CZ20022520A3

CZ20022520A3 - Asymetrická syntéza pregabalinu

Info

Publication number: CZ20022520A3
Application number: CZ20022520A
Authority: CZ
Inventors: Mark Joseph Burk; Om Prakash Goel; Marvin Simon Hoekstra; Thomas Frederick Mich; Thomas Arthur Mulhern; James Andrew Ramsden
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2002-10-16
Also published as: BRPI0107863B8; DE60102356T2; BG106849A; PL357077A1; KR20020073187A; AR028499A1; SK10782002A3; NO20023582D0; MY127152A; ATE261930T1; DZ3268A1; CA2396090C; SK287303B6; MXPA02007307A; HUP0204307A3; GEP20043236B; NZ519551A; TNSN01016A1; AU2213801A; AP2002002588A0

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu výroby (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny (pregabalinu) asymetrickou syntézou. Pregabalin je vhodný pro léčení a prevenci záchvatových onemocnění, bolesti a psychotických poruch.

Dosavadní stav techniky (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanová kyselina je všeobecně známá jako pregabalin. Sloučenina se také nazývá kyselinou (S)-(+)-p-isobutyl-y-aminomáselnou, (S)-isobutyl-GABA a CI-1008.

Pregabalin se uvádí ve vztahu k endogennímu inhibičnímu nervovému mediátoru γ-aminomáselné kyselině neboli GABA, která je zapojena do regulace neuronové aktivity mozku. Pregabalin má protizáchvatový účinek, jak popisuje Silverman a kol., patent US 5 563 175.

V současné době se také sledují další indikace pregabalinu (viz. např. Gugleitta a kol., patent US 6 127 418; a Singh a kol., patent US 6 001 876).

Záchvat je definován jako nepřiměřená nesynchronizovaná neuronová aktivita, která narušuje normální funkci mozku. Předpokládá se, že záchvaty mohou být kontrolovány regulací koncentrace nervového mediátoru GABA. Když koncentrace GABA v mozku klesne pod mezní hladinu, vzniknou záchvaty (Karlsson a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053); jakmile se hladina GABA v mozku během konvulzí zvedne, záchvaty končí (Hayashi, Physiol. (Londýn), 1959; 145:570).

V důsledku důležitosti GABA jako nervového mediátoru a jeho účinku na konvulzivní stavy a další motorické dysfunkce, byly vyzkoušeny různé postupy zvýšení koncentrace GABA v mozku.

V jednom postupu, se pro zvýšení koncentrace GABA používají sloučeniny, které aktivují dekarboxylázu kyseliny L-glutamové (GAD), protože koncentrace GAD a GABA kolísají souběžně a zvýšené koncentrace GAD mají za následek zvýšené • · • · • · ·· ·· ·· ···· ·«·· 9 ·· · ·«·· · ··· ······· ·· ···· ·· ·· ·· ···· koncentraceGABA(JanssensdeVarebekeaTkol.,BiochěmlPharmacor.71983; 32/27517 Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982; 31:837; Phillips a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257).

Např. racemická sloučenina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová kyselina (racemická isobutyl-GABA), která je aktivátorem GAD, má schopnost potlačovat záchvaty s vyhnutím se nežádoucímu vedlejšímu účinku ataxie.

Antikonvulzivní účinek racemické isobutyl-GABA je primárně přičítán S-enantiomeru (pregabalinu). To znamená, že S-enantiomer isobutyl-GABA vykazuje lepší antikonvulzivní účinek než R-enantiomer (viz. např. Yuen a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4:823).

Komerční výhodnost pregabalinu tudíž vyžaduje efektivní způsob přípravy S-enantiomeru v podstatě bez R-enantiomeru.

Pro přípravu pregabalinu se používají různé způsoby. Typicky se syntetizuje racemická směs a pak se následně rozštěpí na jeho R- a S-enantiomery (viz patent US 5 563 175 pro syntézu přes azidový meziprodukt).

Jiný způsob používá potenciálně nestabilní nitrosloučeniny, zahrnující nitromethan, a meziprodukt, který se redukuje na amin v silně exotermické a nebezpečné reakci. Tato syntéza rovněž používá bis(trimethylsilylamid) lithný v reakci, která se musí provádět při -78 °C (Andruszkiewicz a kol., Synthesis, 1989: 953).

Poslední dobou se racemát připravuje „malonátovou“ syntézou a Hofmannovou syntézou (patenty US 5 840 956; 5 637 767, 5 629 447 a 5 616 793). Podle těchto způsobů se používá klasický způsob štěpení racemátu pro získání pregabalinu.

Klasické štěpení zahrnuje přípravu soli s chirálním štěpícím činidlem k rozdělení a vyčištění žádaného S-enantiomeru. To zahrnuje charakteristický postup výroby a také značné dodatečné náklady spojené se štěpícím činidlem.

Lze provést částečnou recyklaci rozdělovacího činidla, ale vyžaduje to dodatečné zpracování a náklady a také s tím spojenou tvorbu odpadu. Navíc, nežádoucí R-enantiomer nemůže být efektivně recyklován a je nakonec vyřazen jako odpad. Maximální teoretický výtěžek pregabalinu je tudíž 50 %, poněvadž jen polovina racemátu je žádaným produktem.

• · ·· ·· · · ·· • · · φ φ · · · · ·· · ···· « · · · · · ······· ·· ···· ·· ·· ·« ····

ToTnižujTěfektÍvniVýkoniU7TTýrbby(m^ při dané kapacitě reaktoru), která je součástí výrobních nákladů a kapacity.

Pregabalin byl syntetizován přímo pomocí několika různých syntetických schémat. Jeden způsob zahrnuje použití n-butyllithia při nízké teplotě (< 35 °C) za pečlivě kontrolovaných podmínek.

Tato syntetická cesta vyžaduje použití (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu jako chirálního pomocného prostředku pro zavedení stereochemické konfigurace požadované u konečného produktu (patent US 5 563 175).

Ačkoliv tyto obecné koncepce poskytují cílovou sloučeninu s vysokou enantiomerovou čistotou, nejsou praktické pro velkovýrobní syntézu, protože užívají nákladná činidla, která se obtížně zpracovávají a také speciální kryogenní vybavení, k dosažení požadované pracovní teploty.

Protože se pregabalin získává jako komerční farmaceutický produkt, existuje potřeba účinného, nákladově efektivního a bezpečného způsobu pro jeho velkovýrobní syntézu. Aby byl výnosný pro průmyslovou výrobu, musí být tento postup vysoce enantioselektivní, například, že je produkt tvořen se značným nadbytkem správného enantiomeru.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí takového způsobu, a to asymetrického postupu hydrogenace.

Asymetrické postupy hydrogenace jsou známé pro některé sloučeniny. Burk a kol., ve WO 99/31041 a WO 99/52852, popisují asymetrickou hydrogenaci β-substituovaných a β,β-disubstituovaných derivátů kyseliny itakonové za poskytnutí enantiomericky obohacených 2-substituovaných derivátů kyseliny jantarové.

Itakonové substráty mají dvě karboxylové skupiny, které poskytují potřebnou sterickou a elektronovou konfiguraci pro řízení hydrogenace k výrobě obohaceného enantiomeru.

Popisy uvádí, že formy soli vzorce RR’C=C(CO2Me)CH2CO2Y⁺jsou potřebné pro získání hydrogenovaných produktů majících minimálně 95% enantiomerový přebytek.

Podle patentu US 4 939 288 asymetrická hydrogenace nefunguje dobře

9

99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 · ·· · · · · · »· ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 9999 na substrátech, které mají isobutyíovou skupinu.

Nyní jsme zjistili, že isobutylkyanokarboxylová kyselina, sůl nebo esterový substrát vzorce iPrCH^CýCNjCHíCChR mohou být selektivně hydrogenovány za poskytnutí enantiomericky obohaceného nitrilového derivátu, který může být následně hydrogenován pro výrobu v podstatě čistého pregabalinu.

Touto selektivitou jsou obzvláště překvapivě dány dramatické rozdíly ve sterické konfiguraci a indukční účinky nitrilového zbytku ve srovnání s karboxylovou skupinou.

Ve skutečnosti ve stavu techniky není žádný návod pro úspěšnou asymetrickou hydrogenaci libovolných kyanosubstituovaných karboxyolefinů tohoto typu.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález poskytuje účinný způsob přípravy (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny (pregabalinu).

Způsob zahrnuje asymetrickou hydrogenaci kyanosubstituováného olefinu k výrobě kyanoprekurzoru (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny.

Způsob dále zahrnuje reakci pro konverzi kyanového meziproduktu na (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselinu.

Asymetrická syntéza (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny zde popsaná, má za následek podstatné obohacení pregabalinem ve srovnání s nežádoucí (R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselinou. R-enantiomer je produkován pouze jako malé procento konečného produktu.

Předmětný vynález nabízí několik výhod proti předchozím způsobům výroby pregabalinu. Například se minimalizuje produkce nežádoucího R-enantiomeru a následná likvidace tohoto odpadu.

Protože S-enantiomer je ve výsledném produktu značně obohacen, asymetrický postup j e více účinný.

Kromě toho, tento způsob nevyžaduje použití nebezpečných nitrosloučenin, nákladných chirálních pomocných látek nebo nízké teploty, které jsou vyžadovány v předchozích způsobech.

·· ·· ·· ·· ·· ··

0*·· 0000 0 « 0 0 ·· ····· · · » ··· · · · · ··· ·· ···· ·· «« ·« ····

Mimo to, na rozdíl od klasických postupů řešení nebo cesty s cEiFálnrpomdcňou látkou, které vyžadují stechiometrická množství chirálního činidla, tato syntéza využívá substechiometrická množství chirálního činidla jako katalyzátoru.

Způsob podle tohoto vynálezu tak má jak ekonomické výhody, tak výhody z hlediska životního prostředí.

Podrobný popis vynálezu

Jak se zde používá, výraz nižší alkyl” nebo ”alkyl” znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodík, který má 1 až 6 uhlíkových atomů a zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně.

Výraz ”aryl” znamená aromatickou karbocyklíckou skupinu, která má jeden kruh (např. fenyl), vícenásobné kruhy (např. bifenyl) nebo vícenásobné kondenzované kruhy, kde alespoň jeden je aromatický (např. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl).

Arylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z alkylu, O-alkylu a S-alkylu, OH, SH, -CN, halogenu, 1,3-dioxolanylu, CF₃, NO₂, NH₂, NHCH3, N(CH₃)₂, NHCO-alkylu, -(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_mCO₂-alkylu, -(CH₂)mSO₃H, -NH alkylu, -N(alkyl)₂, -(CH₂)_mPO₃H₂, -(CH₂)_mPO₃(alkyl)₂, -(CH₂)_mSO₂NH₂ a -(CH₂)_raSO₂NH-alkylu, kde alkyl je definován výše a m je 0,1, 2 nebo 3.

Výhodnou arylovou skupinou je podle tohoto vynálezu fenyl. Typické substituované arylové skupiny zahrnují methylfenyl, 4-methoxybifenyl, 3-chlomaft-l-yl a dimethylaminofeny 1.

Výraz arylalkyl” znamená alkylový zbytek (jak je definován výše) substituovaný arylovým zbytkem (také výše definován). Příklady zahrnují benzyl a 2-naftylethyl.

Popis všech článků a referencí v této přihlášce, včetně patentů, je zde zahrnut jako odkaz.

• · ·· ·· 99 ·» «999 9999 9

9 · 9 9 9 9 99 ·

9 9 9 9 99 999 9 9

A 999 9999999

9999 99 99 99 9999

Tento vynález poskytuje efektivní syntézu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny (pregabalinu). Tato syntéza je zobrazena níže ve Schématu 1,

or

Schéma 1

1. houbovitý nikl (kat.)

H₂

->

2. HOAc

kde R¹ je nižší alkyl, aryl, arylalkyl nebo allyl; a Y je kationt, a výhodně H⁺, sůl primárního nebo sekundárního aminu, kov alkalické zeminy, jako je terc-butyl amonný, nebo alkalický kov j ako j e sodík.

Jak je nakresleno v Schématu 1, kovová sůl 2 (kde Y je například draslík) kyanoalkanové kyseliny se může získat z kyanohexenoátového esteru la nebo lb postupnou asymetrickou hydrogenací a hydrolýzou esteru na volnou kyselinu nebo sůl.

Následná redukce nitrilu 2 běžnou hydrogenací s katalyzátorem jako je nikl, následovaná okyselením karboxylátové soli poskytuje pregabalin.

Tyto kroky mohou být eventuálně obráceny, takže substrátem pro asymetrickou hydrogenací je kyselina nebo sůl 4

kde X je CO2H nebo C02'Y, a Y je kationt. Sloučenina 4 může existovat jako samostatný E nebo Z geometrický izomer nebo jako jejich směs.

Soli se mohou vytvořit reakcí volné kyseliny (X je CO2H) se silnou bází, jako je kovový hydroxid, např. KOH. Nebo se mohou soli vytvořit například se zvratným WH+, takovým, který je odvozen z aminu (W) nebo fosfinu (W).

• 9 . ·· • 9 4 4

4 49

4 9 4

94 · ·· • * · · • · ·

99 • ♦ · • 4

4 4

9944

4 4

944

-Dává se přednost primárním G_wo alkylaminům a cykloalkylaminůmrzejména terc-butylaminu. Terciární aminy jako je triethylamin se mohou také použít.

Následná redukce nitrilu 2 standardními způsoby, znova následována okyselením karboxylátové soli, poskytuje pregabalin.

V obecné syntéze pregabalinu podle Schématu 1 kyanoolefinová sloučenina la nebo lb podstupuje esterovou hydrolýzu a asymetrickou hydrogenaci za vytvoření požadovaného enantiomeru 3-kyano-5-methylhexanové kyseliny nebo odpovídající karboxylátové soli 2. Olefinovým substrátem může být jednotlivý E nebo Z geometrický izomer nebo jejich směs.

Následná redukce nitrilu 2, následovaná okyselením karboxylátové soli, poskytuje pregabalin.

Krok asymetrické hydrogenace se provádí v přítomnosti chirálního katalyzátoru, výhodně rhodiového komplexu ligandu (R,R)-DuPHOS nebo (S,S)-DuPHOS, komerčně dostupného od Strem Chemicals, lne. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) a Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain) (viz patent US 5 532 395 a 5 171 892).

Ligand má výhodně vzorec

chirální DuPHOS chirální DuPHOS kde R je nižší alkyl.

Výhodnými alkylovými skupinami pro R jsou n-alkylové skupiny, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl. Preferovanými alkylovými skupinami pro R jsou methyl nebo ethyl.

Další katalyzátory, které se mohou použít, zahrnují rhodiové komplexy chirální BPE a chirální DIPAMP, které mají vzorce

00 00 00 00 00 • 000 0000 0000

0 0 0 00 0 0 0

000 Í000 000

0000 00 00 00 0000

MeO

chirální ΒΡΕ

Tyto katalyzátory jsou zpravidla komplexovány s 1,5-cyklooktadienem (COD). Tato činidla jsou plně popsána Burkem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 1995; 117: 9375.

Asymetrická hydrogenaění reakce se provádí pod vodíkovou atmosférou a výhodně v protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo směs těchto alkoholů s vodou.

Kyanohexanoátové výchozí látky jsou snadno dostupné (Yamamoto a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985; 58:3397). Mohou se připravit podle Schématu 2, uvedeného níže,

Schéma 2

kde R¹ je definován výše ve schématu 1 a R² je COCHy nebo CChalkyL ·· ♦ · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • ♦« ♦ • · · • · · · • · 9 ·· ···· ·· to · * • · · • · · • · · • to tototo·

VVýntěžeťldůěěhiny~rapodlFSchěmatu2,áminemkatalyzovanáYdiceakrylnítrilu (tj. Baylis-Hillmanova reakce) na 2-methylpropanal poskytuje kyanoallylový alkohol.

Typické aminy užívané ke katalyzování kondenzace zahrnují činidla jako je

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (Dabco).

Kyanoallylový alkohol je následně konvertován buď na alkyluhličitan (např. reakcí s alkylhalo-formiátem jako je ethylchlor-formiát) nebo na příslušný acetát (reakcí s acetanhydridem nebo acetylchloridem). Vznikající 2-(2-methylpropyl)prop-2-ennitril je pak vystaven karbonylaci katalyzované paladiem za vytvoření ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu la (např. kde R¹ je methyl nebo ethyl).

V jednom provedení vynálezu, zobrazeném níže ve Schématu 3, se nejdříve provádí asymetrická hydrogenace na la (kde R¹ je například ethyl) pro vytvoření esteru (S)-3-kyano-5-ethylhexanové kyseliny 3.

Použití chirálního (S,S) hydrogenačního katalyzátoru z bisfosfolanové řady, např. [(S,S)-Me-DuPHOS]Rb(COD)⁺BF4‘ na esterových substrátech (např. R¹ je alkyl) poskytuje produkty obohacené požadovaným S-enantiomerem.

Ester 3 se následně hydrolyzuje na kyselinu nebo sůl 2. Schéma 3 uvedené níže ukazuje tento syntetický postup, kde Y je definováno výše pro Schéma 1.

Záměnou katalyzátoru [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4', je produkt hydrogenace obohacen o ethylester (R)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny. Tyto hydrogenaění postupy typicky umožňují minimálně 90% konverzi substrátu a enantiomerové obohacení o 20 až 25 % (s výhradou omylů).

Dalšího obohacení produktu může být uskutečněno selektivní rekrystalizaci s chirálním štěpícím činidlem, jak je popsáno níže.

·· ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 • ·

9 9

9

9 9

9999

-.-Schéma-3-

CO₂Et asymetricka hydrogenace

^CH3 ^COoEt (S)la

Výhodné provedení vynálezu je znázorněno ve Schématu 4, kde ester la se nejdříve hydrolyzuje na sůl 3-hexenové kyseliny 4 (např. 4a, jak je uvedeno ve Schématu 4, kde Y je sodík nebo draslík).

Sůl kyanohexanové kyseliny 4a se, pak hydrogenuje na sůl 2. Sůl kyanohexanové kyseliny se může izolovat nebo se může připravit in šitu před hydrogenací.

Schéma 4 uvedené níže zobrazuje toto výhodné provedení, kde Y je definováno výše pro Schéma 1.

Zvláštním znakem hydrogenace soli 4a je to, že žádaný S-enantiomer se získá použitím chirálního (R,R) katalyzátoru z bisfosfolanové řady, např. [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄'.

Toto představuje neočekávanou změnu v absolutní konfiguraci, ve srovnání s hydrogenací esterového substrátu la (Schéma 3).

Navíc enantioselektivita dosažená při hydrogenací soli 4a je mnohem vyšší, typicky nejméně asi 95 % (s výhradou omylů).

Výběr kationtu Y se nejeví jako rozhodující, protože jsou pozorovány srovnatelné enantioselektivity s kovovými kationty (např. K⁺) a nekovovými kationty (např. terc-butylamoniem).

Bez omezení teorií rozdílné vlastnosti substrátů la a 4a mohou pocházet z vazebných interakcí mezi funkčními skupinami každého substrátu a rhodiovým jádrem .V_katalyzátoru,.které..mohoustřídavěpůsobitsměremi mírou povrchovéselektivity během hydrogenace olefínu. Při hydrogenaci esteru la se tak může kyano substituent podílet na připojení ke katalyzátoru. Tento efekt se zdá být zcela potlačen při hydrogenaci soli 4a, ve které je vazba karboxylovou skupinou pravděpodobně dominantní.

·· ·» «« ·♦ • · « · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 9999

asymetrická hydrogenace ——->

ch₃

CO₂Y

Jako další provedení vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce 4 h₃c

CH

CN ve kterém X je CO2H nebo CCYY, a kde Y je kationt popsaný výše ve Schématu 1. Tyto sloučeniny jsou vhodnými substráty v syntéze pregabalinu.

V dalším výhodným provedením vynálezu se může konečný produkt pregabalin selektivně rekrystalizovat s kyselinou (S)-mandlovou pro získání ještě vyššího obohacení o požadovaný S-enantiomer.

Vysoké hladiny (R)-enantiomeru (až do nejméně 50 %) tak mohou být odstraněny klasickým štěpením pomocí soli kyseliny (S)-mandlové (patent US 5 840 956,

US 5 637 767).

·· »* «0 0· 00 00·· 0 00 0 0 00 0 00 0 00 00 00 0 0 0 0 00 00 000 0 0 000 0000 000

0000 00 0« 00 0000

-Vhodná rozpouštědla-pro tyto selektivní rekrystalizacezahmujínapříklad vodu- nebo alkohol (např. methanol, ethanol a isopropanol a podobně) nebo směs vody a alkoholu.

Obvykle se používá přebytek kyseliny mandlové. Je také známo, že mandlová kyselina se může používat v kombinaci s jinou kyselinou.

Nebo pregabalin obsahující nízkou hladinu (< 1 %) (R)-enantiomeru může být obohacen na > 99,9 % (S)-enantiomeru jednoduchou rekrystalizací např. z voda/isopropylalkoholu.

Pregabalin obsahující vyšší hladinu (do 3,5 %) (R)-enantiomeru může být také obohacen jednoduchou rekrystalizací, například z voda/isopropylalkoholu, ačkoliv jsou obvykle pro dosažení > 99,9 % (S)-enantiomeru nutné postupné rekrystalizace.

”V podstatě čistý” pregabalin, jak se zde užívá, znamená alespoň asi 95 % (hmotnostně) S-enantiomeru a ne více než asi 5 % R-enantiomeru.

Následující podrobné příklady dále dokládají jednotlivá provedení vynálezu. Tyto příklady nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu a nemají tak být vykládány.

Výchozí látky a různé meziprodukty se mohou získat z komerčních zdrojů, připravit z komerčně dostupných sloučenin nebo připravit za použití známých syntetických způsobů známých odborníkům z oboru organické chemie.

Přípravy výchozích látek

3-Hydroxy-4-methyl-2-methylen-pentannitril

250ml tříhrdlá baňka s kulatým dnem s horním mícháním se naplní 0,36 g (1,6 mmol) 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenolu, 37 g (0,33 mol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu, 60 ml (0,66 mol) isobutyraldehydu, 52 ml (0,79 mol) akrylnitrilu a 7,2 ml (0,4 mol) vody.

·· ··

4 4 4 • · · • · ·

4 ·

4444 ·· ·· • · ·

4 4

9 9 4 4 9

4 4 9 4 4 4

9 9 4 9 9 4

49 49 9444

-Reakční směs sfr míchápři-50- G po dobu 24 hodin, ochladí-se na25~Ca nalije____ do roztoku 33 ml (0,38 mol) kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody. Produkt se extrahuje 120 ml methylenchloridu.

Spojené vrstvy methylenchloridu se koncentrují rotačním odpařením za získání 79,9 g (96,7 %) 3-hydroxy-4-methyl-2-methylen-pentannitrilu ve formě žlutého oleje (který může stáním ztuhnout na bílou pevnou látku), 96,7 % (plocha pod křivkou) pomocí HPLC analýzy, který se může použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.

2-Kyano-1 -isopropyl-allyl-ethylester kyseliny uhličité

dusíkem promytá tříhrdlá baňka s kulatým dnem s horním mícháním se naplní 150 g (1,2 mol) 3-hydroxy-4-methyl-2-methylen-pentannitrilu , 1,01 methylenchloridu a 170 ml (2,1 mol) pyridinu. Roztok se ochladí na 10 až 15 °C v ledové lázni.

Za pomocí 11 dělené slévací nálevky se pomalu přidává směs 0,51 methylenchloridu a 200 ml (2,1 mol) ethyl-chlorformiátu, zatímco se reakční teplota udržuje na 20 °C ± 5 °C. Přibližně další dvě hodiny se reakční směs míchá při 22 °C ± °C.

Reakční roztok se nalije do 61 dělící nálevky, která obsahuje 200 ml (2,3 mol) kyseliny chlorovodíkové a 1,25 1 vody. Nižší organická vrstva se znovu promyje roztokem 60 ml (0,7 mol) HC1 a 0,5 1 vody.

Organická vrstva se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého (30 g), zfiltruje a koncentruje rotačním odpařováním za získání 226 g 2-kyano-l-isopropyl-allyl-ethylesteru kyseliny uhličité ve formě žlutého oleje, který se může použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.

2-Kyano- 1-isopropyl-allylester kyseliny octové (za použití acetylchloridu) OAc

CN • · * 4 «<·« ·· »« • · 4

44 • 4 *

4 4 4 • 4 44 «4 44 • · 4 ·

4 4

4*4 4 4 4

4444

SrdušíKěinpromýdFťříKrdlSTááňka^TnícKáňínfšěnaplňí 50 g (0,4 mol) 3-hydroxy-4-methyl-2-methylen-pentannitrilu, 0,4 1 methylenchloridu a 80 ml (1 mol) pyridinu.

Roztok se ochladí na 10 až 15 °C v ledové lázni. Za pomocí 500ml dělené slévací nálevky se pomalu přidává směs 100 ml methylenchloridu a 43 ml (0,6 mol) acetylchloridu, zatímco se reakčni teplota udržuje na 25 °C + 5 °C. Přibližně další hodinu se reakčni směs míchá při 22 °C ± 3 °C.

Reakčni roztok se nalije do 41 dělící nálevky, která obsahuje 85 ml (1,0 mol) kyseliny chlorovodíkové a 750 ml vody. Nižší organická vrstva se znovu promyje roztokem 20 ml (0,2 mol) HC1 a 250 ml vody.

Organická vrstva se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého (20 g), zfiltruje a koncentruje rotačním odpařováním za získání 66 g 2-kyano-l-isopropyl-allylesteru kyseliny octové ve formě žlutého oleje, který se může použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.

2-Kyano-l-isopropyl-allylester kyseliny octové (za použití acetanhydridu)

Do 500ml čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem, teplotní sondou, zpětným chladičem a přívodem dusíku se naplní acetanhydrid (40 ml, 0,45 mol). Tento roztok se zahřeje na 50 °C a po 35 minutách se přidává roztok 3-hydroxy-4-methyl-2-methylen-pentannitrilu (50 g, 0,40 mol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Udržuje se teplota 50 až 63 °C bez vnějšího zahřívání.

Poté, co je přidávání dokončeno, reakčni směs se 75 minut zahřívá při 60 °C. Roztok se ochladí na 30 °C a chlazená reakčni směs se zředí 30 ml terc-butylmethyletheru (MTBE) a 25 ml vody.

Tato směs se ochladí na 10 °C a přidá se roztok 50% vodného hydroxidu sodného (37 g, 0,46 mol) zředěného 45 ml vody za chlazení, které udržuje teplotu na asi 15 °C.

Pro nastavení konečného pH se po kapkách přidává 9,8 g (0,12 mol) 50% vodného hydroxidu sodného na konečné pH 9,4. Po přidání 10 ml vody a 10 až 15 ml MTBE se reakčni směs fázuje a separuje.

Horní organická vrstva produktu se oddělí a promyje 25 ml solného roztoku, vysuší pomocí síranu hořečnatého a koncentruje ve vakuu za získání 63,7 g (95 %) 2-kyano-l15 ** ft* *» 4· »· ftftftft ftftftft ft ftftft ft· ·«··« ft ft ft ftft ftftft ······ · ft·· ftftft· · > · ·* ftftftft ftft ftft ftft ftftft·

-isopropyl-allylesteru-kyseliny-octové-ve-forměsvětležlutéhooleje

Ethyí-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát

Vysokotlaký reaktor s horním mícháním se naplní 3,0 g (13,4 mmol) octanu paladnatého, 7,0 g (26,8 mmol) trifenylfosfinu a 226 g (0,92 mol) ropy obsahující 2-kyano-1-isopropyl-allyl-ethylester kyseliny uhličité a 500 ml ethanolu.

Při 280 až 300 psi se přivádí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na 50 °C přes noc za míchání. Červenohnědý roztok se filtruje přes celit pro odstranění pevných látek.

Filtrát se koncentruje rotačním odpařováním za získání 165 g hrubého žlutého olejového produktu, ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu, který má obsah 84 % (plocha), stanoveno plynovou chromatografií (GC), ve formě směsi E a Z izomerů.

Hrubý produkt se může použít bez dalšího čištění nebo se případně přečistí vakuovou destilací (0,6 -1,0 mm Hg při 60 - 70 °C) za získání bezbarvého oleje, který má obsah > 95% (plocha), stanoveno pomocí GC.

Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (za použití KBr)

Vysokotlaký reaktor s horním mícháním se naplní octanem paladnatým (0,52 g,

2,3 mmol), trifenylfosfinem (0,65 g, 2,3 mmol), bromidem draselným (5,5 g, 4,8 mmol) a ropou obsahující 2-kyano-1 -isopropyl-allyl-ethylester kyseliny uhličité (240 g,

1,2 mol), triethylamin (2,2 g, 22 mmol), ethanol 2B (45 ml) a acetnitril (200 ml).

Při 50 psi se přivádí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na 50 °C přes noc za míchání. Tlak reaktoru se uvolní na 10 až 15 psi po asi 1, 3 a 6 hodinách a znovu se naplní oxidem uhelnatým na 50 psi.

Reakční směs se filtruje přes celit pro odstranění pevných látek. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a přidá se 800 ml hexanu.

Výsledná směs se dvakrát promyje 500 ml vody a hexan se odstraní ve vakuu za získání 147 g hrubého ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu ve formě oleje.

*9 ' 99 *9 • · 9 · · 9 9 · • · 9 · · 99

9 9 99 99 99

9 9 9 9» 9

9999 9· 99 • 9 • · 9

9

9999

Tento hrubý produkt se přečistí frakční destilací (0,7 mm Hg při 60 - 70 °C).

Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (za použití NaBr)

Vysokotlaký reaktor s horním mícháním se naplní 0,5 g (0,5 mmol) tris(dibenzylidenaceton) paladnatého (0), 0,5 g (2,0 mmol) trifenylfosfinu, 0,5 g (5,0 mmol) bromidu sodného, 4,5 ml (25,0 mmol) diisopropylethylaminu, 8,35 g (50,0 mmol) 2-kyano-l-isopropyl-allylesterem kyseliny octové a 100 ml ethanolu.

Přivádí se oxid uhelnatý při 40 až 50 psi, směs se zahřívá na 50 °C po dobu 24 hodin za míchání. Hnědý roztok se filtruje přes celit pro odstranění pevných látek.

Filtrát se koncentruje rotačním odpařováním. Koncentrovaná reakční směs se zředí 150 ml methylterc-butyletheru a promyj e vodou.

Rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce za získání 7,7 g hrubého žlutého olejového produktu ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu (obsah 85 % podle analýzy GC). Hrubý produkt se může používat bez dalšího čištění nebo se může eventuálně přečistit vakuovou destilací (0,6 - 1,0 mm Hg při 60-70 °C).

Příklady provedení

Příklad 1

Syntéza solí kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové

A. terc-Butylamoniová sůl kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové

1) LiOH H₂O THF

2) HCI

3) Bu^lNH₂/EtOAc

CN

CO⁺H₃NBu^t • · ·· · · ·· • · · · · · ·

Látka	MH	Množství	mmol
Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát	181,24	20,02 g	110
LiOH H₂0	41,96	13,0 g	310
Tetrahydrofuran		75 ml
Voda		25 ml
Kyselina chlorovodíková (2N)		kolik je potřeba
Ethyl-acetát		kolik je potřeba
terc-Butylamin	73,14	9,27 g	127

Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (směs E a Z izomerů) a hydrát hydroxidu lithného se suspendují ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Suspenze se intenzivně míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se okyselí na pH 2 (3N HC1) a extrahuje do ethyl-acetátu (3 x 150 ml).

Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání hrubé kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové. Hrubá kyselina se rozpustí, v ethyl-acetátu (400 ml) a přidá se roztok terc-butylaminu v ethyl-acetátu (20 ml). Teplota roztoku stoupne přibližně o 10 °C, jako hmota bílé krystalické pevné sraženiny.

Produkt se odebere filtrací a vysuší ve vakuu. Výtěžek 22,15 g, 97,0 mmol, 89 %.

Λ1. terc-Butylamonium-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (alternativní způsob)

Do přiměřeně velké tříhrdlé baňky s kulatým dnem se naplní 50 g oleje obsahujícího ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (29,9 g obsažené hmotnosti, 165 mmol).

