CZ10299A3 - Farmaceutický prostředek, použití jednoho nebo více léčiv pro jeho výrobu a způsob prevence nebo léčení arteriosklerózy - Google Patents
Farmaceutický prostředek, použití jednoho nebo více léčiv pro jeho výrobu a způsob prevence nebo léčení arteriosklerózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ10299A3 CZ10299A3 CZ99102A CZ10299A CZ10299A3 CZ 10299 A3 CZ10299 A3 CZ 10299A3 CZ 99102 A CZ99102 A CZ 99102A CZ 10299 A CZ10299 A CZ 10299A CZ 10299 A3 CZ10299 A3 CZ 10299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- angiotensin
- compounds
- receptor antagonists
- converting enzyme
- enzyme inhibitors
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 19
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title abstract description 25
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 60
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 44
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 claims description 37
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 31
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 31
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 24
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 24
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 24
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 24
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 claims description 21
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 15
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 14
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 13
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 13
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 13
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 12
- -1 delaprilil Chemical compound 0.000 claims description 12
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 11
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 8
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 8
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 8
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 8
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 claims description 7
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 7
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 5
- IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiazepine Chemical class C1CNSC=CC1 IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOZNGVYWVCMWNT-UHFFFAOYSA-N N1=NC=CC=C2NN=CC=C21 Chemical class N1=NC=CC=C2NN=CC=C21 QOZNGVYWVCMWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 4
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 3
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 7
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQVCYCHUWIDIS-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(C)CCC2=C1C PYQVCYCHUWIDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVSWORNYHKYMOM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-thiazepan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCSCC1 ZVSWORNYHKYMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010002899 Aortic injury Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000001145 finger joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
PATENTSERVIS PRAHA a.s., Jivenská 1, Praha 4, 14000;
(54) Název přihlášky vynálezu:
Farmaceutický prostředek, použití jednoho nebo více léčiv pro jeho výrobu a způsob prevence nebo léčení arteriosklerózy (57) Anotace:
Je popsán farmaceutický přípravek, který jako účinné složky obsahuje jedno nebo více léčiv, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a • inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, a jedno nebo více činidel zlepšujících reΊ zistenci na inzulín. Je popsáno také použití jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávajících z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšující rezistenci na inzulín pro výrobu tohoto farmaceutického přípravku.
CZ 102-99 A3
IV Ιο W-tu • ♦ · · · * „**.«*·
Farmaceutický přípravek, použití jednoho nebo více léčiv pro jeho výrobu a způsob prevence nebo léčení arteriosklerózy
Oblast techniky
Je popsán farmaceutický přípravek, který jako účinné složky obsahuje jedno nebo více léčiv, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujíčího angiotensin, a jedno nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín (zvláště farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy), použití jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín pro výrobu farmaceutického přípravku (zvláště přípravku pro prevenci nebo léčeni arteriosklerózy) a způsob prevence nebo léčení onemocnění (zvláště arteriosklerózy) , podle kterého se teplokrevnému živočichovi podává kombinace efektivních množství jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín.
Dosavadní stav techniky
Výskyt arteriosklerózy se zvyšuje s přijetím západního dietního stylu a s růstem starší populace. Toto onemocnění je hlavni příčinou takových onemocnění, jako je infarkt myokardu, cerebrální infarkt a cerebrální apoplexie. Existuje potřeba jejich účinné prevence a léčení. Mezi příklady rizikových faktorů, které způsobují aterosklerózu patří hyperlipemie (zvláště hypercholesterolemie), hypertenze a poruchy metabolismu cukrů na bázi rezistenci na inzulín. Dále existuje mnoho případů, v nichž se tyto rizikové faktory vyskytují ve formě komplikací (syndrom X) a jsou považovány za spolu související [Diabetes, 1988, 37, 1595 až 1607.].
♦
Kvůli prevenci a léčení aterosklerózy bylo vyvinuto značné úsilí potlačit různé rizikové faktory, jako je hyperlipemie, hypertenze a rezistence na inzulín. I když inhibitory HMG-CoA reduktázy jako pravastatin zlepšují hyperlipemii, jejich inhibiční aktivita na arteriosklerózu není dostatečná, jestliže se podávají samotné [Biochim. Biphys. Acta, 1988, 960, 294 až 302.]. Navíc ani činidla zlepšující rezistenci na inzulín, jako je troglitazon, nevykazují dostatečnou aktivitu inhibovat aterosklerózu v případě, že se podávají samotná (japonská patentová přihláška (Kokai) č. Hei 7-41 423.).
Na druhé straně však u léčiv pro léčení hypertenze bylo popsáno, že aterosklerotická poranění jsou potlačena, jestliže se inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), které inhibují systém renin-angiotensin [Hypertension 1990, 15, 327 až 331.] nebo antagonisté receptoru angiotensinu II [Jpn. Circ. J. 1996, 60 (Suppl. I) , 332.] podávají zvířatům, která mají normální tlak krve a hypercholesterolemii. Angiotensin II vykazuje nejen vasokonstrikční aktivitu, ale také aktivitu, která stimuluje produkci růstových faktorů, jako je PDGF [Hypertension 1989, 13, 706 až 711.], a aktivitu, která stimuluje migraci neutrofilů a makrofágú [Eur. Heart J. 1990, 11, 100 až 107.]. I když mechanismus, podle kterého inhibitory systému renin-angiotensin potlačují aterosklerózu, není v současné době jasný, existuje možnost, že mechanismus potlačování aterosklerózy může být funkcí místa poranění, který je odlišný od jejich účinku spočívajícím ve snižování tlaku krve. Jelikož však inhibitory systému renin-angiotensin nejsou schopny snížit tuky v seru [J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 15, S65 až S72.], jejich podávání samotných má omezení, pokud jde o léčení arteriosklerózy.
