CZ302630B6

CZ302630B6 - Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu

Info

Publication number: CZ302630B6
Application number: CZ20001924A
Authority: CZ
Inventors: Nilvebrant@Lisbeth; Hallén@Bengt; Olsson@Birgitta; Strömbom@Jan; Kreilgard@Bo; Jacobsen@Lene Orup; Hoeck@Ulla; Kristensen@Helle; Gren@Torkel; Ringberg@Anders; Wikberg@Martin
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-26
Publication date: 2011-08-10
Also published as: SK287111B6; NO20002977D0; OA11636A; NO329830B1; EP1039882A1; BG104476A; IL136294A0; DE69942928D1; CN1239152C; MY127946A; GEP20043354B; ID25824A; IS2976B; UA72882C2; HUP0100437A3; PT1039882E; CN1287484A; CA2311755A1; AR029311A1; SK7492000A3

Abstract

Je popsáno použití tolterodinu, jeho 5-hydroxymethylového metabolitu nebo racemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léciva pro lécení nestabilního nebo príliš aktivního mocového mechýre, pri kterém lécivo je ve forme orální formulace s rízeným uvolnováním, schopné udržovat v podstate konstantní úroven aktivní cásti nebo aktivních cástí v séru po dobu alespon 24 hodin tak, že formulace s rízeným uvolnováním poskytuje prumerný index kolísání uvedené úrovne úcinné cásti nebo cástí v séru, který není vetší než 2,0, pricemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako IK = (C.sub.max.n. - C.sub.min.n.)/AUC.tau./.tau., kde promenné mají významy uvedené v popisu. Je také popsána farmaceutická orální formulace pro rízené uvolnování, obsahující tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo racemát odpovídající tolterodinu nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a použití těchto sloučenin pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře.

Dosavadní stav techniky

Závažná část dospělé populace (5 až 10%) trpí inkontinencí moče a výskyt, zejména takzvané nutkavé inkontinence, se zvyšuje s věkem. Příznaky nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře zahrnují nutkavou ínkontinenci, nutkání a četnost močení. Předpokládá se, že příčinou nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře je nekontrolované stažení svazků vláken hladkého svalstva tvořících svalový obal močového měchýře (sval detrusoru) během fáze plnění močového měchýře. Tyto stahy jsou ovládány hlavně cholinergními muskurínovými receptory a farmakologické léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře je založeno na antagonistech muskarinových receptorů. Jako lék byl vybírán po dlouhou dobu oxybutynin.

Oxybutynin, který je chemicky OL raeemiekou formou 4-diethylamino-2-butinylfenylcyklohexylglykolátu, se podává orálně, obvykle jako tablety nebo sirup. Oxybutynin, obvykle podávaný ve formě chloridové soli, se metabolizuje na aktivní metabolit, N-desethyloxybutynin. Léčivo se po podání rychle vstřebá z gastrointestinálního traktu a má dobu působení od 3 do 6 hodin. Zatímco účinnost oxybutyninu byla dobře prokázána, jeho použitelnost je omezena obvyklými antimuskar i novými vedlejšími účinky, zejména suchem v ústech, což často vede k přerušení léčby.

Dokument WO 96/12 477 popisuje dávkovači systém pro řízené uvolňování oxybutyninu, přičemž se dávkovači systém zmiňuje nejen pro pohodlí pacienta snížením podávání na režim podávání pouze jednou denně, ale také pro snížení nepříznivě působících vedlejších účinků omezením počátečního vrcholu koncentrace oxybutyninu a účinných metabolitů v krvi pacienta.

Avšak uvedená úleva od vedlejších účinků snížením nebo odstraněním vrcholu uvolňování je v rozporu s později uveřejněnou klinickou zprávou, Nilsson, C.G. a kok. Neurology and urodynamics, 16, 533 až 542 (1997), která popisuje klinické zkoušky prováděné s oddávacím systémem pro řízené uvolňování popisovaným v dokumentu WO 96/12 477 výše. V uvedené klinické zkoušce se srovnávala lOmg tableta pro řízené uvolňování oxybutyninu s podáváním běžné 5mg tablety (s bezprostředním uvolněním) podávané dvakrát denně pacientům s nutkavou inkontinencí· Zatímco se zřejmě odstranily vysoké vrcholy úrovně léčiva u tablety s řízeným uvolňováním oxybutyninu, nepozoroval se žádný rozdíl ve vedlejších účincích mezi tabletou s řízeným uvolňováním a běžnou tabletou. Výhoda tablety s řízeným uvolňováním tak spočívá pouze ve zlepšené komplianci léčby podáváním dávky jednou denně, spíše než také ve zmenšení vedlejších účinků jak se uvádí v dokumentu WO 96/12 477.