Roztok KOH (91%, 10,2 g, 165,1 mmol) v 50 ml vody se více než 20 minut nalévá do roztoku esteru a roztok se nechá další jednu hodinu míchat. Doplní se voda (50 ml) a roztok se koncentruje na 80 ml ve vakuu.

Vodný roztok se promyje pomocí MTBE (100 ml). Roztok obsahující produkt s MTBE se koncentruje ve vakuu.

Vzniklý olej se rozpustí v isopropylalkoholu (58 ml) a heptanu (85 ml) a tento roztok se filtruje přes celit. Filtrační koláč se promyje směsí isopropylalkoholu (58 ml) a heptanu (85 ml).

·· 4« «4 4

-terc-Butylamin se- doplní do-roztoku-za-vytvoření- husté gelovitésuspenze.—____

Suspenze se zahřeje při refluxu pro získání roztoku. Roztok se ponechá pomalu ochladit na teplotu místnosti.

Vzniklá suspenze se chladí 1,5 hodiny na 0 až 5 °C, pak se filtruje a promyje směsí isopropylalkoholu (50 ml) a heptanu (150 ml).

Pevná látka se vysuší ve vakuu při 45 až 50 °C za získání 23,1 g (62 %) terc-but.y.lamonium-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát ve formě bílé pevné látky, která je směsí E a Z izomerů.

Z izomer se může získat ve více než 95% izomerní čistotě rekrystalizací z isopropylalkoholu a heptanu.

B. Draselná sůl kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové

Látka	Zdroj	MH	Množství	mmol
Ethyl-3 -kyano-5 -methyl-hex- -3-enoát	PD 61966X130	181,24	90,8 g	501
Hydroxid draselný 85%	Aldrich	56,11	33,1 g	501
Methanol	Fisher		90 ml
terc-Butylmethylether	Fisher		900 ml

Hydroxid draselný se rozpustí v methanolu (70 ml) a přidá se do rychle míchaného ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu (směs E a Z geometrických izomerů) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 45 °C.

Zbylý methanolový hydroxid draselný se vypláchne do směsi dodatečným methanolem (2x10 ml). Směs se 1 hodinu zahřívá na 45 °C a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti, během tohoto času se vytvoří krystalická pevná látka. Do směsi se pomalu za intenzivního míchání přidá terc-butylmethylether (600 ml).

--Pevná látka se odebere na-vrstvě frity-filtru_rpromyje tere-butylmethyletherem(3 x

100 ml) a vysuší za získání sloučeniny z názvu. Výtěžek 83,9 g, 439 mmol, 88 %.

Příklad 2

Asymetrická hydrogenace solí 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny

A. terč- Butylamoniová sůl (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny

[(Áj?)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄‘ — ξ——

MeOH

CN

CO/⁺H₃NBu^l

Látka	MH	Množství	mmol
terc-Butylamoniová sůl 3-kyano-5- -methylhex-3-enové kyseliny	226,33	19,0 g	84
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF₄‘	604	49,6 mg	0,082
Methanol	32	200 ml
Vodík	2	44 psi (3 bar)

Baňka s kulatým dnem se naplní terc-butylamoniovou solí 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny (z Příkladu 1) a [(R,R)-MeDuPHOSlRh(COD)⁺BF₄' pod dusíkovou atmosférou.

Odkysličený methanol se přidá stříkačkou a roztok se odkysličí opakovaným částečným odsáváním a znovu naplní dusíkem.

600ml PARR tlaková nádoba se třikrát pročistí vodíkem natlakováním a uvolněním tlaku. Nádoba se pak zahřeje na 55 °C.

Roztok substrátu a katalyzátoru se přemístí do reaktoru kanylou a nádoba se znovu pročistí vodíkem před konečným natlakováním na 3 bar (44 psi). Začne míchání a zahájí se absorpce vodíku.

·· «· > 4 • ·

-Nádoba.se_opakQvaně_natlakujena..tlak.3„bar,.dokud_se.nezastavLabsorpce_vodíku_ (asi 45 minut). Po míchání pod tlakem při 55 °C, které trvá další hodinu, se přeruší zahřívání. Jakmile se reaktor zahřeje na teplotu místnosti, tlak vodíku se uvolní, nádoba se pročistí dusíkem a reakční směs se přenese do baňky s kulatým dnem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání hrubého produktu.

Odebere se malý vzorek a konvertuje se na (S)-3-kyano-5-methylhexanovou kyselinu zpracováním s vodnou chlorovodíkovou kyselinou a extrakcí do dichlormethanu.

GC analýza ukazuje 100% konverzi na redukovaný kyanoalkan s 95 % (S) (s výhradou omylů).

B. Draselná sůl (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny (substrát pro katalyzátor (S/C) poměr 1000/1) [(A-K)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄

CN

CO<⁺K

MeOH

Látka	MH	Množství	mmol
Draselná sůl 3-kyano-5- -methylhex-3-enové kyseliny	191,3	11,03 g	57,7
[(R,R)- -MeDuPHOS]Rh(COD)BF₄'	604	11 mg v 10 ml MeOH	18,2 x 10'³ S/C = 1000 ^hm7hm.
Methanol	32	100 ml
Vodík	2	60 psi (4 bar)

Skleněný válec se naplní draselnou solí 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny (z Příkladu 1B) a methanolem a vloží se do 600ml PARR hydrogenační nádoby.

Nádoba se pročistí dusíkem a pak vodíkem pomocí přetlakování na 60 psi a mícháním po dobu 10 minut pro zajištění úplného vyrovnání plynů a uvolněním tlaku při pěti cyklech. Nádoba se zahřeje na 45 °C a pomocí stříkačky se přidá roztok [(R,R)~ -MeDuPHOS]Rh(COD)BF₄‘ v odkysličeném methanolu (11 mg v 10 ml). Nádoba se opět pročistí vodíkem a pak se natlakuje na 60 psi za míchání.

• β · · • · * 4 • ♦ · • · · • · · • · · · 4 · _Pravidelně„se přidává_V-odík-pro-udrženLtlaku.mezi50-a..65-psL-Absorpce-vodíku-sezastaví po 120 minutách. Po 2 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, tlak se uvolní a odstraní se rozpouštědlo za získání hrubého produktu.

Odebere se malý vzorek a okyselí se IN HC1 pro získání (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny. GC analýza ukazuje > 99% konverzi s 96,7 % S izomeru (s výhradou omylů).

C. Draselná sůl kyseliny (S)-3-kyano-5-methylhexanové (substrát pro katalyzátor (S/C) poměr 3200/1, 640 mmol)

[(ÁJ?)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄‘ --->

h₂

MeOH

Látka	MH	Množství	mmol
3-kyano-5 -methyl-hex-3 -enoát draselný	181,2	123 g	640
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄’	604	123 mg	0,204
Methanol	32	1015 ml
Vodík	2	60 psi (4 bar)

Skleněný válec se naplnil 3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátem draselným (z Příkladu 1B) a methanolem (1000 ml). Válec se vložil do 21 PARR hydrogenační nádoby.

Nádoba se pročistila dusíkem a pak vodíkem pomocí natlakování na 60 psi a uvolnění tlaku při pěti cyklech. Nádoba se zahřála na 45 °C.

Pomocí stříkačky se přidal roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄‘ v odkysličeném methanolu (15 ml). Nádoba se opět třikrát pročistila vodíkem, pak se natlakovala na 65 psi a zahájilo se míchání. Pravidelně se přidával vodík pro udržení tlaku mezi 50 a 65 psi.

Absorpce vodíku skončila po 2,5 hodinách, nádoba se ochladila na teplotu místnosti a nechala se míchat přes noc. Tlak se uvolnil, směs se přenesla do baňky a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu za získání produktu.

• · • # ·

--OdebraLsemalý-vzoreLakonvertovalse namethyl-(S)-kyano-5-methyl-hex-3· enoát. Analýza plynovou chromatografií ukázala > 99% konverzi 97,5 % (s výjimkou omylů).

• * ··· ·

D. terc-Butylamoniová sůl (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny (S/Cpoměr 2700/1, 557 mmol)

CN

^SxCO0'⁺H3NBu^ř

CO<⁺H₃NBu' [(A,/?)-MeDuPHOS]Rh(COD)“BF₄‘ -——

MeOH

Látka	MH	Množství	mmol
terc-ButylamOnium-3 -ky ano-5 - -methyl-hex-3 -enoát	226,33	125,8 g	557
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄'	604	125 mg	0,082
Methanol	32	200 ml
Vodík	2	50-65 psi

Skleněný válec se naplnil terc-butylamonium-3-kyano-5 -methyl-hex-3-enoátem a methanolem (1000 ml). Válec se vložil do 21 PARR hydrogenační nádoby.

Nádoba se pročistila dusíkem a pak vodíkem pomocí natlakování na 60 psi a uvolnění tlaku při pěti cyklech. Nádoba se pak zahřála na 45 °C. Pomocí stříkačky se přidal roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF4' v odkysličeném methanolu (15 ml). Nádoba se opět třikrát pročistila vodíkem, pak se natlakovala na 65 psi a zahájilo se míchání.

Pravidelně se přidával vodík pro udržení tlaku mezi 50 a 65 psi. Absorpce vodíku skončila po 4 hodinách, pak po další 1 hodině se nádoba ochladila na teplotu místnosti a nechala se míchat přes noc. Tlak se uvolnil, směs se přenesla do baňky a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu za získání produktu.

Odebral se malý vzorek a konvertoval se na methyl-(S)-kyano-5-methyl-hex-3enoát reakcí s methanolem a IN HCI. GC Analýza ukázala > 99% konverzi 97,7 % (s výjimkou omylů).

· • · • · · * • · · · ·· ·· *

E. Draselná sůl 3-kyano-5-methylhexanové kyseliny vytvořená in šitu z ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu

1) KOH/H_oO/MeOH —-—- >

2) [(AJ?)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄ H, MeOH

CO, K

Látka	MH	Množství	mmol
Ethyl-3 -kyano-5 -methyl-hex-3 -enoát	181,2	10,81 g	59,7
Hydroxid draselný		11,68 ml	58,4
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF₄·	604	18,0 mg	29,8 x ÍO^-3
Methanol	32	120 ml
Voda	18	18 ml
Vodík	2	60 psi (4 bar)

Skleněný válec se naplní ethyl-3-kyano-5 -methyl-hex-3-enoátem (výchozí látka připravená výše), methanolem (100 ml) a vodou (18 ml). Za míchání se přidá hydroxid draselný. Válec se vloží do 600ml PARR hydrogenační nádoby. Nádoba se pročistí dusíkem a pak vodíkem pomocí natlakování na 60 psi a uvolnění tlaku při 5 cyklech. Nádoba se pak zahřeje na 55 °C.

Pomocí stříkačky se přidá roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄' v odkysličeném methanolu (18,0 mg ve 20 ml). Nádoba se opět pročistí vodíkem, pak se natlakuje na 60 psi za míchání. Pravidelně se přidává vodík pro udržení tlaku mezi 50 a 60 psi,

Absorpce vodíku končí po 5 hodinách. Po další 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti a tlak se uvolní. Směs se přenese do baňky a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání produktu.

Odebere se malý vzorek a konvertuje se na (S)-kyano-5-methylhexanovou kyselinu reakcí s IN kyselinou chlorovodíkovou. GC analýza ukazuje > 98,7% konverzi na požadovanou kyanoalkanovou sůl s 96,6 % S izomeru (s výjimkou omylů).

00 * 0 0 ·

0 · • 0 · • » · ·· ···· »· ·

• ·· • ·

0 0 • 0 ·0

------Příklad-3Hydrogenace ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄'

CN

CO₂Et ^H2

MeOH

CO₂Et

Látka	MH	Množství	mmol
Ethyl-3 -kyano-5-methyl-hex-3 -enoát	181	0,36 g	2,00
[(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)BF₄·	604	1,2 mg	2x 10'³
Methanol		5 ml
Vodík		60 psi

A. Reakce se provádí v 50ml mikroreaktoru vybaveném vstřikovací přepážkou a ventilem. Mikroreaktor se používá ve spojení se skleněným válcem. Methanol se odkýsličí čtyřmi cykly částečného odsávání a znovu naplněním dusíkem zamíchání.

Válec naplněný ethyl-3-kyano- 5-methyl-hex-3-enoátem a magnetickou míchací tyčinkou se umístí do mikroreaktoru a mikroreaktor se postupně zkompletuje. Vodíková atmosféra se zavede třemi cykly přetlakování nádoby vodíkem a uvolněním tlaku. Přidá se methanol (4 ml) a nádoba se pak umístí do olejové lázně na míchací plotýnku při 60 °C a nechá se dojít na rovnovážnou teplotu (vnitřní teplota asi 45 °C).

Malá Schlenkova zkumavka se naplní [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4' a zavede se dusíková atmosféra čtyřmi cykly částečného odsávání a znovu naplněním dusíkem.

Katalyzátor se rozpustí v methanolu, tak aby se získal roztok obsahující 1,2 mg katalyzátoru v 1 ml rozpouštědla. Jeden mililitr roztoku katalyzátoru se pomocí stříkačky přidá do mikroreaktoru.

Nádoba se opět pročistí přetlakováním vodíkem na 60 psi a uvolněním tlaku po další čtyři cykly. Nádoba se pak natlakuje na 60 psi a probíhá míchání, dokud se neusoudí, že absorpce vodíku skončila (asi 3 hodiny).

9 99 • 9 9 9

9 9

9999

9 9

9

9 9 9

9 9

9 • 9 ·9

9 9 9

9 9

Reaktor se vyjme z olejovéTážňě ápóňěcIS se ocKladífTPáksě uvolní ťlaka rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. GC analýza ukazuje 99% konverzi, 22,7 % (R) (s výjimkou omylů).

B. Podle obecného postupu z Příkladu 3.1 se rozpustilo 200 mg (1,190 mmol) methyl -3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu ve 3 ml methanolu a zreagovalo s vodíkovým plynem (60 psi) v přítomnosti 43 mg (0,06 mmol) [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4' pro poskytnutí 10% konverze na methyl-3-kyano-5-methyl-hexanoát, který má 33 % (R) (s výjimkou omylů).

Příklad 4

Syntéza pregabalinu

A. Konverze draselné soli (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny na pregabalin

S-kyano kyselina, draselná sůl (připravená jak je popsáno v Příkladu 2B, 94,9 %

S izomeru, 8,0 g, 41,4 mmol) se naplní spolu s hydroxidem draselným (91%, vločkový, 44,0 mg celková hmotnost, 40,0 mg čistá hmotnost, 0,7 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (tj. denaturovaný s toluenem) (10 ml) do PARR baňky obsahující houbovitý niklový katalyzátor (A-7000, Activated Metals and Chemicals, lne., P.O.Box 4130, Severville, TN 37864, 5 g, namočený vodou).

Suspenze se protřepává na PARR třepačce pod vodíkem při 50 psi při teplotě místnosti přes noc.

Suspenze se filtruje přes destičku ze Supercelu. Filtrační koláč se propláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (7 ml).

Spojený filtrát se smíchá s ledovou kyselinou octovou (2,4 ml, 2,5 g, 41,6 mmol) a 30 minut zahřívá na 70 °C. Směs se ochladí na 0 °C a pevná látka se odebere filtrací, promyje isopropanolem (50 ml) a vysuší za získání 3,2 g produktu (20 mmol, 49% výtěžek).

HPLC analýza látky ukazuje 99,7 % (plocha pod křivkou) 3-isobutyl GABA. Enantiomerová analýza (HPLC) ukazuje 3-isobutyl GABA jako směs izomerů:

·· fc· • fcfc · • · · • · · • fcfc • fc fcfcfcfc • fc • fc fc • fcfc • · · • · · • fc •fc ·· • · · * • · ♦ • · · · • · fc fc« fcfcfcfc '97,82 %~j'e požadovaný SAzomer (přěgabalínra'2718'%jFňežSdói5črR-ižó5iaf?

B. Konverze terc-butylamoniové soli (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny na pregabalin terc.-Butylamoniová sůl S-kyano kyseliny (připravená nebo popsaná v Příkladu 2A, 97 % S-izomeru, 8,0 g, 35,0 mmol) se naplní spolu s hydroxidem draselným (91%, vločkový, 2,2 g celková hmotnost, 2,0 g čistá hmotnost, 35,6 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (11 ml) do PARR baňky obsahující houbovitý niklový katalyzátor (A-7000, 5 g, namočený vodou).