Navíc, i když troglitazon, glibenklamid a captopril se podávají současně pacientům s diabetes, neexistuje žádný návrh, který by ukazoval na cokoliv, co by se týkalo prevence a léčení arteriosklerózy [J. Clinical Therapeutic & Medicines 1993, 9 (Supp. 3), 39 až 60.].
• · • · · · · ·
Podstata vynálezu
Jako výsledek vážně prováděného rozmanitého výzkumu týkajícího se důležitosti prevence a léčení arteriosklerózy autoři předloženého vynálezu nalezli způsob řešení shora uvedených problémů obsažených v oblasti techniky tím, že dosáhli preventivního a/nebo léčivého účinku u arteriosklerózy použitím kombinace jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny, která sestává z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín.
Předložený vynález poskytuje farmaceutický přípravek, který jako účinné složky obsahuje jedno nebo více léčiv, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, a jedno nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín (zvláště farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy) , použití jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín pro výrobu farmaceutického přípravku (zvláště přípravku pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy), způsob prevence nebo léčení onemocnění (zvláště arteriosklerózy), podle kterého se teplokrevným živočichům podává kombinace efektivních množství jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, nebo farmaceutický přípravek pro podávání ve stejné době nebo v různé době jednoho nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín (zvláště farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy).
Účinné složky farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu (zvláště farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy) nebo účinné složky způsobu prevence nebo léčení onemocnění (zvláště arteriosklerózy) obsahují jedno nebo více léčiv vybraných ze skupiny sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jedno nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín.
Mezi representativní příklady antagonistů receptorů angiotensinu II, jako účinné složky podle předloženého vynálezu, patří bifenyltetrazolové sloučeniny a sloučeniny bifenylkarboxylové kyseliny popsané v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 5-78 328, japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 63-23 868, japonské patentové přihlášce (Kokai) číslo Hei
4-364 171, jap. patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 4-159 718 nebo japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 4-506 222, s výhodou bifenyltetrazolové sloučeniny, výhodněji CS-866, losartan, candesartan, valsartan nebo irbesartan, ještě výhodněji CS-866, losartan nebo candesartan, a nejvýhodněji CS-866.
Následující vzorce jsou chemické planární strukturní vzorce některých typických příkladů antagonistů receptorů angiotensinu II.
CS-866
Cl
Losartan » · • · · · · • · · ·
Jrbesartan
CS-866 je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 5-78 328 apod. Jeho chemický název je (5-methyl-2-oxo-1,3—dioxolen—4—yl)methylester 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl- [2' - (lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-ylmethyl) imidazol-5-karboxylové kyseliny. Mezi CS-866 podle předložené přihlášky patří jeho derivát karboxylové kyseliny, farmakologicky přijatelné estery jeho derivátu karboxylové kyseliny (jako je CS-866) a jejich farmakologicky přijatelné soli.
Losartan (DUP-753) je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 63-23 868, v USA patentu č. 5 138 069 apod.
Jeho chemický název je 2-butyl-4-chlor-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-lH-imidazol-5-methanol. Mezi losartan • · • · · · · · • ···· · · * · · · · ········ · · ···· 4 podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné soli (jako je draselná sůl losartanu).
Candesartan (TCV-116) je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 4-364 171, v evropském patentu 459 136, USA patentu č. 5 354 766 apod. Jeho chemický název je l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester 2-ethoxy-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny. Mezi candesartan podle předložené přihlášky patří jeho derivát karboxylové kyseliny, farmakologicky přijatelné estery jeho derivátu karboxylové kyseliny (jako je TCV-116) a jejich farmakologicky přijatelné soli.
Valsartan (CGP-48933) je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 4-159 718, v evropském patentu 433 983 apod. Jeho chemický název je (S)-N-valeryl-N-[2/-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-ylmethyl) valin. Mezi valsartan podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Irbesartan (SR-47436) je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 4-506 222, ve spisu WO 91-14 679 apod. Jeho chemický název je 2-N-butyl-4-spirocyklopenten-l-[2'-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yImethy1)-2-imidazolin-5-on. Mezi irbesartan podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné soli.
Jestliže shora uvedené sloučeniny mají asymetrické atomy uhlíku, antagonisté receptoru angiotensinu II podle předloženého vynálezu zahrnují také optické isomery a směsi těchto isomerů. Navíc jsou zde zahrnuty také hydráty shora uvedených sloučenin.
Mezi representativní příklady inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin jako účinné složky podle předloženého vynálezu patří tetrahydrothiazepinové sloučeniny, prolinové sloučeniny, pyridazinodiazepinové sloučeniny, glycinové sloučeniny,
imidazolidinové sloučeniny a isochinolinové sloučeniny popsané v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 61-267 579, v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 52-116 457, v USA patentu č. 4 374 829, v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 58-126 851, v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 58-206 591, v japonské patentové přihlášce (Kokai) číslo Sho 57-77 651, v japonské patentové přihlášce (Kokai) Sho 55-9058, v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 58-203 971 a v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 63-258 459, s výhodou temocapril , captopril, enalapril, lisinopril, cilazapril, delapril, alacepril, imidapril nebo chinapril, výhodněji temocapril, captopril nebo enalapril a nejvýhodněji temocapril.