V poslední době se uvedl na trh nový zlepšený antagonista muskarinových receptorů tolterodin (R)-N,N~diisopropyl-3-(2-hydroxy~5-methy]fenyl)-3“fenylpropanamin, pro léčbu nutkavé inkontinence a jiných příznaků nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře. Jak tolterodin, tak jeho většinový metabolit, 5-hydroxymethylderivát tolterodinu, který významně přispívá k léčebnému účinku, mají podstatně menší vedlejší účinky než oxybutynin, zvláště pokud jde o tendenci způsobovat sucho v ústech. Zatímco je tolterodin rovnomocný s oxybutyninem v močovém měchýři, jeho afinita k muskarinovým receptorům slinné žlázy je 8~krát nižší než afinita oxybutyninu, viz například Nilvebrant, L„ a kol., European Journal of Pharmacology, 327, 195 až 207 (1997). Selektivní účinky tolterodinu u lidí se popisují v Stáhl, M, m., a kol..

- 1 CZ 302630 B6

Neurology and urodynamics, _14, 647 až 655 (1977) a Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, č. 7, 287 až 295 (1995).

V dokumentu WO 98/03 067 je krátce zmíněna řada možností jak dodávat dolterodin, včetně pro5 trahovaného uvolňování, avšak nejsou uvedeny žádné podrobnosti o prostředcích, které k tomu mají sloužit. V dokumentu WO 98/03 067 zvláště není popsán prostředek s řízeným uvolňováním, který umožňuje dosáhnout v podstatě konstantní hladinu v séru po dobu alespoň 24 hodin. Je zřejmé, že prostředek s řízeným uvolňováním z dřívějšího léčiva na bázi oxybutyninu nevede k příznivé úlevě od vedlejších účinků léčiva, protože se projevují zvláště vedlejší účinky sucha ío v ústech spojené s muskarinovými antagonisty. Odborník v oboru by nemohla předpokládat, že prostředek na bázi tolterodinu s řízeným uvolňováním nebude mít takové nepříznivé vlastnosti, protože by ze známého stavu techniky získal informace výlučně o tom, že prostředky na bázi antimuskarinových sloučenin s řízeným uvolňováním takové nepříznivé účinky mají.

i? Dokument WO 98/03 067 ve skutečností by odváděl od dále popsaného nárokovaného řešení. Tomu je tak proto, že odborníka by citovaný dokument nevedl k tomu, aby se pokoušel řešit technický problém vedlejších účinků, jako je sucho v ústech souvisejících s tolterodinem, protože dokument uvádí, že pomocí (S)-tolterodinu tento problém byl vyřešen, ježto se vyhýbá anticholinergním vedlejším účinkům. V dokumentu WO 98/03 067 jde o velmi odlišné řešení od naleze2o ného předmětného řešení, neboť v dokumentu WO 98/03 067 je technický problém řešen použitím specifické sloučeniny, zatímco v předmětném případě je shodný technický problém vyřešen pomocí řízeného uvolňování jiné chemické sloučeniny z prostředku.

V současnosti na trh uváděná forma tolterodinu jsou filmem povlečené tablety obsahující I nebo

2 mg L-tartarátu tolterodinu pro bezprostřední uvolňování v gastrointestinálním traktu, přičemž doporučené dávkování je obvykle 2 mg dvakrát denně. Zatímco, jak se uvádí, jsou vedlejší účinky, jako sucho v ústech, mnohem menší než u oxybutyninu, tak stále přetrvávají, zvláště u vyšších dávek.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití tolterodinu, jeho 5-hydroxymethylového metabolitu nebo racemátů odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, pri kterém léčivo je ve formě orální formulace s řízeným uvolňováním, schopné udržovat v podstatě konstantní úroveň aktivní části nebo aktivních částí v séru po dobu alespoň 24 hodin tak, že formulace s řízeným uvolňováním poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné části nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK,je definován jako lK = (C_max-C_min)/AUCt/T, kde

C',nax a C,„j„ jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinných Částí,

AUCt je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.

Výhodně provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném použití, kde index kolísání není vyšší než 1,0.

CZ 302630 Β6

Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo poskytuje 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu, který je od 5 do 150 nM.h.

Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo poskytuje úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu, která je v rozmezí od 0,2 do 6,3 nM.

Ještě další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde formulací s řízeným uvolňováním je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.

Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo obsahuje tolterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Také jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo je pro léčení močové inkontinence.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutická orální formulace pro řízené uvolňování, obsahující tolterodin, jako 5—hydroxymethylový metabolit nebo racemát odpovídající tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde formulace, pokud se podává pacientovi, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu, jeho 5—hydroxy methylového metabolitu nebo raeemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli tak, že poskytuje v podstatě konstantní úroveň aktivní části nebo aktivních Částí v séru udržovanou po dobu alespoň 24 hodin, přičemž poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné částí nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako, lK = (C_max-C_lllirl)/AUCT/x, kde

Cmax a C_mm jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části nebo účinných částí,

AUCx je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.

Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo poskytuje 24-hodínový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5—hydroxy methylové ho metabolitu, který je od 5 do 150 nM.h.

Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedené formulaci, kde úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu v séru je v rozmezí od 0,2 do 6,3 mM.

Ještě další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedené formulaci, kterou je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.

Také výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedené formulaci, která poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebojeho farmaceuticky přijatelné soli.

Dále se vynález popisuje detailněji a v širších souvislostech.

- j CZ 302630 Β6

Nyní se s překvapením zjistilo, že na rozdíl od případu oxybutyninu, podstatné snížení vrcholu úrovní sera tolterodinu a jeho účinných metabolitu řízeným uvolňováním tolterodinu v delším časovém úseku, jako ve formě pro podávání jedenkrát denně, skutečně poskytuje významné snížení (už malých) vedlejších účinků, zvláště sucha v ústech, zatímco trvají požadované účinky na močový měchýř, ve srovnání s účinky získanými při stejné celkové délce tablet s bezprostředním uvolňováním ve stejném časovém úseku. Uvedeno jinými slovy odstranění vrcholu úrovní séra účinné části má vliv na nepříznivé účinky a zvláště na sucho v ústech spíše než žádoucí účinky na aktivitu detrusoru, současně ježto vyrovnání koncentrací séra nevede ke ztrátě aktivity nebo zvýšenému výskytu zadržení moče nebo podobně. Kromě výhody pohodlí u podávání s řízeným uvolňováním lze tedy buď i) pro danou celkovou dávku tolterodinu snižovat vedlejší účinky, jako sucho v ústech, nebo ii) pro danou úroveň přijatelných vedlejších účinků zvyšovat dávkování tolterodinu pro získání zvýšeného účinku na močový měchýř, pokud se to požaduje.

Způsob léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře zahrnuje podávání tolterodinu nebo tolterodinu příbuzných látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pacientům (savcům), kteří takové léčení potřebují, pomocí prostředku s řízeným uvolňováním, který podává tolterodin nebo uvedené sloučeniny příbuzné tolterodinu nebo jejich soli v řízené dávce po dobu alespoň 24 hodin. Je výhodné, že dávková forma prostředku je schopna udržovat v podstatě stálou úroveň séra aktivní části nebo aktivních části po uvedenou dobu alespoň 24 hodin.

Příliš aktivní močový měchýř zahrnuje nestabilitu detrusoru, hyperreflexi detrusoru, nutkavou inkontinenci, nutkavost a četnost močení.

Jak se zmiňovalo výše, je chemický název tolterodinu (R)- N.N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5methylfenyl)-5-fenylpropanatnin. Pod termínem tolterodinu příbuzná sloučenina s míní zahrnout hlavní účinný metabolit tolterodinu, tj. (R)-N,N-diiso-propyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxyinethylfenyl)-3-fenylpropanamin, odpovídající (S)~enantiomer tolterodinu, tj. (S)-N,N-di-Ísopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenyÍpropanamin, 5-hydroxymethylový metabolit, (S)enantiomeru, tj. (S)-N,N-diisopropyl—3-(2-hydroxy—5—hydroxy methyl feny l)-3-fenyl propanům i n, právě tak, jako odpovídající racemát tolterodinu, tj. (R.S)--N.N-diisopropyl-3-(2hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin ajejich prekurzory.

Termínem účinná část nebo části se míní souhrn volných neboli nevázaných (tj. nevázaných proteinem) koncentrací (i) tolterodinu ajeho účinného metabolitu, pokud se tolterodin (nebo jeho prekurzor) podává, nebo (ii) tolterodinu nebojeho účinného metabolitu a/nebo (S)—enantiomerů tolterodinu a jeho účinného metabolitu a/nebo (S)-enantiomeru tolterodinu a jeho účinného metabolitu, pokud se podává odpovídající racemát (nebo jeho prekurzor), nebo (iii) účinného metabolitu, pokud se podává (R)-5~hydroxymethylový metabolit tolterodinu (nebojeho prekurzor), nebo (iv) (S)-enantiomer u tolterodinu a jeho účinný metabolit, pokud se podává (S)enantiomer (nebo jeho prekurzor), nebo (v) účinného (S)-metabolitu, pokud se podává (S)—5— hydroxymethylový metabolit.

Termínem v podstatě stálá, který se týká úrovně séra účinné části nebo částí, se míní, že profil uvolňování prostředku s řízeným uvolňováním by neměl vykazovat v podstatě žádnou hodnotu vrcholu. To se může, sofistikovaněji, vyjádřit odkazem na index kolísání (IK) pro koncentraci séra (navázané) účinné části (nebo souhrnu účinných částí, pokud jsou relevantní), kde se index kolísání počítá jako

IK = (C_max - C_min)/AUCx/T, kde

C_max a C_mmjsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části.

-4 CZ 302630 B6

AUCt je plocha pod profilem koncentrace séra (křivka koncentrace vůči času) pro dávkový interval τ a τ je délka dávkového intervalu.

Podle tohoto vynálezu má tedy prostředek s řízeným uvolňováním poskytovat střední index kolísání (pro n alespoň 30), to jest ne vyšší než asi 2,0, výhodněji ne vyšší než asi 1,5, zvláště ne vyšší než asi 1,0, například není vyšší než asi 0,8.

Pro tolterodin ajeho 5-hydroxymethylový metabolit je 24-hodinové vystavení, vyjádřené jako AUC nevázané účinné části (tolterodinu plus metabolitu), obvykle v rozmezí od asi 5 do asi 150 nM.h, výhodně od asi 10 do asi 120 nM.h, v závislosti na dávce potřebné pro jednotlivého pacienta. Udávané meze se zakládají na výpočtu nevázaných koncentrací účinné části za předpokladu nevázané frakce 3,7% pro tolterodin a 36% pro 5-hydroxy methylový metabolit (Nilvebrant, L, a kol., Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14, 1129 až 1136 (1997).

Odpovídajícím způsobem, pro tolterodin ajeho 5-hydroxymethylový metabolit jsou průměrné (krevní úrovně séra nebo plazmy obvykle v rozmezí od asi 0,2 do asi 6,3 nM, výhodně v rozmezí od asi 0,4 do asi 5,0 nM.

Tolterodin ajeho odpovídající (S)-enantiomer a racemát ajejich příprava se popisují například v dokumentu WO 89/06 644. Pro popis účinného (R)-5—hydroxy methy lové ho metabolitu tolterodinu (stejně tak jako (S)-5-hydroxymethylového metabolitu) se lze odkázat na dokument WO 94/1 I 337. (S)-Enantiomer ajeho použití vlečení močových a gastro i nte stínal nich poruch se popisuje v dokumentu WO 98/03 067.

Jak již bylo uvedeno, znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž, pokud se tento prostředek podá pacientu, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli po dobu alespoň 24 hodin, výhodně tak, že se udržuje v podstatě stálá úroveň séra účinné části nebo částí po uvedených alespoň 24 hodin.

Dalším již zmíněným znakem tohoto vynálezu je používání tolterodinu nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, přičemž tento prostředek poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejích soli v řízené dávce po dobu alespoň 24 hodin, výhodně tak, že se udržuje v podstatě stálá úroveň séra účinné části nebo částí po uvedených alespoň 24 hodin.

Prostředek s řízeným uvolňováním je výhodně prostředkem pro ústní podávání nebo přípravkem pro vstřebávání pokožkou, jako náplast pro vstřebávání, ale mohou se také samozřejmě uvažovat ostatní formy řízeného uvolňování, jako lícní tablety, rektální čípky, podkožní implantáty a prostředky pro intramuskulární podávání.

Příkladem typu prostředku s řízeným uvolňováním pro orální podávání, zvláště provedení, které se popisuje v příkladu 1 níže, je vícejednotkový prostředek obsahující kuličky pro řízené uvolňování. Každá kulička obsahuje (i) jádro s netečnou látkou rozpustnou ve vodě, bobtnající ve vodě nebo nerozpustnou ve vodě (o velikosti od asi 0,05 do asi 2 mm), jako například kuličky sacharózy, (ii) první vrstvu na jádro ve vodě nerozpustného (často hydrofilního) polymeru (tato vrstva se může vynechat v případě nerozpustného jádra, jako např. oxidu křemičitého), (iii) druhou vrstvu ve vodě rozpustného polymeru, v níž je rozpuštěna nebo dispergována účinná složka a (iv) třetí polymerní vrstvu účinnou pro řízené uvolňování účinné složky (např. ve vodě nerozpustný polymer spolu s ve vodě rozpustným polymerem).

- 5 CZ 302630 B6

V případě prostředku s řízeným uvolňováním podávaným ústně pro podávání jednou denně je dávka tolterodinu (nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny) například 4 nebo 6 mg.

Náplast pro vstřebání pokožkou pro tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu se popisuje 5 v naší související mezinárodní patentové přihlášce o názvu Transdermally admínistered tolterodine and antimuscurinic agent for the treatment of everactive bladder (založené na švédské patentové přihlášce č. 9802864—0, publikováno jako PCT/SE1999/001464 a WO 2000/012070), jejíž plné znění plné znění se zde tímto začleňuje odkazem. Ukázkové náplasťové prostředky se popisují v příkladu 2 dále. to

Se zde poskytnutými návody může odborník v oboru bud¹ upravit formy pro řízené uvolňování, jako tablety, kapsle, náplasti, atd. známé v oboru pro získání předmětu tohoto vynálezu, nebo navrhnout modifikované nebo nové formy podání pro řízené uvolňování.

Přehled obrázku na výkresech

Tento vynález se objasňuje následujícími příklady, avšak aniž by jakkoli omezovaly rozsah tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, procenta jsou procenty hmotnostními. Odkazy budou

2o tvořit doprovodné obrázky, ve kterých:

Obrázek 1 je graf zobrazující různé koncentrace séra (nmol.l·¹) (nevázané) účinné části v závislosti na čase (hodiny) během 24 hodin při podávání drive určené celkové dávky tolterodinu (4 mg) (i) tabletou pro bezprostřední uvolňování (2 mg) dvakrát denně podle dosavadního stavu

2? techniky a (ii) kapslí pro řízené uvolňování (4 mg) jednou denně ve shodě s tímto vynálezem;

obrázek 2 je graf zobrazující různou bazální tvorbu slin (g.min¹) v závislosti na čase (hodiny) během čtyř hodin po podání (i) 4mg kapsle tolterodinu s řízeným uvolňováním ve shodě s tímto vynálezem, (ii) tablety s bezprostředním uvolňováním tolterodinu podle dosavadního stavu techniky a (iii) placeba a obrázek 3 je sloupcový graf zobrazující individuální odhady zkušeností pacientů s vedlejším účinkem sucha v ústech (žádné sucho v ústech, mírné sucho v ústech, průměrné sucho v ústech, silné sucho v ústech) po podání tolterodinu (i) běžnou tabletou s bezprostředním uvolňováním, (ii) kapslemi s řízeným uvolňováním s 2, 4, 6 a 8 mg podle tohoto vynálezu a (iii) placeba.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

CS kapsle a IR tableta tolterodinu pro ústní podávání 45 Příprava 2 a 4mg CR kapsle tolterodinu

Kapsle s řízeným uvolňováním (CR kapsle) obsahující nesrovnatelné kuličky povlečené (i) vrstvou ethylcelulózy, (ii) vrstvou tolterodin/HPMC a (ni) vrstvou ethylcelulóza/HPMC pro trvalé uvolňování se připravily následovně:

1200 g cukerných kuliček (obsahujících škrob) v rozměru Částic 0,668 až 0,883 mm, se umístily do Wursterova fluidního lože a postupně se povlekly následujícími třemi povlakovacími roztoky:

(1) roztokem vytvářejícím těsnicí povlak Surelease^(R) připravených smícháním 788 g Surelease^R55 s 563 g čištěné vody (Surelease^R je vodná disperse vytvářející blanitý povlak, asi 25 % pevného

-6CZ 302630 B6 podílu sestávajícího hlavně z ethylcelulózy změkčené frakcionováným kokosovým olejem, vyráběná firmou colorcon lne., West Point, PA, USA).

(2) suspensí připravenou nejprve rozpuštěním 35,0 g L-tartátu tolterodinu ve 2190g čištěné s vody a poté smícháním tohoto roztoku s 6,6 g Hypromellose (hydroxyproylmethylcelulóza (HPMC)) o viskozitě 5.10³ kg.m^.s'¹, a (3) roztokem pro povlečení pro trvalé uvolňování připraveným smícháním 29 g hypromellose o viskozitě 5.10³ kg.m'^l.s'’ s 375 g čištěné vody a následným smícháním s 695 g přípravu io Surelease^R.

