DE1810561A1

DE1810561A1 - 3-Aryl-benzazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1810561A1
Application number: DE19681810561
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Cimbollek; Dr Karl-Otto Freisberg; Dr Klaus Irmscher; Dr Josef Kraemer; Dr Herbert Nowak; Dr Dieter Orth
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1968-11-23
Filing date: 1968-11-23
Publication date: 1970-07-02

Description

3-Aryl-benzazine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 3-Aryl-benzazine der allgemeinen Formel I worin R1 5, gegebenenfalls verestertes,OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R2 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R3 Alkyl mit 2-. 6 C-Atomen, X 0 oder S, Y H, Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1 --C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Insbesondere betrifft die Erfindung 3-ArY1-2H-1,4-benzoazine der allgemeinen Formel Ia, 3-Aryl-1,4-benzmorpholine der allgemeinen Formel Ib, 3-Aryl-2H-1,4-benzthiazine der allgemeinen Formel Ic und 3-Aryl-1,4-benzthiomorpholine der allgemeinen Formel Id sowie deren.physiologisch unbedenkliche Säureadditions-Salze: Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit eine hervorragende cholesterinspiegelsenkende Wirkung besitzen.

Beispielsweise ergaben orale Gaben verschiedener Dosen nachstehender Verbindungen an Ratten (Methodik vgl. Counsell et al., J. med. pharm. Chem. 5, 720, 1224 (1962)) folgende Senkungen des Cholesterinspiegels im Serum:

