DE1518003C3 - Substituierte Flavanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltexde Arzneimittel - Google Patents
Substituierte Flavanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltexde ArzneimittelInfo
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Description
O — CHAr — CHR1 — CH2 — X1
(I)
R2O
(IV)
in der R1 eine Propyl-, Isopropyl-, Äthoxy- oder
Isopropoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Acetylgruppe, R3 die Methoxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen
eine Methylendioxygruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
R2O
in der Y die Gruppierung
in der X1 eine Hydroxygruppe oder ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom bedeutet und R1, R2 und Ar
die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden, gegebenenfalls
HX1 abspaltenden Mitteln behandelt, und daß man für den Fall, daß das erhaltene
Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandlung mit
hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls
in eine erhaltene Verbindung der Formell, beider R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, in übli--*
eher Weise den Acetylrest einführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I
neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I
worin Ar die Gruppe
darstellt, X© ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom
und eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie die Reste R1 bis R4 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen
können, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel III
R2O
OH
CH2-W-Ar
(III)
in der W die Gruppe -CR1 = CH-,
-CHR1-CH OH —oder—CHR1-CHHaI—
und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet
R2O / R1 , ·
in der R1 eine Propyl-, Isopropyl-, Äthoxy- oder
Isopropoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R3 die Methoxygruppe und~~R4 ein"
Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine
Methylendioxygruppe bedeutet und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Diese Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So ist ihre -cholesterinspiegelsenkende
Wirkung, welche nach der Methodik von Counsell und Mitarbeitern, J. Med. Pharm.
Chem., Bd. 5, S. 724ff. und 1224ff. (1962) an Ratten ermittelt wurde, erheblich höher als bei der aus der
britischen Patentschrift 860 303 bekannten Verbindung 2 - ρ - Chlorphenoxy - 2 - methyl - propionsäureäthylester
und wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.
Eine orale Gabe von jeweils 25 mg/kg der nachstehend
geprüften Verbindungen ergab dabei folgende Cholesterinspiegelsenkungen im Serum von
Ratten:
cis-3-Propyl-6-acetoxy-4'-methoxy-
flavan (Beispiel 3) '.. 74%
cis-S-Äthoxy-o-acetoxy^'-methoxy-
flavan (Beispiel 5) 60%
cis-S-Isopropoxy-o-Hydroxy^'-methoxy-flavan
(Beispiel 4) 60%
cis-3-n-Propyl-6-hydr oxy-
3 '^'-methylendioxy-flavan
(Beispiel 6c) 35%
cis-O-Äthoxy-o-hydroxy-
3',4'-methylendioxy-flavan
(Beispiel 6a) 34%
cis-3-Isopropyl-6-hydroxy-4'-methoxy-
flavan (Beispiel 2) < 33%
Demgegenüber zeigte die aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannte Verbindung 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure-äthylester
in den höheren Dosierungen von 50 bzw. 100 mg/kg unter sonst
gleichen Bedingungen nur Cholesterinspiegelsenkungen von 8 bzw. 12%. .
