DE1443684C3 - 7alpha Methyl östradiol, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthal tende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

I=R,

IO

(Π)

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des 7<z-Methyl-östradiols der Formel

in welcher R₁ Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und R₂ einen in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest bedeutet, und in welcher auch eine weitere Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, den Ring A aromatisiert oder b) auf eine Verbindung der Formel

OH

HO

CH,

(III)

Hai

worin R₂ eine Hydroxygruppe oder einen in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest bedeutet und

Hai für ein Halogen steht, Säuren einwirken läßt 35 wendet werden.

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigt insbesondere sie an der kastrierten weiblichen Ratte bei subkutaner Verabreichung sowohl im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) wie im Bülbring-Burn-Test (Uteruswachstum) eine viermal höhere östrogene Wirkung als östradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen wie beim östradiol. Die neue Verbindung kann somit als hochwirksames östrogen ver-

oder c) eine Verbindung der Formel

Die neue Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden, insbesondere durch Aromatisierung des Ringes A in einer Verbindung der Formel

(IV)

40

45

worin R₂ eine Hydroxygruppe oder einen in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Zink behandelt und das gebildete ^."«wan. 3-Hydroxy-7a-methyl-östratetraen hydriert oder d) eine Verbindung der Formel ■

(V)

worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet und R₂ eine freie Hydroxygruppe oder ein in eine freie Hydroxygruppe überführbarer Rest ist, mit einer Methylmetallverbindung umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls erwünscht, nach Veresterung derselben eliminiert und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt.

55

60 (H)

in welcher R₁ Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und R₂ eine Hydroxygruppe oder einen in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest, insbesondere einen oxygenierten Rest, z. B. eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeutet, und in welcher auch eine weitere Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, und gegebenenfalls überführung des 17-Substi tuen ten in eine freie Hydroxygruppe hergestellt werden. So kann man z. B. ein 19-unsubstituiertes zl^ll4-3-Oxo-7a-methyl-androstadien der obigen Formel durch Pyrolyse im Ring A aromatisieren. Hierzu erhitzt man den genannten Ausgangsstoff in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z. B. eines Mineralöls oder eines cyclischen Kohlenwasserstoffes, wie 9,10-Dihydrophenanthrens, beispielsweise auf 200 bis 600⁰C. Eine weitere Methode zur Aromatisierung besteht darin,

daß man das genannte 19-unsubstituierte ,d¹⁴-3-Oxo-7.i-methyl-androstadien mit Lithium und Diphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan nach der in Journal of the American Chemical Society, 86, 742 (1964), beschriebenen Methode behandelt. Als Lösunasmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran. . ... . .. ■ . .. .

Nach erfolgter Aromatisierung wird gegebenenfalls der Substituent in 17-Stellung in an sich bekannter Weise in die freie Hydroxygruppe übergeführt.

Die neue Verbindung kann auch durch Pyrolyse eines f*-3-Oxo-7a-methyl- 10-acyloxy- 19-norandrostens der obigen Formel II und, wenn nötig, Umwandlung des 17-Substituenten in eine freie Hydroxyeruppe gewonnen werden. In diesen Ausgangsstoffen ist die Acyloxygruppe insbesondere die einer Carbonsäure, z. B. einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, z. B. der Essig-, Trifiuoressig- oder Benzoesäure. Die verfahrensgemäße Eliminierung der lO-Acyloxygruppe erfolgt durch Erwärmen des Ausgangsstoffes, zweckmäßig auf Temperaturen oberhalb von 80°, vorzugsweise im Vakuum, oder durch kurzfristiges Erwärmen in einem hochsiedenden Lösungs- oder Verdünnungsmittel, insbesondere einem Kohlenwasserstoff oder Äther, wie Toluol, Xylol, Tetralin, Dekalin, Dioxan, Anisol oder Diäthylenglykol-dimethyläther.

Auch kann man die neue Verbindung dadurch erhalten, daß man ein J'-M-Oxo^a-methyl-^-hydroxyandrostadien der obigen Formel II mit Säuren oder Basen behandelt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt. Als Säuren verwendet man vorteilhaft Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure, oder Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, und als Basen z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Sofern die genannten sauren oder basischen Mittel die Ausgangsstoffe nicht lösen, führt man die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungsmittel durch, z. B. in einem Kohlenwasserstoff. Alkohol, Äther oder Keton, wie Benzol Xylol, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Aceton.

