ES2219493T3 - Sintesis asimetrica de la pregabalina. - Google Patents
Sintesis asimetrica de la pregabalina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un derivado del ácido (S)-3-ciano-5-metilhexanoico de la fórmula en la que X es CO2H o CO2-Y, y en la que Y es un catión; comprendiendo el procedimiento una hidrogenación catalítica asimétrica de un alqueno de la fórmula en presencia de un catalizador quiral.
Description
Síntesis asimétrica de la pregabalina.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
elaborar ácido
(S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
(pregabalina) en una síntesis asimétrica. La pregabalina es útil
para el tratamiento y prevención de trastornos de ataques
epilépticos, dolor y trastornos sicóticos.
El ácido
S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
es conocido genéricamente como pregabalina. Al compuesto también se
le denomina ácido
(S)-(+)-\beta-isobutil-\gamma-aminobutírico,
(S)-isobutil-GABA, y
CI-1008. La pregabalina está relacionada con el
neurotransmisor inhibitorio endógeno, ácido
\gamma-aminobutírico o GABA, que está implicado en
la regulación de la actividad neuronal del cerebro. La pregabalina
tiene actividad anti-ataques epilépticos, como está
descrito por Silverman y colaboradores, Patente de EE.UU. Nº
5.563.175. Actualmente también se buscan otras indicaciones para la
pregabalina (véase, por ejemplo, Guglietta y colaboradores, Patente
de EE.UU. Nº 6.127.418; y Singh y colaboradores, Patente de EE.UU.
Nº 6.001.876).
Un ataque epiléptico se define como una excesiva
actividad neuronal desincronizada que interrumpe la función normal
del cerebro. Se cree que los ataques epilépticos se pueden controlar
regulando la concentración del neurotransmisor GABA. Cuando la
concentración de GABA disminuye por debajo de un nivel umbral en el
cerebro, se producen ataques epilépticos (Karlsson y colaboradores,
Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053); cuando aumenta el nivel
de GABA en el cerebro durante las convulsiones, los ataques
epilépticos terminan (Hayashi, Physiol. (Londres), 1959;
145:570).
Debido a la importancia del GABA como
neurotransmisor, y su efecto sobre los estados convulsivos y otras
disfunciones motoras, se han tenido en cuenta una diversidad de
enfoques para aumentar la concentración de GABA en el cerebro. Según
un enfoque, se han utilizado compuestos que activan la
descarboxilasa del ácido L-glutámico (GAD) para
aumentar la concentración de GABA, ya que las concentraciones de GAD
y GABA varían en paralelo, y concentraciones incrementadas de GAD
dan como resultado unas concentraciones de GABA incrementadas
(Janssens de Varebeke y colaboradores, Biochem. Pharmacol.
1983;32:2751. Loscher, Biochem. Pharmacol. 1982;31:837;
Phillips y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 1982;31:2257).
Por ejemplo, el compuesto racémico ácido
(\pm)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
(isobutil-GABA racémico), que es un activador de
GAD, tiene la capacidad de suprimir los ataques epilépticos
mientras que se evita el indeseable efecto secundario de la
ataxia.
El efecto anticonvulsivo del
isobutil-GABA racémico es atribuible principalmente
al enantiómero-S (pregabalina). Es decir, el
enantiómero S del isobutil-GABA muestra mejor
actividad anticonvulsiva que el enantiómero-R
(véase, por ejemplo, Yuen y colaboradores, Bioorganic &
Medicinal Chemisty Letters, 1994; 4:823). Por eso, la utilidad
comercial de la pregabalina requiere un procedimiento eficaz para
preparar el enantiómero-S sustancialmente exento del
enantiómero-R.
Se han usado varios procedimientos para preparar
la pregabalina. Típicamente, se sintetiza la mezcla racémica y
luego, a continuación, se resuelve en sus enantiómeros -R y -S
(véase la Patente de EE.UU. Nº 5.563.175, para la síntesis de a
través de una azida (producto intermedio). Otro procedimiento usa
nitrocompuestos potencialmente inestables, que incluyen nitrometano,
y un producto intermedio de que se reduce a una amina en una
reacción potencialmente exotérmica y peligrosa. Esta síntesis usa
también bis(trimetilsililamida) de litio en una reacción que
se debe llevar a cabo a -78ºC (Andruszkiewicz y colaboradores,
Synthesis, 1989; 953). Más recientemente, se ha preparado el
racemato mediante una síntesis de "malonato", y mediante una
síntesis de Hofmann (Patentes de EE.UU. números 5.840.956;
5.637.767; 5.629.447; y 5.616.793). Se usa el procedimiento clásico
para resolver un racemato para obtener pregabalina según estos
procedimientos. La resolución clásica implica la preparación de una
sal con un agente de resolución quiral para separar y purificar el
enantiómero-S deseado. Esto implica un tratamiento
significativo, y también un sustancial coste adicional asociado con
el agente de resolución. El reciclado parcial del agente de
resolución es factible, pero requiere un tratamiento y coste
adicional, así como una generación de residuos asociados. Además,
el enantiómero-R no deseado no se puede reciclar
eficazmente y al final se descarta como residuo. El rendimiento
teórico máximo de la pregabalina es, por eso, el 50%, ya que
únicamente la mitad del racemato es el producto deseado. Esto
reduce el rendimiento total efectivo del procedimiento (la cantidad
que se puede elaborar en un volumen de reactor dado), que es un
componente del coste y capacidad de la producción.
La pregabalina se ha sintetizado directamente
mediante varios esquemas sintéticos diferentes. Un procedimiento
incluye el uso de n-butil-litio a
bajas temperaturas (\leq 35ºC) bajo condiciones cuidadosamente
controladas. Esta vía de síntesis requiere el uso de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
como un auxiliar quiral para introducir la configuración
estereoquímica deseada en el producto final (Patente de EE.UU.
5.563.175). Por eso, aunque estas estrategias generales proporcionan
el compuesto buscado con una alta pureza enantiomérica, no son
prácticos para la síntesis a gran escala, porque emplean reactivos
costosos que son difíciles de manejar, así como un equipo
criogénico especial para alcanzar las temperaturas de operación
requeridas.
También se ha descrito una síntesis de la
pregabalina en las Publicaciones de Patente Internacional números
WO96/38405 y WO96/40617.
Debido a que se está desarrollando la pregabalina
como un producto farmacéutico comercial, se da la necesidad de un
procedimiento eficiente, seguro y rentable, para su síntesis a gran
escala. Para que sea viable la fabricación comercial, un
procedimiento semejante necesita ser muy enantioselectivo, por
ejemplo, donde se forme el producto con un sustancial exceso del
enantiómero correcto. Un objeto de esta invención es proporcionar
un procedimiento semejante, a saber, un procedimiento de
hidrogenación asimétrica. Los procedimientos de hidrogenación
asimétrica son conocidos para algunos compuestos. Burk y
colaboradores, en los documentos WO99/31041 y WO99/52852, describe
la hidrogenación asimétrica de derivados del ácido itacónico
\beta-sustituidos y
\beta,\beta-disustituidos para proporcionar
derivados del ácido succínico 2-sustituido
enantioméricamente enriquecido. Los sustratos itacónicos poseen dos
grupos carboxilo, que proporcionan la configuración electrónica y
el requisito estérico para dirigir la hidrogenación y producir un
enantiómero enriquecido. La descripción muestra que se requieren las
formas salinas de la fórmula
RR'C=C(CO_{2}Me)CH_{2}CO_{2}^{-}Y^{+} para
obtener productos hidrogenados que tienen al menos un exceso
enantiomérico
del 95%.
del 95%.
Según la Patente de EE.UU. Nº 4.939.288, la
hidrogenación asimétrica no trabaja bien sobre sustratos que tengan
un grupo isobutilo. Se ha descubierto ahora que un sustrato de
ácido isobutil-ciano-carboxílico,
una sal suya o éster, de la fórmula
iPrCH=C(CN)CH_{2}CO_{2}R, se puede hidrogenar
selectivamente para proporcionar un
nitrilo-derivado enantioméricamente enriquecido que,
a continuación, puede hidrogenarse para producir pregabalina
sustancialmente pura. Esta selectividad es particularmente
sorprendente, dadas la drásticas diferencias en la configuración
estérica y los efectos inductivos de un resto nitrilo comparado con
un grupo carboxi. Además, en la técnica anterior no hay noticias de
hidrogenación asimétrica, con éxito, de ninguna carboxiolefina
ciano-sustituida de este tipo.
La Solicitud de Patente Europea Nº 0 0380 463
describe un procedimiento para preparar derivados del ácido
(R)-succínico usando un compuesto de
(R,R)-bifosfina complejada con rodio.
Lin y colaboradores han usado separaciones
quirales por HPLC para el desarrollo de procedimientos de la
S-(+)-isobutil-GABA, un potencial
agente antiepiléptico que está descrito en J. Liq. Chrom. &
Rel. Technol., 19(16), 2699-2708
(1996).
La presente invención proporciona un
procedimiento eficaz para preparar el ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
(pregabalina). El procedimiento comprende la hidrogenación
asimétrica de una olefina ciano-sustituida para
producir un precursor ciano del ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.
El procedimiento comprende además una reacción para convertir el
producto intermedio ciano en el ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.
La síntesis asimétrica del ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
descrita en la presente memoria descriptiva da como resultado un
enriquecimiento sustancial de la pregabalina respecto al no deseado
ácido
(R)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.
El enantiómero-R se produce únicamente como un
pequeño porcentaje del producto comercial.
La presente invención ofrece varias ventajas
respecto a los procedimientos previos de la elaboración de la
pregabalina. Por ejemplo, se minimiza el tratamiento para separar
el enantiómero-R no deseado y la subsiguiente
destrucción de este residuo. Debido a que el
enantiómero-S está muy enriquecido en el producto
final, el enfoque asimétrico es más eficaz. Además, el presente
procedimiento no requiere el uso de nitrocompuestos peligrosos,
materiales auxiliares costosos, o bajas temperaturas como se
requería en procedimientos anteriores. Además, a diferencia de los
enfoques clásicos de resolución o la vía del material auxiliar
quiral, que requiere las cantidades estequiométricas del agente
quiral, esta síntesis utiliza cantidades subestequiométricas del
agente quiral como catalizador. Por eso, el procedimiento de la
presente invención tiene tanto ventajas económicas como
ambientales.
Según se utiliza en la presente memoria
descriptiva, el término "alquilo" o "alquilo inferior"
quiere decir un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, y similares.
El término "arilo" quiere decir un grupo
carbocíclico aromático que tiene un único anillo (por ejemplo,
fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples
anillos condensados en los que al menos uno es aromático (por
ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo,
antrilo, o fenantrilo). El grupo arilo puede estar sustituido o no
sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo,
O-alquilo, S-alquilo, OH, SH, -CN,
halógeno, 1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2},
NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
-(CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{m}SO_{3}H,
-NH-alquilo,
-N(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo, en las que el alquilo se define como antes y m es 0, 1, 2 ó 3. Un grupo arilo preferible de la presente invención es el fenilo. Los típicos grupos arilo sustituidos incluyen metilfenilo, 4-metoxibifenilo, 3-cloronaft-1-ilo, y dimetilaminofenilo.
-N(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo, en las que el alquilo se define como antes y m es 0, 1, 2 ó 3. Un grupo arilo preferible de la presente invención es el fenilo. Los típicos grupos arilo sustituidos incluyen metilfenilo, 4-metoxibifenilo, 3-cloronaft-1-ilo, y dimetilaminofenilo.
El término "arilalquilo" quiere decir un
resto alquilo (como se definió anteriormente) sustituido con un
resto arilo (también como se definió anteriormente). Los ejemplos
incluyen bencilo y 2-naftiletilo.
Las descripciones, en esta solicitud, de todos
los artículos y referencias, incluyendo las patentes, se incorporan
en esta memoria descriptiva como referencia.
La presente invención proporciona una síntesis
eficaz del ácido
(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
(pregabalina). Esta síntesis está descrita en el Esquema 1
siguiente
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es un alquilo inferior, arilo,
arilalquilo o alilo; e Y es un catión, y preferiblemente H^{+},
la sal de una amina primaria o secundaria, un metal alcalinotérreo,
tal como terc-butil-amonio, o un
metal alcalino como el
sodio.
Según se ilustra en el Esquema 1, una sal 2
metálica (donde Y es potasio, por ejemplo) de un ácido
ciano-alcanoico se puede obtener a partir del éster
ciano-hexenoato 1a o 1b por hidrogenación asimétrica
secuencial y la hidrólisis del éster hasta dar el ácido libre o la
sal. La subsiguiente reducción del nitrilo 2 mediante una
hidrogenación rutinaria con un catalizador tal como el níquel,
seguido de la acidificación de la sal de carboxilato, proporciona la
pregabalina. Como alternativa, estas etapas se pueden invertir, de
forma que el sustrato para la hidrogenación asimétrica sea el ácido
o la sal 4.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es CO_{2}H o CO_{2}^{-}Y, e Y
es un catión. El compuesto 4 puede existir como el isómero
geométrico individual E o Z, o una mezcla de ellos. Las sales se
pueden formar haciendo reaccionar el ácido libre (X es CO_{2}H)
con una base fuerte tal como un hidróxido de metal, por ejemplo KOH.
Como alternativa, la sal se puede formar con, por ejemplo, un
contraión WH^{+} de forma que derive de una amina (W) o una
fosfina (W). Se prefieren alquilaminas C_{1-10} y
cicloalquilaminas primarias, en particular la
terc-butilamina. También se pueden usar aminas
terciarias tal como la trietilamina. De nuevo, la subsiguiente
reducción del nitrilo 2 por procedimientos estándar, seguida de la
acidificación de la sal de carboxilato, proporciona la
pregabalina.
En la síntesis general de la pregabalina, según
el Esquema 1, el compuesto ciano-olefínico 1a o 1b
sufre la hidrólisis del éster y una hidrogenación asimétrica para
formar el enantiómero deseado del ácido
3-ciano-5-metilhexanoico
o la correspondiente sal 2 de carboxilato. El sustrato olefínico
puede ser el isómero geométrico individual E o Z, o una mezcla de
ellos. La subsiguiente reducción del nitrilo 2, seguida de la
acidificación de la sal de carboxilato, proporciona la
pregabalina.
La etapa de hidrogenación asimétrica se realiza
en presencia de un catalizador quiral, preferiblemente un complejo
de rodio de un ligando (R,R)-DuPHOS o
(S,S)-DuPHOS, comercializado por Strem Chemicals,
Inc. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) y
Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge,
Gran Bretaña) (véanse las Patentes de EE.UU. números 5.532.395 y
5.171.892. El ligando tiene, preferiblemente, la formula
en las que R es un alquilo inferior. Los grupos
alquilo preferidos para R son grupos n-alquilo, tal
como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
Los grupos alquilo más preferidos para R son metilo o etilo. Otros
catalizadores que se pueden usar incluyen complejos de rodio de
BPE-quiral y DIPAMP-quiral que
tienen las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
Tales catalizadores, generalmente, forman
complejos con 1,5-ciclooctadieno (COD). Estos
agentes están completamente descritos por Burk y colaboradores en
J. Am. Chem. Soc. 1995; 117:9375.
La reacción de hidrogenación asimétrica se lleva
a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno y, preferiblemente, en un
disolvente prótico tal como metanol, etanol, isopropanol, o una
mezcla de estos alcoholes con agua.
Los materiales de partida de
ciano-hexenoato (por ejemplo 1a) se pueden
conseguir fácilmente (Yamamoto y colaboradores, Bull. Chem. Soc.
Jap., 1985; 58:3397). Se pueden preparar según el Esquema 2
siguiente,
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se definió
anteriormente en el Esquema 1 y R^{2} es COCH_{3} o
CO_{2}-alquilo.
En la síntesis de un compuesto 1a según el
Esquema 2, la adición, catalizada con amina, de acrilonitrilo (es
decir, la reacción de Baylis-Hillman) a
metilpropanal proporciona el alcohol ciano-alílico.
Las aminas típicas usadas para catalizar la condensación incluyen
agentes tales como
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Dabco).
El alcohol ciano-alílico se convierte, a
continuación, o bien en un carbonato de alquilo (por ejemplo por
reacción con un haloformiato de alquilo tal como cloroformiato de
etilo) o el respectivo acetato (por reacción con anhídrido acético o
cloruro de acetilo). El
2-(2-metilpropil)prop-2-enonitrilo
resultante se somete luego a carbonilación catalizada con paladio
para producir
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de etilo 1a (por ejemplo, donde R^{1} es metilo o etilo).
En una realización de la invención, ilustrada en
el Esquema 3 siguiente, la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo
primero sobre 1a (donde R^{1} es, por ejemplo, etilo) para formar
el éster 3 del ácido
(S)-3-ciano-5-etilhexanoico.
El uso de catalizadores para la hidrogenación quiral (S,S) a partir
de la serie de bisfosfolano, por ejemplo
[(S,S)-Me-DuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}
sobre los sustratos de éster (por ejemplo, R^{1} es alquilo)
proporciona productos enriquecidos en el
enantiómero-S deseado. El éster 3 se hidroliza, a
continuación, para dar el ácido o la sal 2. El Esquema 3 siguiente
muestra esta vía sintética, en la que Y es como se definió
anteriormente para el Esquema 1. Cambiando al catalizador
[(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-},
el producto de la hidrogenación está enriquecido en el éster etílico
del ácido
(R)-3-ciano-5-metilhexanoico.
Típicamente, estos procedimientos de hidrogenación proporcionan la
conversión del sustrato de al menos el 90%, y el enriquecimiento
enantiomérico (e.e.) del 20% al 25%. Se puede efectuar un
enriquecimiento adicional del producto mediante recristalización
selectiva con un agente de resolución quiral, como se describe a
continuación.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 4 se ilustra una realización
preferida de la invención, en la que el éster 1a se hidroliza
primero a la sal del ácido 3-hexenoico 4 (por
ejemplo, 4a como se muestra en el esquema 4, en la que Y es sodio o
potasio). La sal 4a del ácido ciano-hexanoico se
hidrogena luego hasta dar la sal 2. La sal 4a del ácido
ciano-hexanoico se puede aislar, o se puede
preparar, in situ, antes de la hidrogenación. El Esquema 4
siguiente describe esta realización preferida, en la que Y es como
se definió anteriormente para el esquema 1. Una característica
distintiva de la hidrogenación de la sal 4a es que el
enantiómero-S 2 deseado se obtiene por el uso de un
catalizador quiral (R,R) de la serie del bisfosfolano, por ejemplo
[(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}.
Esto representa un cambio inesperado en la estereoquímica absoluta
cuando se compara con la hidrogenación del sustrato 1a de éster
(esquema 3). Además, la enantioselectividad conseguida en la
hidrogenación de la sal 4a es mucho más alta, típicamente al menos
aproximadamente el 95%. La elección del catión Y no parece que sea
crítica, ya que se observan enantioselectividades comparables con
cationes metálicos (por ejemplo, K^{+}) y cationes no metálicos
(por ejemplo, terc-butil-amonio).
Sin estar ligados a la teoría, las propiedades contrastantes de los
sustratos 1a y 4a pueden derivar de las interacciones de unión
entre los grupos funcionales de cada sustrato y el centro de rodio
del catalizador, que a su vez puede influir tanto en la dirección
como en el grado de selectividad facial durante la hidrogenación de
la olefina. Por eso, en la hidrogenación del éster 1a, el
sustituyente ciano puede participar en la unión al catalizador. Este
efecto parece que se va a anular completamente en la hidrogenación
de la sal 4a, en la que la unión mediante el grupo carboxilato va a
ser probablemente
dominante.
dominante.
\newpage
Esquema
4
Como una realización adicional, la invención
proporciona nuevos compuestos de la fórmula 4
en la que X es CO_{2}H o CO_{2}^{-}Y, y
donde Y es un catión como se describió anteriormente en el Esquema
1. Estos compuestos son sustratos útiles en la síntesis de la
pregabalina.
En otra realización preferida de la invención, el
producto de pregabalina final se puede recristalizar selectivamente
con el ácido (S)-mandélico para proporcionar un
enriquecimiento todavía más intensificado del
isómero-S deseado. Por eso, se pueden separar altos
niveles del enantiómero-R (hasta al menos el 50%)
por resolución clásica a través de la sal del ácido
S-mandélico (Patente de EE.UU. 5.840.956; Patente
de EE.UU. 5.637.767), Los disolventes adecuados para esta
recristalización selectiva incluyen, por ejemplo, agua o un alcohol
(por ejemplo, metanol, etanol, e isopropanol, y similares) o una
mezcla de agua y un alcohol. En general, se usa ácido mandélico en
exceso. También hay que indicar que el ácido mandélico se puede
usar en combinación con otro ácido.
Como alternativa, la pregabalina que contiene
bajos niveles (\leq 1%) del enantiómero-R, se
puede enriquecer hasta >99,9% del enantiómero-S
por recristalización simple en, por ejemplo, agua/alcohol
isopropílico. La pregabalina que contiene niveles más altos (hasta
el 3,5%) del enantiómero-R se puede enriquecer
asimismo por recristalización simple en, por ejemplo, agua/alcohol
isopropílico, aunque normalmente se requieren sucesivas
recristalizaciones para conseguir >99,9% del enantiómero-(S).
Pregabalina "sustancialmente pura", según se usa en la presente
memoria descriptiva, quiere decir al menos 95% (en peso) de
enantiómero-S, y no más de aproximadamente el 5%
del enantiómero R.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran más
las realizaciones concretas de la invención. Estos ejemplos no
pretenden limitar el alcance de la invención y no deberán ser
interpretados así. Los materiales de partida y varios productos
intermedios se pueden obtener a partir de fuentes comerciales,
prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente, o
prepararse usando procedimientos sintéticos bien conocidos, y bien
conocidos para los expertos en la técnica de la química
orgánica.
Un matraz de fondo redondo, de 250 ml, de tres
bocas, con agitación en cabeza, se carga con 0,36 g (1,6 mmol) de
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol,
37 g (0,33 moles) de
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 60 ml
(0,66 moles) de isobutiraldehído, 52 ml (0,79 moles) de
acrilonitrilo, y 7,2 ml (0,4 moles) de agua. La mezcla de reacción
se agita a 50ºC durante 24 horas, se enfría a 25ºC, y se calma en
una solución de 33 ml (0,38 moles) de ácido clorhídrico y 100 ml de
agua. El producto se extrae con 120 ml de cloruro de metileno. La
capa de ácido acuoso se extrae de nuevo con 25 ml de cloruro de
metileno. Las capas de cloruro de metileno combinadas se concentran
por evaporación rotativa para proporcionar 79,9 g (96,7%) de
3-hidroxi-4-metil-2-metilenopentanonitrilo
como un aceite amarillo (que puede solidificar para dar un sólido
blanco en reposo), 96,7% (área bajo la curva) por ensayo HPLC, que
se puede usar en la siguiente etapa sin más purificación.
Un matraz de fondo redondo, de 5 l, de tres
bocas, con agitación en cabeza se carga con 150 g (1,2 moles) de
3-hidroxi-4-metil-2-metilenopentanonitrilo,
1,0 l de cloruro de metileno, y 170 ml (2,1 moles) de piridina. La
solución se enfría de 10ºC a 15ºC en un baño de hielo. Se añade
lentamente, usando un embudo de adición graduado de 1 l, una mezcla
de 0,5 l de cloruro de metileno y 200 ml (2,1 moles) de
cloroformiato de etilo, mientras que se mantiene la temperatura de
reacción a 20ºC \pm 5ºC. La reacción se agita a 22ºC \pm 3ºC
durante aproximadamente dos horas más. La solución de la reacción
se vierte en un embudo de separación de 6 l, que contiene 200 ml
(2,3 moles) de ácido clorhídrico y 1,25 l de agua. La capa orgánica
inferior se lava de nuevo con una solución de 60 ml (0,7 moles) de
HCl y 0,5 l de agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro (30 g), se filtra, y se concentra mediante
evaporación rotativa para proporcionar 226 g del éster etílico y
2-ciano-1-isopropil-alílico
del ácido carbónico como un aceite amarillo que se puede usar en la
siguiente etapa sin más purificación.
Un matraz de fondo redondo, de 5 l, de tres
bocas, purgado con nitrógeno y con agitación en cabeza, se carga
con 50 g (0,4 moles) de
3-hidroxi-4-metil-2-metilpentanonitrilo,
0,4 l de cloruro de metileno, y 80 ml (1 mol) de piridina. La
solución sen enfría de 10ºC a 15ºC en un baño de hielo. Usando un
embudo de adición graduado, de 500 ml, se añade lentamente una
mezcla de 100 ml de cloruro de metileno y 43 ml (0,6 moles) de
cloruro de acetilo mientras que se mantiene la temperatura de
reacción a mientras que se mantiene la temperatura de reacción a
20ºC \pm 5ºC. La reacción se agita a 22ºC \pm 3ºC durante
aproximadamente una hora más. La solución de la reacción se vierte
en un embudo de separación de 4 l, que contiene 85 ml (1,0 mol) de
ácido clorhídrico y 750 ml de agua. La capa orgánica inferior se
lava de nuevo con una solución de 20 ml (0,2 moles) de HCl y 250 ml
de agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro
(20 g), se filtra, y se concentra mediante evaporación rotativa
para proporcionar 66 g del éster
2-ciano-1-isopropil-alílico
del ácido acético como un aceite amarillo que se puede usar en la
siguiente etapa sin más purificación.
A un matraz de fondo redondo, de 500 ml, de
cuatro bocas, equipado con agitador en cabeza, una sonda de
temperatura, un condensador de reflujo, y una entrada de nitrógeno,
se carga anhídrido acético (40 ml, 0,45 moles). Esta solución se
calienta a 50ºC, y se añade durante 35 minutos, una solución de
3-hidroxi-4-metil-2-metilenpentanonitrilo
(50 g, 0,40 moles) y 4- (dimetilamino)piridina (1,5 g) en
tetrahidrofurano (25 ml). Se mantiene una temperatura de 50ºC a 63ºC
sin calentamiento externo. Después de que se completa la adición,
la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 75 minutos. La
solución se enfría a 30ºC, y la mezcla de reacción enfriada se
diluye con 30 ml de éter terc-butilmetílico (MTBE)
y 25 ml de agua. Esta mezcla se enfría a 10ºC, y se añade enfriando
una solución de hidróxido de sodio acuoso al 50% (37 g, 0,36 moles)
diluida con 45 ml de agua, de forma que la temperatura se mantenga a
aproximadamente 15ºC. Para el ajuste final de pH, se añade, gota a
gota, hidróxido de sodio acuoso al 50% (9,8 g, 0,12 moles) hasta un
pH final de 9,4. Después de añadir 10 ml de agua y 10 a 15 ml de
MTBE, se forman fases en la mezcla de reacción y se separan. La
capa superior de producto orgánico se separa y se lava con 25 ml de
salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío
para proporcionar 63,7 g (95%) del éster
2-ciano-1-isopropil-alílico
del ácido acético como un aceite amarillo pálido.
Se carga un reactor de alta presión, con
agitación en cabeza, con 3,0 g (13,4 mmol) de acetato de paladio,
7,0 g (26,8 mmol) de trifenilfosfina, y 226 g (0,92 moles) del
aceite crudo que contiene éster etílico y
2-ciano-isopropil-alílico
del ácido carbónico, y 500 ml de etanol. Se introduce monóxido de
carbono a 1930 a 2068 kPa, y la mezcla se calienta a 50ºC durante
una noche, con agitación. La solución marrón rojiza se filtra a
través de celita para separar los sólidos. El filtrado se concentra
mediante evaporación rotativa para proporcionar 165 g del producto
crudo aceitoso amarillo,
3-ciano-5-metil-hex-3-enoato
de etilo, que representa el 84% (área), por cromatografía de gases
(CG), como una mezcla de isómeros geométricos E y Z. El producto
crudo se puede usar sin más purificación o, como alternativa, se
purifica por destilación a vacío (0.6-1,0 mm Hg a
60ºC-70ºC) para dar un aceite incoloro que
representa \geq95% (área) por CG.
Se carga un reactor de alta presión con agitación
en cabeza con acetato de paladio (0,52 g, 2,3 mmol),
trifenilfosfina (0,65 g, 2,3 mmol), bromuro de potasio (5,5 g, 4,8
mmol), un aceite crudo que contiene éster etílico y
2-ciano-isopropil-alílico
del ácido carbónico (240 g, 1,2 moles), trietilamina (2,2 g, 22
mmol), etanol 2B (45 ml), y acetonitrilo (200 ml). Se introduce
monóxido de carbono a 345 kPa, y la mezcla se calienta a 50ºC
durante una noche, con agitación. La presión del reactor se rebaja
a 69 a 103 kPa, después de aproximadamente 1, 3 y 6 horas y se
rellena con monóxido de carbono a 345 kPa. La mezcla de reacción se
filtra a través de celita para separar los sólidos. El filtrado se
concentra a vacío y se añaden 800 ml de hexano. La mezcla
resultante se lava dos veces con 500 ml de agua, y se separa el
hexano a vacío para proporcionar 147 g de
3-ciano-5-metil-hex-3-enoato
de etilo como un aceite. Este producto crudo se purifica por
destilación fraccionada (0,7 mm Hg a 60ºC-70ºC).
Se carga un reactor de alta presión con agitación
en cabeza con 0,5 g (0,5 mmol) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), 0,5 g (2,0
mmol) de trifenilfosfina, 0,5 g (5,0 mmol) de bromuro de sodio, 4,5
ml (25,0 mmol) de diisopropiletilamina, 8,35 g (50,0 mmol) de éster
2-ciano-isopropil-alílico
del ácido acético, y 100 ml de etanol. Se introduce monóxido de
carbono a 276 a 345 kPa, y la mezcla se calienta a 50ºC durante 24
horas, con agitación. La solución marrón se filtra a través de
celita para separar los sólidos. El filtrado se concentra mediante
evaporación rotativa. La mezcla de reacción concentrada se diluye
con 150 ml de metil-terc-butil-éter
y se lava con agua. El disolvente se separa en un evaporador
rotativo para proporcionar 7,7 g del producto aceitoso crudo
amarillo,
3-ciano-5-metil-hex-3-enoato
de etilo, (85 por ciento de área en un ensayo de CG). El producto
crudo se puede usar sin purificación adicional o, como alternativa,
se puede purificar por destilación a vacío (0,6-1,0
mm Hg a 60ºC-70ºC).
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| 3-ciano-5-metilhex-3-enoato de etilo | 181,24 | 20,02 g | 110 |
| LiOH H_{2}O | 41,96 | 13,0 g | 310 |
| Tetrahidrofurano | 75 ml | ||
| Agua | 25 ml | ||
| Ácido clorhídrico (2N) | Lo requerido | ||
| Acetato de etilo | Lo requerido | ||
| Terc-butilamina | 73,14 | 9,27 g | 127 |
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de etilo (mezcla de isómeros E y Z) y se pone en suspensión el
hidrato del hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y
agua. La suspensión se agita vigorosamente durante 4 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se acidifica a pH 2 (HCl 3N) y se
extrae en acetato de etilo (3 \times 150 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secan (MgSO_{4}), y el disolvente se separa a vacío
para dar ácido
3-ciano-5-metilhex-3-enoico
crudo. El ácido crudo se disuelve en acetato de etilo (400 ml), y
se añade una solución de terc-butilamina en acetato
de etilo (20 ml). La temperatura de la solución se eleva
aproximadamente 10ºC como una masa de precipitados sólidos
cristalinos de color blanco. El producto se recoge por filtración y
se seca a vacío. Producción: 22,15 g, 97,9 mmol,
89%.
89%.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de
tamaño apropiado se cargan 50 g de un aceite que contiene
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de etilo (29,9 g de peso contenido, 165 mmol). Se echa una solución
de KOH (91%, 10,2 g, 165,1 mmol) en 50 ml de agua en la solución de
éster durante 20 minutos, y se deja la solución agitando durante
una hora adicional. Se echa agua (50 ml), y la solución se
concentra a 80 ml a vacío. La solución acuosa se lava con MTBE (100
ml), y la capa acuosa que contiene el producto se acidifica a un pH
de 1 con ácido clorhídrico concentrado (20 ml). El ácido resultante
se extrae en MTBE (100 ml). La solución de MTBE que contiene el
producto se concentra a vacío. El aceite resultante se disuelve en
alcohol isopropílico (58 ml) y heptano (85 ml), y esta solución se
filtra a través de celita. La torta de filtración se lava con una
mezcla de alcohol isopropílico (58 ml) y hepatano (85 ml). Se echa
terc-butilamina a la solución para formar una
suspensión como un gel espeso. La suspensión se calienta a reflujo
para dar una solución. La solución se deja enfriar lentamente a
temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfría entre 0ºC
y 5ºC durante 1,5 horas, luego se filtra y se lava con una mezcla de
alcohol isopropílico (50 ml) y heptano (150 ml). El sólido se seca
a vacío de 45ºC a 50ºC para dar 23,1 g (62%) de
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de terc-butil-amonio como un sólido
blanco que es una mezcla de isómeros E y Z. El isómero se puede
obtener en una pureza isomérica de más del 99% por recristalización
en alcohol isopropílico y
heptano.
heptano.
| Material | Fuente | P.m. | Cantidad | mmol |
| 3-ciano-5-metilhex-3-enoato de etilo | PD 61966X130 | 181,24 | 90,8 g | 501 |
| Hidróxido de potasio al 85% | Aldrich | 56,11 | 33,1 g | 501 |
| Metanol | Fisher | 90 ml | ||
| Terc-butilmetil-éter | Fisher | 900 ml |
Se disuelve hidróxido de potasio en metanol (70
ml) y se añade, rápidamente y agitando, a
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de etilo (mezcla de isómeros geométricos E y Z) a una velocidad tal
como para mantener la temperatura por debajo de 45ºC. El hidróxido
de potasio metanólico residual se enjuaga en la mezcla con metanol
extra (2 \times 10 ml). La mezcla se calienta a 45ºC durante 1
hora y luego se deja enfriar a temperatura ambiente, tiempo durante
el cual se forma un sólido cristalino. Se añade a la mezcla
lentamente terc-butilmetil-éter (600 ml) con
agitación vigorosa. El sólido se recoge sobre un filtro de vidrio
poros, se lava con terc-butilmetil-éter (3 x 100
ml), y se seca para proporcionar el compuesto del título.
Producción: 83,9 g, 439 mmol, 88%.
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| Sal de terc-butilamonil del ácido 3-ciano-5-metilhex- | |||
| 3-enoico | 226,33 | 19,0 g | 84 |
| [R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-} | 604 | 49,6 mg | 0,082 |
| Metanol | 32 | 200 ml | |
| Hidrógeno | 2 | 303 kPa (3 bar) |
Se carga un matraz de fondo redondo con la sal de
terc-butilamonio delácido
3-ciano-5-metilhex-3-enoico
(procedente del Ejemplo 1A) y [(R,R)-
MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-} bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añade metanol desoxigenado mediante una
jeringa, y la solución se desoxigena mediante evacuación parcial
repetida y se rellena con nitrógeno. Se purga un vaso de presión
PARR de 600 ml con nitrógeno, presurizando y despresurizando tres
veces. El vaso se calienta luego a 55ºC. Se transfiere al reactor
la solución de sustrato y el catalizador mediante una cánula, y el
vaso se purga de nuevo con hidrógeno antes de presurizar finalmente
a 303 kPa (3 bar). Se comienza la agitación y comienza la
incorporación de hidrógeno. El vaso se carga repetidamente a una
presión de 3 bar hasta que cesa la incorporación de hidrógeno
(\sim45 min). Después de agitar bajo presión a 55ºC durante una
hora adicional, se interrumpe el calentamiento. Una vez que se
enfría el reactor a temperatura ambiente, se libera la presión de
hidrógeno, se purga el vaso con nitrógeno y la mezcla de reacción se
transfiere a un matraz de fondo redondo. El disolvente se separa a
vacío para dar el producto crudo. Se separa una pequeña muestra y se
convierte en ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexenoico
por tratamiento con ácido clorhídrico acuoso y extracción en
diclorometano. El análisis por CG muestra una conversión del 100% al
ciano-alcano reducido con 95% de isómero (S).
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| Sal potásica del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico | 191,3 | 11,03 g | 57,7 |
| [R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-} | 604 | 11 mg en 10 ml | 18,2\times10^{-3} |
| MeOH | S/C=1000p/p | ||
| Metanol | 32 | 100 ml | |
| Hidrógeno | 2 | 414 kPa (4 bar) |
Se carga con la sal potásica del ácido
3-ciano-5-metilhex-3-enoico
(procedente del Ejemplo 1B) y metanol un cilindro de vidrio
revestido y se coloca en un vaso de hidrogenación PARR de 600 ml. El
vaso se purga con nitrógeno y luego con hidrógeno cargando a 414 kPa
y agitando durante 10 minutos para asegurar el completo equilibrio
de los gases y despresurizando durante cinco ciclos. El vaso se
calienta a 45ºC, y se añade una solución de
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-}
en metanol desoxigenado (11 mg en 10 ml) mediante una jeringa. Se
purga de nuevo el vaso con hidrógeno y luego se presuriza a 414 kPa
con agitación. Periódicamente, se añade hidrógeno para mantener la
presión entre 344 y 448 kPa. La incorporación de hidrógeno cesa al
cabo de 120 minutos. Después de 2 horas, la mezcla se enfría a
temperatura ambiente, se despresuriza, y el disolvente se separa
para dar el producto crudo. Se separa una pequeña muestra y se
acidifica con HCl 1N para dar ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico.
El análisis por CG muestra una conversión de >99% con el 96,7%
del isómero (S).
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| 3-ciano-5-metilhex-3-enoato de potasio | 181,2 | 123 g | 640 |
| [R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-} | 604 | 123 mg | 0,204 |
| Metanol | 32 | 1015 ml | |
| Hidrógeno | 2 | 414 kPa (4 bar) |
Se carga con
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de potasio (procedente del Ejemplo 1B) y metanol (1000 ml) un
cilindro de vidrio revestido. El cilindro de vidrio revestido se
coloca en un vaso de hidrogenación PARR de 2 l. El vaso se purga con
nitrógeno y luego con hidrógeno cargando a 414 kPa y
despresurizando durante cinco ciclos. El vaso se calienta a 45ºC, y
se añade una solución de
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}
en metanol desoxigenado (15 ml) mediante una jeringa. El vaso se
purga de nuevo tres veces con hidrógeno, luego se presuriza a 448
kPa y se comienza la agitación. Periódicamente, se añade hidrógeno
para mantener la presión entre 344 y 448 kPa. Al cabo de 2 horas y
media cesa la incorporación de hidrógeno, el vaso se enfría a
temperatura ambiente y se deja agitando durante una noche. Se libera
la presión, la mezcla se transfiere a un matraz, y el disolvente se
separa a vacío para dar el producto. Se separa una pequeña muestra
y se convierte en
(S)-3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de metilo. El análisis por cromatografía de gases mostró una
conversión >99%, 97,5% e.e.
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| 3-ciano-5-metilhex-3-enoato de terc-butil-amonio | 226,33 | 125,8 g | 557 |
| [R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-} | 604 | 125 mg | 0,082 |
| Metanol | 32 | 200 ml | |
| Hidrógeno | 2 | 344-448 kPa |
Se carga con
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de terc-butil-amonio y metanol
(1000 ml) un cilindro de vidrio revestido. El cilindro de vidrio
revestido se coloca en un vaso de hidrogenación PARR de 2 l. El
vaso se purga con nitrógeno y luego con hidrógeno cargando a 414 kPa
y despresurizando durante cinco ciclos. El vaso se calienta a 45ºC,
y se añade una solución de
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}
en metanol desoxigenado (15 ml) mediante una jeringa. El vaso se
purga de nuevo tres veces con hidrógeno, luego se presuriza a 448
kPa y se comienza la agitación. Periódicamente, se añade hidrógeno
para mantener la presión entre 344 y 448 kPa. Al cabo de 4 horas
cesa la incorporación de hidrógeno, al cabo de 1 hora más el vaso
se enfría a temperatura ambiente. Se despresurizó, se transfirió la
mezcla a un matraz y el disolvente se separó a vacío para dar el
producto. Se separa una pequeña muestra y se convierte en
(S)-3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de metilo por reacción con metanol y HCl 1N. El análisis por
cromatografía de gases mostró una conversión >99%, 97,7% e.e.
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| 3-ciano-5-metilhex-3-enoato de etilo | 181,2 | 10,81 g | 59,7 |
| Hidróxido de potasio | 11,68 ml | 58,4 | |
| [R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-} | 604 | 18,0 mg | 29,8 \times 10^{-3} |
| Metanol | 32 | 120 ml | |
| Agua | 18 | 18 ml | |
| Hidrógeno | 2 | 414 kPa (4 bar) |
Se carga con
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de etilo (material de partida preparado anteriormente), metanol
(100 ml), y agua (18 ml) un cilindro de vidrio revestido. Se añade
con agitación hidróxido de potasio. Se coloca un cilindro de vidrio
revestido en un vaso de hidrogenación PARR de 600 ml. El vaso se
purga con nitrógeno y luego con hidrógeno cargando a 414 kPa y
despresurizando durante cinco ciclos. El vaso se calienta a 55ºC.
Se añade una solución de
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}
en metanol desoxigenado (18,0 mg en 20 ml) mediante una jeringa. El
vaso se purga de nuevo con hidrógeno y luego se presuriza a 448 kPa
con agitación. Periódicamente, se añade hidrógeno para mantener la
presión entre 344 y 414 kPa. Al cabo de 5 horas cesa la
incorporación de hidrógeno. Después de 1 hora adicional, la mezcla
se enfría a temperatura ambiente y se despresuriza. La mezcla se
transfiere a un matraz y el disolvente se separa a vacío para dar
el producto. Se separa una pequeña muestra y se convierte en ácido
(S)-3-ciano-5-metilhex-3-anoico
por reacción con ácido clorhídrico 1N. El análisis por CG mostró
una conversión 98,7% al la sal del ácido
ciano-alcanoico deseada con 96,6% e.e. de isómero
S.
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| 3-ciano-5-metilhex-3-enoato de etilo | 181 | 0,36 g | 2,00 |
| [R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-} | 604 | 1,2 mg | 2 \times 10^{-3} |
| Metanol | 5 ml | ||
| Hidrógeno | 414 kPa (4 bar) |
A. La reacción se lleva a cabo en un
microrreactor de 50 ml equipado con un septum de inyección y
una válvula. Se usa un microrreactor junto con un cilindro de vidrio
revestido. Se desoxigena metanol, mediante cuatro ciclos de
evacuación parcial y relleno con agitación mientras se agita. Un
tubo de vidrio revestido cargado con
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de etilo y una barra agitadora magnética se coloca en el
microrreactor, y, a continuación, se monta el microrreactor. Se
establece una atmósfera de hidrógeno mediante tres ciclos de carga
del vaso con hidrógeno y de liberación de la presión. Se añade
metanol (4 ml), y el vaso se coloca luego en un baño de aceite sobre
una placa calefactora con agitación a 60ºC, y se deja que alcance el
equilibrio térmico (temperatura interna \sim45ºC). Se carga un
tubo Schlenk pequeño con [R,R)-
MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-} y se
establece una atmósfera de nitrógeno mediante cuatro ciclos de
evacuación parcial y relleno con nitrógeno. El catalizador se
disuelve en metanol de forma que de una solución que contenga 1,2 mg
de catalizador en 1 ml de disolvente. Se añade al microrreactor un
mililitro de la solución de catalizador mediante una jeringa. El
vaso se purga de nuevo presurizando con hidrógeno a 414 kPa y
despresurizando durante 4 ciclos más. El vaso se carga luego a 414
kPa y se agita hasta que se juzga que la incorporación de hidrógeno
ha cesado (\sim3 horas). Se retira el reactor del baño de aceite
y se deja enfriar. Se libera luego la presión y el disolvente se
separa a vacío. El análisis por CG muestra una conversión del 99%,
22,7% e.e. (R).
B. Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo
3.1, se disolvieron 200 mg (1,190 mmol) de
3-ciano-5-metil-hex-3-enoato
de metilo en 3 ml de metanol y se hizo reaccionar con hidrógenos
gas (414 kPa) en presencia de 43 mg (0,06 mmol) de
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}
para dar una conversión del 10% a
3-ciano-5-metilhexanoato
de metilo que tiene 33% e.e. de (R).
La sal potásica del ácido S-ciano
(preparada como se describe en el Ejemplo 2B, 94,9% de
isómero-S, 8,0 g, 41,4 mmol) se carga junto con
hidróxido de potasio (escamas del 91%, 44,0 mg brutos, 40,0 mg
netos, 0,7 mmol), agua (15 ml), y EtOH 2B (es decir,
desnaturalizado con tolueno) (10 ml) en una botella PARR que
contiene un catalizador de esponja de níquel (A-700,
Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O. Box 4130, Severville, TN
37864, 5 g, humedecido con agua). La suspensión se agita por
sacudidas en un agitador por sacudidas PARR bajo 344 kPa de
hidrógeno a temperatura ambiente, durante una noche.
La suspensión se filtra a través de una
almohadilla de Supercel. La torta de filtración se enjuaga con agua
(20 ml) y EtOH 2B (7 ml). El filtrado combinado se mezcla con ácido
acético glacial (2,4 ml, 2,5 g, 41,6 mmol) y se calienta a 70ºC
durante 30 minutos. La mezcla se enfría a 0ºC, y se recoge el
sólido por filtración, se lava con isopropanol (50 ml), y se seca
para dar 3,2 g de producto (20 mmol, rendimiento del 49%). El
ensayo HPLC del materia muestra un 99,7% (área bajo la curva) de
3-isobutil-GABA. El análisis de los
enantiómeros (HPLC) señala al
3-isobutil-GABA como una mezcla de
isómeros: 97,82% es el deseado isómero S (pregabalina), y el 2,18%
es el isómero-R no deseado.
La sal de
terc-butil-amonio del ácido
S-ciano (preparada o descrita en el Ejemplo 2A, 97%
de isómero-S, 8,0 g, 35,0 mmol) se carga junto con
hidróxido de potasio (escamas del 91%, 2,2 g brutos, 2,0 g netos,
35,6 mmol), agua (15 ml), y EtOH 2B (11 ml) en una botella PARR que
contiene un catalizador de esponja de níquel
(A-700, 5 g, humedecido con agua). La suspensión se
agita por sacudidas en un agitador por sacudidas PARR bajo 344 kPa
de hidrógeno a temperatura ambiente, durante una noche.