Suspenze se filtruje přes destičku ze Supercelu. Filtrační koláč se propláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (ethanol denaturovaný s toluenem) (7 ml).

Spojený filtrát se nasytí ledovou kyselinou octovou (4,1 ml, 4,3 g, 71,6 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá na 70 °C a pak se ponechá ochladit na teplotu místnosti.

Reakční suspenze se pak míchá 6 hodin při 0 až 5 °C a filtruje se. Pevná látka se propláchne pomocí IP A (50 ml) a suší se 2 dny ve vakuové sušárně, za získání pevné látky, která váží 3,4 g (61,0% celkový výtěžek).

HPLC analýza určuje produkt jako 97,20% (plocha) 3-isobutyl GABA, z čehož je 99,92 % požadovaného S-izomeru (pregabalin).

Argonem pročištěný 600ml tlakový reaktor se naplní terc-butylamonium-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátem (připravený, jak je popsáno v Příkladu 1A, 36 g, 159,1 mmol) a [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)BF4 (0,054 g, 0,0894 mmol). Reaktor se tlakově pročistí argonem (3 x 50 psi).

Do lOOOml reaktoru se nadávkuje 360 ml methanolu. Methanol se tlakově pročistí argonem (3 x 50 psi). Methanol se pak naplní do reaktoru obsahujícího substrát a katalyzátor. Roztok se tlakově pročistí argonem (3 x 50 psi) a pak se reaktor natlakuje na 50 psi vodíkem a míchá se přes noc při 27 až 33 °C.

Tlak vodíku se uvolní a roztok se pročistí argonem. Roztok se přenese do nádoby obsahující roztok hydroxidu draselného (91%, 10,3 g, 167 mmol) v 90 ml vody.

99

9 9 9

9 *

ΦΦ· · ΦΦΦ

ΦΦ 9999

ΦΦ • Φ • Φ

Φ Φ

Φ 9

ΦΦ 99 9 » Φ ·

Φ Φ · • · · .

9 9

9999 • · • Φ • Φ Φ

Φ Φ ·«

ROztolTsekóncentrujéTfta^ásFlSO^mWe^vakuurKOncentrovanýroztoKse^přenese— do 600ml tlakového reaktoru obsahujícího houbovitý nikl A-7000 (12,0 g, 50% vodná vlhkost). Roztok se pročistí argonem (3 x 50 psi) a pak se reaktor tlakuje na 50 psi vodíkem a míchá přes noc.

Tlak vodíku se uvolní. Roztok se pročistí argonem a filtruje. Filtrační koláč se promyje 90 ml methanolu. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro odstranění methanolu a doplní se 72 ml isopropylalkoholu.

Roztok se zahřeje na 65 °C. Doplní se ledová kyselina octová (9,4 ml, 171 mmol) a roztok se zahřeje na 73 °C. Roztok se rychle zchladí na 50 °C, pak se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Suspenze se chladí 3,5 hodiny na 0 až 5 °C.

Suspenze se filtruje a koláč se promyje isopropylalkoholem.

Pevná látka se vysuší ve vakuu při 45 °C za získání 18,4 g (73 %) pregabalinu ve formě bílé pevné látky (99,89 % S).

Argonem pročištěný 1701 reaktor se naplní terc-butylamonium-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátem (10 kg, 44,2 mol, připravený jak je popsáno v Příkladu 1A) a [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)BF₄ (0,015 kg, 0,0025 mol). Reaktor se tlakově pročistí argonem (3 x 50 psi).

Do 1701 destilačního přístroje se naplní 1001 methanolu. Reaktor se odsaje ve vakuu a pak se vakuum přeruší argonem. Destilační přístroj se natlakuje na 50 psi argonem a pak odvzdušní. Celý čistící postup se dvakrát opakuje.

Methanol se naplní do reaktoru obsahujícího substrát a katalyzátor. Roztok se tlakově pročistí argonem (3x50 psi) a pak se nádoba natlakuje na 50 psi vodíkem a míchá se přes noc při 27 až 33 °C.

Tlak vodíku se uvolní a roztok se pročistí dusíkem. Roztok se filtruje do 1701 destilačního přístroje obsahujícího roztok hydroxidu draselného (91%, 2,9 kg, 46,4 mol) v 25 1 vody. 51 promytí methanolem se užívá pro vyčištění přívodního potrubí.

Filtrát se koncentruje na objem 50 až 60 1 vakuovou destilací. Tento koncentrovaný roztok se přenese do 1701 reaktoru obsahujícího houbovitý nikl A-7000 (5,0 kg, 50% vodná vlhkost). Roztok se pročistí dusíkem (3 x 50 psi). Pak se reaktor natlakuje na 50 psi vodíkem a míchá přes noc.

··

9

9 9 ·

• 9

9

9999 • 9 99 • »« ·

9 99

9 9 9

9 9 ·

99

9*

9 • 9

9 9

9 • ·

9909 _YQ.díkQYý_tl£ds..se.uvolní^i.roztok.se-pročistí.dusíkem.-Roztok-se.přefiltruje-do-1701..

destilačního přístroje a filtr a potrubí se propláchnou 30 1 methanolu. Filtrát se koncentruje vakuovou destilací na objem 25 až 35 1 a pak se doplní 301 isopropylalkoholu. Roztok se koncentruje vakuovou destilací na 18 1.

Isopropylalkohol (20 1) a voda (5 1) se doplní a roztok se zahřeje na 60 až 65 °C. Doplní se ledová kyselina octová (2,9 kg, 47,7 mol) a roztok se zahřeje při refluxu.

Přidá se voda (8 1) pro vytvoření roztoku . Roztok se rychle ochladí na 50 °C a pak se. chladí na -5 °C ± 5 °C více než 5,5 hodiny.

Suspenze se udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 10 hodin a pak se filtruje a promyje isopropylalkoholem (10 1). Rozpouštědlem navlhčený filtrační koláč se dá do 1701 destilačního přístroje, následuje voda (20 1) a isopropylalkohol (401).

Suspenze se zahřeje při refluxu pro vytvoření čirého roztoku, který se přefiltruje do 1701 reaktoru.

Roztok se rychle zchladí na 50 °C a pak se více než 3,5 hodiny chladí na -5 °C ± °C. Suspenze se udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 16 hodin.

Pevná látka se odfiltruje a promyje isopropylalkoholem (101). Pevná látka se suší 3 dny ve vakuu při 45 °C za získání 4,0 kg (57 %) pregabalinu ve formě bílé pevné látky (99,84 % S).

Příklad 5

Hydrogenace 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny (volná kyselina) katalyzátor

->COOH

MeOH .CN

TOOH

·· t 9 · • · • · • · ····

Látka	MH	Množství	mmol
3-kyano-5-methylhex-3-enová kyselina	153	200 mg	1,307
[(S,S)-Me-BPE]Rh(COD)⁺BF₄‘	618,48	20 mg	0,0327 (2,5 mol. %)
Methanol		4 ml
Vodík		50 psi (4 bar)

A. Volná hexanová kyselina se rozpustila v methanolu a do roztoku se přidal chirální katalyzátor. Směs se protřepávala 19 hodin při 24 °C pod dusíkem při 50 psi. Vzorek se analyzoval protonovou NMR a reakce se určila za kompletní z 24 %, s kyanohexanovou kyselinou mající 95 % (S) (s výjimkou omylů).

Jedno ekvivalentní množství (0,18 ml) triethylaminu se přidalo do reakční směsi a dalších 5. hodin pokračovalo protřepávání (24 °C, 50 psi). Reakční směs se filtrovala a rozpouštědlo se odstranilo odpařením.

Produkt se analyzoval protonovou NMR a ukázalo se, že obsahuje asi 45 % požadované (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny, která má 95 %

S-enantiomerů (s výjimkou omylů).

C. Postup uvedený výše pokračoval reakcí 250 mg (1,634 mmol) 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny z vodíkem (50 psi) v přítomnosti 8 mg (0,01634 mmol) [(S,S)-Et-BPE]Rh(COD)⁺BF₄ a 0,023 ml (0,1634 mmol, 0,1 ekv.) triethylaminu v 5 ml methanolu při 24 °C po dobu 40 hodin.

