WO2012017892A1

WO2012017892A1 - 貼付剤及びその粘着力増強方法

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Publication number: WO2012017892A1
Application number: PCT/JP2011/067094
Authority: WO
Inventors: 知宏篠田; 尚志内田; 高田　恭憲
Original assignee: 久光製薬株式会社
Priority date: 2010-08-03
Filing date: 2011-07-27
Publication date: 2012-02-09
Also published as: EP2601944A4; JP5642790B2; EP2601944B1; CN103153294B; TW201224102A; CN103153294A; TWI507503B; EP2601944A1; US20130195957A1; JPWO2012017892A1

Abstract

　支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する貼付剤。

Description

貼付剤及びその粘着力増強方法

　本発明は、貼付剤、並びに、貼付剤の粘着力増強方法に関する。

　従来から、経口投与による副作用を抑制したり、患者の生活の質を向上させるという観点から、有効成分を経皮投与するための貼付剤についての開発がなされており、尿意切迫感、尿失禁等の治療のための有効成分であるトルテロジン（４－メチル－２－［（Ｒ）－３－（ジイソプロピルアミノ）－１－フェニルプロピル］フェノール）及びトルテロジン誘導体についても、これらを経皮投与するための貼付剤が開示されている。

　例えば、特表２００２－５２３４４６号公報（特許文献１）には、トルテロジンの塩、プロドラッグ及び代謝物を経皮投与するための経皮パッチ剤が記載されている。また、特表２００２－５４４２２２号公報（特許文献２）には、アンモニウム基含有（メタ）アクリレートコポリマー、少なくとも１つの可塑剤及び２５質量％までのトルテロジンを含有する経皮治療系（ＴＴＳ）が記載されている。さらに、特表２００６－５２２７５９号公報（特許文献３）には、３、３－ジフェニルプロピルアミン誘導体である（Ｒ）－２－［３－（１、１－ジイソプロピルアミノ）－１－フェニルプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）を経皮投与するための装置が記載されている。しかしながら、特許文献１に記載の経皮パッチ剤、特許文献２に記載の経皮治療系（ＴＴＳ）及び特許文献３に記載の装置においては、一般に皮膚に長時間継続的に貼付し続ける貼付剤としては、粘着力において未だ十分なものではなかった。

特表２００２－５２３４４６号公報特表２００２－５４４２２２号公報特表２００６－５２２７５９号公報

　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、皮膚への粘着力が強い貼付剤を提供すること、並びに、貼付剤の粘着力を増強する方法を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、トルテロジンのアセチル体であるトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を貼付剤の粘着剤層に予め含有せしめるか、或いは粘着剤層中において経時的に生成せしめることにより貼付剤の粘着力が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明の第一の貼付剤は、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するものである。本発明の第一の貼付剤としては、トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％であることが好ましい。

　前記粘着剤層においては、トルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有することが好ましく、さらに酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体を含有することがより好ましい。本発明の第一の貼付剤としては、トルテロジン及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して３～６０質量％であることが好ましく、また、前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５～９５質量％であることが好ましい。

　前記粘着剤層に含有されるトルテロジンアセテート及びその塩は、前記粘着剤層中でトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種に由来して生成したものであることが好ましい。

　また、本発明の第二の貼付剤は、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体と、前記トルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種に由来して生成したトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、を含有するものである。

　本発明の第二の貼付剤としては、トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％であることが好ましく、また、トルテロジン及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して３～６０質量％であることが好ましく、さらに、前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５～９５質量％であることが好ましい。

　さらに、本発明の貼付剤の粘着力増強方法は、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を存在せしめる方法である。本発明の貼付剤の粘着力増強方法としては、トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を、トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％となるように存在せしめることが好ましい。

　なお、本発明の貼付剤によって上記目的が達成されるようになる理由は必ずしも定かではないが、本発明者らは以下のように推察する。すなわち、本発明の貼付剤においては、トルテロジンのアセチル体であるトルテロジンアセテートが本発明にかかる粘着剤層中に含有されることによって前記粘着剤層に可塑性が付与され、貼付剤の粘着力が向上すると本発明者らは推察する。

　また、従来のトルテロジンのみを含有する貼付剤では、トルテロジンそのものが直接経皮吸収されるため、体内での代謝によって短時間で不活性化してしまうのに対して、本発明の貼付剤においては、本発明にかかる粘着剤層に含有されるトルテロジンアセテートが経皮吸収後に体内で脱アセチル化されてトルテロジンに変換され得るため、治療に有効なトルテロジンの血中濃度を長時間維持することができ、その結果、従来のトルテロジンのみを含有する貼付剤に比べてトルテロジンとしての薬効が長時間持続できるようになると本発明者らは推察する。

　本発明によれば、皮膚への粘着力が強い貼付剤を提供すること、並びに、貼付剤の粘着力を増強する方法を提供することが可能となる。

　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

　先ず、本発明の貼付剤について説明する。本発明の第一の貼付剤は、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するものである。また、本発明の第二の貼付剤は、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体と、前記トルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種に由来して生成したトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、を含有するものである。

　本発明にかかる支持体としては、特に制限されず、伸縮性のものであっても非伸縮性のものであってもよく、プラスチックフィルム、織布及び不織布を挙げることができる。前記プラスチックフィルム、織布及び不織布の材料としては、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウム及びこれらの複合材料が挙げられる。このような支持体の厚さとしては特に制限されないが、通常２～３０００μｍ程度であることが好ましい。

　本発明にかかる粘着剤層は、トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種、粘着性を有する粘着剤及び有効成分を少なくとも含有する層である。このような粘着剤層の厚さとしては特に制限されないが、通常１０～３００μｍ程度であることが好ましい。

　前記トルテロジンアセテートとは、トルテロジン（４－メチル－２－［（Ｒ）－３－（ジイソプロピルアミノ）－１－フェニルプロピル］フェノール）のアセチル体であり、本発明においては、（Ｒ）－Ｎ、Ｎ－ジイソプロピル－３－（２－エタノイルオキシ－５－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミンである。前記トルテロジンアセテートの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、特に制限されず、例えば、薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。前記酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩が挙げられる。

　本発明の第一の貼付剤において、このようなトルテロジンアセテート及びその塩としては、貼付剤の製造時に前記粘着剤層に予め含有せしめたものであっても、前記粘着剤層においてトルテロジン又はその塩のアセチル化により経時的に生成せしめたものであっても、これらの混合物であってもよい。

　また、本発明の第二の貼付剤においては、トルテロジンアセテート及びその塩は貼付剤の製造時に予め含有せしめなくてもトルテロジン又はその塩に由来して経時的に前記粘着剤層中で生成する。したがって、前記粘着剤層としては、このように経時的に生成せしめたトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有している。また、前記粘着剤層としては、予め前記粘着剤層に含有せしめたトルテロジンアセテート、トルテロジンアセテートの塩、及びこれらの混合物をさらに含有していてもよい。

　このようなトルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量は、前記粘着剤層中に０．０１～５０質量％であることが好ましく、０．０５～１０質量％であることがより好ましい。前記含有量が前記下限未満では、粘着力増強効果が発揮できない傾向にあり、他方、前記含有量が前記上限を超えると、粘着力が強くなりすぎる傾向がある。

　前記粘着剤は、自己粘着力を有するものであればよく、特に制限されないが、疎水性高分子を含有する粘着剤であることが好ましい。前記疎水性高分子としては、（メタ）アクリル系高分子、ゴム系高分子、シリコーン系高分子が好ましい。

　このような（メタ）アクリル系高分子としては、２－エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２－エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体の少なくとも１種を構成成分として共重合せしめたものであればよく、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸－２－エチルヘキシル共重合体、アクリル樹脂アルカノールアミンを挙げることができる。

