

100.0

Ergebnis

Die 11 erfiridungsgemäßen Verbindungen sind in beiden Testen wesentlich wirksamer als die bekannte Verbindung Nr. 12. Besonders wirksam sind die Verbindungen Nr. 2,3,5,8,9 und 11.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutischer Zusammensetzungen derselben. Die Temperaturen sind in Ctlsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure

A. N-Phenyl^.ö-dichlor-S-methylanilin

7 g 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-benzoesäure [alternativ bezeichnet als N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilsäure] werden während 2 Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung mit 5 ml 2 n-Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Pheny'.-2,6-dichlor-3-methylanilin (alternativ bezeichnet als 2.6-Dichlor-N-phenyl-m-toluidin) als gelbes öl erhalten wird, Kp. 115-120°/0,001 Torr.

Alternativ kann das vorstehende N-Phenylanilin auch analog dem in Beispiel 4.3 A angegebenen Verfahren aus N-Acetyl-2,6-d3chlor-3-methylanilin (Smp. 179—181° aus Eisessig und Wasser) hergestellt werden.

B. N-Chloracetyl-N-phenyl^-dichlor-

3-methylanilin

4 g N-Phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluß gekocht Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 50° eingedampft Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat-Äther 1 :1 gelöst Diese Lösung wird mit 10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft Das Produkt das auch als N-Phenyl-2^',6'-trichlor-aceto-m-toluidid bezeichnet werden kann, kristallisiert aus Cyclohexan. Smp. 117—118°.

C 1 -(Z6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon

4 g. N-Chloracetyl-N-phenyl-ZS-dichlor-S-methylanilin und 4 g Aluminiumchlorid werden gui durchgemischt und 2 stunden auf 160" erhitzt. Die Schmelze wird

abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 1-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon siedet bei 128-130°/0,001 Torr. Das erhaltene Öl, welches beim Stehen kristallisiert schmilzt bei 129— 132' .

D. 2-(2,6-Oichlor-3-meihylanilino)- phenylessigsäure

Eine Lösung von 40 g 1-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-2-indolinon in 280 ml 1 η-Natronlauge und 420 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer Badtemperatur von 40^r unter 11 Torr abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wüßrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äußerer Kühlung auf 5^C abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2 n-Salzsäure zu. bis der pH der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt sie bei 146—149'.

Beispiel 2

2-(3-Trifluormeihylanilino)-phen\!essigsäure Beispiel 2.1.

Hydrolyse des Nitrils A. 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol

Zu einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 160 ml wasserfreiem Diäthyier.glykoldimethyläther werden 8,7 g Lithiumbromid zugesetzt. Man rührt die Mischung >/j Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 14,8 g 2-(3-Trifluormeihy!anilino)-benzoesäure-methylester [alternativ bezeichnet als N-(a.ttA-Trifluor-rn-to!yl)-anthranilsäure-methylester'| in 40 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther tropfenweise zugesetzt Anschließend erhitzt man 3 Stunden auf 100°, kühlt ab und gießt auf eine Mischung aus 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach kurzem Rühren extrahiert man das ausgeschiedene öl mit 300 ml Äthylacetat Die Athylacetatlösung wird mit 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft Der Rückstand wird mit einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert Der 2-(3-Trifluormethyianilino)-benzylalkohol [alternativ bezeichnet als o-{ix/tA-Trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol] siedet bei 127-129°/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.

Nach einer alternativen, zweiten Methode werden 9,97 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Äther suspendiert und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äußerer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 36.8 g 2-(3-Trifluormcthylanilino)-benzoesäure-methyiester in Ί40 mi absolutem

709 524/493

Äther langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Wasser, 10 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol als gelbes öl erhalten, Sdp. 130-131 7 0,001 Torr.

Für die obige Reduktion kann auch Natriumborhydrid benutzt werden.

Nach einem dritten, alternativen Verfahren wird die freie Benzoesäure mit Lithium-Aiuminium-Hycrid reduziert (vgl. dazu Beispiel 4.4 A).