Verbindung Dosis Cholesterinspiegel-

(mg/kg) senkung

2-Aethyl-3-p-hydroxy-

phenyl-2H- 1,4-benz-

thiazin-hydrochlorid 100 67-%

10 49 %

2-n-Propyl-3-p-hydro-

xyphenyl-2H-1,4-benz-

thiazin-hydrochlorid 100 43 %

30 - 27 %

Ferner treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen östrogene, kontrazeptive, herzwirksame und antimykotische Wirkungen auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herkellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit 3-Aryl-benzazine der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der nachstehenden Formeln Ie - I h, sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze: worin R4 K, OH, Acyloxy mit bis zu 8 C-Atomen oder OSO3Na, R5 H oder CH3, R6 H oder OCH3, Y¹ H, Acetyl, Benzoyl oder zusammen mit Z¹ eine zusätzliche C-N-Bindung und 1 1 Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten; worin R7 H oder OH, Y2 H oder zusammen mit Z² eine zusätzliche C-N-Bindung und Z² H oder zusammen mit Y² eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten; worin R8 C2H5 oder n-C3H7 bedeutet.
In den Formeln I sowie Ie bis Ih bedeutet X vorzugsweise S. Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-benzazinen der allgemeinen Formel I worin R1 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R2 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R3 Alkyl mit 2 - 6 C-Atomen, X 0 oder S, Y H, Kohleiiwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A1 NH2 oder Hal A2 =0, 8S, =NH, (H,NH2) oder (H,Hal) und Hal C1, Br oder J bedeuten, worin aber mindestens einer der Reste A1 bzw. A2 ein Stickstoffatom enthält, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B1 und B2 gegebenenfalls reak tionsfähig funktionalisiertes OH, gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes SH, einer dieser Reste auch H oder Hal bedeuten mit cyclisierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin W OH oder Z bedeutet mit reduzierenden und/oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, oder daß man in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R1 und/oder R2 funktionell abgewandelte OH-Gruppen enthält, diese durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandene Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernt und/oder freie OH-Gruppen mit veresternden Mitteln verestert und/oder eine NH-Gruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln acyliert und/oder Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch un -bedenklichen Säureadditionssalze überführt.
In den vorstehenden Verbindungen bedeutet "verestertes OH" bevorzugt eine mit einer gesättigten oder ungesättigten ali phatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure mit jeweils bis zu 18, vorzugsweise jeweils bis zu 8, Atomen veresterte OH-Gruppe. Bevorzugte Oarbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 - 18, vorzugsweise 1 - 6, C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure ferner Crotonsäure, Ölsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclohexylessig- und -propionsäure, Benzoesäure, Phenylessig--und propionsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Furan-2- carbonsäure.
Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Csrboyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie - besonders in Form ihrer Estersalze - zur Herstellung von wässerigen Lösungen verwendet werden können, die therapeutisch besonders gut applizierbar sind.
Die so erhältlichen Halbester bzw. Hydroxy- oder Aminoester leiten sich z. B. ab von Dicarbonsäuren wie O*al-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Glutar Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal oder Diglykolsäure, Hydroycarbonsäuren wie Glykolsäure oder Aminocarbonsæuren wie Dithylaminoessigsäure oder Asparaginsäure, Bevorzugte Sulfonsäureester sind solche, die abgeleitet sind von Alkylsulfonsäuren mit 1 - 6 C-Atomen, z. B. Methan- oder Aethansulfonsäure, und Arylsulfonsäure mit 6 - 10 C-Atomen, z,B. Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure.
R¹ bzw. R2 kann auch eine mit einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure veresterte OH-Gruppe bedeuten sowie auch eine von einem solchen Ester abgeleitete Estersalz-(z.B Natriumsalz- ) gruppe.
Der Ausdruck "Ester" soll im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die physiologisch unbedenklichen Szureadditionssalze (insbesondere die Hydrochloride) basisch substituierter Ester und die physiologisch unbedenklichen Metall- (insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium-) und Ammoniumsalze saurer Ester einschließen.
In den Resten R1 bzv;. R2 steht Alkyl bevorzugt für Methyl, Aethyl und n-Propyl, Alkoxy bevorzugt für Methoxy oder Aethozy.
Die Reste R1 und R2 können aber auch Isopropyl n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl bedeuten, R¹ auch n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy R³ ist vorzugsweise Asthyl oder n-Propyl; typische weitere für R³ stehende Reste sind n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl tert.-Butyl, n-Pentyl9 Isopentyl, n-Heryl oder Isohexyl.
Y bedeutet bevorzugt H oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung Y kann weiterhin Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen bedeuten, insbesondere eine von einer Fett säure mit 1 - 6 0-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder von Benzoesäure abgeleitete Acylgruppe.
Die Schlagenlinie in den Formeln 1 und Ia - Ih bedeutet, daß der Rest R3 sowie in cis- als auch in trans-Stellung zur Phenylgruppe stehen kann. Es sind demnach für jede Verbindung der Formel I zwei Isomere möglich. Bei dem erfindungsgemäßen Vorfahren wird in der Regel nur das eine der beiden Isomeren isoliert, da es in überwiegender Menge entsteht.
Falls beide Isomere erhalten werden, können sie nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden, getrennt werden.
In manchen Fällen werden Produkte erhalten, in denen die stereochemische Stellung des Restes R3 noch nicht exakt festgelegt werden konnte.
Der Rest R1 steht vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Benzazin-Ringes; er kann aber auch in 5- oder 8-Stellung stehen.
Die Benzazine der Formel I sind vorzugsweise durch Cyclisierung von Verbindungen der Formeln II oder III erhältlich.
In den Verbindungen der Formeln II bzw. III können OII-Gruppen bzw. SH-Gruppen auch in reaktionsfähig funktionalisierter Form vorliegen, insbesondere in Form von Estern oder Aethern. Bevor- -zugte reaktionsfähig funktionalisierte OH-Gruppen sind niederes Alkanoyloxy wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy; Tetrahydropyranyl-(2)-oxy; tert.-Butoxy; ferner Methan-, Benzol- oder insbesondere p-Toluolsulfonylovy. Bevorzugte reaktionsfähig funktionalisierte SH-Gruppen sind niederes Alkanoylnercapto wie Acetylmercapto; Benzylmercapto; SC1.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind die Aminoketone (II; Al = 22 A2 = O). Diese können durch Reduktion der entsprechenden Nitroketone (II, A1 = NX , A2 = o), z.B.
mit Eisen oder mit Zinn(II)-chlorid in Salzsäure/Essigsäure, erhalten werden; man kann sie aber auch herstellen durch Umsetzung von (gegebenenfalls durch R1 substituiertem) o-Aminophenol mit einem (gegebenenfalls in p-Stellung durch R2 substituiertem) a-Bromacylophenon, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Nitroketone (II; X = 0, A¹ = NO2, A² = 0) können ihrerseits durch Umsetzung von entsprechenden o-Nitrophenolen mit a-Bromacylophenonen, die Nitroketone tI; X = A¹ = NO2, A² = 0) durch Reaktion von entsprechenden o-Nitrophenyl schwefelchloriden mit Acylophenonen hergestellt werden.
1 2 Weiterhin sind vor allem die Imine (II; A = NH2, A = NH) der oben genannten Aminoketone /erhältlich z.B. durch Umsetzung von R3MgBr mit Benzonitrilen zu den entsprechenden Iminen, Reaktion mit o-Nitrophenylschwefelchloriden zum Nitroimin (II; A¹ = NO2, A2 = NH und Reduktion7, die Diamine /II, A1 = NH2 A2 = (H,NH2); erhältlich z.B. durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten o-Aminophenolen bzw. o-Aminothiophenolen mit einem gegebenenfalls p-substituiertem l-Amino-l-phenyl-2-alkanol in saurer Lösung7, die Halogenamine [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal); erhältlich durch Reaktion von o-Aminophenolen bzw. o-Amino-thiophenolen mit 1,2-Dihalogen-aryl-alkanen], die Halogenamine [II; A¹ = Hal, A2 = (H,NH2); erhältlich durch Reaktion von o-Halogen-phenolen bzw. o-Halogen-thiophenolen mit l-Aryl-l-amino-2-alkanolen7 als Ausgangsstoffe geeignet.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsfprm der Erfindung besteht darin, daß man ein Aminoketon der Formel II (A¹ = NH2, A2 = 0) durch Reduktion des entsprechenden Nitroketons der Formel II (A¹ = N02,A2 = O),z.B. mit Eisenpulver in äthanolischer Salzsäure oder mit salzsaurer SnCl2-Lösung, in situ erzeugt; das Aminoketon wird nicht isoliert, sondern bereits unter den sauren Reduktionsbedingungen cyclisiert. Typische Nitroketone sind diejenigen der Formel V worin R4, R5 und R6 die bei Formel Ie angegebene Bedeutung haben; besonders bevorzugt sind solche der Formeln V (R5 = R6 = H) und V (R4 = R7, R5 = R6 = H).
Als Ausgangsstoffe der Formel III sind insbesondere geeignet: die Diole (III; B1 = B2 = OH) bzm. die Hydroy-thiole (III; B¹ = SH, B2 = OH; erhältlich durch Umsetzung von o-Aminophenolen bzw. o-Amino-thiophenolen mit 1-Aryl-1-brom-2-alkanolen; die Hydroxy-thiole (III; B1 = OK, B² = SH) bzw. die Dithiole (III; B1 = B² = SH; erhältlich durch Umsetzung von o-Halogenphenolen bzw. o-Halogen-thiophenolen mit l-Alyl-l-amino-2-alkanolen); die Halogen-phenole (III; B1 = OH, B2 = Hal; vorzugsweise erhältlich in situ durch Einwirkung von o-Aminophenolen auf 1-Aryl-1,2-dihalogenalkane oder auch durch Umsetzung von o-Aminophenylacetaten mit 1-Aryl-1,2-dihalogenalkanen, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von K2CO3, und anschließende Hydrolyse); die Halogen-thiophenole [III; B¹ = SH, B² = Hal; herstellbar durch Umsetzung von o-Aminobenzolsulfonsäuren mit l-Aryl-l,2-dihalogenalkanen zu entsprechenden Sulfonsäure (III; B¹ = SO3H, B² = Hal), nachfolgende Ueberführung der Sulfogruppe in das Sulfochlorid, z.B. mit PCl5, und Reduktion desselben zum 1 Mercaptan, z.B. mit Zink/HCl]; die Halogen-alkohole (III; B¹ = Hal B² = OH) bzw. die Halogenmercaptane (III; B¹ = Hal, B² = SH; erhältlich durch Umsetzung von o-Halogenanilinen mit 1-Aryl-1-brom-2-alkanolen bzw. 1-Aryl-1-brom-2-alkanthiolen; die Aryl schwefelhalogenide /TII; B1 = SHal, insbesondere SC1, B2 = H; erhältlich beispielsweise durch Umsetzung von o,o'-Diamino diaryl-disulfiden mit 2 Mol l-Aryl-l-brom-alkanen zu den entsprechenden o,o'-(1-Aryl-1-alkylamino)-diphenyl-disulfiden und Aufspaltung der Disulfid-Brücke, z . B. mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff bei 007; die Aralkylschwefelchloride /III; 131 = H, B2 = SHal, insbesondere SC1; erhältlich durch Bromierung von Bis-(l-aryl-2-allyl)-disulfiden zu Bis- Cl-aryl-l-brom-2-alkyl)-disulfiden, Umsetzung mit 2 Mol eines Arylamins und Spaltung der Disulfid-Brücke, z B. mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff7.
Die Verbindungen der Formeln II bzw. III können yor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Benzazinen der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, organische Basen wie Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammonium hydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid; saure Salze wie Kaliumhydrogensulfat.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels vorgenommen werden, z,B. in Gegenwart eines niederen Alkohols, wie Methanol, Aethanol; eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran; eines Esters wie Aethylacetat; einer Carbonsäure wie Essigsäure; eines Kohlenwasserstoffs wie Tetralin, Benzol, Toluol; eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchlorid, Chloroform, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Ueberschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 2000, in der Regel bereits bei Raumtemperatur; sie kann durch Erwärmten, gegebenenfalls bis zum Siedepunl;t des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden0 Die Reaktion zeit beträgt einige Minuten bis mehrere Tage.
Die bevorzugten Cyclisierungs-Bedingungen hängen von der Konstitution der Ausgangsstoffe ab. So werden Aminoketone und deren Imine (II; A1 = NH2, A2 = 0 oder NH) vorzugsweise in saurem Medium cyclisiert, z 0B. durch mehrstündiges Kochen mit wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer Salzsäure oder Schwefelsäure. Das gleiche gilt für den Ringschluß der Mercaptane (III, 131 = OH oder SH, B2 = SH), die unter sauren Bedingungen 1 Mol H2S abspalten, wobei cyclische Aether bzw. Thioäther entstehen. Diamine [II, A¹ = NH2, A² = (H,NH2)] werden vorzugsweise cyclisiert, indem man sie in Gegenwart katalytischer Mengen Jod ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 50 und 2500 erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur dicht oberhalb des Schmelzpunktes des Diamins.
Die Halogenamine [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal)7, die Halogenphenole (III, B¹ = OH, 132 = Hal) und Halogenthiophenole (III; B1 = SB, 2 13 = Hal) können vornehmlich durch Einwirkung von basischen Katalysatoren cyclisiert werden, da aus ihnen bei der Cyclisierung ein Molekül Halogenwasserstoff abgespalten wird. Auch die Halogenamine [II; A¹ = Hal, A² = (H, NH2)] und die Halogenalkohole bzw. Halogenmercaptane (III; B1 = Hal, B = OH oder SH) werden vorzugsweise mit Hilfe basischer Katalysatoren umgesetzt, aber unter noch kräftigeren Bedingungen als die vorstehenden Halogenamine; als cyclisierungsmittel sind für diese Ausgangsstoffe zweckmäßig starke Basen, wie KOH, NaH, NaNHZ, geeignet.
Amine der Formel III, in denen B1 = OH oder SH und B² = OH ist können auch unter Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in Methylenchlorid, cyclisiert werden0 Die Arylschwefelhalogenide (III; B¹ = SHal, B² = H; Y und Z bedeuten vorzugsweise eine Doppelbindung) können zu den gewünschten Benzthiazinen cyclisiert werden, indem man sie ohne Zusatz eines Katalysators ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 60 und 140°, vorzugsweise zwischen 90 und 110°; erhitzt; man kann sie jedoch auch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur einige Zeit stehen lassen oder kürzere Zeit, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, erwärmen, wobei die Cyclisierung unter Abspaltung eines Mols Halogenwasserstoff leicht erfolgt0 Als. Lösungsmittel sind in diesem Fall insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe geeignet, vor allem Trichloräthylen.
Die Cyclisierung von Aralkylschwefelhalogeniden (III; B¹ = H, 132 = SHal) gelingt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart von Lewis-Säuren, vorzugsweise Aluminiumchlorid.
Die Benzazine der Formel I können auch durch Reduktion oder Dehydratisierung von Verbindungen der Formel IV erhalten werden.
Beispielsweise führt eine katalytische Hydrierung oder eine Reduktion mit komplexen Metallhydriden von Benzoxazinen bzw.
Benzthiazinen der Formeln Ia bzw. Ic zu Benzmorpholinen bzw.
Benzthiomorpholinen der Formeln Ib bzw. Id (Y = H). Als Ixatalysatoren für die Hydrierung sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet, sowie auch Kupfer Chrom-Oiid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z.B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z.B. Platinoxid oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmtßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und +1500. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Aethylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt, In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz katalytischer Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Zur Hydrierung können die freie Base IV (Y und W = Doppelbindung oder Y = H, W = OH) oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei NormaldrEc in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff .abbricht. Werden Ausgangsprodukte der Formel IV verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor allem LiAlH4 und NaBH4, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3, AlCl3 oder LiBr, zur Anwendung kommen.
Diese Reduktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran, SethylenglylW;oldimethyläther oder insbesondere Pyridin, vorgenommen; man kann bei Verwendung von Na:BII4 jedoch auch in wässerigen oder alkoholischen Lösungen arbeiten. Die Reduktion wird vorteilhaft zwischen -800 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0 und 1000, durchgeführt. Die gebildeten Metallkomplexe können z.B. mit feuchtem Aether oder einer wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt werden.
Hydroxyverbindungen der Formel IV (W = OH) sind insbesondere durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VII worin M Li oder die Gruppe MgHal, bevorzugt MgBr, bedeutet in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, zweckmäßig in der Siedehitze erhältlich.
Die Lactame VI sind beispielsweise zuganglich durch Umsetzung eines o-Nitrophenols bzw. o-Mitrothiophenols mit einem a-flromalkansäure-äthylester der Formel R3-CIIBr-COOC2H5 zum α-(o-Nitrophenoxy)-bzw. α-(o-Nitrophenylmercapto)-alkansäureäthylester und Reduktion desselben mit Eisenpulver in wässerigem Methanol, wobei Verseifung und Ringschluß zu VI erfolgt.
Die Hydroxygruppe in IV ( = OH) läßt sich leicht hydrogenolytisch, z.B. an Palladium-Kohle bei Raumtemperatur, entfernen.
Es ist weiterhin möglich, die Hydroxyverbindungen der Formel IV (W = OH) mit wasserabspaltenden Mitteln zu behandeln, wobei man Benzazine der Formeln Ia bzw. Ic erhält. Die Dehydratisierung erfolgt sehr leicht z z,B. schon bei der sauren Aufarbeitung des bei der Umsetzung von V mit VI erhaltenen Reaktionsgemisches-mit Salzsäure oder Ammoniumchloridlösung. Falls man die Hydroxyverbindungen IV CW = OH) isoliert, kann man auch die gebräuchlichen Dehydratisierungsmittel für die Wasserabspaltung vervenden, beispielsweise Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Kaliumbisulfat, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Acetylchlorid, Dicyclohesylcarbodiimid, unter den in der Literatur beschriebenen, für solche Dehydratisierungen üblicherweise angewendeten Bedingungen.
In einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R¹ und/oder R² funktionell abgewandelte OH-Gruppen enthält, kann man diese durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther'geschütz te HydroXygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässerigen, wasserig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydr xid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.