Reakční směs se zfiltrovala, rozpouštědlo se odstranilo odpařením a protonovou ΐ NMR se ukázalo, že produktem je 71% (S)-3-kyano-5-methylhexanová kyselina s 84 % S-enantiomerů (s výjimkou omylů).

D. Výše uvedený postup se opakoval, kromě toho, že se do reakční směsi nepřidala žádná báze. Protonovou NMR se ukázalo, že produktem je 26% (S)-3-kyano-5-methylhexanová kyselina s 91 % S-enantiomerů (s výjimkou omylů).

4« «9 9 ··

9 9

9 9 «9 49

9 9 • · · 9

9 9 • 4 ··*

E;~—PosmpTivedefíýwýšéTom^^^ -methyl-3-hexanové kyseliny s vodíkem (50 psi, 100 hodin), v přítomnosti 10 mg (0,01307 mmol) [(S,S)-Et-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄'.

Protonovou NMR se ukázalo, že produktem je 82% (S)-3-kyano-5-methylhexanová kyselina s 56 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).

F. Zopakoval se postup z Příkladu 5D, až na to, že se přidal 0,1 ekv. (0,02 ml,

0,1307 mmol) triethylaminu do reakční směsi. Reakce se po 16 hodinách zastavila a ukázalo se, že produktem je 86% (S)-3-kyano-5-methylhexanová kyselina s 68 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).

G. Zopakoval se postup z Příkladu 5E, kromě toho, že se přidal 1 ekv. (0,18 ml,

1,307 mmol) triethylaminu do reakční směsi a reakce se po 16 hodinách zastavila. Protonovou NMR se ukázalo, že produktem je z 92 % konvertován na (S)-3-kyano-5-methylhexanovou kyselinu, která má 56 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).

H. Podle obecných postupů uvedených výše zreagovalo 250 mg (1,634 mmol) (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny s vodíkem (50 psi, 16 hodin, 24 °C) v přítomnosti 12 mg (0,01634 mmol) [(R,R)-DIPAMP]Rh(COD)⁺BF4 v methanolu (10 ml) za získání 51% 3-kyano-5-methylhexanové kyseliny, která má 72 % R-enantiomeru (s výjimkou omylů).

Příklad 6

Rekrystalizace pregabalinu

Pevný pregabalin (117 kg, 753 mol) obsahující 0,6 % (R)-enantiomeru se smísí s vodou (550 1; 4,7 1/kg pregabalinu) a isopropylalkoholem (1100 1, 9,4 1/kg pregabalinu).

Směs se zahřeje pro rozpuštění pevných látek (asi 75 °C ± 5 °C), zfiltruje za horka a ochladí na 0 °C ± 5 °C pro krystalizaci produktu. Pevná látka se shromáždí na odstředivce a propláchne isopropylalkoholem.

Vlhká pevná látka se vysuší ve vakuu při 35 až 45 °C a pak se mele za získání •9 9--• 9 • 9 9 • · • «

91;8’kg (78;5'?/ojpregabalinu've*formě bílé krystalické pevnédátkyTPoměrenántfomeru jé' 99,94 % (S)-enantiomeru (pregabalin) a 0,06 % (R)-enantiomeru.

Vynález a způsob a postup výroby a jejich použití jsou nyní popsány v tak úplných, jasných, stručných a přesných pojmech, aby to umožňovalo každému odborníku z oboru, kterého se to týká, provést a použít to samé. Rozumí se, že předchozí popisuje výhodná provedení tohoto vynálezu a mohou zde být provedeny modifikace bez odchýlení se od podstaty nebo rozsahu uvedeného vynálezu, který je vyložen v patentových nárocích. Vedle obzvláště zdůrazněné a zřetelně vyzvednuté podstaty řešení považované za vynález, tento popis uzavírají následující nároky.

·· ♦· ·* ·* ···· * * · * • · ♦· · *

7*Z kt ·* * · « t « • · ·* · · ·· ·♦· ·· a·· · · · · t · · ·· ···» ·· *♦ ·· ····

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob přípravy derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny obecného vzorce ve kterém X je CO2H nebo CO₂’Y a kde Y je kationt; způsob zahrnuje asymetrickou katalytickou hydrogenaci alkenu obecného vzorce

CH, 'χ v přítomnosti chirálního katalyzátoru.
2. Způsob podle nároku 1, kde X je CO₂‘Y.
3. Způsob podle nároku 1, kde chirálním katalyzátorem je rhodiový komplex (R,R)-DuPHOS ligandu, kde ligand má obecný vzorec ve kterém R je alkyl.

Způsob podle nároku 3, kde chirálním katalyzátorem je [Rh(ligand)(COD)]BF₄.

·» ·· • · * · • · · • · · · • · ·

44 4*4*

44 *4
4 4 · 4

4 4 *4

4 4 4 4

4 4 4 4

44 *4

44 4«

4 4 4 4

4 4 *

4 4 ‘4

4 4 4 • 4 4*4*
5. Způsob podle nároku 3, kde R je methyl nebo ethyl.
6. Způsob podle nároku 1, kde alken je E izomer nebo Z izomer nebo je směsí uvedených geometrických izomerů.
7. Způsob podle nároku 1, kde kationtem je alkalický kov nebo kov alkalické zeminy.
8. Způsob podle nároku 7, kde alkalickým kovem je draslík.
9. Způsob podle nároku 1, kde kationtem je sůl primárního aminu nebo sůl sekundárního aminu.
10. Způsob podle nároku 9, kde amin je terc-butylamin.
11. Způsob podle nároku 1, který dále zahrnuje nejdříve konverzi karboxylového esteru obecného vzorce ^CC^R¹ ve kterém R¹ je alkyl na karboxylátovou sůl obecného vzorce kde Y je kationt.
12. Způsob podle nároku 11, kde R¹ je ethyl.
13. Způsob podle nároku 11, kde karboxylátová sůl se izoluje • ·· <

• · *·· • · · • · «·· · · ftft «9

---před-hydrogenacú—~_;;________________
14. Způsob podle nároku 11, kde karboxylátová sůl se připraví in šitu před hydrogenací.
15. Způsob podle nároku 8, dále zahrnující okyselení karboxylátové soli (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny pro vytvoření (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny.
16. Sloučenina obecného vzorce

CN ve kterém X je CO₂H nebo CCfyY a kde Y je kationt.
17.

Sloučenina obecného vzorce •CN ve kterém R¹ je alkyl.
18.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ve kterém R je alkyl, způsob zahrnuje asymetrickou katalytickou hydrogenací alkenu obecného vzorce • ·

94 *<

• * * · ♦ . · * • · · • · ·

44 ····

49 9*

4 4 9

5 ·· • · · • · 4 9

44 94

94 99 • 4 9

9 4

9 4 4

4 4 4

94 494 v přítomnosti chirálního katalyzátoru.
19. Způsob podle nároku 18, kde chirálním katalyzátorem je rhodiový komplex (S,S)-DuPHOS ligandú, kde ligand má obecný vzorec ve kterém R je alkyl.
20. Způsob podle nároku 19, kde chirálním katalyzátorem je [Rh(ligand)(COD)]BF₄.
21. Způsob podle nároku 19, kde R je methyl nebo ethyl.
22. Způsob podle nároku 21, kde R¹ je ethyl.
23. Způsob podle nároku 1, kde kationt Y je vybrán ze skupiny sestávající z H⁺, soli vytvořené reakcí protonovaného primárního nebo sekundárního aminu, kovu alkalické zeminy a alkalického kovu.
24. Sloučenina obecného vzorce ve které Y je kationt.

I»* 4« • 4 » »

4 4 · • · · • 44 «4 ·»··

44 ··

4 4 4 4

4 4 ·« • 4 4 4 • 4 4 ·

4» «4

44 44 • 4 »

44*4
25. Způsob podle nároku 1, který dále zahrnuje redukci kyanoskupiny pro vytvoření aminoskupiny, a když je Y jiné než H⁺, protonaci reakcí s kyselinou pro výrobu pregabalinu.
26. Způsob přípravy pregabalinu, zahrnující asymetrickou hydrogenací kde Y je kationt, v přítomnosti chirálního katalyzátoru, následovanou redukcí kyanoskupiny a protonaci volné kyseliny.