Následující vzorce jsou chemické planární strukturní vzorce některých typických příkladů inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin.
Enalapril
Lisinopril • · • · • ·
Alacepril
Imidapril
Quinapril
Temocapril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 61-267 579, USA patentu č. 4 699 905 apod. Jeho chemický název je (+)-(2S,6R)-[6-(lS)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepin-4yl-octová kyselina. Mezi temocapril podle předložené přihlášky patří jeho deriváty dikarboxylové kyseliny, jeho farmakologicky přijatelné estery, jeho farmakologicky přijatelné monoestery a jeho farmakolokicky přijatelné soli (jako je hydrochlorid temocaprilu).
Captopril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai)
č. Sho 52-116 457, v USA patentu č. 4 046 889 apod. Jeho chemický název je l-[(2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-L-prolin.
Mezi captopril podle předložené přihlášky patří jeho farmako• · logicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Enelapril je popsán v USA patentu č. 4 374 829 apod. Jeho chemický název jeN-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin. Mezi enelapril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli (jako je maleinan enalaprilu).
Lisinopril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 58-126 851, v USA patentu č. 4 555 502 apod. Jeho chemický název je (2S)-1-[N2-(l-karboxy-3-fenylpropyl)-L-lysyl]-L-prolin. Mezi lisinopril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Cilazapril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 58-206 591, v USA patentu č. 4 512 924 apod. Jeho chemický název je (1S,9S)-9-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazino[ 1, 2-a] [1,2] diazepin-1-karboxylová kyselina. Mezi cilazapril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Delapril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 57-77 651, v USA patentu č. 4 385 051 apod. Jeho chemický název je (S)-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-N-[N-(l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl]glycin. Mezi delapril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Alacepril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 55-9058, v USA patentu č. 4 248 883 apod. Jeho chemický název je 1-(D-3-acetylthio-2-mehtylpropanoyl)-L-prolyl-L-fenylalanin. Mezi alacepril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
• · · · • · · · · • · · · ··«····· 9 9
Imidapril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 58-203 971, v USA patentu č. 4 508 727 apod. Jeho chemický název je (4S)-3-[[(2S)-2-[(1S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]propionyl]-l-methyl-2-oxoimidazolidin-4 -karboxylová kyselina. Mezi imidapril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Chinapril je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 63-258 459, v USA patentu č. 4 761 479 apod. Jeho chemický název je (S)-2-[(2S)-2-(1S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino)propionylJ-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-karboxylová kyselina. Mezi chinapril podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné estery a jeho farmakologicky přijatelné soli.
Jestliže shora uvedené inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin podle předloženého vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku, inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin podle předloženého vynálezu zahrnují také jejich optické isomery a směsi těchto isomerft. Navíc jsou v předloženém vynálezu zahrnuty také hydráty shora uvedených sloučenin.
Činidla zlepšující rezistenci na inzulín, jako další aktivní složka podle předloženého vynálezu, jsou zde používány pro prevenci a léčení diabetes. Mezi representativní příklady patří thiazolidindionové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny nebo oxadiazolidindionové sloučeniny popsané v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 4-69 383, ve spisu WO č. 89/06 651, WO 91/07 107, WO 92/02 520, WO 94/01 433, v USA patentu 4 287 200, USA patentu 4 340 605, USA patentu číslo 4 438 141, USA patentu 4 444 779, USA patentu 4 461 902, USA patentu 4 572 912, USA patentu 4 687 777, USA patentu číslo 4 703 052, USA patentu číslo 4 725 610, USA patentu 4 873 255, USA patentu 4 897 393, USA patentu 4 897 405, USA patentu č. 4 918 091, USA patentu 4 948 900, USA patentu 5 002 953, USA patentu 5 061 717, USA patentu 5 120 754, USA patentu číslo
132 317, USA patentu číslo 5 194 443, USA patentu 5 223 522, USA patentu 5 232 925 a USA patentu 5 260 445, s výhodou thiazolidindionové sloučeniny, výhodněji troglitazon, pioglitazon, englitazon nebo BRL-49 653, ještě výhodněji troglitazon nebo pioglitazon a nejvýhodněji troglitazon.
Následující vzorce jsou chemické planární strukturní vzorce některých typických příkladů činidel zlepšujících rezistenci na inzulín.
Troglitazone
Troglitazon je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 60-51 189, USA patentu č. 4 572 912 apod. Jeho chemický název je 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-thiazolidindion. Mezi troglitazon podle předložené přihlášky patří jeho farmakolokicky přijatelné soli.
Pioglitazon je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 55-22 636, v USA patentu č. 4 287 200 apod. Jeho chemický název je 5-[4-[2-(5-ethyl-pyridin-2-yl)ethoxy]fenylmethyl]-2,4-thiazolidindion. Mezi pioglitazon podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné soli.
Englitazon je popsán v japonské patentové přihlášce (Kot· · kai) č. Sho 61-271 287, v USA patentu č. 4 703 052 apod. Jeho chemický název je 5-(3,4-dihydro-2-benzyl-2H-benzopyran-6-ylmethyl)-2,4-thiazolidindion. Mezi englitazon podle předložené přihlášky patři jeho farmakologicky přijatelné soli.
BRL-49 653 je popsán v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 1-131 169, v USA patentu č. 5 002 953 apod. Jeho chemický název je 5-[4-[2-[N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]fenylmethyl]-2,4-thiazolidindion. Mezi BRL-49 653 podle předložené přihlášky patří jeho farmakologicky přijatelné soli.
Jestliže shora uvedená činidla zlepšující rezistenci na inzulín podle předloženého vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku, uvedená činidla zlepšující rezistenci podle předloženého vynálezu zahrnují také jejich optické isomery a směsi těchto isomerů. Navíc jsou v předloženém vynálezu zahrnuty také hydráty shora uvedených sloučenin.
V předloženém vynálezu je jedno nebo více léčiv vybráno ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (s výhodou ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II) a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, s výhodou je jedno léčivo pro použití v kombinaci vybráno z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin a druhé léčivo z činidel zlepšujících rezistenci na inzulín.
Výhodnými příklady farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu jsou následující přípravky:
1) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají antagonisté receptoru angiotensinu II, které jsou vybrány z bifenyltetrazolových sloučenin a sloučenin bifenylkarboxylové kyseliny, a inhibitory enzymu konvertuj ícího angiotensin, které jsou vybrány z tetrahydrothiazepinových sloučenin, prolinových sloučenin, pyridazinodiazepinových sloučenin, glycinových sloučenin, imidazolidinových sloučenin a isochinoli* 9 • 9 • « • · 9 9 · · - · · • * ·· · · · ·♦*»·· • · » » · · · • « · · · 9 · · 9 · 9 · a · · · · nových sloučenin,
2) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonista receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu, enalaprilu, lisinoprilu, cilazaprilu, delaprilu, alaceprilu, imidaprilu a chinaprilu,
3) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonista receptoru angiotensinu II a inhibitora enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu a enalaprilu,
4) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu a temocaprilu,
5) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu a candesartanu,
6) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinná složka používá léčivo sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, kterým je CS-866,
7) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou antagonisty receptoru angiotensinu II,
8) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu a irbesartanu,
9) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která znamenají inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, ·· ·* · * » ’ · · • · I · λ «> «« • · « · » · · * · ·» · · » · 1
10) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinná složka používá léčivo sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujicího angiotensin, které znamená temocapril,
11) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z thiazolidindionových sloučenin, oxazolidindionových sloučenin a oxadiazolidindionových sloučenin,
12) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají činidla zlepšujíc! rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu, pioglitazonu, englitazonu a BRL-49653,
13) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu a pioglitazonu, a
14) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinná složka používá činidlo zlepšující rezistenci na inzulín, které znamená troglitazon.
Vedle farmaceutického přípravku získaného tak, že se účinné složky vyberou z léčiv sestávajících z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujIcího angiotensin ze skupiny 1) až 10) , že se účinné složky vyberou z činidel zlepšujících rezistenci na inzulín ze skupiny 11) až 14) , jsou výhodné také ty, které se získají zkombinováním těchto skupin dohodnutým způsobem, jejichž příklady jsou následující:
15) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu, enalaprilu, lisinoprilu, cilazaprilu, delaprilu, alaceprilu, imidaprilu a chinaprilu, a jako další účinná složka činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu, pioglitazonu, englitazonu a BRL-49653,
16) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která «« « • · · · · *··.• « · · · Λ · ·«>»-·»· * ř · · * * ·
A··· ··»· ·· ’··> ·· ·· jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu a enalaprilu, a jako další účinná složka činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu, pioglitazonu, englitazonu a BRL-49653,
17) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu, candesartanu a temocaprilu, a jako další účinná složka činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu a pioglitazonu,
18) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu a candesartanu, a jako další účinná složka činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu a pioglitazonu,
19) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinná složka používá léčivo sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, které znamená CS-866, a jako další účinná složka činidla zlepšující rezistenci na inzulín, která jsou vybrána z troglitazonu a pioglitazonu,
20) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinné složky používají léčiva sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, která jsou vybrána z CS-866, losartanu a candesartanu, a jako další účinná složka činidlo zlepšující rezistenci na inzulín, které znamená troglitazon,
21) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinná složka používá léčivo sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin, které znamená CS-866, a jako další účinná složka činidlo zlepšující rezistenci na inzulín, které znamená troglitazon, a
22) farmaceutický přípravek, v němž se jako účinná složka používá léčivo sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, které známe• · · · · · • · · · * • ···· ···· • · · · » ···«···· ♦ · 0000 · · ná temocapril, a jako další účinná složka činidlo zlepšující rezistenci na inzulín, které znamená troglitazon.
Léčivo, které sestává z jednoho nebo více léčiv, která jsou vybrána ze skupiny sestávající z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a jednoho nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, která jsou účinnými složkami farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu (zvláště prostředku pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy), mají vynikající inhibiční účinek na aortosklerózu, vynikající inhibiční účinek na nástup xanthochromie vyskytující se u kloubů končetin a nízkou toxicitu. Je tedy užitečné jako léčivo pro prevenci a léčení (zvláště pro léčení) arteriosklerózy a/nebo xanthochromie.