　本発明の第二の貼付剤においては、前記トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が経時的に粘着剤層中で生成するという観点から、前記粘着剤としては、前記（メタ）アクリル系高分子の中でも酢酸ビニルを構成モノマーとして含有する（メタ）アクリレート共重合体を含有することが必要である。このような酢酸ビニルを構成モノマーとして含有する（メタ）アクリレート共重合体としては、前記アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。このような酢酸ビニルを構成モノマーとして含有する（メタ）アクリレート共重合体の含有量は、前記粘着剤層中に５～９５質量％であることが好ましく、２０～８５質量％であることがより好ましい。前記含有量が前記下限未満では、トルテロジンアセテートが十分に生成しない傾向にあり、他方、前記上限を超えると、トルテロジンアセテートが過剰に生成する傾向にある。

　また、本発明の第一の貼付剤においては、トルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有せしめた場合にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が経時的に粘着剤層中で生成するという観点から、前記粘着剤としては前記酢酸ビニルを構成モノマーとして含有する（メタ）アクリレート共重合体を含有することが好ましい。このような酢酸ビニルを構成モノマーとして含有する（メタ）アクリレート共重合体が含有される場合、その前記粘着剤層中における含有量は、前記本発明の第二の貼付剤と同様である。

　なお、前記（メタ）アクリル系高分子を含有する粘着剤としては、市販品として入手可能であり、例えば、ＤＵＲＯ－ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）、オイドラギットシリーズ（（株）樋口商会製）、ＧＥＬＶＡ（モンサント社製）、ＭＡＳ（積水化学工業（株）製）等を用いることができる。

　前記ゴム系高分子としては、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、イソプレン、ポリイソブチレン、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン共重合体、ポリシロキサンが挙げられる。これらのゴム系高分子の中でも、ポリイソブチレン及びスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体が好ましく、特にスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体が好ましい。

　前記シリコーン系高分子としては、ポリジメチルシロキサン類が挙げられ、市販品として入手可能であり、例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（ダウコーニング社製）等を用いることができる。

　このような疎水性高分子としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。本発明にかかる粘着剤層において、前記疎水性高分子の含有量は、前記粘着剤層中に５～９５質量％であることが好ましく、２０～８５質量％であることがより好ましく、３０～７５質量％であることが特に好ましい。前記疎水性高分子の含有量が前記下限未満では、粘着剤層の形成が不十分となる傾向にあり、他方、前記疎水性高分子の含有量が前記上限を超えると、有効成分の透過性が低下する傾向にある。

　前記有効成分とは、本発明の貼付剤によって経皮吸収させるものである。このような有効成分としては特に制限されず、貼付剤が用いられる治療目的に応じて任意に選択することができ、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよいが、本発明の第二の貼付剤においては、トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が経時的に粘着剤層中で生成するという観点から、前記有効成分がトルテロジン及びその塩からなる群から選択されるいずれか１種であることが必要である。前記トルテロジンの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、特に制限されず、例えば、薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。前記酸付加塩としては、前記トルテロジンアセテートの酸付加塩として挙げたものと同様のものが挙げられる。このようなトルテロジン及びその塩の合計含有量は前記粘着剤層中に３～６０質量％であることが好ましく、１０～５０質量％であることがより好ましく、１５～４５質量％であることが特に好ましい。前記含有量が前記下限未満では、トルテロジンアセテートが十分に生成しない傾向にあり、他方、前記含有量が前記上限を超えると、前記粘着剤の含有量が少なくなるため粘着剤層の形成が不十分となる傾向にある。

　また、本発明の第一の貼付剤においては、前記酢酸ビニルを構成モノマーとして含有する（メタ）アクリレート共重合体を含有せしめた場合にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が経時的に粘着剤層中で生成するという観点から、前記有効成分としてはトルテロジン及びその塩からなる群から選択されるいずれか１種であることが好ましい。このようなトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が含有される場合、その前記粘着剤層中における合計含有量は、前記本発明の第二の貼付剤と同様である。

　さらに、本発明の貼付剤においては、トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が経皮吸収後に体内で脱アセチル化されてトルテロジンに変換され、治療に有効なトルテロジンの血中濃度を長時間維持することができ、その結果、トルテロジンとしての薬効が長時間持続できるようになるという観点からも、前記有効成分としては、トルテロジン及びその塩からなる群から選択されるいずれか１種であることが好ましい。

　本発明にかかる粘着剤層としては、他に、有機酸、前記有機酸の薬学的に許容される塩、吸収促進剤、可塑剤等を含有していてもよい。

　前記有機酸としては、特に制限はないが、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等の脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸；フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等の芳香族カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等のアルキルスルホン酸；Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペリジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸誘導体；デヒドロコール酸等のコール酸誘導体を挙げることができる。これらの中でも前記有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸が好ましく、酢酸がより好ましい。

　前記有機酸の薬学的に許容される塩としては、無機塩であっても有機塩であってもよいが、酢酸の塩、プロピオン酸の塩、酪酸の塩、乳酸の塩、安息香酸の塩、サリチル酸の塩が好ましく、酢酸ナトリウムが特に好ましい。

　これらの有機酸及びその塩としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよく、前記有機酸とその塩との混合物として用いてもよい。このような有機酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が本発明にかかる粘着剤層中に含有される場合には、その合計含有量は、前記粘着剤層中に０．０１～３０質量％であることが好ましく、０．１～２５質量％であることがより好ましく、０．１～２０質量％であることが特に好ましい。前記含有量が前記下限未満では、前記有効成分の経皮透過量が減少する傾向にあり、他方、前記含有量が前記上限を超えると、皮膚への刺激が強くなる傾向がある。

　前記吸収促進剤としては、特に制限されず、従来皮膚での吸収促進作用が認められている吸収促進剤を適宜用いることができる。このような吸収促進剤としては、例えば、炭素鎖数６～２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、芳香族系有機酸エーテル（以上の吸収促進剤は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油が挙げられる。

　このような吸収促進剤の中でも、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、１－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ－６０、ピロチオデカン、オリーブ油を用いることが好ましく、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンを用いることがより好ましい。また、これらの吸収促進剤としては１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

　前記吸収促進剤が本発明にかかる粘着剤層中に含有される場合には、前記吸収促進剤の含有量は、前記粘着剤層中に０．０１～２０質量％であることが好ましく、０．０５～１０質量％であることがより好ましく、０．１～５質量％であることが特に好ましい。前記吸収促進剤の含有量が前記下限未満では、有効成分の経皮透過量が減少する傾向にあり、他方、前記吸収促進剤の含有量が前記上限を超えると、発赤や浮腫が生じる等、皮膚への刺激が強くなる傾向がある。

　前記可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン；スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等の植物系オイル；シリコンオイル；ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等の液状脂肪酸エステル類；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトンが挙げられる。このような可塑剤の中でも、特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。また、これらの可塑剤としては１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

　このような可塑剤が本発明にかかる粘着剤層中に含有される場合には、前記可塑剤の含有量は、前記粘着剤層中に１０～７０質量％であることが好ましく、１０～６０質量％であることがより好ましく、１０～５０質量％であることが特に好ましい。前記可塑剤の含有量が前記下限未満では、貼付剤としての十分な凝集力が維持できない傾向にあり、他方、前記可塑剤の含有量が前記上限を超えると、有効成分の透過性が低下する傾向にある。

　また、本発明にかかる粘着剤層としては、粘着力をより向上させるという観点から、粘着付与樹脂をさらに含有していてもよい。前記粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等のロジン誘導体；脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば「アルコンＰ１００」、荒川化学工業製）；脂肪族系炭化水素樹脂（例えば「クイントンＢ１７０」、日本ゼオン製）；テルペン樹脂（例えば「クリアロンＰ－１２５」、ヤスハラケミカル製）；マレイン酸レジンが挙げられる。このような粘着付与樹脂としては、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。