La suspensión se filtra a través de una
almohadilla de Supercel. La torta de filtración se enjuaga con agua
(20 ml) y EtOH 2B (etanol desnaturalizado con tolueno) (7 ml). El
filtrado combinado se carga con ácido acético glacial (4,1 ml, 2,5
g, 41,6 mmol) y se calienta a 70ºC durante y luego se deja enfriar
lentamente a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se
agita luego de 0ºC a 5ºC durante 6 horas y se filtra. El sólido se
enjuaga con IPA (50 ml) y se seca durante 2 días en un horno a vacío
para dar un sólido que pesa 3,4 g (61,0% de rendimiento global). El
análisis HPLC identifica el producto como 97,20% (área) de
3-isobutil-GABA, 99,92% del cual es
el deseado isómero-S (pregabalina).
Se carga un reactor de presión de 600 ml, purgado
con argón, con
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de terc-butil-amonio (preparado como
se describe en el Ejemplo 1A, 36 g, 159,1 mmol) y
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}
(0,054 g,
0,0894 mmol). El reactor se purga a presión con argón (3 \times 344 kPa). En un reactor de 1000 ml se cargan 360 ml de metanol. El metanol se purga a presión con argón (3 \times 344 kPa). El metanol se carga luego en el reactor que contiene el sustrato y el catalizador. La solución se purga a presión con argón (3 x 344 kPa), y luego el reactor se presuriza a 344 kPa con hidrógeno y se agita durante una noche entre 27ºC y 33ºC. Se libera la presión de hidrógeno, y la solución se purga con argón. La solución se transfiere a un vaso que contiene una solución de hidróxido de potasio (91%, 10,3 g, 167 mmol) en 90 ml de agua. La solución se concentra a aproximadamente 180 ml a vacío. La solución concentrada se transfiere a un reactor de presión de 600 ml que contiene esponja de níquel A-700 (12,0 g, humedecido en agua 50%). La solución se purga con argón (3 \times 344 kPa), y luego el reactor se presuriza a 344 kPa con hidrógeno agitando durante una noche. Se libera la presión de hidrógeno. La solución se purga con argón y se filtra. La torta de filtración se lava con 90 ml de metanol. El filtrado se concentra a vacío para separar el metanol, y se añaden 72 ml de alcohol isopropílico. La solución se calienta a 65ºC. Se añade ácido acético glacial (9,4 ml, 171 mmol), y la solución se calienta a 73ºC. La solución se enfría rápidamente a 50ºC, luego se enfría lentamente a temperatura ambiente. La suspensión se enfría entre 0ºC y 5ºC, durante 3,5 horas. La suspensión se filtra a vacío, y la torta se lava con alcohol isopropílico. El sólido se seca a vacío a 45ºC para dar 18,4 g (73%) de pregabalina como un sólido blanco (99,89%, S).
0,0894 mmol). El reactor se purga a presión con argón (3 \times 344 kPa). En un reactor de 1000 ml se cargan 360 ml de metanol. El metanol se purga a presión con argón (3 \times 344 kPa). El metanol se carga luego en el reactor que contiene el sustrato y el catalizador. La solución se purga a presión con argón (3 x 344 kPa), y luego el reactor se presuriza a 344 kPa con hidrógeno y se agita durante una noche entre 27ºC y 33ºC. Se libera la presión de hidrógeno, y la solución se purga con argón. La solución se transfiere a un vaso que contiene una solución de hidróxido de potasio (91%, 10,3 g, 167 mmol) en 90 ml de agua. La solución se concentra a aproximadamente 180 ml a vacío. La solución concentrada se transfiere a un reactor de presión de 600 ml que contiene esponja de níquel A-700 (12,0 g, humedecido en agua 50%). La solución se purga con argón (3 \times 344 kPa), y luego el reactor se presuriza a 344 kPa con hidrógeno agitando durante una noche. Se libera la presión de hidrógeno. La solución se purga con argón y se filtra. La torta de filtración se lava con 90 ml de metanol. El filtrado se concentra a vacío para separar el metanol, y se añaden 72 ml de alcohol isopropílico. La solución se calienta a 65ºC. Se añade ácido acético glacial (9,4 ml, 171 mmol), y la solución se calienta a 73ºC. La solución se enfría rápidamente a 50ºC, luego se enfría lentamente a temperatura ambiente. La suspensión se enfría entre 0ºC y 5ºC, durante 3,5 horas. La suspensión se filtra a vacío, y la torta se lava con alcohol isopropílico. El sólido se seca a vacío a 45ºC para dar 18,4 g (73%) de pregabalina como un sólido blanco (99,89%, S).
Se carga un reactor de 170 ml, purgado con argón,
con
3-ciano-5-metilhex-3-enoato
de terc-butil-amonio (10 kg, 44,2
moles preparado como se describe en el Ejemplo 1A) y
[R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF_{4}^{-}
(0,015 kg, 0,0025 moles). El reactor se purga a presión con argón
(3 \times 344 kPa). Se carga un destilador de 170 l con 100 l de
metanol. El reactor se evacua a vacío, y luego se rompe el vacío
con argón. Se presuriza el destilador a 444 kPa con argón y luego
se abre al exterior. Este procedimiento de purga completa se repite
dos veces más. Se carga el metanol en el reactor que contiene el
sustrato y el catalizador. La solución se purga a presión con argón
(3 x 344 kPa), y luego se presuriza el vaso a 344 kPa con hidrógeno,
y agitando durante una noche de 27ºC a 33ºC. Se libera la presión
de hidrógeno, y la solución se purga con nitrógeno. La solución se
filtra en un destilador de 170 l que contiene una solución de
hidróxido de potasio (91%, 2,9 kg, 46,4 moles) en 25 l de agua. Se
usa un lavado de metanol de 5 l para limpiar las conducciones de
transferencia. El filtrado se concentra hasta un volumen de 50 a 60
l mediante destilación a vacío. Esta solución concentrada se
transfiere a un reactor de 170 l que contiene una esponja de níquel
A-7000 (5 kg, humedecido en agua 50%). La solución
se purga con nitrógeno (3 x 344 kPa). Luego se presuriza el vaso a
344 kPa con hidrógeno, y se agita durante una noche. Se libera la
presión de hidrógeno, y la solución se purga con nitrógeno. La
solución se filtra en un destilador de 170 l, y el filtro y las
conducciones se enjuagan con 30 l de metanol. El filtrado se
concentra por destilación a vacío hasta un volumen de 25 a 35 l y
se cargan 30 l de alcohol isopropílico. La solución se concentra
por destilación a vacío hasta aproximadamente 18 l. Se añade alcohol
isopropílico (20 l) y agua (5 l), y la solución se calienta de 60ºC
a 65ºC. Se carga ácido acético glacial (2,9 kg, 47,7 moles) y la
solución se calienta a reflujo. Se añade agua (8 l) para hacer una
solución. La solución se enfría rápidamente a 50ºC y luego se
enfría a -5ºC \pm 5ºC durante aproximadamente 5,5 horas. La
suspensión se mantiene a -5ºC \pm 5ºC durante aproximadamente 10
horas y luego se filtra y se lava con alcohol isopropílico (10 l).