Benzyloxygruppen können hydrogenolytisch-gespalten werden.
Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I (Y = Z = H) die beiden in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandenen Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernen, wobei man Benzazine der Formeln Ia und Ic erhält0 Diese Dehydrierung erfolgt sehr leicht, z.B. schon beim Stehenlassen einer Lösung der Verbindung I ( Y = Z = H) an der Luft oder beim Durchleiten von Luft oder Sauerstoff durch eine solche Lösung. Als Lösungsmittel sind die üblichen inerten geeignet, vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. Die Dehydrierung gelingt bei Temperaturen zwischen 00 und 1200, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Dehydrierung läßt sich auch durch Einwirkung anderer milder Oxydationsmittel erzielen, z.B. mit Hilfe von PtO2, PdO2, FeCl3, Nitrobenzol oder Kallum-elsen(III)cyanid unter den für derartige Dehydrierungen in der Literatur beschriebenen Bedingungen.
Es ist möglich, in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vor handene freie Hydroxygruppen zu verestern. Eine Veresterung von Hydroxygruppen kann z.B. durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valeran-, Isovalerian-, Capron-, Benzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridinsoder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Zur Herstellung der Schwefelsäure- und Phosphorsäureester von Verbindungen der Formel I, die mindestens eine OH-Gruppe enthalten, setzt man diese mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, obei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet. Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure-bzw. Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen und in den so erhaltenen.
Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall- bzw.
Ammoniumsalze überführen.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I (Y = H) die NH-Gruppe acyliert werden, a.B. durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder Halogenid (z.B. Chlorid oder Bromid) einer Carbonsäure, die 1 - 8 C-Atome besitzt, wie Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Önanth-Benzoe-, Capryl-, o-, m- oder p-Toluylsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 2000, vorzugsweise zwischen 20 und 1200, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels.
Schließlich ist es möglich, die Benzazine der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So, können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder nehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, D iäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsa"ure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen und/oder flüssigen Arzneimittelträgern in der Xuman- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche' organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parente rale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe oder Säfte, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabiliserungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzwerden.
Die erfindungsgenaS.en Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 5,7 g a-(o-Nitrophenoxy)-butyrophenon (erhältlich aus α-Brom-butyrophenon und dem K-Salz des o-Nitrophenols in Aceton in Gegenwart von I(aliumcarhona.t) in 375 ml 70 pigem Aethanol wird mit 5 g Eisenpulver versetzt und zum Sieden erhitzt. Unter Ihren werden 0,32 ml konzentrierte Salzsäure in 5 ml 70 %igem Aethanol zugetropft und das Gemisch 6 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten filtriert man, konzentriert das Filtrat und verteilt zwischen Wasser und Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft0 Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoaxin Analog erhält man: aus α-(Methoxy-6-nitro-phenoxy)-butyrophenon (erhältlich aus dem K-Salz des 3-Methoxy-6-nitrophenols und α-Brombutyrophenon): 2-Aethyl-3-phenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazin; a.us p-Benzyloxybutyrophenon-a-o-nitrophenyläther: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin; aus p-Hydroxybutyrophenon-α-o-nitrophenyläther: 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin.
b) -2,37 g 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazin werden in 100 ml Methanol gelöst und an 0,5 g 5 %igem Pd/C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-l ,4-benzmorpholin, Analog erhält man durch Ilydrierung der entsprechenden 2H-1,4-Benzoxazine: 2-Aethyl-3-phenyl-7-methoxy-i , 4-be nznorphol in , 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzomorpholin.
Beispiel 2 a) 3,91 g Kalium werden in 100 ml absolutem Aethanol gelöst.
Man dampft ein, löst den Rückstand~in 100 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 10,9 g o-Aminophenol und tropft unter Rühren eine Lösung von 29,2 g 1-Phenyl-i,2-dibrom-butan hinzu. Nach 4stündigem Kochen - wobei intermediär vermutlich 1-Phenyli-brom-2-(o-aminophenoxy)-butan entsteht, das nicht isoliert wird - wird eingedampft, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformphase mit Wasser gemaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft.
Man chromatographiert den Rückstand mit Chloroform an Kieselgel und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholin.
Analog erhält man aus i-p-Benzyloxyphenyl-1,2-dibrom-butan: 2-Aethyl-3-p-benzylo.xyphenyl-1,4-benzmorpholin.
b) i g 2-Aethyl-3-phenyl-1,4-benzomorpholin wird in 10 ml Nitrobenzol 30 Minuten gekocht. Man entfernt das Nitrobenzol mit Wasserdampf, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazinO c) 0,5 g 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 0,2 g 5 zeiger Palladium-Kohle mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 2-Aethyl-4-p-hydroxyphenyl-1,4-benzomorpholin.
Beispiel 3 a) 19 g α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-benzyloxybutyrophenon (erhältlich aus o-Nitrobenzosulfenylchlorid und p-Benzyloxybutyrophenon in Aethylenchlorid), werden mit 150 ml einer SnCl2-Lösung (hergestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Suspension von 200 g SnCl2.2 1120 in 380 ml Essigsäure) 6 Stunden gekocht. Man kühlt ab , nacht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand mit Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Man erhalt 2-Aethyl-3-p-benzyloxyohenyl-2H-1,24-benzthiazin.
Ana.log erhält man: aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-butyrophenon; 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus CL- (o-Nitrophenylmercapto )-p-methyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-tolyl-2H-1,4-benzthiazin; a.us a- (o-Nitrophenylmercapto )-p-äthyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-athylphenyl-2lI-1,4-benzthia.zin; aus CL- ( o-Nitrophenylmercapto)-p-isopropyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-isopropylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-isobutyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-isobutylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(2-Nitro-4-methyl-phenylmercapto)-p-benzyloxy-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-2lI-1,4-benzthiazinj aus α-(2-Nitro-5-methoxy-phenylmercapto)-p-benzyloxybutyrophenon: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-7-methoxy-2LI-1,4-benzthiazin.
b) Eine Lösung von 6 g 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin in 820 ml absolutem Aether werden mit einer Suspension von 2,9 g LiA1114 in 80 ml Aether versetzt und 6 Stunden bei 200 gerührt. Nach Zusatz von 65 ml 10 %iger Kalilauge filtriert man, trennt die Aetherphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert den Rückstand mit Chloroform an Kieselgel. Man erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.
Analog erhält man aus den entsprechenden Benzthiazinen: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin.
c) 6 g 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin werden mit 15 ml Acetanhydrid 4 Stunden auf 1000 erhitzt, das Gemisch abgekühlt, in Wasser gegossen, 10 Minuten auf 700 erwärmt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird platten-chromatographisch ge- -reinigt. Man erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin.
Analog erhält man mit Benzoylchlorid in Dioxan: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin.
Analog sind aus den entsprechenden 1,4-Benzmorpholinen bzw.
1,4-Benzthiomorpholinen mit geeigneten Säurehalogeniden oder Anhydriden erhältlich: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-propionyl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-butyryl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-propionyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-butyryl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-caproyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl 4-octanoyl -benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholin.
Beispiel 4 a) 15 g α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-hydroxybutyrophenon (1". 136 -1380; erhältlich durch Umsetzung von o-Nitrobenzolsulfenylchlorid mit p-Acetoxybutyrophenon, wobei gleichzeitig die Acetoxygfllppe verseift wird) werden mit 150 ml einer SnC1 Lösung (hergestellt nach Beispiel 3) 6 Stunden gekocht Man kühlt ab, filtriert die Zinnsalze ab und rührt das Filtrat in eta 1,5 1 Eiswasser ein, wobei sich 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid abscheidet; F. 264 -2660 (aus Essigsäure).
Analog erhalt man: aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-hydroxy-valerophenon (F. 120 -122°): 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid, . 225 - 2270; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-n-pentyl-(p-hydroxyphenyl)-keton: 2-n-Butyl-3-p-hydro-xyphenyl-2II-1,4-benzthiazin-hydrochlorid; aus-[1-(o-Nitrophenylmercapto)-3methyl-butyl]-)p-hydroxyphenyl) keton: 2-Isobutyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydro chlorid; aus a-(o-Nitrophenylmercapto)-n-hesyl-(p-hydroxyphenyl)-Retoll: 2-n-Pentyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-n-heptyl-(p-hydroxyphenyl)-keton: 2-n-HeXyl-3-p-hydroxyphenyl-2lI-i,il-benzthiazin-hydrochlorid; aus α-(2-Nitro-5-methoxyphenylmercapto)-p-hydroxybutyrophenon: 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazinhydrochlorid.
b) Man löst 10 g 2-Aethyl-3-(p-hydroxyphenyl)-2H-1,4-benzthiazinhydrochlorid in 50 ml Pyridin, gibt 2 g NaI3H4 hinzu und rührt etwa 3 Stunden bei 50°. Man gibt dann weitere 1,2 g NaBH4 hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach gießt man die Lösung in Wasser, extrahicrt mit Chloroform, wäscht den Chloroformextra.kt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, da.mpft ein, ohromatographiert mit Benzol an Kieselgel und erhält 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 152 - 154° (aus Benzol/Petroläther).
Analog erhält man aus den entsprechenden Benzthiazinen: 2-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 116 - 1170; 2-n-Butyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Isobutyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-n-Pentyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-n-Hexyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin.-c) 4 g 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin werden mit 40 ml Pyridin und 2 g Nicotinsäurechlorid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt anschließend in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 162 - 163° (aus Aceton).
Analog erhält man durch Umsetzung der entsprechenden freien Phenole mit den korrespondierenden Säurechloriden oder -a.nhydriden: 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-n-Propyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benztlliomorpllolin S-n-Propyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-7-methoxyZ -benzthiomorpllolin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2lI-1,4-benzthia.zin 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxypllenyl-T-methoxy-2E-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Aethyi-3-p-nicotinoylo.xyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-n-Propyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-n-Propyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1 , 4-benzthiomorpholin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-7methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-7-methoxy-1 4-benzthiomorpholin.
d) 3 g 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin werden mit 30 ml Pyridin und 3 g Amidosulfonsäure 50 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Man filtriert, schüttelt das Filtrat mit 9n-Natronlauge gut durch, trennt die Pyridinphase ab und wäscht sie mehrfach mit Aether. Das erhaltene Sulfat des Natriumsalzes des 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin-schwefelsäureesters wird chromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform/Methanol 9:1) gereinigt.
Analog erhält man aus den entsprechenden freien Phenolen die Sulfate vo: 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzoxazin-Natriumsalz, 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-1,4-benzmorpholin-Natriumsalz, 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzthiazin-Natriumsalz, 2-n-Propyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzthiazin-Natriumsalz, 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin-Natriumsalz, 2-n-Propyl-3-p-suliatophenyl-i,4-benzthionorpllolin-Natriumsalz 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin-Natriiiiisalz.
e) Eine Lösung von 2 g 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin in 20 ml absolutem Pyridin wird bei - 250 mit 10 ml einer Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Aether versetzt, 1 Stunde bei - 25° gerührt und über Nacht bei - 5° stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Aether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Aetherlösung erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 180 mg 10 tOiger Palladiumkohle wird bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme hydriert, Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzoxazin.
Analog erhält man aus den entsprechenden freien Phenolen: 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-n-Propyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-n-Propyl-3-p-phos phatophenyl-1 , 4-benzthiomorphol in 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-phosphatopllenyl--7-methoxy-1,4-benztlliomorpholin.
Beispiel 5 19,3 g 2-Aethyl-1,4-benzthiomorpholin-3-on erden in 250 ml absolutem Dioxan gelöst. Man tropft zu dieser Lösung eine aus 31,6 g -p-Benzyloxybrombenzol und 3 g 5.Iagnesium in 250 ml Aether bereitete Grignard-Lösung unter Rühren, erhitzt noch etwa 20 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt das Gemisch, das 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-3-hydroxy-1,4-benzthiomorpholin enthält, auf Raumtemperatur ab und rührt in halb-konzentrierte Salzsäure ein.
Man wäscht die saure Lösung mehrfach mit Chloroform, gibt Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion hinzu und extrahiert mehrfach mit Chloroform0 Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin.
Beispiel 6 i g 1-Amino-i-p-benzyloxyphenyl-2-(o-a.mino-phenoxy)-butan (erhältlich durch Umsetzung von 1-p-Benzyloxyphenyl-2-äthyl-äthylenoxid mit methanolischem NH3 zu l-stmino-i-p-benzyloxyphenyl-2-butanol und Kondensation mit o-Aminophenol in Gegenwart von H2S04) wird mit 20 mg Jod 4 Stunden lang auf 2000 erhitzt. Nach den Abkühlen nimmt man in Chloroform auf, filtriert die Lösung über basisches Aluminiumoxid, versetzt das Eluat mit Petrolather und erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1 ,4-benzmorpholin.
Beispiel 7 Man löst 1 g 1-Phenyl-1-(o-hydroxyphenyl-imino)-2-butanol (erhältlich durch Kondensation von o-Aminophenol mit 1-Phenyl-2-propanol-1-on) in 20 ml Methylenchlorid und versetzt dann mit i,6 g festem Dicyclohexylcarbodiimid. Nach kurzem Umschütteln läßt man 24 Stunden bei ilaumtemperatur stehen. Man filtriert den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, schüttelt die Methylenchloridphase mit In NaOII durch, bis kein Dicyclohexylharnstoff mehr ausgeschieden wird, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser neutral, arbeitet wie in Beispiel 1 auf und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazin.
Beispiel 8 i g o-(1-Phenyl-butylidonamino)-phenylschwefelchlorid (erhältlich durch Kondensation von o,o'-Diamino-diphenyl-disulfid mit Butyrophenon und anschließende Spaltung der Disulfidbrücke mit Chlor in CC14) wird in 20 ml Trichloräthylen 6 Stunden gekocht.
Nach dem Abkühlen wäscht man mit Wassor, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1 , 4-benzthiazin.
Beispiel 9 Eine Lösung von i g 1-Phenylimino-1-phenyl-2-butyschwefelchlorid [erhältlich durch Kondensation von Anilin mit Bis-(1-phenyl-1 oxo-2-butyl)-disulfid und anschließende Spaltung der Disulfidbrücke mit Chlor in CCl4] in 20 ml Nitrobenzol wird unter Eiskühlung und Rühren mit i g Aluminiumchlorid versetzt und anschließend noch 2 Stunden gerührt. Man gießt auf ein Gemisch von Eis und Salzsäure, versetzt mit Chloroform, trennt ab, wäscht die Chloroformschicht mehrfach mit Wasser, entfernt die organischen Lösungsmittel mit Wasserdampf und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1, 4-2E-benzthiazinO Beispiel 10 a) 0, 5 g α-(o-Nitrophenoxy)-p-acetoxy-butyrophenon (erhältlich aus a-Brom-p-acetoxy-butyrophenon und dem K-Salz des o-Nitrophenols) werden in 50 ml Methanol suspendiert und bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme an 0,1 g Itaney-Nickel unter Sciittttcln hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-pacetoxyphenyl-1,4-benzmorpholin.
b) 0,2 g 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-1 , 4-benzmorpholin wurden mit 3 ml 10 %iger methanolischer Kalilauge über Nacht stehengelassen. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an, kühlt ab und erhält 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholin.
Beispiel 11 Ein Gemisch von i g 1-Phenyl-1-o-hydroxyanilino-2-butanol (erhältlich aus o-Aminophenol und 1-Phenyl-brom-2-butanol) und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden lang auf 120 - 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisiert, mit Chloroform extrahiert und wie in Beispiel 2 a) aufgearbeitet. Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholin.
Beispiel 12 Man löst i g 1-Phenyl-1-o-hydroxyaninlino-2-butanol in 50 ml absolutem Benzol, fügt 3 g Calciunchlorid hinzu, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff, kocht das Gemisch 6 Stunden und arbeitet wie in Beispiel 11 1 auf. Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1, 4-benzm"orpholin0

Claims

Patentansprüche le Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-benzazinen der allgemeinen Formel I worin R1 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit i - 4 C-Atomen, Alkoxy mit i - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R² H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R3 Alkyl mit 2 - 6 C-Atomen, X 0 oder S, Y B, Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z II oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A¹ HN2 oder Hal, A² =O, =S, =NH, (H, NH2) oder (II,IIal) und Hal C1, Br oder J bedeuten, worin aber mindestens einer der Reste A1 bzw. A2 ein Stickstoffatom enthält, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B1 und B2 gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes OH oder gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes 511, einer dieser Reste auch H oder IIal bedeuten, mit cyclisierenden Mitteln behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin W 011 oder Z bedeutet, mit reduzierenden und/oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt oder daß man in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R¹ und/oder ~2 funktionell abgewdndelte OE-Gruppen enthält, diese durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandene Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernt und/oder freie OH-Gruppen mit veresternden Mitteln verestert und/oder eine NH-Gruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln acyliert und/oder Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt. 2. 3-Aryl-benzazine der allgemeinen Formel I worin R¹ H, gegebenenfalls verestertes OII, Alkyl mit i - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R² H, gegebenenfalls verestertes OII, Alkyl mit i - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R³ Alkyl mit 2 - 6 C-Atomen, X 0 oder S, Y H, Kohlenwasserstof-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Iii, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

4. 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin und dessen Hydrochlorid.

5. 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1, 4-benzthiazin und dessen Hydrochlorid.

6. 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.

7. 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.

8. 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.

9. 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.

10. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel 1 und/oder gegebenenfalls ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssa.lze neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

11. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend zwischen 9 und 500 mg einer Verbindung der Formel'I und/oder gegebenenfalls ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

12. Verfahren zur Erzielung einer cholesterinspiegelsenkenden Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel 1 verabreicht0