Podle předloženého vynálezu léčiva, která sestávají z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin a činidla zlepšujícího rezistenci na inzulín, vykazují vynikající účinky při použití dvou z těchto činidel v kombinaci při srovnání s účinky těchto činidel, jestliže se používají samostaně. Tyto účinky lze navíc dosáhnout bez toho, aby oba typy činidel byly v těle přítomny současně.
Tyto účinky lze získat i když oba typy činidel nemají současně určité koncentrace v krvi. Podle teorie - jestliže z dvou typů činidel používaných v předloženého vynálezu jsou oba zahrnuty in vivo a dosahují receptory, začnou mít účinek in vivo.
I když se tedy zdá, že tyto účinky nejsou demonstrovány na jejich koncentraci v krvi, během doby po jejich podání k účinku skutečně dochází, což umožňuje demonstrovat preventivní nebo terapeutické účinky na arteriálni sklerózu jedním typem látky. Jestliže se v tomto stavu podává jiný typ činidla, vedle preventivních nebo terapeutických účinků na arteriálni sklerózu danou oním činidlem se účinky léčiva původně podaného zkombinují tak, že se získají mimořádné účinky. Přirozeně, jelikož je vhodné klinicky podávat dva typy činidel současně, léčiva, která sestávají sestávající z antagonistů receptoru angioten. · ·· · * * · · . . . · · · · ··· ·*:
Μ · · · · * ’
..................
sinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a činidla zlepšujícího rezistenci na inzulín se mohou podávat ve formě kombinace těchto léčiv. V případě, kdy je nežádoucí fyzikálně smíchat obě činidla současně kvůli technologii farmaceutické výroby, může se každé jednotlivé činidlo podávat samostatně.
Navíc, jak bylo shora uvedeno, vzhledem k tomu, že k -vynikajícím účinkům dojde, i když tyto dva typy činidel nejsou podávány současně, každé jednotlivé činidlo se může podávat také ve vhodném intervalu po sobě. Maximální interval podávání těchto dvou typů činidel, který prokazuje vynikající účinky obou uvedených typů činidel, lze určit klinickými studiemi nebo studiemi na zvířatech.
Způsobem podávání léčiv, která sestávají z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a činidel zlepšujících rezistenci na inzulín používaných v předloženém vynálezu, je typicky orální způsob podávání. Tyto dva typy činidel mohou být připravovány buď ve formě dvou oddělených podávání nebo ve formě jediného podávání fyzikálním smícháním těchto dvou typů činidel. Formou podávání může být například prášek, granule, tableta nebo tobolka a podobně. Tyto formy se mohou vyrábět konvenčními způsoby výroby farmaceutických přípravků.
Dávka a poměr podávání léčiv, která sestávají z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a činidla zlepšujícího rezistenci na inzulín, používaných v předloženém vynálezu, se může měnit v širokém rozmezí podle různých podmínek, jako je aktivita každého jednotlivého činidla, příznaky u pacienta, věk a tělesná hmotnost apod. Například v případě činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, vzhledem k tomu, že in vivo aktivity troglitazonu a BRL-49653 při použití modelu diabetického živočicha jsou různé, dávka těchto dvou činidel se může lišit o faktor deset nebo více. Navíc u obou činidel sestávajících z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin a činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, jejich dávkování • · • · · · • · v případě používání pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy podle předloženého vynálezu může být nižší než je jejich dávka pro použití jako hypotensivní činidla a případně terapeutická činidla pro diabetes, což jsou jejich dobře známá použití. Navíc mohou být jejich dávky ještě nižší vzhledem k vynikajícím výsledkům získaným kombinovaným použitím obou typů činidel. Například v případě používání CS-866 a troglitazonu pro předmět podle předloženého vynálezu je jejich dávkování nižší než přibližně 5 až 100 mg, případně přibližně 10 až 2000 mg, což jsou dávky pro dospělého (mg/kg) při použití jako hypotensivní činidlo a činidlo pro léčení diabetes v jejich dobře známých aplikacích, takže mohou být například přibližně 1 až 80 mg, respektive přibližně 1 až 1000 mg.
Jak bylo shora popsáno, dávky léčiv, která sestávají z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin a činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, se obecně mohou pohybovat v širokém rozmezí. Jejich dávkování pro dospělé (mg/kg) je přibližně 0,5 až 100 mg, respektive přibližně 0,05 až 1500 mg.
Poměr dávek těchto dvou typů činidel se obecně také může měnit v širokém rozmezí. Poměr dávky léčiv, která sestávají z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin, k činidlům zlepšujícím rezistenci na inzulín se může pohybovat obvykle v rozmezí od 1:200 do 200:1 (hmotn. díly).
V předloženém vynálezu se léčiva, která sestávají z antagonistů receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin a činidel zlepšujících rezistenci na inzulín, podávají ve shora popsaných příslušných dávkách jednou denně nebo rozdělená na několik částí několikrát denně. Mohou se podávat současně nebo odděleně v případných různých časech.