Ausgehend von Verbindungen der obigen Formel II, in wckhcr R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das 7a-Mclhy !-östradiol dadurch hergestellt werden, daß man sie mit dehydrierend wirkenden Mitteln behandelt, vorzugsweise solchen, welche in 10-Methyl-sterojdcn in U-Stellung oder 1,2- und 4,5-Stellung Doppelbindungen einführen. Als solche seien genannt Chinone, insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochjnon oder Chloranil, oder selenige Säure und ihre Dcm-atc. wie Selendioxyd oder Dibenzoyloxyseleno*)d. Lhesc Dehydrogenierung führt man in üblicher w roe 7 H. in einem Lösungsmittel, vorteilhaft einem Äther oder Alkohol, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrah >*oiuran. Äthanol oder tert.-Butanol, und zweckmaftg bet erhöhter Temperatur durch. Die genannten AmpngsVcrbindungen können aber auch mit Mikroorganismen behandelt werden, welche eine Doppel- «ndung >n U-Stellung eines Steroids einführen, IB. SÄ^?⁰".?"^{1 Simplex}' ^Didymella lycopersici, ? *^er. ^Septomyxa affin*. Wenn nötig S™ ^SubsWuent in 17-Stellung in eine ro.xy_gnippc übergeführt.

darin, daß man auf ein /l⁴-3-Oxo-6/?-halogen-7a-methyl-19-nor-androsten der Formel

(III)

CH,

Hai

worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai für ein Halogen, insbesondere für Brom, steht, Säuren einwirken läßt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt. Mit Vorteil verwendet man starke Säuren, zweckmäßig Mineralsäuren, z. B. die obengenannten. Die verfahrensgemäße Umsetzung kann in einem der obenerwähnten Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders günstige Resultate erzielt man bei der Umsetzung mit Salzsäure in Aceton.

Weiter kann die neue Verbindung aus einem zl¹-⁴-⁹⁽¹¹⁾-3-Oxo-7a-methyl-androstatrien der Formel

(IV)

worin R₂ die oben gegebene Bedeutung besitzt, durch

Behandlung mit Zink und Hydrierung des gebildeten ij5(io)9(ii)

gegebenenfalls Abwandlung des Substituenten R₂ in die freie Hydroxygruppe dargestellt werden. Die Hydrierung kann auch nach der letztgenannten Abwandlung stattfinden. Die Behandlung mit Zink erfolgt vorteilhaft in wasserhaltigem Pyridin, z. B. Pyridin-Wasser (9:1), oder einem Alkanol oder Glykol, wie Äthanol oder Äthylenglykol. Für die Hydrierung verwendet man zweckmäßig katalytisch angeregten oder naszierenden Wasserstoff, z. B. Wasserstoff und Palladiumkatalysatoren oder Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak.

Schließlich kann die neue Verbindung nach dem folgenden neuen Verfahren hergestellt werden, das eine stereospezifische Einführung der 7<z-Methylgruppe gestattet. Es besteht darin, daß man das 6,7/3-Epoxyd

eines 3,17-dioxygenierten <d^1>3'⁵⁽¹⁰⁾-östratriens der Formel

ren zur Herstellung der neuen ^{ucr vor}»egenden Anmeldung besteht worin R eine freie oder funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt und R₂ die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Methylmetallverbindung, z. B. einem Methylmagnesiumhalogenid, insbesondere Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder mit Lithiummethyl umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls erwünscht, nach Veresterung derselben eliminiert und, wenn erwünscht, die in 3- und 17-Stellung vorhandenen Gruppen in an

sich bekannter Weise in freie Hydroxygruppen überführt. Die verfahrensgemäße Umsetzung mit dem Methylmagnesiumhalogenid führt man vorteilhaft in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, durch. Die hydrogenolytische Eliminierung der Hydroxygruppe in der 6-Hydroxy-7a-methylverbindung erfolgt zweckmäßig mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff. Die 6-Hydroxygruppe kann auch verestert werden, beispielsweise mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. einer der eingangs genannten, und hierauf hydrogenolytisch, z. B. mit Raney-Nickel, abgespalten werden.

Eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe in 17-Stellung in den obengenannten Ausgangsstoffen ist z. B. eine mit einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure, insbesondere einer solchen mit höchstens 20Kohlenstoffatomen, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl oder Äthyl, einem araliphatischen Alkohol, wie Benzylalkohol, oder einem heterocyclischen Alkohol, wie Tetrahydropyranol, veresterte Hydroxygruppe. Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist z.B. eine ketalisierte Oxogruppe, eine Oxim- oder Hydrazongruppe.