　このような粘着付与樹脂が本発明にかかる粘着剤層中に含有される場合には、前記粘着付与樹脂の含有量は、前記粘着剤層中に５～７０質量％であることが好ましく、５～６０質量％であることがより好ましく、１０～５０質量％であることが特に好ましい。前記粘着付与樹脂の含有量が前記下限未満では、充分な粘着力が得られない傾向にあり、他方、前記粘着付与樹脂の含有量が前記上限を超えると、剥離時の皮膚への刺激が強くなる傾向にある。

　また、本発明にかかる粘着剤層としては、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。前記抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。前記充填剤としては、炭酸カルシウム；炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸；硫酸バリウム；硫酸カルシウム；亜鉛酸カルシウム；酸化亜鉛；酸化チタンが好ましい。前記架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。前記防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましい。前記紫外線吸収剤としては、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。

　このような添加剤が本発明にかかる粘着剤層中に含有される場合には、前記添加剤の含有量は前記粘着剤層中に１０質量％以下であることが好ましく、７．５質量％以下であることがより好ましく、５質量％以下であることが特に好ましい。

　また、本発明の貼付剤としては、前記支持体及び前記粘着剤層の他に、剥離ライナーをさらに備えていてもよい。このような剥離ライナーは、貼付剤を皮膚に適用するまで粘着剤層を保護し、有効成分が変質しないように保護するものである。前記剥離ライナーとしては、容易に剥離出来るようにシリコンコートされているものが好ましく、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンからなるフィルムをシリコンコートしたものが挙げられる。

　本発明の貼付剤の製造方法としては、特に制限されず、公知の貼付剤を製造する方法を適宜採用することができ、例えば、前記有効成分と前記粘着剤とを含有する粘着剤層組成物を前記支持体上に展延して粘着剤層を形成せしめ、支持体と粘着剤層とを備えた本発明の貼付剤を得る方法が挙げられる。

　本発明の第一の貼付剤の製造方法において、前記粘着剤層組成物としては、トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有している。また、前記有効成分としてトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有していることが好ましく、前記粘着剤として前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体をさらに含有していることがより好ましい。また、前記粘着剤層組成物としては、前記有機酸、前記有機酸の薬学的に許容される塩、前記吸収促進剤、前記可塑剤、前記粘着付与樹脂、前記添加剤等をさらに含有していてもよい。

　本発明の第二の貼付剤の製造方法において、前記粘着剤層組成物としては、前記有効成分としてトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種、及び前記粘着剤として前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体を含有している。また、本発明の第二の貼付剤においては、本発明にかかる粘着剤層中でトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が経時的に生成するため前記粘着剤層組成物にトルテロジンアセテート又はその塩を予め含有せしめる必要はないが、前記粘着剤層組成物としては、前記トルテロジンアセテート、前記トルテロジンアセテートの塩を含有していてもよく、前記有機酸、前記有機酸の薬学的に許容される塩、前記吸収促進剤、前記可塑剤、前記粘着付与樹脂、前記添加剤等をさらに含有していてもよい。

　前記粘着剤層組成物を得る方法としては、特に制限されないが、前記粘着剤層組成物の材料を混合しながら熱融解する方法（ホットメルト法）や、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解する方法（溶剤法）が挙げられる。前記ホットメルト法を採用する場合は、得られた粘着剤層組成物を前記支持体上に所定の厚さに展延した後、室温にて冷却することで、前記支持体上に形成された前記粘着剤層を得ることができる。前記溶媒法を採用する場合には、得られた粘着剤層組成物を前記支持体上に所定の厚さに展延した後、溶媒を乾燥除去することで、前記粘着剤層を得ることができる。

　さらに、本発明の貼付剤として前記剥離ライナーを備える場合には、得られた粘着剤層と前記剥離ライナーとを張り合わせることで前記支持体と前記粘着剤層と前記剥離ライナーとを備えた本発明の貼付剤を得ることができる。また、前記粘着剤層組成物を前記剥離ライナー上に展延して粘着剤層を形成し、得られた粘着剤層と前記支持体とを張り合わせることで本発明の貼付剤を得ることもできる。

　本発明の第二の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層を形成した後、前記粘着剤層中でトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を経時的に生成せしめる工程が必要である。このような工程としては、温度０～１００℃、好ましくは２０～８０℃において一定時間得られた貼付剤を放置する方法が挙げられる。前記放置時間としては、７日間～３年間が好ましく、７日間～半年間がより好ましい。前記放置時間が前記下限未満では、トルテロジンアセテートが十分に生成しない傾向にあり、他方、前記上限を超えると、トルテロジンアセテートが過剰に生成する傾向にある。

　次に、本発明の貼付剤の粘着力増強方法について説明する。本発明の貼付剤の粘着力増強方法は、支持体と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を存在せしめる方法である。

　前記支持体及び前記粘着剤層としては特に限定されないが、例えば、前記本発明の貼付剤において支持体及び粘着剤層として挙げたものとそれぞれ同様のものを挙げることができる。また、前記トルテロジンアセテート及びその塩としては、前記本発明の貼付剤において挙げたものとそれぞれ同様のものを挙げることができる。また、本発明の貼付剤の粘着力増強方法としては、トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％となるようにすることが好ましい。

　本発明の貼付剤の粘着力増強方法において、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を存在せしめる方法としては特に制限されないが、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を予め含有せしめる方法であっても、前記粘着剤層においてトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を経時的に生成せしめる方法であっても、これらの方法を組み合わせた方法であってもよい。

　前記トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を予め含有せしめる方法としては、例えば、貼付剤の製造時に、粘着剤層組成物にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を混合せしめる方法が挙げられる。前記トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を経時的に生成せしめる方法としては、トルテロジン又はその塩のアセチル化によりトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が粘着剤層において経時的に生成するという観点から、少なくとも、前記粘着剤層にトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体とが含有されるように貼付剤を製造することが必要である。これらの方法を組み合わせた方法としては、例えば、貼付剤の製造時に、粘着剤層組成物にトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体と、トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種とを混合せしめる方法が挙げられる。前記貼付剤の製造方法としては、特に制限されず、公知の貼付剤を製造する方法を適宜採用することができ、例えば、本発明の貼付剤において貼付剤の製造方法として挙げたものと同様の方法を用いることができる。

　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

　（実施例１）
　先ず、酒石酸トルテロジン（０．９ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．１５ｇ：酒石酸トルテロジンに対し２倍モル当量）、トルテロジンアセテート（０．０２６ｇ）をアクリル粘着剤（４．９７ｇ：「ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　４２８７」、ヘンケル社製）の酢酸エチル溶液（固形分濃度４０質量％）に加え粘着剤層組成物を得た。

　次いで、得られた粘着剤層組成物を、ＰＥＴフィルム（「スコッチパック　９７３２」、スリーエム社製）上に厚さ１００μｍとなるように塗布して粘着剤層を形成せしめ、酒石酸トルテロジンが３ｍｇ／ｃｍ^２（粘着剤層中に３０質量％）、トルテロジンアセテートが０．０８５ｍｇ／ｃｍ^２（粘着剤層中に０．８５質量％）配合された貼付剤を得た。

　（比較例１）
　トルテロジンアセテートを加えなかったこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

　（実施例２）
　トルテロジンアセテートを加えなかったこと以外は実施例１と同様にして得られた貼付剤を温度６０℃で２週間放置して目的の貼付剤を得た。

　（比較例２）
　アクリル粘着剤として酢酸ビニルを構成モノマーとして含有しないアクリル粘着剤（５．０７ｇ：「ＭＡＳ　８１１」、積水化学工業（株）製）の酢酸エチル溶液を用いたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。

　（比較例３）
　酒石酸トルテロジンを０．７５ｇとし、水酸化ナトリウムを０．１３ｇとし、アクリル粘着剤の酢酸エチル溶液の代わりにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体０．６９ｇ及びポリイソブチレン０．２９ｇのトルエン溶液を用い、粘着付与樹脂１．７９ｇ（「アルコンＰ１００」）及び流動パラフィン１．３４ｇを添加したこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。

　＜剥離試験＞
　実施例１及び比較例１で得られた貼付剤について、各貼付剤を得てから４８時間以内に剥離試験を行った。剥離試験は、ＪＩＳ　Ｚ　０２３７「粘着テープ・粘着シート試験方法」の方法１に準じて行い、引張試験器（「テンシロンＲＴＭ－１００」、（株）オリエンテック製）を用いて各貼付剤の粘着力を測定した。得られた結果を表１に示す。

　＜トルテロジンアセテートの生成評価＞
　実施例２及び比較例１～３で得られた貼付剤から試料として６．２５ｃｍ^２を採取し、ここにメタノール２０ｇを加えて室温にて５時間攪拌して薬物の抽出液を得た。得られた抽出液について、高速液体クロマトグラフィー装置（（株）島津製作所製、カラム：ＯＤＳカラム、溶媒：リン酸緩衝液（０．２質量／体積％）／メタノール＝５０／５０（体積比）、検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いてトルテロジンアセテートを検出し、各試料におけるトルテロジンアセテートの生成を評価した。なお、比較例１で得られた貼付剤については、貼付剤を得てから４８時間以内に本測定を行った。その結果、実施例２で得られた貼付剤においてはトルテロジンアセテートが検出され、粘着剤層にトルテロジアセテートが生成することが認められた。一方、比較例１～３で得られた貼付剤においては、トルテロジンアセテートが検出されず、トルテロジンアセテートの生成は認められなかった。

　トルテロジンアセテートの生成評価の結果から、トルテロジンと酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体とを粘着剤層に含有させると（実施例２）トルテロジンアセテートが経時的に生成することが確認された。また、表１に示した結果から明らかなように、本発明のトルテロジンアセテートを粘着剤層に含有する貼付剤（実施例１）においては、粘着力が強いことが確認された。一方、粘着剤層にトルテロジンアセテートを含有しない貼付剤（比較例１）においては、粘着力において劣るものであった。

　以上説明したように、本発明によれば、皮膚への粘着力が強い貼付剤を提供すること、並びに、貼付剤の粘着力を増強する方法を提供することが可能となる。

　したがって、本発明の貼付剤及び貼付剤の粘着力を増強する方法は、医薬・医療産業において極めて有用である。

Claims

　支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する貼付剤。
　前記トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％である請求項１に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層にトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有する請求項１又は２に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層に酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体をさらに含有する請求項３に記載の貼付剤。
　前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５～９５質量％である請求項４に記載の貼付剤。
　前記トルテロジン及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して３～６０質量％である請求項３～５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層に含有されるトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種が、前記粘着剤層中でトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種に由来して生成したものである請求項１～６のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　支持体と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層にトルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体と、前記トルテロジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種に由来して生成したトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、を含有する貼付剤。
　前記トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％である請求項８に記載の貼付剤。
　前記トルテロジン及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して３～６０質量％である請求項８又は９に記載の貼付剤。
　前記酢酸ビニルを構成成分とする（メタ）アクリレート共重合体の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５～９５質量％である請求項８～１０のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　支持体と粘着剤層とを備える貼付剤において、前記粘着剤層にトルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を存在せしめる、貼付剤の粘着力増強方法。
　前記トルテロジンアセテート及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を、前記トルテロジンアセテート及びその塩の合計含有量が前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～５０質量％となるように存在せしめる、請求項１２に記載の貼付剤の粘着力増強方法。