B. N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-

benzylchlorid

Eine Lösung von 23 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 40° eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat-Äther 1 : 1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein helles öl, das aus Äther-Petroläther kristallisiert. Das erhaltene Produkt [alternativ benannt als a-Chlor-N-^A.a-tnfluor-rn-tolylJ-aceto-o-toluidid] schmilzt bei 83-85°.

C. N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-

phenylacetonitril

Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumcyanid in 20 ml Dimethyisulfoxyd wird bei 40° unter Rühren eine Lösung von 11,6 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-benzylchlorid in 60 ml Dimethyisulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 40° nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 40° gerührt, auf 10° abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 200 ml 6 η-Salzsäure und anschließend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Das als gelbes öl zurückbleibende Produkt [alternativ benannt als a-Cy- ano-N-(<x^x-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid] kann direkt weiterverarbeitet werden.

D. 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

9,5 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril werden in 100 ml Äthanol und 9OmI 1 η-Natronlauge gelöst Die Lösung wird über Nacht am Rückfluß erhitzt Man kühlt ab und engt unter 11 Torr bei 40" auf ca. 70 ml ein. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, diese Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 n-Salzsäure angesäuert Man schüttelt mit 50 ml Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr ohne zu erwärmen ein. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Petroläther. Nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther schmilzt die 2-{3-Trifluormethylanilino)-phenyIessigsäiire [alternativ benannt als o-fa^a-Trifluor-m-toiuidinoJ-phenylessigsäure] bei 112—114°. Die Ausbeute beträgt 35% der Theorie.

Beispiel 2.2

Hydrolyse des Äthylesters

Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-(3-trif!uormelhyl·

s anilino)-phenylacctonitril in 550 ml absolutem Äther und 375 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß auf 0—5° abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstofl eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht übersteigen

ίο soll. Anschließend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann läßt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 40° Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst

is man in 140ml Wasser, überschichtet mit 150ml Äther und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß aul dem Dampfbad. Anschließend kühlt man ab, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther. Die vereinigten Ätherlösun-

zo gen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolonne im Hochvakuum fraktioniert. Der N-Acetyl-2-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäure-äthylester siedet bei 110-115°/0,001

:s Torr.

Eine Lösung von 16,4 g N-Acctyl-2-(3-trifluormethyianilino)-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95%igem Äthanol und 67 ml 2 η-Natronlauge wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann destilliert man

.to das Äthanol unter 11 Torr bei 40° ab und extrahiert die verbleibende wäßrige Lösung mit 40 ml Äther. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0—5° abgekühlt und mit 2 η-Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene

^ öi wird in 200 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr ein, ohne zu erwärmen. Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die 2-(3-Tnfluorrnethylanilino)-phenylessigsäure aus,

-to Smp. 112-114°.

Beispiel 3

2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

A.2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylchlorid

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzyialkohol (hergestellt wie in Beispiel 2 A.) in

70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden am Rückfluß erhitzt Dann wird die Lösung bei ca. 40° unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in 40 ml Benzol aufgenommen und nochmals eingeengt Dann nimmt man den Rückstand

mit 200 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das übrigbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 120°/0,001 Torr. Das

2-(2-Chlor-5-trifluormethylannino)-benzylchlorid läßt sich aus Petroläther kristallisieren, Smp. 50—51°. Die Ausbeute beträgt 32% der Theorie.

B.2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethyisulfoxyd wird auf 40° erwärmt Dann wird unter Rühren eine Lösung von 33 g 2-(2-Chlor-5-triflu-

ormethylanilino)-benzylchlorid in 15OmI Dimuthylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40' nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40° und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml F.ssigester extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 n-Sal/saure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Das 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril siedet bei 122-126°/0,01 Torr und kann aus Petroläther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren liegt der Smp. bei 58 — 59°. Die Ausbeute beträgt 74% der Theorie.