Die substituierten Flavanderivate der oben angegebenen allgemeinen Formell werden dadurch hergestellt,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
geschützter Form vorliegen können, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
O — CHAr — CHR1 — CH2 — X1
(IV)
R, O
R, O
in der Y die Gruppierung
worin Ar die Gruppe
darstellt, Xe ein Anion einer starken Säure und
Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeutet sowie
die Reste R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung
besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, in an sich
bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel III
R7O
OH
CH2-W-Ar
in der W die Gruppe — CR1 = CH —,
— CHR1 — CHOH — oder — CHR1 — CHHaI —
und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet sowie R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung
besitzen und phenolische Hydroxygruppen auch in ίο in der X1 eine, Hydroxygruppe oder ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom bedeutet und R1, R2 und Ar die
oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden, gegebenenfalls
HX1 abspaltenden Mitteln behandelt, und daß man für den Fall, daß das erhaltene Produkt eine geschützte
Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in eine erhaltene Verbindung der
Formel I, bei der R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt,
in üblicher Weise den Acetylrest einführt. (II) Die für die Reduktionsmethode zu verwendenden. _
Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen^--
Flavyliumsalzej Δ2- oder zl3-Flavene, Flavanone, Fla- ■
vanole, Flavone oder Flavonole, die wie angegeben substituiert sein können. Die betreffenden Flavyliumsalze
können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten. Die Flavyliumsalze können beispielsweise in
Form der Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachlorferrate(II) oder Hydrogensulfate vorliegen.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen ' Formel II gelingt vorzugsweise durch katalytische
Hydrierung. Als Katalysatoren sind hierfür beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren
geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren
können als Trägerkatalysatoren, ' wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder
Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feintejHge Metallkatalysatoren
vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden
zweckmäßigerweise als Raney-Metalle, Nickel auch
auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und
Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden._ Vor- - ,
zugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen ί und 100at und bei Temperaturen zwischen'—80 und
+ 150° C. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol,
Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser
durchgeführt. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls
angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung
nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Werden Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel II verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind,
so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt auch mit anderen Reduktionsmitteln.
So kann man die betreffenden Flavanone mit Diboran in die betreffenden Flavane der Formel I überführen.
Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden
erhalten werden.
(III)
Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt in der Regel durch Einwirkung von
basischen oder sauren Katalysatoren. Vorzugsweise verwendet man dabei Alkalien wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natriumoder
Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat; Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure
und Dinatriumphosphat oder aus Natriumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure,
Natriumhydroxid und Kaliumchlorid; organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid;
Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure,
organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure; Ansolvosäuren
wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinn(IV)-chlorid. Solche Verbindungen der Formel III, in
denen W
• CR1 = CH — oder — CHR1 — CHOH
bedeutet, werden vorzugsweise mit Hilfe der genannten
Säurekatalysatoren cyclisiert.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Eisessig, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls
auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich,
einen Überschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei
Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt in der Regel nach den gleichen
Methoden wie diejenige der Verbindungen der allgemeinen Formel III. Es ist nicht erforderlich, Verbindungen
der allgemeinen Formel IV als solche zu verwenden, sondern man kann auch in situ beispielsweise
ein gegebenenfalls veräthertes oder verestertes entsprechendes Hydrochinonderivat mit einer entsprechenden
Halogenverbindung der allgemeinen Formel __..
X1CH2 — CHR1 — CHHaI—Ar
unter den oben angegebenen Cyclisierungsbedingungen umsetzen.
In den zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV können phenolische
Hydroxygruppen in geschlitzter Form vorliegen, wobei man die Cyclisierung unter solchen Bedingungen
durchführen kann, daß die Schutzgruppe abgespalten wird.
Enthält das Verfahrensprodukt geschützte Hydroxygruppen, so werden diese durch Hydrolyse bzw.
Hydrogenolyse wieder in Freiheit gesetzt. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyläther
geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit basischen oder sauren Mittel hydrolysieren,
oder Benzyläthergruppen hydrogenolytisch abspalten.
Enthält das Verfahrensprodukt in der 6-Stellung eine freie Hydroxygruppe, so kann man diese in
üblicher Weise acetylieren, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essigsäure,
vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalimetallacetats oder auch einer
geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Bezogen auf die Substituenten in 2- und 3-Stellung
können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der eis- oder der trans-Form erhalten werden. Bei der
Hydrierung von entsprechenden Flavyliumsalzen entsteht bevorzugt die cis-Form.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit
den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole,
Gelatin, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere -Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie
Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees,
für die topikale Anwendung Salben oder Cremes," die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln öder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drukkes
oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäß substituierten Flavanderivate beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.
B e i s ρ i e 1 1
7 g Platindioxid werden in 2,5 1 Methanol vorhydriert und dann mit 60 g 3-Äthoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavinyliumchlorid
versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, bricht dann die Reaktion ab, filtriert und destilliert
das Methanol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand besteht aus ci^-3-Äthoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan.
Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel und Umkristallisation aus'Methanol
schmilzt die Verbindung bei 135 bis 137° C. Ausbeute
13,6g.
2 g 6-Hydroxy-3-isopropyl-4'-methoxy-3-flaven werden in Gegenwart von 500 mg Raney'-Nickel in
15 ml Äthanol hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und
entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei cis-3-Isopropyl-6-hydroxy-4'-methoxy-fiavan
erhalten wird. Nach chromatographischer Reinigung und Umkristallisation aus Äther/Petroläther (1:5)
schmilzt die Verbindung bei 67 bis 68° C. Ausbeute 0,67 g.
Eine Lösung von 1,5 g o-Acetoxy^'-methoxy-3-propyl-flavanon
in 2 ml Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat wird 15 Minuten bei Raumtemperatur,
dann nach Zugabe von 20 ml Chloroform über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit
200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Der nach dem Entfernen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird in 300 ml
absolutem Äthanol gelöst und mit aktiviertem Raney-Nickel 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung auf 20 ml eingeengt. Das dabei ausfallende cis-3-Propyl-6-acetoxy-4'-methoxy-fiavan
wird aus Methanol umkristallisiert. F. 58 bis 610C. Ausbeute 1,32 g.
2 g 6-Hydroxy-3-isopropyloxy-4'-methoxy-flavon werden mit 0,5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei
1200C unter einem Druck von 40 at Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation des t
eis - 3 - Isopropoxy - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - fiavans eingeengt. F. 110 bis 112° C. Ausbeute 0,3 Ig.
1 g gemäß Beispiel 1 erhaltenes cis-3-Äthoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-navan
wird mit 5 mi Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50° C erhitzt.
Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Chloroform auf, chromatographiert an Kieselgel und
kristallisiert dann das cis-3-Äthoxy-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan aus Methanol um. F. 91 bis 92° C. Ausbeute
0,34g.
a) 15 g 3-Äthoxy-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy- -" flavyliumchlorid werden in 600 ml Methanol
an. 2 g vorhydriertem Platindioxid bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend
setzt man der Suspension 15 ml Pyridin zu,
15 filtriert unter Stickstoff, destilliert die Lösungsmittel
ab und chromatographiert den Rückstand mittels Benzol an 100 g Kieselgel. Man erhält
eis - 3 - Äthoxy - 6 - hydroxy - 3',4' - methylendioxyflavan
vom F. 164 bis 166° C (aus Methanol). Ausbeute 1,68 g.
In analoger Weise erhält man aus 10 g 3-n-Propyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-fiavyliumchlorid
das cis-3-n-Propyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavan in nicht kristalliner Form.
b) Das nach a) erhaltene rohe cis-3-n-Propyl-6-hydroxy - 3',4' - methylendioxy - flavan wird durch
5stündiges Erwärmen mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin auf 50° C acetyliert und das
nach der Aufarbeitung mit Wasser und Chloroform erhaltene rohe 6-Acetat durch Chromatographie
an 150 g Kieselgel mit Benzol gereinigt. Man erhält 2,03 g amorphes cis-3-n-Propyl-6-acetoxy-3
',4'-methylendioxy-flavan.
c) 9 g des nach b) erhaltenen rohen cis-3-n-Propyl-6-acetoxy-3',4'-methylendioxy-flavans
werden in^ 162 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 2 Stun.-.,
den bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Ganze in 1,61 Wasser, säuert mit 20 ml
konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mehrmais mit Chloroform.
Aus den Chloroformextrakten gewinnt man cis-3 - η - Propyl - 6 - hydroxy - 3',4' - methylendioxyflavan
vom F. 126 bis 128° C (aus Äther/Pentan 1 : 5). Ausbeute 5,35 g.
409 613/193
Claims (1)
1. Substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I
R4
R7O
sowie R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung
besitzen und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |