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CN1950333A - 取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物 - Google Patents

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CN1950333A
CN1950333A CNA2005800141028A CN200580014102A CN1950333A CN 1950333 A CN1950333 A CN 1950333A CN A2005800141028 A CNA2005800141028 A CN A2005800141028A CN 200580014102 A CN200580014102 A CN 200580014102A CN 1950333 A CN1950333 A CN 1950333A
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chloro
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carbon atom
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小池广记
松元由香里
山岸龙也
绀井香奈
奥村祥征
中尾一成
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Pfizer Inc
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中，X表示碳原子等；Y表示亚氨基；R1表示带有1－6个碳原子的烷基等；R2和R3独立地表示氢原子等。这些化合物可用于治疗哺乳动物由前列腺素介导的疾病状况，诸如疼痛等。本发明还提供了包括上述化合物的药物组合物。

Description

取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物
                      技术领域
本发明涉及新的取代甲基芳基或杂芳基酰胺化合物。这些化合物用作前列腺素E2受体拮抗剂，并且由此用于治疗或缓解疼痛和炎症和其它与炎症-相关的病症。本发明还涉及包括上述化合物的药物组合物。
                      发明背景
前列腺素为疼痛、发热和其它与炎症相关的症状的介体。前列腺素E2(PGE2)为在炎性疾病中检测到的主要类花生酸。此外，它还涉及各种生理和/或病理情况，诸如痛觉过敏、子宫收缩、消化性蠕动、唤醒、胃酸分泌抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血管发生等。
已经克隆了四种展示出不同的药理学特性的PGE2受体亚型(EP1、EP2、EP3和EP4)。EP4亚型，即Gs-偶联受体刺激cAMP产生并且分布在各种组织中，从而提示了在PGE2-介导的生物过程中的主要作用。
WO03/016254和WO00/20371中描述了羧酸化合物作为前列腺素受体拮抗剂。
尽管WO03/030937中描述了取代的甲基苯甲酰胺化合物，但是该文献涉及的是线粒体苯二氮杂类受体拮抗剂。此外，WO98/45268和EP1229034中描述了取代的烟酰胺化合物，不过，这些文献涉及的是磷酸二酯酶4同工酶抑制剂。
期望的是是否提供了可通过全身给药具有有效结合活性的新EP4选择性拮抗剂，并且它们既具有有效的EP4受体结合活性又具有代谢稳定性。
                  本发明的简要公开
目前已经发现某些取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物为通过全身给药的具有止痛活性的EP4受体选择性拮抗剂。
本发明的化合物可以表现出较低的毒性、良好的吸收性、分布、良好的溶解性、低蛋白质结合亲和性、较少的药物-药物相互作用、在HERG通道上降低的抑制活性和良好的代谢稳定性。特别地，本发明的化合物展示出改善的半衰期。
本发明提供了如下通式(I)的化合物：
或这类化合物的药物上可接受的酯；
或其药物上可接受的盐；
其中：
X表示-CH-或氮原子；
Y表示-NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或带有1-3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤原子；
R1表示：带有1-6个碳原子的烷基，它任选地被带有1-6个碳原子的烷氧基或带有3-7个碳原子的环烷基取代；带有3-7个碳原子的环烷基，它任选地被带有1-3个碳原子的烷基取代；任选地被一个或多个取代基α取代的苯基；或任选地被一个或多个取代基α取代的基团Het1；
Het1表示带有4-7个环原子的杂环基，它含有1-4个环氮杂原子或0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
R2和R3独立地表示氢原子或带有1-3个碳原子的烷基；或R2和R3一起形成带有3-6个碳原子的亚烷基链；且
所述的取代基α选自卤原子、带有1-4个碳原子的烷基、带有1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、带有1-4个碳原子的烷氧基、带有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、带有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基上带有1-4个碳原子的烷氧基烷基、带有1-4个碳原子的烷基磺酰基、带有2-5个碳原子的烷酰基、带有2-4个碳原子的链烯基、带有2-4个碳原子的炔基、带有1-4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、带有1-4个碳原子的一-或二-烷氨基、氨基磺酰基、带有1-4个碳原子的烷氧羰基、带有1-4个碳原子的烷基磺酰氨基、带有3-7个碳原子的环烷基和带有1-6个碳原子的一-或二-烷氨基羰基。
本发明的取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物具有对前列腺的拮抗作用并且由此用于治疗，特别是用于治疗哺乳动物、尤其是人中的选自如下的病症或疾病：疼痛；神经病性疼痛；发热或与风湿热相关的炎症；流感或其它病毒感染；普通感冒；背下部和颈部痛；骨骼痛；产后痛；痛经；头痛；偏头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；纤维肌痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎、变性关节病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎；滑囊炎；灼伤，包括放射和腐蚀化学伤、晒伤；术后和牙科操作后疼痛；骨折；免疫和自身免疫病；细胞致瘤性转化或转移瘤生长；糖尿病性视网膜病；肿瘤血管发生；类前列腺素诱导的与痛经相关的平滑肌收缩；早产；过敏性鼻炎；特应性皮炎；哮喘或与嗜曙红细胞相关的病症；高免疫球蛋白血症；巨大淋巴结增生；骨髓瘤；阿尔茨海默氏病；睡眠障碍；内分泌失调，；青光眼；骨形成促进；消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损害中的细胞保护作用；GI出血和经历化疗的患者；选自低凝血酶原血、血友病、其它出血问题的凝血功能障碍；血栓形成；闭塞性血管病；术前；和抗凝；交感神经维持的疼痛；因截肢术导致的疼痛；皮肤病(例如湿疹、银屑病)；眼病，诸如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和对眼组织造成的急性损伤眼病(例如结膜炎)；肺病症(例如支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征鸽子爱好者疾病、农民肺、COPD)；胃肠道病症(例如口疮性溃疡、克罗恩病、异位性胃炎、痘疮样胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、肠应激综合征、炎性肠病、胃肠逆流病)；器官移植；其它与炎性成分相关的疾病，诸如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬化病、重症肌无力(myaesthenia gravis)、多发性硬化、结节病(sorcoidosis)、肾病综合征、贝赫切特综合征、多发性肌炎、龈炎、心肌缺血、发热、系统性红斑狼疮、腱炎、腱炎和斯耶格仑病；异常血小板功能(例如闭塞性血管疾病)；利尿作用；阳萎或勃起机能障碍；特征在于异常骨代谢或再吸收的骨病，诸如骨质疏松症、血钙过多、甲状旁腺功能亢进、佩吉特骨病、骨质溶解、带有或不带有骨转移的恶性肿瘤血钙过多、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨量减少、癌症恶病质、结石病、结石形成(尤其是尿石病)、实体癌、痛风和强直性脊柱炎、腱炎和滑囊炎；NSAIDs和COX-2抑制剂的血液动力副作用、心血管疾病、高血压(hypertention)或心肌缺血；功能性或器质性静脉机能不全；曲张疗法；痔疮；和与动脉压显著下降相关的休克状态(例如脓毒性休克)；神经变性疾病和神经变性，诸如痴呆，特别是变性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、脑叶萎缩、亨廷顿舞蹈氏病、帕金森氏病和克-雅病、ALS、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位性病相关的痴呆；创伤；感染和相关疾病(包括HIV感染)；新陈代谢；毒素；缺氧和维生素缺乏；和与衰老相关的英里认知缺损(mile cognitive impairment)，特别是与年龄相关的记忆缺陷；神经保护、中风后神经变性、心动停搏、肺旁路、外伤性脑损伤、脊髓损伤；耳鸣、1型糖尿病并发症(例如糖尿病性微血管病、糖尿病性肾病变、黄斑变性、青光眼)、肾病综合征、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川畸病和肉样瘤病；肾功能障碍(例如肾炎，特别是肾小球膜增生性肾小球肾炎、肾炎综合征)、肝功异常(肝炎、肝硬化)、胃肠功能紊乱(腹泻)、酒精性肝硬变、淀粉样变性病、动脉粥样硬化、心脏病、硬化症、器官移植反应、糖皮质类固醇诱发的骨质疏松症、牙丧失、骨折、多发性骨髓瘤、各种水肿、高血压、月经前期紧张、尿结石、少尿、尿磷酸盐过多、瘙痒性荨麻疹、接触性皮炎、漆树皮炎、尿频、学习能力缺失、龈炎(gingiritis)、牙周炎(predontitis)、肺损伤、肝损伤和便秘等。
通式(I)的化合物还用于预防或降低对依赖性诱导剂的依赖性或预防或降低对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐性。依赖性诱导剂的实例包括阿片类物质(例如吗啡)、CNS抑制剂(例如乙醇)、吗啡(例如可卡因)和烟碱。
通式(I)的化合物还具有具备各种特征的利尿活性，诸如与促尿钠排泄相关的低促尿钾排泄活性，即较为显著性的磷排泄。
优选本发明取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物具有对前列腺素的拮抗作用并且由此用于治疗，特别是用于治疗选自如下的病症或疾病：与风湿热相关疼痛或的炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、背下部和颈部痛、骨骼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、纤维肌痛、滑膜炎关节炎，包括类风湿性关节炎、变性关节病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、灼伤，包括放射和腐蚀性化学伤、晒伤、术后和牙科操作后的疼痛、骨折、免疫和自身免疫性病；细胞致瘤性转化或转移瘤生长；糖尿病性视网膜病；肿瘤血管发生；类前列腺素诱导的与痛经相关的平滑肌收缩；早产；过敏性鼻炎；特应性皮炎；哮喘或与嗜曙红细胞相关的病症；皮肤病(例如湿疹、银屑病)；肺病症(例如支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征鸽子爱好者疾病、农民肺、COPD)；胃肠道病症(例如口疮性溃疡、克罗恩病、异位性胃炎、痘疮样胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、肠应激综合征、炎性肠病、胃肠逆流病)；利尿作用；特征在于异常骨代谢或再吸收的骨病，诸如骨质疏松症、血钙过多、甲状旁腺功能亢进、佩吉特骨病、骨质溶解、带有或不带有骨转移的恶性肿瘤血钙过多、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨量减少和癌症恶病质。
本发明的化合物用于一般性治疗疼痛，特别是炎性或神经病性疼痛。生理性疼痛是用于警告因外部环境的潜在有害刺激的危险的重要保护性机制。该系统通过具体的一组主要感觉神经元起作用并且只通过外周传导机制被伤害性刺激活化(Millan 1999 Prog.Neurobio.57：1-164，就综合性综述而言)。这些感觉纤维称作伤害性感受器并且特征在于具有缓慢传导速度的小直径轴突。伤害性感受器编码伤害性刺激的强度、期限和质量并且通过其局部解剖(topographically)的有机化投射到脊髓，即刺激的定位。在有两种主要类型A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)存在的感受伤害的神经纤维上发现了伤害性感受器。伤害性感受器输入信号产生的活性在背侧角中的复杂加工后直接或通过脑干中继核被转至腹侧基底丘脑且然后到达皮质，在那里产生疼痛感觉。
剧烈的急性疼痛和慢性疼痛可以包括通过病理生理学过程驱动的相同途径并且照此终止以提供保护机制，而且促成了与各种疾病状态相关的虚弱症状。疼痛是许多创伤和疾病状态的特征。当对身体组织的实际损伤因疾病或创伤而发生时，伤害性感受器活化的特征得以改变。在伤害性感受器终止的局部损伤周围和中心存在感觉。这会在损害部位和邻近正常组织中产生超敏反应。在急性疼痛中，这些机制可能是有用的并且使得修复过程发生，且一旦损伤愈合，则超敏反应恢复至正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，超敏反应使愈合过程更为持久并且一般是因神经系统损伤所致。这种损伤通常导致传入纤维适应失调(Woolf &Salter 2000 Science 288：1765-1768)。当患者症状中的不适和异常敏感性的特征出现时，存在临床的疼痛。患者趋向于十分不均匀并且可以伴随存在各种疼痛症状。存在许多典型的疼痛亚型：1)可以为迟钝性的、烧灼的或刺样的自发疼痛；2)对伤害性刺激的疼痛反应扩大(痛觉过敏)；3)因一般的无害刺激产生疼痛(异常性疼痛)(Meyer等，1994Textbook of Pain 13-44)。尽管患有背痛、关节炎疼痛、CNS创伤或神经病性疼痛的患者具有相似的症状，但是潜在的机制是不同的，并且由此可能需要不同的治疗策略。因此，可以将疼痛因不同的病理生理学而划分成许多不同的范围(area)，它们包括伤害性、炎性、神经病性疼痛等。应注意某些类型的疼痛具有多种病因并且由此可以被分类成一个范围以上，例如背痛、癌症疼痛，它们均具有伤害性和神经病性成分。
伤害性疼痛因组织损伤或具有潜在导致损伤的强烈刺激诱导。疼痛传入通过损伤部位上的伤害性感受器的刺激传导而被活化并且在其终止的水平下使脊髓敏感。这一过程随后被向上传递至脊髓束而达到感觉疼痛的大脑(Meyer等，1994 Textbook of Pain 13-44)。伤害性感受器的活化激活了两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维传送迅速并且导致急剧和刺样的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维以较为缓慢的速率传送并且输送迟钝或疼痛或感觉的疼痛。中度至重度急性伤害性疼痛是因劳损/扭伤、术后痛(任意类型的手术操作后的疼痛)、创伤后痛、灼伤、心肌梗死、急性胰腺炎和肾绞痛导致的疼痛的显著特征，但并不限于此。此外，与癌症相关的疼痛综合征通常因治疗相互作用急性疼痛综合征，诸如化疗毒性、免疫疗法、激素疗法和放疗所致。中度至重度急性伤害性疼痛是可能如下情况的显著特征，但并不限于此：与肿瘤相关的疼痛的癌症疼痛的(例如骨痛、头痛和面痛、内脏痛)或与癌症疗法(例如化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征、放射后综合征)、可能因椎间盘脱出或椎间盘断裂或腰椎(lumber)关节面、骶髂关节或后纵韧带异常情况导致的背痛。
将神经病性疼痛定义为因神经系统中的原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛(IASP定义)。神经损害可能因创伤和疾病导致且由此术语‘神经病性疼痛’包括具有不同病因的许多病症。它们包括但不限于糖尿病性神经病、疱疹后遗神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺功能减退、三叉神经痛、尿毒症或维生素缺乏症。神经病性疼痛是病理性的，因为它不具有防护作用。它通常在起始原因消散后仍然存在，通常持续数年，从而使患者的生活质量明显下降(Woolf和Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。神经病性疼痛的症状难以治疗，因为它们通常甚至在患有相同疾病的患者之间也不均匀(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp.6：S141-S147；Woolf和Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。它们包括：自发疼痛，可以为持续的或阵发的并且是异常诱发的疼痛，诸如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)；和异常性疼痛(对一般的无害刺激的敏感性)。
炎症过程是作为对组织损伤或存在异物的反应的一系列复杂的生化和细胞性活动，它导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo 1994：Textbookof Pain 45-56)。关节炎性疼痛构成了炎性疼痛群体的大部分。类风湿病是发达国家中最常见的慢性炎性疾病且类风湿性关节炎是残疾的常见原因。RA的确切病因尚未了解，但是目前的推定提示遗传和微生物因素可能是重要的(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。据估计大约有1600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或变性关节病，其中大部分年龄超过60岁，并且预计在该年龄群体增加时，可增加至4000万，导致它成为具有庞大数量的公共健康问题(Houge & Mersfelder2002 Ann Pharmacother.36：679-686；McCarthy等，1994 Textbookof Pain 387-395)。大部分患有OA的患者因疼痛而寻求医疗关注。关节炎对精神社会和躯体功能具有显著影响并且已知为生命晚期残疾的主要原因。其它类型的炎性疼痛包括，但不限于炎症性肠病(IBD)。
其它类型的炎性疼痛包括但不限于：
-肌肉骨骼病症，包括但不限于肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清反应阴性的(非-风湿样)关节病、非关节性风湿病、营养不良病(dystrophinopathy)、糖原分解、多发性肌炎、脓性肌炎。
-因中枢系统损害或机能障碍导致的疼痛定义的中枢性痛或‘丘脑痛’包括但不限于中枢中风后疼痛、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病和癫痫。
-心脏和血管疼痛，包括但不限于心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬化病(scleredoma)、硬化病(scleredoma)、骨骼肌局部缺血。
-内脏痛和胃肠道病症。内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾和消化系统的部分。可以将与内脏相关的疼痛分成消化性内脏痛和非消化性内脏痛。通常遇到的胃肠(GI)病症包括功能性肠紊乱(FBD)和炎症性肠病(IBD)。这些GI病症包括广泛的目前仅得到中度控制的疾病状态，就FBD而言，包括胃食管反流、消化不良、肠应激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，且就IBD而言，包括克罗恩氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，它们均定期产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛。
-头痛，包括但不限于偏头痛、偏头痛伴先兆、偏头痛不伴先兆、丛集性头痛、紧张型头痛。
-口面痛，包括但不限于牙痛、颞下颌肌筋膜痛。
本发明提供了用于治疗由哺乳动物受试者中前列腺素介导的疾病情况的药物组合物，包括给予所述的受试者的治疗有效量的通式(I)的化合物。
此外，本发明还提供了包括治疗有效量的通式(I)的取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体的组合物。其中，该组合物优选用于治疗上述定义的疾病。
本发明还提供了通式(I)的化合物或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐作为药物的应用。
本发明还提供了用于治疗上述定义的疾病状况的方法，包括给予所述的受试者治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物、优选人的上述定义的疾病状况的方法，包括给予所述的受试者治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明还提供了治疗有效量的通式(I)的化合物用于制备治疗上述定义的疾病状况的药物的用途。
                      发明详述
本文所用的术语″卤素″指的是氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
本文所用的术语″烷基″指的是直链或支链饱和基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本文所用的术语″亚烷基″在本文中使用时指的是饱和烃(直链或支链饱)，其中氢原子从每个末端碳上被除去，诸如亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
本文所用的术语“链烯基”指的是带有至少一个双键的烃基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的术语“炔基”指的是带有至少一个三键的烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用的术语″烷氧基″指的是烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本文所用的术语“环烷基”指的是3-7个碳原子的饱和碳环基，包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、环庚基等。
本文所用的术语″烷酰基″指的是带有羰基的基团，诸如R’-C(O)-，其中R’为C1-4烷基或C3-4环烷基，包括但不限于甲酰基、乙酰基、乙基-C(O)-、正丙基-C(O)-、异丙基-C(O)-、正丁基-C(O)-、异丁基-C(O)-、仲丁基-C(O)-、叔丁基-C(O)-、环丙基-C(O)-、环丁基-C(O)-等。
本文所用的术语“卤代烷基”指的是被如上所述的卤原子取代的烷基，包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基和溴甲基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”在本文中使用时指的是卤代烷基-O-，包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基和溴甲氧基等。
本文所用的术语″杂环″指的是4-7-元芳族的部分饱和或完全饱和的杂单环，它含有1-4个环氮杂原子或0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子。这类杂环的实例包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、哌啶基、哌啶子基、吡咯烷基、吡咯烷并、四氢呋喃基(trahydrofuranyl)、哌嗪基、吗啉基、吗啉代或四氢吡喃基。
如果通式(I)的化合物含有羟基，那么它们可以形成酯类。这类酯的实例包括与羟基形成的酯类和与羧基形成的酯类。酯残基可以为普通的保护基或可以通过生物方法、诸如水解在体内裂解的保护基。
术语″酯”指的是可以通过生物方法，诸如水解在体内裂解的保护基或其盐。无论化合物是否属于这类衍生物，均可以通过静脉内给实验动物，诸如大鼠或小鼠注射来测定它，且然后研究动物体液以便确定是否可以检测到该化合物或其药物上可接受的盐。
用于羧基或羟基的酯的基团的优选实例包括：(1)脂族烷酰基，例如：烷酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基，8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二烷酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十碳烷酰基(icosanoyl)和二十一碳烷酰基(henicosanoyl)；卤化烷基羰基，诸如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基烷酰基，诸如甲氧基乙酰基；和不饱和烷酰基，诸如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；(2)芳族烷酰基，例如：芳基羰基，诸如苯甲酰基、α-萘酰基和β-萘酰基；卤化芳基羰基，诸如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基(benzoyol)；烷代芳基羰基，诸如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基；烷氧基化芳基羰基，诸如4-茴香酰基；硝化芳基羰基，诸如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基；烷氧羰基化芳基羰基，诸如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；和芳基化芳基羰基，诸如4-苯基苯甲酰基；(3)烷氧羰基，例如：烷氧羰基，诸如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲-丁氧羰基、叔-丁氧基羰基和异丁氧基羰基；和卤素-或三(烷基)甲硅烷基-取代的烷氧羰基，诸如2，2，2-三氯乙氧羰基和2-三甲代甲硅烷基乙氧羰基；四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基，诸如：四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃2-基和4-甲氧基四氢硫代吡喃4-基；四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基，诸如：四氢呋喃-2-基和四氢硫代呋喃-2-基基；(5)甲硅烷基，例如：三(烷基)甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；和被一个或多个芳基和烷基取代的甲硅烷基，诸如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；(6)烷氧基甲基，例如：烷氧基甲基，诸如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔-丁氧基甲基；烷氧基化烷氧基甲基，诸如2-甲氧基乙氧基甲基；和卤代(烷氧基)甲基，诸如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基；(7)取代的乙基，例如：烷氧基化乙基，诸如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基；和卤化乙基，诸如2，2，2-三氯乙基；(8)芳烷基，例如：被1-3个芳基取代的烷基，诸如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；被1-3个取代的芳基取代的烷基，其中一个或多个芳基被一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素或氰基取代基取代，诸如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-氰基苄基；链烯氧基羰基，诸如乙烯氧基羰基；芳氧羰基，诸如苯氧羰基；和芳烷氧基羰基，其中芳基环可以被1或2个烷氧基或硝基取代，诸如苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基。
本文所用的术语“治疗”指的是逆转、缓解、抑制这类术语所应用于的疾病或病症或这类病症或病症中的一种或多种症状的发展或预防它们。本文所用的术语“治疗”指的是如上所述的“治疗”的治疗作用。
本发明通式(I)的优选化合物为：其中Y表示NR4或氧原子；且R4表示带有1-3个碳原子的烷基。更优选Y表示NCH3或氧原子。最优选Y表示氧原子。
本发明通式(I)的优选化合物为：其中Z表示卤原子。更优选Z表示氯原子或氟原子。
本发明通式(I)的优选化合物为：其中R1表示带有1-6个碳原子的烷基；带有3-7个碳原子的环烷基；任选地被一个或多个取代基α取代的苯基；或任选地被一个或多个取代基α取代的Het1；
Het1表示带有5-6个环原子的含有1-2个环单杂原子或0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子的杂环基；所述的取代基α选自卤原子、带有1-4个碳原子的烷基、带有1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、带有1-4个碳原子的烷氧基、带有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、带有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基上带有1-4个碳原子的烷氧基烷、带有1-4个碳原子的烷基磺酰基和带有2-5个碳原子的烷酰基。更优选R1表示带有1-6个碳原子的烷基、带有4-6个碳原子的环烷基、苯基、吡啶基、唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R1定义中涉及的所述苯基、吡啶基、唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基和四氢吡喃基未被取代或被至少一个选自取代基α的取代基取代；所述的取代基α选自卤原子、带有1-2个碳原子的烷基和氰基。更优选R1表示丁基、吡啶基、苯基、唑基、吡唑基或噻唑基；R1定义中涉及的所述苯基、吡啶基、唑基、吡唑基、噻唑基未被取代或被1-2个选自取代基α的取代基取代；所述的取代基α选自卤原子和带有1-2个碳原子的烷基。最优选R1表示苯基，它任选地被1-2个独立地选自氟原子、氯原子和甲基的基团取代。
本发明通式(I)的优选化合物为：其中R2和R3独立地表示氢原子或带有1-3个碳原子的烷基。更优选R2表示氢原子；且R3表示甲基。
本发明特别优选的化合物包括那些通式(I)中的每个变量选自针对每个变量优选基团的化合物。本发明的甚至更优选的化合物包括那些通式(I)中的每个变量选自针对每个变量更优选基团的化合物。
本发明优选的各个化合物选自：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
或这类化合物的药物上可接受的酯；
或其药物上可接受的盐。
                      一般合成
可以按照公知的制备方法或一般操作步骤或下列反应方案中解释的制备方法制备本发明通式I的化合物。除非另有说明，反应方案和讨论中的R1-R3和X、Y和Z如上文所定义。下文所用的术语“保护基”指的是选自T.W.Greene等(John Wiley & Sons，1999)编辑的ProtectiveGroups in Organic Synthesis中所述的典型羟基或氨基的羟基或氨基保护基。
下列反应方案解释了通式(I)化合物的制备。
方案1：
该方案解释了通式(I)化合物的制备。
方案1
Figure A20058001410200211
在上述通式中，Ra表示带有1-4个碳原子的烷基。L1表示离去基团。合适的离去基团的实例包括：卤原子，诸如氯、溴和碘；磺酸酯类，诸如TfO(三氟甲磺酸酯类)、MsO(甲磺酸酯类)、TsO(甲苯磺酸酯类)等。
步骤1A
在该步骤中，可以通过在卤化条件下，通过在反应-惰性溶剂中使用卤化试剂卤化通式1-1的化合物制备通式1-2的化合物，其中L1表示卤原子。
合适的溶剂的实例包括：乙酸、水、乙腈和二氯甲烷。优选的卤化试剂包括：氯化剂，诸如氯化氢、氯和乙酰氯；溴化剂，诸如溴化氢、溴和三溴化硼；碘化剂；碘化氢、三甲代甲硅烷基碘、碘化钠-三溴化硼。该反应在0℃-200℃，更优选20℃-120℃的温度下进行。反应时间一般在5分钟-24小时，更优选30分钟-10小时，这通常是足够的。
步骤1B
在该步骤中，可以通过酯化通式1-2的酸性化合物制备通式1-4的酯化合物。
可以通过本领域技术人员公知的许多标准操作步骤进行酯化(例如Protective Groups in Organic Synthesis，Third edition.ed.T.W.Green和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience.，pp 373-377.)。典型酯化在有酸催化剂存在下的合适反应-惰性溶剂中进行，所述的酸催化剂例如硫酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸和苯磺酸，所述的合适反应-惰性溶剂例如甲醇或乙醇。典型的酯化还可以使用合适的C1-6烷基卤或苄基卤在有碱存在下的合适的反应-惰性溶剂中进行，所述的碱为K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3和DBU，所述的合适的反应-惰性溶剂例如醚类，诸如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙醚、二苯醚、DMF、DMSO、R’OH和1，4-二烷。酯化还可以使用三甲代甲硅烷基重氮甲烷在合适的反应-惰性溶剂中进行，所述的合适的反应-惰性溶剂例如甲醇、苯和甲苯。酯化还可以使用重氮甲烷在合适的反应-惰性溶剂，例如乙醚中进行。或者，可以使用R′OH在有偶联试剂存在下的合适的溶剂中进行酯化，所述的偶联试剂如DCC、WSC、二异丙基氰基膦酸酯(DIPC)、BOPC1和2，4，6-三氯苯甲酸氯化物和叔芳基胺，例如i-Pr2Net或Et3N，所述的合适的溶剂例如DMF、THF、乙醚、DME、二氯甲烷和DCE。
步骤1C
或者，在该步骤中，还可以通过在卤化条件下使用卤化试剂在反应-惰性溶剂中卤化通式1-3的化合物制备通式1-4的化合物，其中L1表示卤原子。
合适的溶剂的实例包括：四氢呋喃、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈；醇类，诸如甲醇或乙醇；卤代烃，诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳和乙酸。合适的卤化试剂包括：例如溴、氯、碘、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、三溴化双(二甲基乙酰胺)氢、三溴化四丁铵、溴化溴二甲基锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。该反应可以在0℃-200℃，更优选20℃-120℃的温度下进行。反应时间一般在5分钟-48小时，更优选30分钟-24小时，这通常是足够的。
步骤1D
在该步骤中，可以通过在有碱存在下的反应-惰性溶剂中用通式R1-YH的化合物使通式1-4的化合物烷基化制备通式1-5的化合物。合适的溶剂的实例包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、甲苯、一般为乙二醇二甲醚或1，4-二烷。合适的碱的实例包括：烷基锂，诸如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；芳基锂，诸如苯基锂或萘基锂(lithium naphtilide)；methalamide，诸如氨基钠或二异丙基氨基锂；和碱金属，诸如氰化钾或氢化钠。该反应可以在-50℃-200℃，更优选0℃-80℃的温度下进行5分钟-72小时，通常为30分钟-24小时。
步骤1E
或者，在该步骤中，还可以通过在有偶氮二羧酸二烷基酯存在下的反应-惰性溶剂中使通式1-6的化合物与通式R1-YH的化合物发生Mitsunobu反应来制备通式1-5的化合物。可以在有偶氮二羧酸二烷基酯，诸如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和膦试剂，诸如三苯膦存在下用通式R1-YH的化合物处理通式1-6的化合物。优选该反应可以在反应-惰性溶剂中进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。该反应可以在-50℃-200℃，通常在0℃-80℃的温度下进行5分钟-72小时，通常为30分钟-24小时。
步骤1F
在该步骤中，可以通过在溶剂中水解通式1-5的酯化合物制备通式1-7的酸化合物。
可以通过常规操作步骤进行水解。在典型操作步骤中，在碱性条件下，例如在有氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下进行水解。合适的溶剂包括：例如，醇类，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类，诸如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二烷；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphospholictriamide)；和亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)。该反应可以在-20℃-100℃，通常在20℃-75℃的温度下进行30分钟-48小时，通常为60分钟-30小时。
还可以在酸性条件，例如在有卤化氢，诸如氯化氢和溴化氢；磺酸，诸如对-甲苯磺酸和苯磺酸；对甲苯磺酸吡啶；和羧酸，诸如乙酸和三氟乙酸存在下进行水解。合适的溶剂包括：例如，醇类，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类，诸如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二烷；卤代烃类，诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphospholictriamide)；和亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)。该反应可以在-20℃-100℃，通常在0℃-65℃的温度下进行30分钟-24小时，通常为60分钟-10小时。
步骤1G
在该步骤中，可以通过在有或没有偶联试剂存在下的惰性溶剂中使通式1-8的胺化合物与通式1-7的酸化合物偶联制备通式1-9的酰胺化合物。如果需要，该反应可以在有或没有加成试剂，诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑存在下进行。合适的溶剂实例包括：丙酮、硝基甲烷、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二甲亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮(pirrolidinone)(NMP)、2-丁酮、乙腈；卤代烃类，诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿；和醚类，诸如四氢呋喃和1，4-二烷。该反应可以在-20℃-100℃，更优选在约0℃-60℃的温度下进行5分钟-1周，更优选30分钟-24小时，这通常足够。合适的偶联试剂为那些一般用于肽合成的偶联试剂，包括：例如，二酰亚胺类(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、水溶性碳二亚胺(WSC))、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢醌、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦、二乙基氰基磷酸酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。如果需要，该反应可以在有碱，诸如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶和三乙胺存在下进行。可以通过酰卤形成通式(I)的酰胺化合物，所述的酰卤可以通过与卤化试剂，诸如草酰氯、磷酰氯和亚硫酰氯反应得到。可以通过在与该步骤中所述相似的条件下用通式1-13的化合物处理将所得酰卤转化成相应的酰胺化合物。
步骤1H
在该步骤中，可以通过水解通式1-9的酯化合物制备通式(I)的化合物。该反应基本上与方案1中步骤1F所述相同并且可以按照与之相同的方式且使用相同的试剂和反应条件进行。
方案2：
该方案解释了通式(Ia)化合物的制备，其中X表示氮原子；且Y表示氧原子。
方案2
Figure A20058001410200261
在上述通式中，并且和Ra如方案1中所定义。
步骤2A
在该步骤中，可以通过使通式2-1的化合物重排，随后在反应-惰性溶剂中环化制备通式2-2的内酯化合物。
首先，可以在反应-惰性溶剂中用试剂处理化合物2-1。合适的溶剂的实例包括：诸如二氯甲烷和二甲基甲酰胺。合适的试剂的实例包括：诸如三氟乙酸酐和乙酸酐。该反应可以在-50℃-100℃，更优选在-0℃-45℃的温度下进行。反应时间一般为5分钟-48小时，更优选30分钟-24小时，这通常足够。
第二步，可以在反应-惰性溶剂中用碱或酸处理获得的醇化合物。合适的溶剂的实例包括：诸如甲醇、苯、甲苯和乙酸。这类碱的实例包括：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧钠或氢化钾；或胺，诸如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。这类酸的实例包括：卤化氢，诸如氯化氢和溴化氢；磺酸，诸如对-甲苯磺酸和苯磺酸；对甲苯磺酸吡啶；和羧酸，诸如乙酸和三氟乙酸。该反应可以在-0℃-200℃，更优选在室温-100℃的温度下进行。反应时间一般为5分钟-48小时，更优选30分钟-24小时，这通常足够。
步骤2B
在该步骤中，可以通过在没有或有碱存在下的惰性溶剂中使通式2-2的内酯化合物与通式R1-OH的醇化合物反应制备通式2-3的化合物。
合适的溶剂的实例包括在有或没有反应-惰性溶剂中的：醇类，诸如甲醇或乙醇；卤代烃类，诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳和乙酸；芳族烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯和吡啶；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、DME、四氢呋喃和二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和水。这类碱的实例包括：碱金属或碱土金属氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢氧钠或氢化钾；或胺，诸如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。
该反应可以在-100℃-250℃，更优选在0℃-回流温度的温度下进行。反应时间一般为1分钟-10天，更优选20分钟-5天，1分钟-1天，优选1小时-10小时通常足够。
步骤2C
在该步骤中，可以通过水解通式2-3的化合物制备通式2-4的化合物。该反应基本上与方案1中步骤1F所述相同并且可以按照与之相同的方式且使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2D
在该步骤中，可以通过在惰性溶剂中使通式2-4的化合物与通式1-8的化合物发生偶联反应制备通式2-5的化合物。
该反应基本上与方案1中步骤1G所述相同并且可以按照与之相同的方式且使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2E
在该步骤中，可以通过水解通式2-5的化合物制备通式(Ia)的化合物。
该反应基本上与方案1中步骤1F所述相同并且可以按照与之相同的方式且使用相同的试剂和反应条件进行。
在上述来自1和2的方案中，合适的溶剂的实例包括每一步骤中所述的那些溶剂中的任意两种或多种的混合物。
上述一般合成中的原料为商购的或可以通过本领域技术人员公知的常规方法获得。
可以通过常规操作步骤，诸如重结晶或色谱纯化分离并且纯化通式(I)的化合物和上述制备方法中的中间体。
上述各种一般方法可以用于在分步形成所需化合物的任意阶段引入所需的基团，并且可以理解可以将这些一般方法在这类多步骤方法中以不同方式合并。当然应对在多步骤方法中的反应顺序进行选择，以便所采用的反应条件不会影响终产物中所需的分子上的基团。
(a)用于评价生物活性的方法：
体外试验
人HEP受体细胞膜结合试验：
人EP1、2、3和4受体在人胚肾(HEK293)细胞系中的稳定表达
通过对来自大鼠肾或心脏cDNA文库(Clontech)的聚合酶链反应(PCR)获得人EP1、2、3和4受体的cDNA克隆。
按照Journal of biological chemistry vol.271 No.39，pp23642-23645中的文章中所述的方法使用用于人EP1、2、3和4受体的表达载体稳定转染人胚肾细胞(HEK 293)。
膜部分的制备：
在37℃下和空气中的5％CO2的加湿气体环境中使EP1、2、3和4转染子生长在含有10％胎牛血清、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和500μg/ml G418(选择培养基)的Dulbecco改进的Eagle培养基中。为了制备膜，使用磷酸缓冲盐水(PBS)收集细胞并且以400xg离心5分钟。将从沉淀悬浮于含有1/100体积的蛋白酶抑制剂混合物(SIGMA)(1mM(4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟(AEBSF))、0.8μM抑肽酶、22μM亮肽素、40μM倍司他汀、15μM胃酶抑素A和14μM E-64)的产物(4℃)PBS中。使用超声细胞破碎仪将细胞进行60声处理以裂解细胞。然后将细胞混合物以1,000xg离心10分钟。在4℃下将上清液以160,000xg离心30分钟。将沉淀重新悬浮于试验缓冲液(10mM 2-吗啉代乙磺酸(MES)-KOH、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、10mM MgCl2，pH6.0)中并且通过Bradford法(Bio-Rad试验)测定蛋白质浓度。将该膜制品贮存在0-80℃冷藏箱内，直到用于结合试验为止。
结合试验：
膜结合试验
在10mM MES/KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA、1nM[3H]-PGE2(Amersham TRK431，164Ci/mmol)、2～10μg来自膜部分的蛋白质(人EP1、2、3和4/HEK293转染子)和测试化合物的反应混合物中(在96孔聚丙烯平板上的总体积为0.1ml)进行[3H]-PGE2膜结合试验。在室温下将温育进行60分钟，此后通过经玻璃纤维滤器(Printed Filtermat B，1205-404，玻璃纤维滤器，双厚度，大小102×258mm，Wallac inc.，预浸入0.2％聚乙烯亚胺)快速过滤分离结合和游离的放射性配体。用试验缓冲液洗涤滤器并且用液体闪烁计数器(1205 BetaplateTM)测定与滤器结合的残留[3H]-PGE2。将特异性结合定义为在有10μM PGE2存在下测定的总结合与非特异性结合之差。
在人EP4转染子中的cAMP试验
将表达人EP4受体的HEK293细胞(hEP4细胞)维持在含有10％ FBS和500μg/ml遗传霉素的DMEM中。为了收集hEP4细胞，抽吸培养基并且使用10ml磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤75cm2烧瓶中的细胞。再向细胞中加入10ml PBS并且在室温下温育20分钟。通过吸液收集人EP4细胞并且以300xg离心4分钟。在PCR-管中将细胞以7×105个细胞/ml的密度重新悬浮于不含中性红的含有0.2mM IBMX(PDE抑制剂)、1nM PGE2和测试化合物的DMEM中并且在37℃下温育10分钟。通过在100℃下用热循环仪加热10分钟终止反应。使用SPA cAMP试剂盒(Amersham)或cAMP ScreenTM(Applied Biosystems)，按照制造商的说明测定反应混合物中cAMP的浓度。
参考文献：Eur.J.Pharmacol.340(1997)227-241。
体内试验
角叉菜聚糖诱发的大鼠中机械性痛觉过敏：
使雄性4-周龄SD大鼠禁食过夜。通过足底内注射λ-角叉菜胶(0.1ml，1％ w/v在盐水中的混悬液，Zushikagaku)诱发痛觉过敏。在角叉菜胶注射后5.5小时时口服给予测试化合物(1ml 0.1％甲基纤维素/100g体重)。在角叉菜胶注射后4、5、6.5和7.5小时用止痛计量器(UgoBasile)测定机械疼痛阈值并且计算疼痛阈值的改变。
参考文献：Randall L.O. & Selitto I.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.111，409-419，1957
前列腺素E2(PGE2)-诱发的大鼠中的热痛觉过敏：
使雄性4-周龄SD大鼠禁食过夜。通过将100ng在0.05％乙醇/盐水(100ul)中的PGE2足底内注入大鼠的右后爪诱发痛觉过敏。在PGE2注射前分别对动物口服或静脉内给予载体(口服：0.1％甲基纤维素，静脉内：10％ DMSO/盐水)或测试化合物。将大鼠放入足底测试仪的塑料笼(Ugo Basile)中并且将移动式辐射热源聚焦在大鼠的右后爪上。在PGE2注射后15分钟时测定热爪退缩潜伏期(秒)。
参考文献：Hargreaves K.等，Pain 32，77-88，1988。
CFA-诱发的大鼠中的承重缺陷：
使雄性7-周龄SD大鼠禁食过夜。将CFA(在100μL液体石蜡(Wako)中300μg结核分枝杆菌H37 RA(Difco Laboratories))注入大鼠右后足垫。在给予CFA后2天，通过使用Linton Incapacitance测试器(Linton Instrumentation，UK)将左(同侧)与右(对侧)肢体之间的后爪重量分布改变测定为疼痛指数。将测试化合物悬浮于通过口服给予的0.1％ MC(Wako)中，体积为1mL/100g体重。将动物各自放入仪器并且在给药后1、2和4小时之前测定后爪产生的重量负荷。
福尔马林-诱发的大鼠中的舔/咬行为：
使雄性4-周龄SD大鼠禁食过夜。在测试前使动物习惯于观察室至少15分钟。通过足底内至少福尔马林(0.05ml在盐水中的2％ w/v溶液，37％甲醛溶液，Wako Chemicals)诱发舔/咬行为。在福尔马林注射前1小时口服给予测试化合物(1ml 0.1％甲基纤维素/100g体重)。使用录相机将福尔马林注射后动物的行为记录45分钟。用秒表统计舔或药注射爪所需的时间并且在5分钟内汇集入接受器45分钟。将结果表示为早期(0-10分钟)和晚期(10-45分钟)的舔/咬时间。
福尔马林-诱发的小鼠中的舔/咬行为：
使用雄性4-周龄ddY小鼠。在测试前使动物习惯于观察室至少30分钟。通过足底内至少福尔马林(0.05ml在盐水中的2％ w/v溶液，37％甲醛溶液，Wako Chemicals)诱发舔/咬行为。在福尔马林注射前1小时口服给予测试化合物(1ml 0.1％甲基纤维素/100g体重)。使用录相机将福尔马林注射后动物的行为记录45分钟。用秒表统计舔或药注射爪所需的时间并且在5分钟内汇集入接受器45分钟。将结果表示为早期(0-10分钟)和晚期(10-45分钟)的舔/咬时间。
在下文中显示的制备实施例中制备的大部分化合物均表现出对EP4-受体的亲和性高于对EP1、2和3-受体的亲和性。
Caco-2渗透性
按照Shiyin Yee，Pharmaceutical Research，763(1997)中所述的方法测定Caco-2渗透性。
使Caco-2细胞生长在过滤支持物(Falcon HTS多孔插入系统)上14天。从上部和下部室中取出培养基并且在37℃下振荡器水浴中将单层与预温热的0.3ml上部缓冲液和1.0ml下部缓冲液一起以50个循环/分钟预温育。上部缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM D-葡萄糖一水合物、20mM MES生物缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mM MgCl2(pH6.5)组成。下部缓冲液由Hanks平衡盐溶液、25mM D-葡萄糖一水合物、20mM HEPES生物缓冲液、1.25mM CaCl2和0.5mM MgCl2(pH7.4)组成。在预温育结束时，除去培养基并且将在缓冲液中的测试化合物溶液(10μM)加入到上部室内。将插入物移至含有下部缓冲液中的孔中并且温育1小时。通过LC/MS分析测定缓冲液中的药物浓度。
根据接受器侧上底物的蓄积现象的斜率计算通量率(F，质量/时间)并且根据下列等式计算表观渗透系数(Papp)。
Papp(cm/sec)＝(F*VD)/(SA*MD)
其中SA为输送的表面积(0.3cm2)，VD为供体体积(0.3ml)，MD为t＝0时供体侧上药物的总量。所有的数据表示2个插入物的平均值。根据Lucifer Yellow输送确定单层的完整性。
人多非利特(defetilide)结合
可以在25℃下将表达HERG产物的HEK-293细胞的细胞糊与含有1mM MgCl2、10mM KCl的2M HCl一起悬浮于10-倍体积的调节至pH7.5的50mM Tris缓冲液中。使用Polytron匀化器匀化细胞(以最大功率20秒)并且在4℃下以48,000g离心20分钟。按照相同方式重新悬浮沉淀，匀化并且离心一次以上。弃去上清液并且重新悬浮最终的沉淀(10-倍体积的50mM Tris缓冲液)并且以最大功率匀化20秒。等分膜匀化物并且保存-80℃下至使用为止。将等分部分用于使用蛋白质快速检测试剂盒和ARVO SX平板读出器(Wallac)的蛋白质浓度测定。将所有的操作、储备溶液和设备始终保持在冰上。为了进行饱和试验，在200μl总体积中进行实验。通过在室温和没有或有10μM终浓度多非利特(20μl)存在下温育20μl[3H]-多非利特和160μl膜匀化物(20-30μg蛋白质/孔)60分钟测定饱和，以便分别用于总体或非特异性结合。通过使用Skatron细胞收集仪在PEI浸渍的玻璃纤维滤纸上快速真空过滤终止所有温育，随后用50mM Tris缓冲液(pH7.5，在25℃下)洗涤两次。通过使用Packard LS计数器进行液体闪烁计数对受体-结合的放射性进行定量。
为了进行竞争性试验，以半-log格式将化合物在96孔聚丙烯平板上稀释为4-点稀释液。首先在DMSO中进行所有稀释且然后转入含有1mMMgCl2、10mM KCl的50mM Tris缓冲液(pH7.5，在25℃下)，使得DMSO终浓度等于1％。在试验平板中按一式三份调配化合物(4μl)。分别在6个孔中将总结合和非特异性结合孔设定为载体且多非利特终浓度为10μM。制备在5.6x终浓度下的放射性配体并且将该溶液加入到各孔中(36μl)。通过添加YSi聚-L-赖氨酸SPA珠(50μl，1mg/孔)和膜(110μl，20μg/孔)启动试验。在室温下将温育持续60分钟。在室温下将平板再温育3小时以便使珠沉降。通过使用Wallac MicroBeta平板计数器计数对受体-结合的放射性定量。
IHERG试验
稳定表达HERG钾通道的HEK 293细胞用于电生理研究。可以在额外的文献中找到稳定转染HEK细胞中的这种通道的方法(Z.Zhou等，1998，Biophysical Journal，74，pp230-241)。在实验前1天，从培养烧瓶中收集细胞并且平板固定在含有10％ FCS的标准MEM培养基中的玻璃盖玻片上。将平板固定的细胞储存在37℃下维持在95％O2/5％CO2气体中的保温箱中。收集后研究15-28小时之间的细胞。
使用标准膜片钳技术以全-细胞模式研究HERG电流。在实验过程中，使用下列组成的标准外部溶液表面灌流细胞(mM)；NaCl，130；KCl，4；CaCl2，2；MgCl2，1；葡萄糖，10；HEPES，5；pH 7.4，与NaOH。使用膜片钳放大器和在填充了下列组成(mM)的标准内部溶液时具有1-3Mohm电阻的膜片(patch)吸收移管进行全-细胞记录；KCl，130；MgATP，5；MgCl2，1.0；HEPES，10；EGTA 5，用KOH调节pH 7.2。仅那些具有低于15MΩ通路电阻和＞1GΩ封闭电阻的细胞被接受用于进一步实验。将系列电阻补偿施加到最大值的80％。不进行渗漏扣除。然而，可接受的通路电阻取决于记录的电流的大小和可以安全使用的系列电阻补偿水平。在实现全细胞构造和足以使用吸移管溶液进行细胞透析的时间后(＞5分钟)，将标准电压方案施加到细胞上以便引起膜电流。如下实施电压方案。使膜从-80mV-+40mV的保持电压去极化1000ms。此后使下降的电压变化(ramp)(速率0.5mV msec-1)返回到保持电压。将该电压方案在整个实验过程中连续施加到细胞上，每隔4秒一次(0.25Hz)。测定在电压变化(ramp)过程中-40mV左右引起的峰电流的振幅。一旦使用外部溶液获得了稳定引起的电流反应，就用蠕动泵施加载体(0.5％在标准外部溶液中的DMSO)10-20分钟。只要在载体对照条件下引起的电流反应振幅存在最小的改变，那么就施加0.3、1、3、10μM测试化合物10分钟。10分钟期限包括使供给溶液通过泵从溶液贮器经管到达记录室的时间。细胞接触化合物溶液的时间在室内的药物浓度充分达到尝试浓度后在5分钟以上。随后是10-20分钟的洗涤期限以便评价可逆性。最终使细胞接触高剂量的多非利特(5μM)，即一种特异性Ikr阻滞剂，以便评价不灵敏的内生电流。
所有试验均在室温(23±1℃)下进行。在计算机上联机记录引起的膜电流，在500-1KHz处过滤(Bessel-3dB)并且使用膜片钳放大器和具体数据分析软件在1-2KHz取样。在计算机上脱机测定在-40mV左右出现的峰电流振幅。
在载体对照条件下和有药物存在下计算10个振幅值的算术平均值。所用下列公式根据标准化电流值获得每次实验的IN的下降百分比：IN＝(1-ID/IC)×100，其中ID为在有药物存在下的平均电流值并且IC为在对照条件下的平均电流值。对每一药物浓度或时间-配对的对照组进行单独的实验并且将每次实验的算术平均值定义为研究结果。
药物间相互作用试验
该方法主要包括测定在每一化合物3μM下对由荧光探针形成产物的抑制百分比。
更具体地说，如下进行本试验。将化合物与重组CYPs、100mM磷酸钾缓冲液和作为底物的荧光探针一起预温育5分钟。通过添加由0.5mMNADP(对2D6 0.03mM预计)、10mM MgCl2、6.2mM DL-异柠檬酸和0.5U/ml异柠檬酸脱氢酶(ICD)组成的温热NADPH产生系统启动反应。将试验平板在37℃下温育(在30℃下对1A2和3A4预计)并且在20-30分钟内每隔数分钟取一次荧光读数。
如下进行数据计算：
1.在线性区域内计算斜率(时间与荧光单位相比)
2.根据等式计算化合物的抑制百分比
{(vo-vi)/vo}×100＝抑制％
其中
vo＝对照反应速率(无抑制剂)
vi＝在有化合物存在下的反应速率
表1.药物间相互作用试验条件
  1A2   2C9   2C19   2D6   3A4
底物底物(μM)酶(pmol)EX./Em(λ)   亮蓝(Aurora)1050408/465   MFC(Gentest)3050408/535   亮蓝(Aurora)105408/465   AMMC(Gentest)150400/465   亮红(Aurora)25530/595
人肝微体(HLM)中的半衰期
在37℃下和96-深孔平板上将测试化合物(1μM)与3.3mM MgCl2和0.78mg/mL HLM(HL101)一起在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中温育。将该反应混合物分成两组，非-P450和P450组。仅将NADPH加入到P450组的反应混合物中。在0、10、30和60分钟时间点收集P450组样品的等分部分，其中0分钟时间点表示将NADPH加入到P450组的反应混合物时的时间。在-10和65分钟时间点收集非-P450组样品的等分部分。使用含有内标的乙腈溶液提取收集的等分部分。将沉淀的蛋白质在离心机中沉降旋转(2000rpm，15分钟)。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。
通过绘制化合物/内标的峰面积比的自然对数与时间的关系图获得半衰期值。通过所有点的最适线的斜率产生代谢率(k)。使用下列等式将其转化成半衰期值：
半衰期＝1n 2/k
通式(I)化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成和碱式盐。
合适的酸加成的盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、naphthylate、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱式盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、olamine、钾、钠、氨丁三醇和锌的盐。
就有关合适的盐的综述而言，参见Stahl和Wermuth的“Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
如果合适，易于通过将通式(I)的化合物与所需酸或碱的溶液一起混合制备通式(I)化合物的药物上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀并且通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。盐的离子化程度可以从完全离子化到几乎非离子化之间改变。
本发明的化合物以未溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语‘溶剂化物’用于描述包括本发明化合物和一种或多种药物上可接受的溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。当所述的溶剂为水时，使用术语‘水合物’。
本发明范围内包括复合物，诸如笼形物、药物-宿主包合络合物，其中与上述溶剂合物相反，药物与宿主以化学计算或非化学计算量存在。还包括含有两种或多种可以为化学计算或非化学计算量的有机和/或无机成分的药物复合物。所得复合物可以离子化、部分离子化或非离子化。就治疗复合物的综述而言，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文所有涉及通式(I)的化合物包括涉及的其盐、溶剂合物和复合物及其盐的溶剂化物和复合物。
本发明的化合物包括上文定义的通式(I)的化合物、如下文定义的其多晶型物、前药和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的通式(I)的化合物。
正如所述的，本发明包括如上文定义的通式(I)化合物的所有多晶形型物。
本发明范围内还包括通式(I)化合物的所谓‘前药’。因此，在给药入体内或身体上时，例如，几乎没有或无药理活性的通式(I)化合物的某些衍生物自身可以通过水解裂解被转化成具有所需活性的通式(I)的化合物。这类衍生物称作‘前药’。有关前体药物的应用的额外信息可以在‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS SymposiumSeries(T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in DrugDesign’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，AmericanPharmaceutical Assoiation)中找到。
例如，可以通过使用本领域技术人员公知的某些部分将通式(I)的化合物取代为例如在H Bundgaard的″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)中所述的‘前-部分’产生本发明的前药。
本发明前药的某些实例包括：
(i)其中通式(I)的化合物含有羧酸官能基(-COOH)，其酯，例如用(C1-C8)烷基取代氢；
(ii)其中通式(I)的化合物含有醇官能基(-OH)，其醚，例如用(C1-C6)烷酰氧基甲基取代氢；和
(iii)其中通式(I)的化合物含有伯或仲氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)，其酰胺，例如，用(C1-C10)烷酰基取代一个或两个氢。
上述实例和其它前药类型实例的取代基团的其它实例可以在上述参考文献中找到。
最后，通式(I)的某些化合物自身可用作通式(I)的其它化合物的前药。
含有一个或多个不对称碳原子的通式(I)化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。如果通式(I)的化合物含有链烯基或亚链烯基，那么可能存在几何顺式/反式(或Z/E)异构体。例如，如果化合物含有酮基或肟基或芳族部分，那么可以出现互变异构(‘互变异构现象’)。由此单一化合物可以表现出一种以上类型的异构现象。
本发明范围内包括通式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括表现出一种以上类型异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括抗衡离子为光学活性的酸加成的盐或碱式盐，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸或外消旋物，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如色谱法和分级结晶分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离各对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物，例如醇反应，或在通式(I)的化合物含有酸性或碱性部分的情况中，与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯乙胺反应。可以通过色谱法和/或分级结晶分离所得非对映异构体混合物并且通过本领域技术人员众所周知的方式将非对映异构体之一或两者转化成相应的纯对映体。
可以使用色谱法，一般为HPLC在不对称树脂上获得对映体富集形式的本发明手性化合物(及其手性前体)，所述的不对称树脂带有由烃，一般为庚烷或己烷组成的流动相，它含有0-50％的异丙醇，一般为2-20％，和0-5％的烷基胺，一般为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液而得到富集的混合物。
可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离立体异构体聚集物-例如，参见E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
本发明包括通式(I)的所有药物上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子量或质量数不同于实际上通常测定的原子量或原子数的原子取代。
适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，诸如2H和3H；碳，诸如11C、13C和14C；氯，诸如36Cl；氟，诸如18F；碘，诸如123I和125I；氮，诸如13N和15N；氧，诸如15O、17O和18O；磷，诸如32P；和硫，诸如35S。
通式(I)的某些同位素标记的化合物，例如那些掺入了放射性同位素的化合物用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C鉴于其易于掺入和便利的检测方式而特别用于该目的。
用重同位素，诸如氚，即2H取代因更高的代谢稳定性而可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加或所需剂量降低，且由此在某些情况中优选。
使用正电子发射同位素，诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于检验底物受体占据的正电子发射局部图像(PET)研究。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与使用合适的同位素标记的试剂取代上述使用的未标记的试剂的伴随的实施例和制备中所述类似的方法制备通式(I)的同位素标记的化合物。
本发明药物上可接受的溶剂化物包括那些结晶溶剂可以被同位素取代的化合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
可以将用于药物应用的本发明化合物作为晶体或非晶型产物给药。可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥这类方法获得它们，例如为固体填料、粉末或薄膜、微波或射频干燥可以用于该目的。
可以将它们单独或与一种或多种本发明的其它化合物或与一种或多种其它药物组合(作为其任意的组合)给药。一般来说，将它们作为混合了一种或多种药物上可接受的赋形剂的制剂给药。本文所用的术语“赋形剂”用于描述任意非本发明化合物的组分。对赋形剂的选择可以根据诸如特定给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的作用以及剂型性质这类因素的不同而扩展至较宽的程度。
可以将本发明的化合物与一种或多种其它药物活性剂组合的方式分别、同时或依次给药。合适的活性剂，特别是用于治疗疼痛的活性剂包括：
(i)麻醉性镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛；
(ii)非类固醇抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸及其药物上可接受的盐；
(iii)巴比妥酸盐镇静药，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、butabital、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal、硫喷妥钠及其药物上可接受的盐；
(iv)具有镇静作用的苯二氮杂类，例如氯氮、氯卓酸钾、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑及其药物上可接受的盐；
(v)具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、美吡拉敏、异丙嗪、氯苯那敏、氯环力嗪及其药物上可接受的盐；
(vi)混合镇静药，诸如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮、氯醛比林及其药物上可接受的盐；
(vii)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫、奥芬那君(orphrenadine)及其药物上可接受的盐；
(viii)α-2-δ配体，例如加巴喷丁和普加巴林；
(ix)α-肾上腺素能活性化合物，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(x)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林(amytriptiline)和去甲替林(nortriptiline)；
(xi)抗惊厥药，例如卡马西平和丙戊酸盐；
(xii)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林；
(xiii)混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如米那普仑、文拉法辛和度洛西汀；
(xiv)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀；
(xv)速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2和NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]萘啶(naphthridine)-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、拉奈匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；
(xvi)毒蕈碱拮抗剂，例如奥西布宁(oxybutin)、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium chloride)和达非那新；
(xvii)COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔；
(xviii)非选择性COX抑制剂(优选具有GI保护作用)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；
(xix)coal-tar止痛药，特别是对乙酰氨基酚；
(xx)精神安定药，诸如氟哌利多；
(xxi)类香草素(vanilloid)受体激动剂，例如仙人掌毒素(resinferatoxin)；
(xxii)肾上腺素能化合物，诸如普萘洛尔；
(xxiii)局部麻醉药，诸如关西律；
(xxiv)皮质类固醇，诸如地塞米松；
(xxv)5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；
(xxvi)胆碱能(烟碱性)止痛药；和
(xxvii)混合止痛药，诸如Tramadol。
(xxviii)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)及其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉醌和顺式4-(膦酰基甲基)-2-吡啶甲酸及其药物上可接受的盐；
(xxix)PDEV抑制剂，诸如西地那非、伐地那非或taladafil。
因此，本发明进一步提供了包括本发明化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物和选自上述(i)-(xxix)组的化合物或化合物类的的组合。还提供了包括这类组合与药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物，它们特别用于治疗涉及EP4拮抗剂所针对的疾病。
适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言显而易见。例如，可以在‘Remington’s PharmaceuticalSciences’，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到这类组合物及其制备方法。
口服给药
可以通过口服给予本发明的化合物。口服给药可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可以使用颊或舌下给药，通过这种途经，化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括：固体制剂，诸如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多-和纳米-颗粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜粘着剂)、阴道栓剂、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以作为软或硬胶囊中的填充物并且一般包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可以通过例如从小药囊中再溶解固体制备液体制剂。
本发明的化合物还可以用于速溶、快速崩解剂型，诸如那些Liang和Chen描述在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的剂型。
就片剂剂型而言，随剂量的不同，药物可以占剂型的1wt％-80wt％，更一般占剂型的5wt％-60wt％。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般来说，崩解剂占剂型的1wt％-25wt％，优选5wt％-20wt％。
粘合剂一般用于将粘合性传递给片剂。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、脱水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二碱式磷酸钙。
片剂还可以任选地包括：表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80；和助流剂，诸如二氧化硅和滑石粉。如果存在，那么表面活性剂可以占片剂的0.2wt％-5wt％且助流剂可以占片剂的0.2wt％-1wt％。
片剂一般还可以含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25wt％-10wt％，优选0.5wt％-3wt％。
其它可能的组分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
典型的片剂含有约达80％的药物，约10wt％-约90wt％粘合剂，约0wt％-约85wt％稀释剂，约2wt％-约10wt％崩解剂和约0.25wt％-约10wt％润滑剂。