Po vysušení se povlečené kuličky naplnily do kapslového obalu z tvrdé želatiny (velikost 3, bílá/bílá) po získání 2 a 4mg kapslí o složení (plnicí hmota pro 2mg kapsle, 169 až 207 mg/kapsli):

2mg kapsle 4mg kapsle

L-Lartarát tolterodinu.	2,	0	mg	4/	0	mg
cukerné kuličky
0, 663 až 0,333 mm	69		mg	137		mg
Surelease^	21		mg	42		mg
Hyy r o me 11 o s e	2,	0	mg	4,	1	mg

c viskozitě 5.13^ kg.m^x.s ”

2mg IR tablety L-tartarátu tolterodinu

Používaly se průmyslově dostupné 2mg tablety L-tartarátu tolterodinu s bezprostředním uvolňováním (IR tablety) (Detrusítol^R, Pharmacia & Upjohn AB, Švédsko). Tablety měly následující složení:

Jádro

L-tartarát tolterodinu 2,0 mg

Mikrokrystalická celulóza 53,4 mg

Dihydrát hydrogen fosforečnanu vápenatého 18,0 mg

Natriumglykolát škrobu 6,0 mg

Stearát hořečnatý 0,4 mg

Koloidní bezvodý oxid křemičitý 0,2 mg

Povlak

MethyIhydroxypropylcelulóza 1,5 mg

Mikrokrystalická celulóza 0,3 mg

Kyselina stearová 0,6 mg

Oxid titaničitý E 171 0,6 mg

Farmakodynamické a farmakokinetické studie

Klinické zkoušky se prováděly na pacientech s příliš aktivním močovým měchýřem pro stanovení farmakodynamických a farmakokinetíckých účinků různých denních dávek (i) výše uvedené kapsle s řízeným uvolňováním tolterodinu (níže uváděné jako TOD) srovnávané s (ii) výše uvedenou kapslí tolterodinu s bezprostředním uvolňováním (níže uváděné jako TIR) a (iii) kapslí s placebem (obsahujících pouze cukerné kuličky). Zkoušky se prováděly jako zkřížené dvojité

-7CZ 302630 B6 slepé zkoušky s dvojím placebem na 60 pacientech ve třech jednotýdenních obdobích a šesti léčivy (2, 4, 6 a 8 mg TOD jednou denně, 2 mg T1R dvakrát denně a placebo). Všichni pacienti byli náhodně podrobeni třem ze šesti ošetřeních, to znamená, že 30 pacientů bylo podrobeno každému ošetření. Farmakodynamická a farmakok i netická měření se prováděla sedmý den v kaž5 dém léčebném období. Stanovení zahrnovala měření (i) koncentrací séra tolterodinu ajeho hlavního 5-hydroxymethylového metabolitu (níže uváděného jako 5-HM) v čase, (ii) tvorby slin (sucho v ústech) a (iii) zbytkového objemu moči.

Koncentrace séra tolterodinu ajeho hlavního metabolitu to

Vzorky krve se probíraly bezprostředně před podáním dávky a po 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 a 25 hodinách a pomocí plynové ehromatografie/hmotnostní spektrometrie se měřily koncentrace volného (nevázaného) tolterodinu a jeho 5-HM metabolitu v séru. Volné koncentrace se vypočítaly za předpokladu nevázané frakce 3,7 % pro toiterodin a 36 % pro 5-HM, jak se získaly ze studie vázání proteinu na lidské sérum (Nilvebrant, L., a kol., Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14, 1129 až 1136(1997)). Obrázek 1 zobrazuje získané kolísání součtu koncentrací nevázaného tolterodinu a 5-HM (tento součet se uvádí jako účinná část) pro, na jedné straně, podávání 4mg TOD kapslí jednou denně a, na druhé straně, podávání 2mg TIR tablet dvakrát denně (tj. ekvivalent 24-hodinové dávky kapslí a tablet). Jak se ukazuje na tomto obrázku, vrcholy získané s TIR

2o tabletou se eliminují TOD kapslí. TOD kapsle tedy poskytují v podstatě stálou koncentraci séra aktivní části během zobrazených 24 hodin.

Rozdíl v kolísání koncentrací séra mezi TIR tabletou a TOD kapslí se může také doložit výpočtem indexu kolísání. Index kolísání, IK, se počítá jako

IK = (C_llldX - C_i1u11)/AUCt/t, kde

o) τ je délka dávkového intervalu a

AUCx je plocha pod profilem koncentrace séra během dávkového intervalu.

Průměrný vypočtený index kolísání pro účinnou část byl 2,40 (95 % Ci L, 95 až 2,63) pro TIR tabletu (vztažený na n = 28) a 0,68 (95 % CI 0,59 až 0,78) pro TOD kapsli.

Tvorba slin (sucho v ústech)

Tvorba slin se měřila pomocí dentálníeh vatových válečků vkládaných do úst po dobu 3 x to 2 minuty. Měření se provádělo před snídaní a poté po každém odběru krve sedmého dne v každém léčebném období. Spočítala se tvorba slin během 12 hodin vztažená ke všem měřením po podání léku. Měřila se bazální tvorba slin v klidu po ošetření (i) 4mg TOD kapslí, (ii) 2mg

TIR tabletou a (iii) placebem. Výsledky se uvádějí na obrázku 2. Jak je možno vidět na tomto obrázku, je tvorba slin pro TOD kapsli v průběhu období v podstatě stálá, zatímco s TIR tabletou se získá významné snížení tvorby slin (tj. větší sucho v ústech).