C.2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 18,4 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethyl· anilino)-phenylacetonitril in 120 ml 1 η-Natronlauge und 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äther extrahier:. Die wäßrig-alkalische Phase wird sodann bei 5° mit 2 η-Salzsäure angesäuert unJ das ausgefallene öl in Äther aufgenommen Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 94 — 96°; Ausbeute 55% der Theorie.

Man kann die Verseifung auch mit Kaliumhydroxid in n-Butanol durchführen.

Beispiel 4
2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure

Beispiel 4.1
Hydrolyse der Niederalkylester

A. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-

methylester

Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichioranilino)-phenylessigsäure (Smp. 156 — 158°) in 150 ml absolutem Äther läßt man langsam 100 ml 2%ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml 1 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat und unter 11 Torr bei 40° eingeengt Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Petroläther. Der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methylester schmilzt bei 101 — 102°.

Analog erhält man 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-äthylester.Smp. 50—52°.

B. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 1 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methylester in 20 ml Methanol und 5 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt Man engt am Vakuum zur Trockne ein, verdünnt mit 70 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung mit 20 ml Äther. Die wäßrige Lösung wird mit 21.-Salzsäure angesäuert, das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr kalt eingeengt. Die 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure kristallisiert aus Äther-Petroläther, Smp. 156-158 .

In gleicher Weise kann man den 2-(2,6-Dichloranilino)-pheny lessigsiiure-a thy lester verseifen.
Alternativ kann auch wie folgt verfahren werden:
In einem Rundkolben wird eine Lösung von 0,5 g 2 (2,b-Diehloranilino)-phenylessigsäure-methylester in 40 ml 75%igem Äthanol mit 12 g eines feinkörnigen stark basischen Anionenaustauschers (Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat) in der OH-Form 15 Stunden bei 50 gerührt. Dann filtriert man ab. Den Rückstand suspendiert man in 20 ml Wasser und säuert bei 5° mit 1 η-Salzsäure an. Man setzt 30 ml Äther zu, schüttelt und trennt die Ätherlösung ab. Man wäscht die Ätherlösung mit 10 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr kalt zur Trockne ein. Aus Äther-Petroläther kristallisiert die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 156—158°. Die Ausbeute beträgt 45% der Theorie.

Beispiel 4.2
:; Reduktive Spaltung des Benzylesters

A. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylcssigsäure-

benzylester

Eine Lösung von 2,96 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phe-

ic nylessigsäure, 1.2 g absolutem Benzylalkohol und 3 g Dimethylformamid-dineopentylacetal in 40 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff während 55 Stunden gerührt. Dann wird unter 12 Torr das Methyienchlorid abdestilliert. Man verdünnt mit 50 ml

^ Äthylacetat, extrahiert die Lösung mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand Chromatographien man an 60 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit Diäthyläther/

Petroläther 7 :3, enthalten den reinen 2^(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-benzylester. Die Ausbeute beträgt 30% der Theorie.

Der obengenannte Ester kann auch wie folgt erhalten werden:

ν Zu 40 ml absolutem Benzylalkohol läßt man bei — 10° unter gutem Rühren und Einleiten von Stickstoff 6 ml Thionylchlorid zutropfen. Nach 5 Minuten wird bei -,0° eine Lösung von 236 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 10 ml absolutem Ben zylalkohol zugetropft. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur und gießt auf Eis. Man extrahiert das ausgefallene öl mit 100 ml Äther. Den Ätherauszug wäscht man mit 10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über

Natriumsulfat und dampft die ÄtherJösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 90 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 1 und 2, eluiert mit Äther/Petroläther 1:1, enthalten den reinen 2-{2,6-Dichloranilino)- phenylessigsäure-benzylester. Die Ausbeute beträgt 48% der Theorie.

B. 2-(2,6- Dichloranilinc)-phenylessigsäu»-e

1,2 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-benzyl-

f*5 ester werden in 50 ml Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 0,2 g 5%iger Pd-Kohle bei Niederdruck und

Raumtemperatur hydriert. Nach 1V« Stunden ist die Hydrierung beendet Der Katalysator wird abfiltriert

und das Filtrat unter 11 Ton bei Raumtemperatur /ur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird ;iu Äther i'etroläthcr umkristallisiert, die erhaltene 2-(2,6-I)i chloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei l'ib— 158 . Die Ausbeute betragt 67% der Theorie.

Beispiel 4.3
(Verfahren analog Beispiel 1)

A. N-Phenyl-2.6-dichloranilin

7 g 2-(2,b-Dichloranilino)-benzoesäure [alternativ be zeichet als N-(2,6-Dichlorphenyl)-anthranilsüure] werden während 2 Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung mit 5 ml 2 n-Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mil Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-2,b-dichloranilin (alternativ bezeichnet als 2,6-Dichlor-N-phenylanilin) als gelbes öl erhalten wird. Kp. 109-11 Γ/0.003 Torr Alternativ erhält man N-Phenyl-2,6-dichloranilin auch nach folgendem Verfahren:

Zu einer Lösung aus 81 g 2,6-Dichlor-anilin in 30 ml Eisessig läßt man langsam 40 ml Aeetylchlorid /uiropfcn. Dann erhitzt man die Lösung auf dem Wasserbad, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist. Man kühlt ab auf Raumtemperatur und gießt die Mischung auf Eis. Man filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Eisessig um. Das N-Acetyl-2,b-di- chloranilin schmilzt bei 180—181". Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.

15 g N-Acetyl-2,6-dichioraniiin werden in 150 ml Brombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rückfluß, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rück stand extrahiert man mit 200 ml Äther. Man filtriert die Ätherlösung durch ein Filterhilfsmittel auf Basis Diatomeenerde und engt unter 11 Torr zur Trockne ein Dann löst man den Rückstand in 60 ml 10%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und erhitzt die Lösung während 3 Stunden am Rückfluß. Hierauf engt man die Lösung unter 1! Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit iOml Wasser und extrahiert mit 100ml Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt und mit 2OmI Wasser extrahiert Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das N-PhenyI-2,6-dichloranilin siedet bei 115°/0,01 Torr als gelbes ÖL Die Ausbeute beträgt 43% der Theorie.

B. N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichloranilin

4 g N-Phenyl-2,6-dichloranilin werden mit 40 mi frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluß gekocht Die dunkle Lösung wird dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50° eingedampft Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat/Äther 1 : 1 gelöst Diese Lösung wird mit 10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist rohes N-Chloraceiyl-N-phenyl-2,6-dichloranilin. welches nach dem Kristallisieren aus Äthanol bei 143-144° schmilzt.

C I (2.6-Dichlorphenyl)-2 indolinon

4 g N-Chloracctyl-N-pheiiyl-2,6-dichloranilin und 4 g Aluminiumchlorid weiden gut durchgemischt und 2 s Stunden auf IbO erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgelallene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die C'hloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. lu Der Rückstand wird destilliert. Das i-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon siedet bei 124—126 70,001 Torr. Ils kristallisiert beim Stehen, schmilzt bei 126— 127" und ist aus Methanol kristallisiL-rbar.

D. 2 (2.h-Dichloranilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 38.3 g 1 (2,b-Dichloranilino)-2-indo Imon in 280 ml I η-Natronlauge und 470 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Losung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer

:l. Badtemperatur von 40° im Vakuum abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äußerer Kühlung auf j abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2 n-Salzsäu-

:, re zu. bis der pH der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätheriüsung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinig;.

; über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein geengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz -on Petrolälher die 2-(2,6-Dichloranilino) phenylessigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther/Petroläihcr

'-5 schmilzt sie bei 156- 158".

Beispiel 4.4 (Verfahren analog Beispiel 3)

A. 2-(2.6-Dichloranilino)-benz\ !alkohol

2-(2.6-Dichloraniiino)-benzyialkohol kann anaiog Beispiel 2.1.A oder alternativ nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

Zu 30 g Lithium-Aiuminium-Hydrid in 50 ml absok;

-i- lern Tetrahydrofuran wird bei 5—15° eine Suspension von 65 g 2-(2.6-Dichloranilino)-benzoesäure in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird >/: Stunde bei 5°. 1 Stunde bei 25' und 3 Stunden am Ruckfluß gerührt und anschließend cei

so 0—5° mit 30 ml 15%iger Natronlauge und 90 ml Wasser vorsichtig tropfenweise versetzt Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische Lösung von dem kristallinen Niederschlag abgenutscht und dieser mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.

Die vereinigten Lösungen werden eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen und mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt 44,4 g eines dunkelbraunen Öls, das aus Äthyläther/Petroläther kristallisiert. Der

do 2-(2,6-DichIoranilino)-benzyla!kohol schmilzt bei 110-112°.

B.2-(2,6-Dichloraniiino)-phenyIessigsäure

Analog Beispiel 3 erhält man das 2-{2,6-Dichloranili-(>s no)-benzylchlorid (gelbes öl) und daraus das 2(2,6-Dich!oranilino)-phenylacetonitril (Smp. 71 — 72°: umkristallisiert aus Diäthyläther/Petroläther), das hydrolytisch in die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure.

Smp. 156-158°
wandelt wird.

(aus Diäthyläther-Petroläther) umge-

Beispiel 5

2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure A.2-(2-Methy]-3-chlcranilino)-benzylchlorid

Zu 30 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5—15° eine Suspension von 61 g 2-(2-Methyl-3-chIoranilino)-benzoesäure in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft Das Reaktionsgemisch wird '/2 Stunde bei 5°, 1 Stunde bei 25° und 3 Stunden am Rückfluß gerührt und anschließend bei 0—5° mit 30 ml 15%iger Natronlauge und 90 ml Wasser vorsichtig tropfenweise versetzt Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische Lösung von dem kristallinen Niederschlag abgenutscht und dieser mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.

Die vereinigten Losungen werden eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen und mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt ein dunkelbraunes öl, das aus Diäthyläther/Petroläther kristallisiert. Der 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylalkohol schmilzt bei 51 —52°.

6,0 g davon werden in 50 ml abs. Äther gelöst und mit 100 ml 5 η-ätherischem Chlorwasserstoff vermischt. Man schüttelt die Mischung während 5 Minuten, wobei die ausgeschiedenen Kristalle in Lösung gehen. Nach einem Zusatz von weiteren 200 ml abs. Äther schüttelt man die Lösung während 15 Minuten und engt sie im Vakuum bei 40° ein. Der Rückstand wird mit wenig Äther/Petroläther (1:1) versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 30 ml Wasser sowie 200 ml Äther versetzt Die Mischung wird geschüttelt und die Ätherlösung abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt Das zurückbleibende 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylchlorid wird direkt weiterverarbei

B. 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40° erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 31 g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40° und verdünnt dann mit 600 nil Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je HX)OmI Äthylacetat extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril kann aus Ather-Petroläther kristallisiert werden und schmilzt bei 86-88°.

C. 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 18 g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril in 120 ml 1 η-Natronlauge und 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrig-alkalische Phase wird sodann bei 5" mil 2 η-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt.

mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 124-125°.

Beispiel 6

ίο 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure

A. 2-(2,6- Dimethy!anih"no)-ben zy lchlorid

Man setzt zu einer Lösung von 5 g 2-(2,6-Dimethylanilinoj-benzylalkohol in 150 ml abs. Äther tropfenweise unter Rühren 150 ml 5 η abs. ätherische Salzsäure (hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in abs. Äther). Es scheiden sich Kristalle aus, die nach Zusatz von weiteren 300 ml abs. Äther wieder in Lösung gehen. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum bei 4G° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert, nachdem man wenig Äther zugesetzt hat. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylchlorid bleibt als Öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt.

B. 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxid wird auf 40° erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 26 g 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40° und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Äthylacetat extrahiert.

Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand ist rohes 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril, welches nach

4s Kristallisieren aus Äther/Petroläther bei 92 — 95° schmilzt.

C. 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure

2 g 2-(2,6-Dimelhylanilino)-phenylacetonitril werden

so mit 8 g Kaliumhydroxyd in 100 ml n-Butanol 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung im Vakuum bei 60° eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Das

si ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Man

wäscht die Ätherlösung mit Wasser und extrahiert sie mit 0,5 n-Natriumhydrojjencarbonatlösung, woraus beim Ansäuern mit Salzsäure auf pH 5 — 6 die 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure ausfällt. Sie

<>o kann aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden und schmilzt bei 120—127° unter Zersetzung.

Beispiel 7
ds 2-(2,6-Dichloranilino)-5 chlorphcny!essigsäure

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Ch!orphcnyl)-2,6-dichloranilin(Kp. 12170.01 Torr)

?09 524/493

über N-Chloracetyl-N-(4-chlorphenyl)-2,6-dichloramIin (Smp. 130-131°, aus Äthanol-Wasser) und 1-(2,6-Dichiorphenyl)-5-chIor-2-indolinon (Smp. 130—131°, aus Äthanol-Wasser) die 2-(2,6-Dic!'.!oranilino)-5-chlorphenylessigsäure vom Smp. 181 — 183° (aus Methanol).

Beispiel 8

2-(2,'5-Dichlor-3-methylanilino)-5-chlorphenyl- ίο

essigsäure

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin (Kp.

135-145°/0,005 Torr), über N-Chloracetyl-N-(4-chlorpheny!)-2,6-dichlor-3-methylanilin(Smp. 106—107° aus Diäthyläther/Petroläther) und l-(2,6-Dichlor-3-methyI-phenyi)-5-chIor-2-indoIinon (Smp. 152— 154° aus Äthylacetat/Petroläther) die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-chlorphenylessigsäure vom Smp. 152—156° (aus Diäthyläther/Petroläther).

Beispiel 9

25

2-(2,6-Dichior-3-methyianilino)-5-methoxyphenylessigsäure

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin (Kp. 115-130°/0,001 Torr), über N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphe.nyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin (gelbes öl) und 1 -(2,6- Dichlor-3-methylphenyl)-5-methoxy-2-indolinon (Smp. 135-136°; aus Diäthyläther/Petroläther) die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-methoxyphenylessigsäure vom Smp. 120-122° (aus Diäthyläther/Petroläther).

Bei Umsetzung der methoxy-substituierten Verbindungen dieses Beispiels kann die entsprechende freie Hydroxygruppe entstehen, die wieder realkyliert werden kann.

10 g N-Chloracetyl-N-^-methoxyphenyO-^e-dichloi-3-methyIanilin werden mit 20 g feingepulvertem Aluminiumchlorid vermischt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre v/ährend einer Stunde auf 280° erhitzt. Man IaDt abkühlen und versetzt die erstarrte Schmelze mit viel Eis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Niederschlag, der abfiltriert und bei 80° und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigte l-(2,6-Dichlor-3-methyIphenyi)-5-hydroxy-2-indolinon schmilzt bei 184—187°; Ausbeute 60% der Theorie.

8,1 g rohes l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon werden in 26,3 ml 1 n-Natronlauge gelöst Die Lösung wird dann mit 3,7 g Dimethylsulfat versetzt und während Vj Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 400 ml Essigester extrahiert Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Reinigung über eine Aluminiumoxydkolonne Chromatographien. Das l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-methoxy-2-indolinon schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 135-136°; Ausbeute 20% der Theorie.

Die Verbindung kann wie oben zum Endprodukt weiterverarbeitet werden; Smp. 120 — 122°.