Předložený vynález bude popsán podrobněji způsobem příkladů a preparačních příkladů, ale rozsah vynálezu není na ně ome• · • · • · zen.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Efekt inhibice progresu arteriální sklerózy
Dané množství činidla bylo podáváno orálně po dobu 3 2 týdnů králíkům WHHL starým 2 až 3 měsíce [geneticky hyperlipemičtí králíci Watanabe: viz výše (Biochimica et Biophysica Acta) atd.] ve skupinách po 4 až 7 zvířatech. Spotřeba potravy byla náhodně omezena na 120 g/den na zvíře. Bezprostředně před podáváním činidla a 4., 8., 12., 16., 20., 24., 28. a 32. týden po počátku podávání byly zvířatům odebrány vzorky krve, aby se změřila hladina celkového cholesterolu (mg/dl). Nebyla pozorována žádná změna v kterékoliv ze skupin, kterým byla dávka podána, při srovnání s kontrolní skupinou, které nebyla podána žádná činidla. Testovaná zvířata byla 32. týden usmrcena, aby se zjistila plocha povrchu aortického poškození (%) a výskyt xanthochromie v kloubech prstů (%) . Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 a 2.
• · « • · • · · • ·
Tabulka 1
Plocha povrchu aortických poškození test testovaná dávka počet plocha povrchu poškození (%) č. sloučenina (mg/kg) zvířat __ oblouko- thora- abdomivitá kální nální celkem oblast část oblast
| 1 CS-866 + troglitazon | 1 | |||||||||
| 25 | 6 | 52 10 | 9 | 3 | 13 | 2 | 21 | 4 | ||
| CS-866 | 1 | 6 | 68 | 10 | 26 | 8 | 19 | 5 | 34 | 7 |
| troglitazon | 25 | 7 | 80 | 7 | 57 | 12 | 32 | 8 | 54 | 9 |
| kontrola | 7 | 83 | 6 | 59 | 7 | 39 | 4 | 56 | 4 |
| Tabulka 2 Výskyt xanthochromie u kluba prsta | |||
| test testovaná | dávka | počet výskyt | Xanthochromie (%) |
| č. sloučenina | (mg/kg) | zvířat | |
| přední | zadní celkem | ||
| končetina | končetina |
| 1 CS-866 + troglitazon | 1 | 75 | 63 | 69 | |
| 25 | 4 | ||||
| CS-866 | 1 | 6 | 100 | 100 | 100 |
| troglitazon | 25 | 7 | 93 | 86 | 89 |
| kontrola | 7 | 100 | 100 | 100 |
• · • · · · · ·
Příklad 2
Efekt inhibice progresu arteriální sklerózy
Dané množství činidla bylo podáváno orálně po dobu 31 týdnu králíkům WHHL starým 2 až 3 měsíce [geneticky hyperlipemičtí králíci Watanabe: viz výše (Biochimica et Biophysica Acta) atd.] ve skupinách po 5 až 7 zvířatech. Spotřeba potravy byla náhodně omezena na 100 g/den na zvíře. Bezprostředně před podáváním činidla a 8., 16., 24. a 31. týden po počátku podávání byly zvířatům odebrány vzorky krve, aby se změřila hladina celkového cholesterolu (mg/dl). Nebyla pozorována žádná změna v kterékoliv ze skupin, kterým byla dávka podána, při srovnání s kontrolní skupinou, kterým nebyla podána žádná činidla. Testovaná zvířata byla 31. týden usmrcena, aby se zjistila plocha povrchu aortického poškození (%) a výskyt xanthochromie v kloubech prstu (%). Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 a 4.
• · · ·
Tabulka 3
Plocha povrchu aortických poškození
| test testovaná | dávka (mg/kg) | počet zvířat | plocha povrchu poškození (%) | ||||
| č. | sloučenina | oblouko- thora- abdomi· | celkem | ||||
| vitá oblast | kální část | nální oblast | |||||
| 2 | CS—866 + pioglitazon | 0,5 20 | 6 | 62±8 | 29±10 | 24±6 | 36±7 |
| 3 | CS-866 + BRL-49653 | 0,5 2,5 | 5 | 52±5 | 32±7 | 25+5 | 34±5 |
| CS-866 | 0,5 | 7 | 66±5 | 41±10 | 32±8 | 44±7 | |
| pioglitazon | 20 | 7 | 65±6 | 65+12 | 32±6 | 52±8 | |
| BRL-49653 | 2,5 | 6 | 83±2 | 54±12 | 29±4 | 52±5 | |
| kontrola | — | 7 | 84±5 | 59±9 | 32±11 | 54±8 |
• · «
Tabulka 4
Výskyt xanthochromie u klubů prstů
| test testovaná | dávka počet | výskyt xanthochromie (%) | ||||
| č. | sloučenina | (mg/kg) | zvířat | |||
| přední končetina | zadní končetina | celkem | ||||
| 4 | candesartan + troglitazon | 1 25 | 7 | 86 | 86 | 86 |
| candesartan | 1 | 7 | 100 | 100 | 100 | |
| troglitazon | 25 | 7 | 100 | 86 | 93 | |
| kontrola | 7 | 100 | 100 | 100 |
Formulační příklad 1
Tablety
| CS-866 | 4,0 |
| troglitazon | 100,0 |
| laktosa | 244,0 |
| kukuřičný škrob | 50,0 |
| stearát hořečnatý | 2,0 |
400 mg
Shora uvedená množství se smíchají. V tabletovacím stroji se z nich vyrobí tablety. Získají se tak tablety, která mají hmotnost 400 mg.
Tyto tablety se mohou, jestliže je to nutné, získat s cukerným potahem.