Zatímco obrázek 2 ukazuje celkovou tvorbu slin, jak se měřila, stanovoval se také stupeň tvorby slin nebo sucha v ústech, přičemž základem tohoto stanovení byl pacientův odhad intenzity tohoto jevu ze zkušenosti. Výsledky pro 2mg TIR b.i.d. tabletu, 4mg TOD kapsli, 6mg TOD kapsli a 8mg TOD kapsli se uvádějí ve formě sloupcového grafu na obrázku 3. Čtyři sloupce pro každou dávku představují, na obrázku odleva doprava, žádné sucho v ústech, mírné sucho v ústech, průměrné sucho v ústech a silné sucho v ústech.

-8CZ 302630 B6

Jak je zjevné z obrázku 2, intenzita sucha v ústech je pro 2mg TIR b.i.d. tabletu jasně vyšší než intenzita u 4mg TOD kapsle a asi dvojnásobná dávka tj. 8 mg je vyžadováno pro vyvolání srovnatelných nepříznivých účinků sucha v ústech k 2mg TIR b.i.d. tabletě.

Výsledky stanovení tvorby slin tedy ukazují že vyrovnání koncentračních vrcholů účinné části (tj. tolterodinu plus 5—HM) vede k podstatnému snížení nežádoucího účinku sucha v ústech. Zbytkový objem moči

Zbytkový objem je objem moči zbývající v močovém měchýři bezprostředně po vyprázdnění. Měření zbytkového objemu nabízí způsob hodnocení účinku antimuskarinové léčby na močový měchýř. Ve skutečnosti nabízí měření účinnosti (změny ve zbytkovém objemu), stejně tak jako spolehlivosti (zadržení moči, tj. nemožnost průchodu moči). Účinnost se tak může měřit jako průměrný zbytkový objem za jednotku času a spolehlivost jako kterýkoli případ, kdy zbytkový objem moči překročí určitou úroveň. Průměrný zbytkový objem pro močení se měřil neinvazivním (ultrazvukovým) způsobem pro placebo, 2mg TIR tabletu b.i.d., a 2mg kapsle TOD, 4mg kapsle TOD, 6mg kapsle TOD a 8mg g kapsle TOD.

Výsledky se uvádějí v tabulkách 1 a 2 níže. Tabulka 1 ukazují průměrný zbytkový objem pro močení a tabulka 2 ukazuje největší zbytkový objem během 12 hodin.

Uvedené výsledky jasně ukazují, že dávky TOD kapslí jsou účinnější ve srovnání s odpovídajícími dávkami TIR b.i.d. tablet, a také, že se dávka TOD může zvýšit až na 8 mg denně a stále je spolehlivá s ohledem na zadržen moči.

Tabulka 1

Průměrný zbytkový objem pro močení (ml)

Placebo TIR	2 mg b.i.d.	2rag TOD	4 mg TOD	6 mg TOD	8 mg TOD
Odhadnutý 29 průměr	62	40	59	69	77
95% interval 12 až	4 5 až	26 až	51 až	60 až	6 5 až
.qpolehlivoeti 4 6	79	55	6 6	78	89
Odhadnutý		-22	-4	7	14
rozdíl proti IR
		44 až	-23 až	-13 až	-7 až
			15	26	3 6

-9CZ 302630 B6

Tabulka 2

Největší zbytkový objem během 12 hodin

	Placebo TIR	2 mg b.i.d.	2 mg TOD	4 mg TOD	6 mg TOD	8 mg TOD
Střední.	46	72	45	55	3 7	77
hodnota	(tni)
nenižší .	3
tle j vyšší.	5 už	10 až	0 až	0 až	0 až	0 a z
hodnoty	267	316	192	349	3 60	3 90

Výsledky zvýše popisovaných klinických zkoušek ukazují, že vyrovnanější koncentrace séra účinné části (tolterodin plus 5-HM) nejen že nevede ke ztrátě účinnosti nebo k nežádoucím vedlejším účinkům, zejména zadržení moči, ale, což je důležité, také působí pro snížení účinku sucha v ústech (neovlivněnou nebo méně sníženou tvorbu slin).

io

Příklad 2

Náplasťový prostředek pro vstřebání tolterodinu pokožkou

Náplasti uvolňující tolterodin se připravily následně:

Způsob I (léčivo v lepidle, akrylát)

2o 5 g báze tolterodinu se rozpustilo v 11 g ethanolu a roztok se přidal do 20 g Durotaku 387-2287 (National Starch and Chemical, USA). Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scotchpak 1012, 3M Corp., USA) pomocí povlakového zařízení (RK Print Coat Instr. Ltd., typ KCC 202 control coater). Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 pm. Vrstvený systém se sušil 20 minut při teplotě místnosti a poté 30 minut při teplotě 40 °C. Na vysušený gel léčiva se na vrstvila polyesterová uvolňovací podložka (S 2016, Rexam Release). List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 2,5 mg.cm².