Beispiel K)

2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxyphenylessigsäure

Beispiel 10.1.
(Verfahren analog Beispiel 1)

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Methoxyphenyl)-2,6-dichloranilin (Smp. 75—77°; aus Chloroform) über das N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichloranilin (Smp. 127 — 128°; aus Methanol) und l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methoxy-2-indoünon (Smp. 144-145°; aus Diäthyläther/Petroläther) die 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-phenylessigsäure vom Smp. 134-136° (aus Diäthyläther/Petroläther).

Da bei der Umsetzung der methoxysubstituierten Verbindungen dieses Beispiels die entsprechende freie Hydroxygruppe entstehen kann, überführt man gegebenenfalls entstandenes l-(2,6-DichlorphenyI)-5-hydroxy-2-indolinon (Smp. 204-205°; aus Methanol/Benzol) analog Beispiel 9 in die Methoxyverbindung.

Beispiel 10.2.
(Verfahren analog Beispiel 3)

Ausgehend von 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxybenzylalkohol (Smp. 112-113°; aus Cyclohexan) erhält man über 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxybenzylchlorid (Smp. 82-84°; aus Petroläther) und 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-phenyl-acetonitril (Smp. 169-171°) die 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-phenylessigsäure vom Smp. 134-136°.

Beispiel 11
2-(2,6-Dichloranilino)-5-bromphenylessigsäu.-e

Eine Lösung von 11,2 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon (Beispiel 4.3 C) in 700 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 8 g Kaliumbromid und 2,08 g Brom in 160 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und dann 3 Stunden bei 0° stehengelassen. Der Alkohol wird dann abgedampft und der unlösliche Niederschlag von der übrigbleibenden wäßrigen Lösung abfiltriert. Dieser wird dann in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch, das zu 60% 1 -{2,6-Dichlorphenyi)-5-brom-2-indolinon enthält. Dieses wird durch wiederholte Chromatographie an einer Silicagelkolonne gereinigt und schmilzt, nach mehrfachem Umkristallisieren aus Diäthyläther oder Diäthyläther/Petroläther. bei 188-190°.

Analog Beispiel 1 wird das erhaltene 1-(2,6-Dichlorphenyl)-5-brom-2-indolinon in die 2-(2,6-Dichloranilino)-5-brom-phenylessigsäure überführt, die, nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther, sich bei 16Γ zersetzt.

Beispiel 12
2-(2-Methoxy-5-methylanilino)- phenylessigsäure

Analog Beispiel 2.1.A wird, ausgehend von 2-(2-Methoxy-5-methyianilino)-benzylalkohol vom Smp. 138—139° (aus Methanol) über N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-benzy!cnlorid vom Smp. 121 — 123° (aus Petroläther) und N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylacetonitril vom Smp. 108—109° (aus Cyclohexan) die 2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsäure vom Sma 105—107° (aus Diäthyläther)

erhalten.

Alternativ kann diese Verbindung auch analog Beispiel 22 durch Hydrolyse des N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsäure-äthylesters (Kp. 180-185°/0,001 Torr) erhalten werden.

Beispiel 13 2-(23-DimethyIanilino)-phenylessigsäure

A. 2-(23-Dimethylanilino)-benzylchlorid

Zu einer Lösung von 5 g 2-(23-Dimethylanilino)-benzylalkohol (hergestellt analog Beispiel 2.IA; Kp. 136-14Γ/0.005 Torr) in 150 ml abs. Äther setzt man tropfenweise unter Rühren 150 ml 5 η-absolute ätherische Salzsäure (hergestelh durch Einleiten voi Salzsäuregas in absoluten Diäthyläther) zu. Es scheiden sich Kristalle aus, die nach Zusatz von weiteren 400 ml absolutem Diäthyläther wieder in Lösung gehen.

Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 40° eingedampft Der Rückstand kristallisiert, nachdem man wenig Äther zugesetzt hat Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr 2'.ur Trockne eingedampft Das 2-{23-Dimethylanilino)-benzylchlorid bleibt als öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt

B. 2-(23-Dimethylanilino)-phenyiacetonitril

Die Verbindung wird aus vorstehendem Benzylchlorid analog Beispiel 3B erhalten;Smp.95—96°.

C.2-(23-Dimethylanilino)-phenylessigsäure

2 g 2-(23-Dimethylanilino)-phenylacetonitnl werden mit 3 g Kaliumhydroxyd in 60 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt Den Rückstand löst man in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert abgetrennt und mit 2n-Salzsäure angesäuert Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther/Petroläther. Die 2-{23-Dimethylanilino)-phenylessigsäure schmilzt bei! i2-113°.

Beispiel 14 2-(2-Chlor-6-methylanilino)-phenylessigsäure

Analog Beispiel 1 wird aus N-Phenyl-2-chlor-6-methylanilin (Kp. 88°/0,005 Torr) über N-Chloracetyl-N-phenyl-2-chlor-6-methylanilin vom Smp. 110— 112° (aus Diäthyläther) und l-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-indolinon vom Smp. 96-98° (aus Diäthyläther) die 2-(2-Chlor-6-methylanilino)-pheiiylessigsäure vom Smp. 140-147° (aus Diäthyläther)erhalten.

Beispiel 15

2-(2-Chloranilino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel 1 erhalten, ohne daß die entsprechenden Zwischenverbindungen näher charakterisiert werden; Smp. 116—117° (aus Diäthyläther/Petroläther).

Beispiel 16

2-(2-Chlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel 1 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten; Smp. 129—132° (aus Diäthyläther).

Beispiel 17

2-{2,4-Dichlorani!ino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel 1 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten;Smp. 154—158° (aus Diäthyläther).

Beispiel 18

2-(2,6-Dichlor-4-methoxyanilino)-piienylessigsäure wird analog Beispiel 1 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten; Smp. 160—165° (aus Diäthyläther).

Beispiel 19

2-(2,6-DiäthyIanilino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel 3 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten; Smp. 88—90° (aus Diäthyläther/Petroläther).

Beispiel 20

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 186 g 1 -(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon, dessen Hei stellung in Beispiel 43.C beschrieben ist, gelöst in 660 ml Äthanol und 660 ml 2 n-Natronlauge, wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt Hierauf wird die Lösung abgekühlt und 4 Stunden bei 0—5° stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 283-285°.

Analog erhält man:

a) Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlorphenylessigsäure, Smp. 296° (aus Wasser);

b) Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 287—289° (aus Was- ser);

c) Das Natriumsalz der 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilinoji-phenylessigsäure, Smp. 225—230° (aus Wasser).

Beispiel 21

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Kaliumsalz

Zu einer Lösung von 8,9 g 2-(2,6-DichloraniIino)-phe-

nylessigsäure in 50 ml Äthanol werden 20 ml 8%ige äthanolische Kaliumhydroxydlösung zugesetzt Die.

Lösung wird mit Aktivkohle 10 Minuten gekocht,

filtriert und unter 11 Torr eingeengt Beim Zusatz von

Äther kristallisiert das Kaliumsalz der 2 {2,6 Dichlorani-

lino)-phenylessigsäure aus, Smp. 300—330° unter

Zersetzung.

Beispiel 22 _s<; Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

A. 1000,0 g Wirkstoff, z. B. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz, f>o werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 2100 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung

versehen sein können.

B. 200,0 g Wirkstoff, z. B. 2-{2,6-pichloraniliro)-phenylessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Äthylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb der Maschen weite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite 12-15 mm geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat ierm ch'und zu'lOOO Dragee-Kernen gepreßt. Diese werden mit einem konzentrierten S.rup von 2,000 g Schellack 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff. 2000 _ε hochdispersem Siliciumdioxyd, 25.000 gTalk und 53350g Zucker überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Substituierte Phenylessigsä; xen der allgemeinen Formel I

(D

in welcher

Ri einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,

R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35,

R₃ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnumrner 35 und

R₄ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe bedeuten,

und ihre Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen und organischen Basen.

2.2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure.

3. Nstriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure.

4.2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure.

5.2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1 oder deren Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Basen als Wirkstoff.