• · · ·· ·* · · ·· ··· ···« t · · · • · · ·· · » · · · • ······ · · · ··· ··· • · · · · · · • ··· · ·· · · · · · · ··
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinné složky obsahuje jedno nebo více činidel zlepšujících rezistenci na inzulín v kombinaci s jedním nebo více léčivy, která jsou vybrána ze skupiny sestávající z antagonistú receptoru angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonisté receptoru angiotensinu II jsou vybrány z bifenyltetrazolových sloučenin a sloučenin bifenylkarboxylové kyseliny a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z tetrahydrothiazepinových sloučenin, prolinových sloučenin, pyridazinodiazepinových sloučenin, glycinových sloučenin, imidazolidinových sloučenin a isochinolinových sloučenin.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonisté receptoru angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu, enalaprilu, lisinoprilu, cilazaprilu, delaprilu, alaceprilu, imidaprilu a chinaprilu.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonisté receptoru angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu a enalaprilu.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonisté receptoru angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu a temocaprilu.
• · « · φ ·· ·· · · • · 9 ···· ···· • · · · · · «··· • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonisté receptorů angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu a candesartanu.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivo vybrané ze skupiny sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin znamená CS-866.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že činidlo nebo činidla zlepšující rezistenci na inzulín jsou v kombinaci s jedním nebo více antagonisty receptorů angiotensinu II.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že antagonisté receptorů angiotensinu II jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu a irbesartanu.
10. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že činidlo nebo činidla zlepšující rezistenci na inzulín jsou v kombinaci s jedním nebo více inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.
11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že činidlo nebo činidla zlepšující rezistenci na inzulín jsou v kombinaci s temocaprilem.
12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že činidla zlepšující rezistenci na inzulín jsou vybrána z thiazolidindionových sloučenin, oxazolidindionových sloučenin a oxadiazolidindionových sloučenin.
13. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až ll, vyznačující se tím, že činidla zlep• · · · · · »· ··« ···· ···· ··· ·· · «··· • ··«··· · · · ··· · ·· • · · · · · · ···· · ·· ··«· «» ♦ · šujicí rezistenci na inzulín jsou vybrána z troglitazonu, pioglitazonu, englitazonu a BRL-49653.
14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že činidla zlepšující rezistenci na inzulín jsou vybrána z troglitazonu a pioglitazonu.
15. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že činidlo zlepšující rezistenci na inzulín znamená troglitazon.
16. Sestava zahrnující více nádob, vyznačuj ící se t i m, že obsah alespoň dvou nádob se navzájem zcela nebo zčásti liší, při čemž alespoň jedna z těchto nádob obsahuje alespoň jedno činidlo zlepšující rezistenci na inzulín a alespoň jedna jiná nádoba obsahuje alespoň jedno léčivo, které je vybráno ze skupiny sestávající z antagonistů receptorů angiotensinu II a inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin.
17. Sestava podle nároku 16, vyznačující se tím, že antagonisté receptorů angiotensinu II jsou vybrány z bifenyltetrazolových sloučenin a sloučenin bifenylkarboxylové kyseliny a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z tetrahydrothiazepinových sloučenin, prolinových sloučenin, pyridazinodiazepinových sloučenin, glycinových sloučenin, imidazolidinových sloučenin a isochinolinových sloučenin.
18. Sestava podle nároku 16, vyznačující se tím, že antagonisté receptorů angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu, enalaprilu, lisinoprilu, cilazaprilu, delaprilu, alaceprilu, imidaprilu a chinaprilu.
·*· · * · * · · · · • · » ···· 9 9 9 9
9 9 9 9 · » ···· • »····« · · » · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 « ·
19. Sestava podle nároku 16, vyznačující se tím, že antagonisté receptorů angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu, valsartanu, irbesartanu, temocaprilu, captoprilu a enalaprilu.
20. Sestava podle nároku 16, vyznačující se tím, že antagonisté receptorů angiotensinu II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin jsou vybrány z CS-866, losartanu, candesartanu a temocaprilu.