Die überführung eines 17-oxygenierten Substituenten in die freie Hydroxygruppe geschieht bei all den obigen Verfahren in an sich bekannter Weise. So kann eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe z. B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden. Eine ketalisierte Oxogruppe kann z. B. durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt und hernach nach bekannten Methoden zur Hydroxygruppe reduziert werden. Desgleichen kann eine funktionell abgewandelte, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppe in 3-Stellung der erhaltenen 7-Methyl-östradiolderivate in an sich bekannter Weise in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden.

Die Ausgangsstoffe sind zum Großteil bekannt. Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z. B. die ^⁴-3-Oxo-7a-methylverbindungen der Androstan- und 19-Nor-androstanreihe der obigen Formel II, III und IV aus den entsprechenden 7-unsubstituierten /f·⁶-3-Oxo-androstadienen oder -19-norandrostadienen durch Behandlung mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer(I)-chlcrid oder Kupfer(II)-acetat und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Die erhaltenen Produkte lassen sich mittels Selendioxyd oder Chinonen, insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, in Alkoholen, wie iert.-Butanol oder -Pentanol, oder mittels Enzymen von Pilzen der Gattung Fusarium, Didymella, Corynebaclcrium oder Bacillus subtilis oder sphaericus in 1,2-Steilung dehydrieren und gegebenenfalls vor oder nach der Dehydrierung mit Enzymen von Pilzen, der· Gattung Corticium oder Pericularia in 19-Stellung hydroxylieren. J⁴-3-Oxo-7a-methyl-10-acyloxy-19-nor-androstene können durch Umsetzung von zl*-3-Oxo-7a-methyl-19-hydroxy-androstenen mit Bleitetraacylaten, insbesondere Bleitetraacetat, in apolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Cyclohexan, hergestellt werden. /P-3- Oxo - 6jS - halogen - Ta - methyl -19 - nor - androstene lassen sich aus 3-Enoläthern der genannten zf-3-Oxo-7a-methyl-19-nor-androstene durch Umsetzung mit N-Halogencarbonsäureamiden oder -imiden, wie N-Brom-acetamid oder -succinimid, gewinnen.

Die im neuen Verfahren eingesetzten 6,7/J-Epoxyde der Formel V können aus entsprechenden j¹·³·⁵»⁰)·⁶-östratetraenen durch Umsetzung mit N-Halogencarbonsäureamiden oder -imiden, z.B. den obengenannten, und Behandlung der erhaltenen 6,7-Halohydrine mit Alkalien, vorteilhaft mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem Dioxan, hergestellt werden. Gegebenenfalls in den Ausgangsstoffen vorhandene Oxogruppen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise ketalisiert werden, z. B. mit niederen Alkanolen oder GIykolen, wie Methanol oder Äthylenglykol.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, λ B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt durch Einwirkung einer Lösung von 3,8 ml Methylj odid in 20 ml Äther auf 1,200 g Magnesiumspäne) fügt man unter Rühren 500 mg A^1J-^5m-3 - Methoxy -6,7β - oxido -17/3 - hydroxy - östratrien, gelöst in 10 ml Äther und 30 ml Benzol. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 50 ml Benzo versetzt und, nachdem der Äther abdestilliert is (Siedepunkt der Mischung etwa 75°), 6 Stunden unte, Rückfluß gekocht. Dann kühlt man die gebildet Suspension ab, verdünnt sie mit Äther, versetzt si·.. unter starkem Kühlen und Rühren mit gesättigte Ammoniumchloridlösung, wäscht die organische Lö sung mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasser Strahlvakuum ein. Der amorphe Rückstand (510 mg besteht neben Spuren Ausgangsmaterial und einen kleinen Anteil an phenolischen Produkten aus einen Gemisch zweier isomerer Diole. Durch Chromate graphie an Aluminiumoxyd (Aktivität H) können di beiden Produkte leicht getrennt werden, da das ein unter Wasserabspaltung in das 3-Methoxy-6-methy! 17j?-hydroxy-.d¹'^3!5(10>>6-östrotetraen übergeht und be reits in den ersten Fraktionen eluiert wird. Mit polarere

Gemischen (Benzol—Essigester) folgt dann das erwünschte J¹·³·⁵·¹⁰' - 3 - Methoxy - 6,170 - dihydroxy-7-2-methyl-östratrien (255 mg), das direkt ohne weitere Reinigung der Hydrogenolyse unterworfen wird. Hierzu löst man das Rohprodukt in Methanol und hydriert es unter Verwendung von 10%iger Palladiumkohle als Katalysator. Nach Aufnahme von 1,1 Mol Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum einsedampft. Der erhaltene rohe 7a-Methyl-östradiol-3-methyläther wird in üblicher Weise mit Pyridinhydrochlorid behandelt, wobei das rohe 7a-Methylöstradiol in einer Ausbeufe von etwa 60% erhalten wird. Die Verbindung kristallisiert aus Äther als Solvat in farblosen Prismen, die bei 119 bis 120° unter Abspalten von Äther schmelzen.