Způsob 2 (vícevrstvý akrylát) mg báze tolterodinu se rozpustilo v 10 ml ethanolu. Do roztoku báze tolterodinu v ethanolu se přidala směs 6,4 g Eudragitu RL 100 (Rohm GmbH Chemische Fabrik, Německo) a 6,4 g ethanolu a směs 2,6 g Polyvidonu 90 (BASF, Německo) a 10,2 g ethanolu. Na závěr se přidaly 4g propylenglykolu. Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu Scotchpak 1109, 3M Corp.,

USA) pomocí výše uvedeného podkladového zařízení. Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 pm. Vrstvený systém se sušil při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Na polyesterový film (S 2016, Rexam Release) se nanesla lepivá vrstva obsahující Plastoid E35H a sušila se při 80 °C po dobu 10 minut. Poté se nanesly dvě vrstvy. List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 2,0 mg.cm'².

- 10CZ 302630 B6

Způsob 3 (vícevrstvý, akry lát s přísadou vody) g báze tolterodinu se zahřátím na 60 až 70 °C smíchalo s přípravkem Tween 80 (Merck). Do směsi se přidalo 1,8 tri ethylacetátu a 1,3 g demineralizované vody. Výsledná směs se poté přidala do 25 g Eudragitu RL 30 D (Rohm GmbH Chemische Fabrik, Německo). Nakonec se přidalo 180 g IN NaOH. Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scothpak 1109, 3M Corp. USA) pomocí povlakového zařízení. Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 μτη. Vrstvený systém se sušil pri 40 °C po dobu 2 hodin. Na polyesterový film (S 2016, Rexam Release) se nanesla lepivá vrstva obsahující Plastoid E35H a sušila se pri 80 °C po dobu 10 minut. Poté se nanesly dvě vrstvy. List se zařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 0,5 mg.cnf².

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití tolterodinu, jeho 5-hyd roxy methylového metabolitu nebo racemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, při kterém léčivo je ve formě orální formulace s řízeným uvolňováním, schopné udržovat v podstatě konstantní úroveň aktivní části nebo aktivních Částí v séru po dobu alespoň 24 hodin tak, že formulace s řízeným uvolňováním poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné části nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako

IK = (C_max - C_min)/AUCx/x, kde

C_inax a C_min jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinných části,

AUCx je plocha pod profilem koncentrace séra a x je délka dávkového intervalu.
2. Použití podle nároku 1, kde index kolísání není vyšší než 1,0.
3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kde léčivo poskytuje 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5-hyd roxy methylového metabolitu, který je od 5 do 150nM.h.
4. Použití podle nároků 1, 2 nebo 3, kde léčivo poskytuje úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hyd roxy methyl o vého metabolitu v séru, která je v rozmezí od 0,2 do 6,3 nM.
5. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 4, kde formulací s řízeným uvolňováním je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.
6. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, kde léčivo obsahuje tolterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
7. Použití podle jakéhokoli z nároků l až 6, kde léčivo je pro léčení močové inkontinence.
8. Farmaceutická orální formulace pro řízené uvolňování, obsahující tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo racemát odpovídající tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde formulace, pokud se podává pacientovi, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu, jeho 5-hydroxymethylového metabolitu nebo racemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli tak, že poskytuje v podstatě konstantní úroveň aktivní částí nebo aktivních částí v séru udržovanou po dobu alespoň 24 hodin, přičemž poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné částí nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako

IK - (Cj_li;)X - Cj_n(n)/AIJCT/T, kde

Umax a Cj_11in jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části nebo účinných částí,

AIJCt je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.
9. Formulace podle nároku 8, který poskytuje index kolísání, jenž není vyšší než 1,0.
10. Formulace podle nároku 8 nebo 9, kde 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu, je od 5 do 150 nM.h.
11. Formulace podle nároků 8, 9 nebo 10, kde úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu v séru je v rozmezí od 0,2 do 6,3 nM.
12. Formulace podle jakéhokoli z nároku 8 až 11, kterou je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.
13. Formulace podle jakéhokoli z nároků 8 až 12, která poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.