21. Sestava podle nároku 16, vyznačující se
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18436896 | 1996-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ10299A3 true CZ10299A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ299162B6 CZ299162B6 (cs) | 2008-05-07 |
Family
ID=16152008
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080174A CZ300089B6 (cs) | 1996-07-15 | 1997-07-11 | Lécivo pro použití k profylaxi nebo lécení arteriosklerózy |
| CZ0010299A CZ299162B6 (cs) | 1996-07-15 | 1997-07-11 | Farmaceutický prípravek a souprava |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080174A CZ300089B6 (cs) | 1996-07-15 | 1997-07-11 | Lécivo pro použití k profylaxi nebo lécení arteriosklerózy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6610682B2 (cs) |
| EP (2) | EP0930076B1 (cs) |
| KR (1) | KR100540618B1 (cs) |
| CN (2) | CN1221259C (cs) |
| AT (2) | ATE283704T1 (cs) |
| AU (1) | AU714618B2 (cs) |
| CA (1) | CA2261040C (cs) |
| CZ (2) | CZ300089B6 (cs) |
| DE (2) | DE69734405T2 (cs) |
| DK (2) | DK0930076T3 (cs) |
| ES (2) | ES2250283T3 (cs) |
| HK (1) | HK1020260A1 (cs) |
| HU (2) | HU225415B1 (cs) |
| IL (2) | IL128059A (cs) |
| NO (2) | NO322314B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333723A (cs) |
| PT (1) | PT930076E (cs) |
| RU (2) | RU2220723C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998002183A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2382601A (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| SK14642002A3 (sk) * | 2000-04-12 | 2003-05-02 | Novartis Ag | Kombinované farmaceutické prostriedky obsahujúce antagonistu AT1-receptora a/alebo inhibítor HMG-CoA reduktázy a/alebo ACE inhibítor |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| CA2456034A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release medicines |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| ME00479B (me) * | 2003-01-31 | 2011-10-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Lijek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| RU2441653C2 (ru) * | 2005-05-31 | 2012-02-10 | Милан Лэборетериз, Инк. | Композиции, содержащие небиволол |
| CN101247832B (zh) * | 2005-06-27 | 2011-12-28 | 第一三共株式会社 | 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂 |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| PT1934208E (pt) | 2005-10-04 | 2011-06-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| US20090076104A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched losartan |
| EP2550962B1 (en) * | 2008-11-19 | 2019-10-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| CN107648611A (zh) * | 2017-09-18 | 2018-02-02 | 浙江大学 | 复方血管紧张素转换酶类抗瘢痕外用制剂 |
| CN107617107A (zh) * | 2017-09-18 | 2018-01-23 | 浙江大学 | 一种复方血管紧张素转换酶类抗瘢痕制剂 |
| CN110075304B (zh) * | 2019-05-29 | 2020-02-11 | 四川大学华西医院 | 一种治疗骨关节炎的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3536687A1 (de) * | 1985-10-15 | 1987-04-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit |
| US5231080A (en) | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5223522A (en) * | 1988-03-08 | 1993-06-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| CA2016467A1 (en) * | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| DE3925759A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Thera Patent Verwaltungs Gmbh | Verwendung von ace-inhibitoren fuer die atheroskleroseprophylaxe |
| US5061694A (en) * | 1989-10-23 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor |
| CA2026686A1 (en) | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
| GB2241890A (en) | 1990-03-12 | 1991-09-18 | Squibb & Sons Inc | Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5616599A (en) | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| IE920540A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Sankyo Co | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use |
| US5668117A (en) | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| EP0603419A4 (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-12 | Japan Tobacco Inc | NEW THIAZOLIDINEDIONE COMPOUND AND ITS USE. |
| AU6114794A (en) * | 1993-02-24 | 1994-09-14 | Sankyo Company Limited | Arteriosclerosis remedy |
| JPH0741423A (ja) | 1993-02-24 | 1995-02-10 | Sankyo Co Ltd | 動脈硬化症治療剤 |
| IL113084A (en) * | 1994-03-23 | 1999-01-26 | Sankyo Co | Derivatives of thiazolidine and oxazolidine, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| DE69713890T3 (de) | 1996-04-05 | 2006-09-07 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht |
-
1997
- 1997-07-11 DE DE69734405T patent/DE69734405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 HU HU9903166A patent/HU225415B1/hu unknown
- 1997-07-11 HU HU0600501A patent/HU227399B1/hu unknown
- 1997-07-11 DE DE69731840T patent/DE69731840T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 AT AT97930762T patent/ATE283704T1/de active
- 1997-07-11 ES ES01124669T patent/ES2250283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 DK DK97930762T patent/DK0930076T3/da active
- 1997-07-11 WO PCT/JP1997/002407 patent/WO1998002183A1/ja active IP Right Grant
- 1997-07-11 IL IL12805997A patent/IL128059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 CZ CZ20080174A patent/CZ300089B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 CN CNB03136392XA patent/CN1221259C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 CZ CZ0010299A patent/CZ299162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 RU RU2001126527/14A patent/RU2220723C2/ru active
- 1997-07-11 DK DK01124669T patent/DK1175902T3/da active
- 1997-07-11 CA CA002261040A patent/CA2261040C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 AU AU34595/97A patent/AU714618B2/en not_active Expired
- 1997-07-11 CN CNB971979391A patent/CN1155409C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 RU RU99103215/14A patent/RU2183128C2/ru active
- 1997-07-11 NZ NZ333723A patent/NZ333723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 KR KR1019997000222A patent/KR100540618B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 ES ES97930762T patent/ES2232873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 EP EP97930762A patent/EP0930076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 EP EP01124669A patent/EP1175902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 AT AT01124669T patent/ATE306921T1/de active
- 1997-07-11 PT PT97930762T patent/PT930076E/pt unknown
-
1999
- 1999-01-14 NO NO19990166A patent/NO322314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 HK HK99105398A patent/HK1020260A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-21 US US09/933,922 patent/US6610682B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-04 IL IL145758A patent/IL145758A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-16 NO NO20056021A patent/NO334217B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ10299A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, použití jednoho nebo více léčiv pro jeho výrobu a způsob prevence nebo léčení arteriosklerózy | |
| JP4843172B2 (ja) | 医薬処方物および卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全の予防におけるその使用 | |
| CA2577233C (en) | Pharmaceutical composition containing angiotensin ii antagonist | |
| JP2017145251A (ja) | 糖尿病の合併症のための療法 | |
| Melian et al. | Candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide combination: a review of its use in hypertension | |
| AU766453C (en) | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction | |
| US6544968B2 (en) | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction | |
| CA2551963C (en) | Pharmaceutical compositions and treatment of arteriosclerosis with cs-866 | |
| JPH1081632A (ja) | 医 薬 | |
| JP2008094852A (ja) | 医薬 | |
| AU2002319535B2 (en) | The treatment of lipodystrophy | |
| JPH1081633A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170711 |