La torta de filtración humedecida con el disolvente se añade a un
destilador de 170 l, seguido de agua (20 l) y alcohol isopropílico
(40 l). Se calienta la suspensión a reflujo para hacer una solución
clara, que se filtra en un reactor de 170 l. La solución se enfría
rápidamente a 50ºC y luego se enfría a -5ºC \pm 5ºC durante
aproximadamente 3,5 horas. La suspensión se mantiene a -5ºC \pm
5ºC durante aproximadamente 16 horas. Se filtra el sólido y se lava
con alcohol isopropílico (10 l). El sólido se seca a vacío a 45ºC
durante 3 días para dar 4,0 kg (57%) de pregabalina como un sólido
blanco (99,84%, S).
| Material | P.m. | Cantidad | mmol |
| Ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico | 153 | 200 mg | 1,307 |
| [S,S)-MeBPE]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-} | 618,48 | 20 mg | 0,0327 |
| (2,5% moles) | |||
| Metanol | 4 ml | ||
| Hidrógeno | 414 kPa (4 bar) |
A. El ácido hexanoico libre se disolvió en
metanol, y se añadió el catalizador quiral a la solución. La mezcla
se agitó mediante sacudidas a 24ºC durante 19 horas bajo hidrógeno
a 414 kPa. Se analizó una muestra mediante RMN de protones, y se
determinó que la reacción estaba completa en un 24%, teniendo el
ácido ciano-hexanoico el 95% e.e. de (S).
Se añadió a la mezcla de reacción una cantidad
equivalente (0,18 ml) de trietilamina, y se continuó la agitación
mediante sacudidas durante 5 horas adicionales (24ºC, 414 kPa). Se
filtró la mezcla de reacción, y el disolvente se separó por
evaporación. El producto se analizó mediante RMN de protones y
mostró que contenía aproximadamente 43% del deseado ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
que tenía 95% e.e. del enantiómero-S.
B. Se siguió el procedimiento anterior para hacer
reaccionar 250 mg (1,634 mmol) del ácido
3-ciano-5-metilhex-3-enoico
con hidrógeno (414 kPa) en presencia de 8 mg (0,01634 mmol) de
[S,S)-Et-BPE]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-}
y 0,023 ml (0,1634 mmol; 0,1 eq.) de trietilamina en 5 ml de metanol
a 24ºC durante 40 horas. La mezcla de reacción se filtró, se separó
el disolvente por evaporación, y el producto se mostró por
evaporación, y se identificó por RMN de protones que iba a ser 71%
de
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
con 84% e.e., para el enantiómero-S.
C. Se repitió el procedimiento anterior excepto
en que no se añadió base a la mezcla de reacción. Se identificó El
producto se mostró mediante RMN de protones que era un 26% de ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
que tenía 91% e.e. de enantiómero-S.
D. Se siguió el procedimiento anterior para hacer
reaccionar 200 mg (1,307 mmoles) de ácido
3-ciano-5-metilhex-3-enoico
con hidrógeno (344 kPa, 100 horas) en presencia de 10 mg (0,01307
mmol) de [S,S)-
MeDuPHOS]Rh(COD)^{+}
BF_{4}^{-}. Se demostró que el producto por RMN de protones era 82% de ácido (S)-3-ciano-5-metilhexanoico que tenía 56% e.e. del enantiómero-S.
BF_{4}^{-}. Se demostró que el producto por RMN de protones era 82% de ácido (S)-3-ciano-5-metilhexanoico que tenía 56% e.e. del enantiómero-S.
E. Se repitió el procedimiento del Ejemplo 5D,
excepto en que se añadió 0,1 eq. (0,02 ml, 0,1307 mmol) de
trietilamina a una mezcla reactiva. La reacción se detuvo después
de 16 horas, y el se mostró que producto era 86% de ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
con 68% e.e. del enantiómero-S.
F. Se repitió el procedimiento del Ejemplo 5E,
excepto que se añadió a la mezcla de reacción 1 eq. (0,18 ml, 1,307
mmol) de trietilamina, y la reacción se detuvo al cabo de 16 horas.
Se mostró por RMN de protones que el producto se iba a convertir en
un 92% en ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
que tenía 56% e.e del enantiómero-S.
G. Siguiendo los procedimientos generales de
antes, se hicieron reacciona 250 mg (1,634 mmol) de ácido
3-ciano-5-metilhex-3-enoico
con hidrógeno (344 kPa, 16 horas, 24ºC) en presencia de 12 mg
(0,01634 mmol) de [R,R)-
DIPAM]Rh(COD)^{+}BF_{4}^{-} en metanol
(10 ml) para proporcionar 51% de ácido
3-ciano-5-metilhexanoico
que tenía 72% e.e de enantiómero-R.
Se combina pregabalina sólida (117 kg, 735 moles)
que contenía 0,6% del enantiómero-(R) con agua (550 l; 4,7l/kg de
pregabalina) y alcohol isopropílico (1100 l; 9,4 l/kg de
pregabalina). La mezcla se calentó para disolver los sólidos
(aproximadamente 75ºC \pm 5ºC), se filtra mientras está caliente,
y se enfría a 0ºC \pm 5ºC para cristalizar el producto.
Se recoge el sólido en una centrífuga y se
enjuaga con alcohol isopropílico. El sólido húmedo se seca a vacío
de 35ºC a 45ºC y se muele para dar 91,8 kg (78,5%) de pregabalina
como un sólido cristalino blanco. La relación de enantiómero es de
99,94% de enantiómero-(S) (pregabalina) y 0,06% del
enantiómero-(R).
La invención y la forma y procedimiento de
realizarla y usarla, se describen ahora de forma completa, clara,
concisa y en términos exactos para posibilitar que cualquier persona
experta en la técnica a la que pertenecen, elabore y use la misma.
Se entenderá que lo anterior describe las realizaciones preferidas
de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones sin
salirse del espíritu o alcance de la presente invención según se
expone en las reivindicaciones. Para señalar de forma particular y
reclamar claramente la materia objeto de acuerdo con la invención,
las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria
descriptiva.
Claims (26)
1. Un procedimiento para preparar un derivado del
ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
de la fórmula
en la que X es CO_{2}H o CO_{2}^{-}Y, y en
la que Y es un
catión;
comprendiendo el procedimiento una hidrogenación
catalítica asimétrica de un alqueno de la fórmula
en presencia de un catalizador
quiral.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que X es CO_{2}^{-}Y.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador quiral es un complejo de rodio de ligando
(R,R)-DuPHOS, teniendo el ligando la fórmula
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6}.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el catalizador quiral es
[Rh(ligando)(COD)]BF_{4}.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que R es metilo o etilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alqueno es el isómero E o el isómero Z, o una mezcla de
dichos isómeros geométricos.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catión es un metal alcalino o un metal
alcalinotérreo.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el metal alcalino es potasio.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catión es una sal de una amina primaria o una sal de
amina secundaria.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que la amina es terc-butilamina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además convertir primero un éster carboxílico de
fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}
en la sal de carboxilato de la fórmula
en la que Y es un
catión.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que R^{1} es etilo.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la sal de carboxilato se aísla antes de la
hidrogenación.
14. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la sal de carboxilato se prepara in situ antes de
la hidrogenación.
15. Un procedimiento según la reivindicación 8,
que comprende además acidificar la sal carboxilato del ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico
para formar el ácido
(S)-3-ciano-5-metilhexanoico.
16. Un compuesto de la fórmula
en la que X es CO_{2}H o CO_{2}^{-}Y, y en
la que Y es un
catión.
17. Un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
18. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}
comprendiendo el procedimiento la hidrogenación
catalítica asimétrica de un alqueno de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un catalizador
quiral.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el catalizador quiral es un complejo de rodio de un
ligando (S,S)-DuPHOS, y el ligando que tiene la
fórmula
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6}.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que el catalizador quiral es
[Rh(ligando)(COD)]BF_{4}.
21. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que R^{1} es metilo o etilo.
22. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en el que R^{1} es etilo.
23. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el catión Y se selecciona del grupo constituido por
H^{+}, la sal formada por reacción con una amina primaria o
secundaria protonada, un metal alcalinotérreo, y un metal
alcalino.
24. Un compuesto de la fórmula
en la que Y es un
catión.
25. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además la reducción del grupo ciano para formar un
grupo amino, y cuando Y es distinto a H^{+}, la protonación por
reacción con un ácido para producir pregabalina.
26. Un procedimiento para preparar pregabalina
que comprende hidrogenar asimétricamente
en la que Y es un catión, en presencia de un
catalizador quiral, seguido de la reducción del grupo ciano, y la
protonación del ácido
libre.
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