Das als Ausgangsstoff dienende J^1>3>5(1O)-3-Methoxy-6,7/S-oxido-17/9-hydroxy-östratrien kann wie folgt hergestellt werden: 3,90g 6-Dehydro-östron werden in einer Mischung von 14 ml Methanol und 10 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf bei etwa 15 bis 20' innert 30 Minuten eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser zugefügt wird. Dann tropft man innert 90 Minuten unter gutem Rühren 5,6 ml Dimethylsulfat zu, setzt erneut 2,5 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 4,8 ml Dimethylsulfat zu und destilliert anschließend das als Lösungsmittel verwendete Methylenchlorid ab. Durch Zugabe von Wasser wird der gebildete 3-Methyläther ausgefällt. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Methanol bei 118 bis 120° (3,4 g).

2,0 g des so erhaltenen 6-Dehydroöstron-methyläthers werden in 150 ml Äther gelöst und die Lösung bei etwa 15° unter Rühren mit 3,5 ml 8%iger Perchlorsäure und 1,40 g N-Brom-acetamid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 20° wird das Reaktionsgemisch mit Äther und Wasser verdünnt, die ätherische Lösung mit einer 10%igen Kaliumiodid- und Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei etwa 30° im Wasserstrahlvakuum eingedampft (2,9 g). 2,0 g des amorphen Eindampfrückstands werden anschließend in 25 ml Dioxan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 12,5 ml Wasser 35 Minuten bei 80° gerührt. Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid—Äther aufgenommen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so erhaltene kristalline 6,7fi-Oxido-östron-3-methyläther (1,423 g) schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther bei 177 bis 180°.

980 mg dieser Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von 2,0 g Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in 100 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5° unter Stickstoff gerührt, dann vorsichtig unter guter Kühlung mit 1 ml Aceton in 10 ml Tetrahydrofuran und mit ImI Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, von anorganischen Anteilen abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man in Methylenchlorid—Äther-(1:5), wäscht die Lösung nacheinander mit gesättigter Seignettesalzlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene kristalline Rohprodukt (975 mg) liefert nach Umlosen aus Methylenchlorid—Äther 778 mg reines ^1,3,5(10). 3 _Methoxy-6,7,3-oxido-17,S-hydroxy-östratrien vom F. 119 bis 120°. Aus den Mutterlaugen können weitere 76 mg desselben Produktes gewonnen werden.

Beispiel 2

2,0 g Blei(IV)-acetat werden zusammen mit 2,0 g Calciumcarbonat in 200 ml absolutem Benzol kurz aufgekocht. Zum abgekühlten Gemisch fügt man 2,0g zl⁴-3,17-Dioxo^a-methyl-19-hydroxy-androsten und kocht es anschließend 12 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 25° ab, filtriert es von unlöslichen Anteilen ab, wäscht das Filtrat nacheinander mit Wasser, 5%iger Kaliumiodid- und 5%iger Natriumthiosulfatlösung und erneut mit Wasser, trocknet und dampft es im Wasserstrahlvakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird darauf in 50 ml Dekalin suspendiert und die Suspension 45 Minuten auf 150° erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 20° abgekühlt, das ausgefallene 7<z-Methyl-östron (1,15 g) abgenutscht, mit Äther—Petroläther-(1:1) nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindung liefert nach Reduktion mit überschüssigem· Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 80%iger Ausbeute 7a-Methyl-östradiol vom F. 118 bis 120°; es ist mit den im Beispiel 1 beschriebenen Präparaten in jeder Hinsicht identisch.

Das als Ausgangsstoff verwendete ^-3,17-DiOXO-7a-methyl-19-hydroxy-androsten wird z. B. wie folgt. hergestellt: Die Reduktion des Enolacetats von zf"--3- Oxo - la - methyl -17/3- acetoxy - androsten mit Natriumborhydrid liefert das J⁵-3/S-Hydroxy-7a-methyl-17jS-acetoxy-androsten, das durch Acetylierung, Anlagerung von unterchloriger Säure an die ^-Doppelbindung, anschließende Reaktion mit Blei(IV)-acetat-Jod in Cyclohexan, Verseifung der Acetoxyreste im gebildeten 3,17/S-Diacetoxy-5a-chlor-6,19/?-oxido-7a-methyl-androstan, nachfolgende Oxydation zum

3,17-Diketon und Abspaltung von Salzsäure durch Erwärmen mit Pyridin, in das /P-3,17-Dioxo-6,19/S-oxido-7a-methyl-androsten übergeht. 1,0 g davon liefert beim Erwärmen mit Zinkstaub in Eisessig—Wasser 760 mg reines zl⁴-3,17-Dioxo-7a-methyl-19-hydroxyandrosten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 500 mg zl⁴-3-Oxo-7a-methyl-17/3-acetoxy-19-nor-androsten in 4 ml absolutem Dioxan, 0,8 ml o-Ameisensäureäthylester und 0,04 ml absolutem Äthanol wird mit 0,2 ml einer Lösung von 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Dioxan versetzt und 20 Minuten bei 20° gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 590 mg eines gelben Öls, aus dem durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 303 mg kristallines /l³-⁵-3-Äthoxy-7a-methyl-17/Pacetoxy-19-nor-androstadien gewonnen wird. Die Verbindung weist im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,80, 6,00, 6,15, 8,10, 8,03, 9,60 und 9,75 μ auf.

Sie wird ohne Reinigung direkt in 10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1,3 ml Wasser versetzt, auf etwa — 15° abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von 255 mg N-Brom-succinimid

und 0,2 ml Eisessig 2 Stunden bei —15 bis —20° gerührt. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumiodid in 1,5 ml Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt das Gemisch mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe Λ* - 3 - Oxo - 6 - brom - la - methyl -17/3 - acetoxy-19-nor-androsten wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,82, 5,80, 6,20 (6,32), 6,68, 8,07,9,60 und 9,75 μ aufweist.

Beispiel 4

Eine Lösung von 296 mg rohem 7a-Methyl-östradiol-17-acetat in 5 ml Methanol wird zusammen mit einer Lösung von 350 mg Kaliumcarbonat in 1,5 ml Wasser 15 Stunden bei 20° stehengelassen. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und Äther und arbeitet wie üblich auf. Die anschließende Chromatographie an Silicagel liefert neben 35 mg Ausgangsmaterial 149 mg reines 7a-Methyl-östradiol vom F. 120° (aus Äther); [a]² ₀ ⁵ = +68° ± 2° (c = 0,480 in Äthanol). Im UV-Spektrum Maxima bei 220 ηΐμ (ε = 8900) und 282 πΐμ (ε = 2600).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 250 mg Lithium in einer Mischung von 4,6 g Diphenyl und 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,55 ml Diphenylmethan und 1 g 3-Oxo-Ia-methyl -17-äthylendioxy -A^1A- androstadien unter Nachspülen mit 5 ml Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Kochen unter Rühren im Stickstoffstrom wird mit einer Eis-Methanol-Mischung abgekühlt und mit 2,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Dabei entfärbt sich die Lösung. 10 Minuten später versetzt man mit 7,5 ml Wasser und mit Benzol. Dann wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Benzol nachextrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml 90%iger Essigsäure und erwärmt den mit Stickstoff gefüllten Kolben innert 25 Minuten von 60 auf 80°.

Darauf wird im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal mit Benzol wiederholt. Den Rückstand Chromatographien man an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol wird das 7a-Methyl-östron eluiert, von dem man nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 350 mg erhält. Es schmilzt bei 233 bis 236°, zeigt mit einem authentischen Vergleichspräparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes und hat auch ein identisches IR-Spektrum.

250 mg des oben beschriebenen 7-Methyl-östrons werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer Suspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei man mit 10 ml Tetrahydrofuran nachspült. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man kühlt sodann das Reaktionsgemisch auf 0° ab und versetzt unter Kühlung mit 1 ml Essigester in 5 ml Tetrahydrofuran und anschließend mit einer Lösung von 0,5 ml Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran. Dann wird die Suspension von anorganischen Bestandteilen abgenutscht, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und mit 5 g Natriumsulfat versetzt; die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand (230 mg) wird aus Äther umkristallisiert, wobei 180 mg des 7a-Methyl-östradiols vom F. 119 bis 120° erhalten werden.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 7a-Methyl-östradiol.

2. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylöstradiol, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) in einer Verbindung der Formel

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7a-Methyl-östradiol als alleiniger Wirkstoff. ·