可以通过直接压制或通过滚筒压制将片剂掺合物压制成片剂。或者，可以对片剂掺合物或掺合物的部分进行湿法制粒、干法制粒或熔化制粒、熔化冷凝或在压片前挤压。最终制剂可以包括一层或多层并且可以对其进行包衣或不包衣；甚至可以将其包囊。
片剂的配制在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，由H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。
可以将口服给药用固体制剂配制成即刻和/或改进的控释制剂。改进释放制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向和按程序释放制剂。
用于本发明目的的合适的改进释放制剂描述在美国专利US6,106,864中。其它合适的释放技术，诸如高能分散和渗透和包衣颗粒的详细描述可以在Verma等的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。口香糖在实现控释中的应用描述在WO00/35298中。
非肠道给药
还可以将本发明的化合物直接给药入血流，给药入肌肉或给药入内脏。合适的非肠道给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于非肠道给药的合适的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
非肠道制剂一般为可以含有赋形剂的水溶液，所述的赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH为3-9)，但就某些应用而言，更适合于将它们配制成无菌非水溶液或配制成粉状干燥形式以便与合适的载体、诸如无菌无热原水结合使用。
在无菌条件下，例如通过冻干制备非肠道制剂易于使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术完成。
可以通过使用合适的配制技术、诸如掺入增溶剂增加用于非肠道溶液制备中使用的通式(I)化合物的溶解度。用于无针头注射给药的制剂包括粉状形式的本发明化合物与合适的载体、诸如无菌无热原水。
可以将非肠道给药用制剂配制成即刻和/或改进的控释制剂。改进释放制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向和按程序释放制剂。因此，可以将本发明的化合物配制成固体、半固体或触变性液体，以便作为植入的提供活性化合物改进释放的贮库给药。这类制剂的实例包括药物涂敷的支架和PGLA微球。
局部给药
还可以将本发明的化合物通过局部给药至皮肤或粘膜，即通过皮肤或透皮方式。用于该目的的局部制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂-例如，参见Finnin和Morgan的J PharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子透入、超声透入、超声促渗和显微针或无针头(例如PowderjectTM，BiojectTM等)注射进行递送。
可以将局部给药用制剂配制成即刻和/或改进的控释制剂。改进释放制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向和按程序释放制剂。
吸入/鼻内给药
还可以通过鼻内或通过吸入，一般以干粉形式(单独，作为混合物，例如在含有乳糖的干燥掺合物的形式，或作为混合的成分颗粒，例如与磷脂类，诸如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入装置或作为喷雾剂给予本发明的化合物，所述的喷雾剂来自加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选使用电流体动力学的喷雾器产生细雾)或喷洒器，其中使用或不使用合适的抛射剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内应用而言，该粉末可以包括生物粘合剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、喷雾器或喷洒器含有本发明化合物的溶液或混悬液，该溶液或混悬液中包括：例如，乙醇、含水乙醇或合适的用于分散、增溶活性成分或延长活性成分释放的备选试剂；作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂，诸如三油酸脱水山梨糖醇、油酸或寡乳酸。
在用于干粉或混悬液制剂前，将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的大小(一般低于5微米)。可以通过任意适当的研碎法，诸如螺旋气流粉碎、流化床气流分散、用于形成纳米粒的超临界流体加工、高压匀化或喷雾干燥达到这一目的。
可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩包和药筒，它们含有本发明化合物、诸如乳糖或淀粉这类合适的粉末基质和诸如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁这类性能调节剂的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学产生细雾的喷洒器的合适的溶液制剂每次驱动可以含有1μg-20mg的本发明化合物并且驱动体积可以在1μl-100μl之间改变。典型制剂可以包括通式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以替代丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的矫味剂，诸如薄荷醇和左薄荷脑或增甜剂，诸如糖精或糖精钠加入到本发明的那些用于吸入/鼻内给药的制剂中。
可以将吸入/鼻内给药用制剂配制成例如使用聚(DL-乳酸-共乙醇酸(PGLA)的即刻和/或改进的控释制剂。改进释放制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向和按程序释放制剂。
就干粉吸入装置和气溶胶而言，通过递送计量量的阀门测定剂量单位。将本发明的单位一般设置为给予计量剂量或“每一喷”给予含有1μg-10mg的通式(I)化合物。总每日剂量一般在1μg-10mg范围，可以将其在单剂量中给予，或更通常的是在全天分剂量给予。
直肠/阴道内给药
可以通过直肠或阴道，例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式给予本发明的化合物。可可脂是传统的栓剂基质，不过，如果合适，可以使用各种备选物。
可以将直肠/阴道给药用制剂配制成即刻和/或改进的控释制剂。改进释放制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向和按程序释放制剂。
眼/耳给药
可以将本发明的化合物直接对眼或耳给药，一般以在等渗、pH-调节的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴剂形式。适合于眼或耳给药的其它制剂包括软膏剂、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵状物、胶原蛋白)和不能生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，诸如niosomes或脂质体。可以与诸如苯扎氯铵这类防腐剂一起掺入聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸；纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素；或杂多糖聚合物，例如琼脂糖树胶。还可以通过离子透入法递送这类制剂。
可以将眼/耳给药用制剂配制成即刻和/或改进的控释制剂。改进释放制剂包括延缓、持续、脉冲、受控、靶向和按程序释放制剂。
其它技术
可以将本发明的化合物与可溶性大分子实体合并，诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，以便改善其溶解度、溶出率、味道掩蔽、生物利用度和/或用于任意上述给药方式的稳定性。
例如，发现药物-环糊精包合物一般用于大部分剂型和给药途径。可以使用包合物和非包合复合物。作为与药物复合的备选，可以将环糊精用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可以在国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
组成部分的试剂盒
因为例如为了治疗特定疾病或状况的目的而需要给予活性化合物的组合，所以在本发明范围内，可以便利地将两种或多种药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物合并在适合于共同给予这些组合物的试剂盒形式中。
因此，本发明的试剂盒包括两种或多种药物组合物，其中至少一种含有通式(I)的化合物，并且包括单独保存所述组合物的用具，诸如容器、分开的小瓶或分开的箔袋。这类试剂盒的实例为用于片剂、胶囊等的包装的常见的泡罩包。
本发明的试剂盒涂布适合于给予不同剂型，例如口服和非肠道，用于在不同剂量间隔给予单独的组合物，或用于将单独的组合彼此增加剂量。为了有助于依从性，试剂盒一般包括给药用说明书并且可以配有所谓的记忆辅助器。
剂量
就对人体患者给药而言，本发明化合物的总每日剂量一般在0.1mg-3000mg，优选1mg-500mg，这当然取决于给药方式。例如，口服给药可能需要的总每日剂量在0.1mg-3000mg，优选1mg-500mg，而静脉内剂量仅需要0.1mg-1000mg，优选0.1mg-300mg。可以分单剂量或分次剂量给予总每日剂量。
这些剂量基于具有约65kg-70kg体重的人体受试者平均值。临床医师能够确定体重超出这一范围的受试者的剂量，诸如婴儿和中老年者。
为避免疑问，本文涉及的“治疗”包括治愈性治疗、治标性治疗和预防性治疗。
实施例
在下面的非限制性实施例中解释本发明，其中，除非另有说明：所有的操作均在室温或环境温度下进行，即在18-25℃；使用旋转蒸发器在减压与上至60℃的浴温下蒸发溶剂；通过薄层色谱法监测反应(TLC)；给出的熔点(mp)未校准；通过下列技术中的至少一种确定所有分离的化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60 F254预涂敷的TLC板或Merck NH2凝胶(胺涂敷的硅胶)F254s预涂敷的TLC板)、质谱、核磁共振谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)或微量分析。得到的产率仅用于解释目的。使用用甲醇预处理的SCX柱(Varian BondElute)进行使用阳离子交换柱的操作。使用Merck硅胶60(63-200μm)、Wako硅胶300HG(40-60μm)、Fuji Silysia NH凝胶(胺涂敷的硅胶)(30-50μm)、Biotage KP-SIL(32-63μm)或Biotage AMINOSILICA(胺涂敷的硅胶)(40-75μm)进行快速柱色谱法。使用Merck硅胶60 F254预涂敷的TLC板(0.5或1.0mm厚)进行制备型TLC。在Integrity(Wasters)质谱仪上获得低分辨率质谱数据(EI)。在ZMD(Micromass)质谱仪上获得低分辨率质谱数据(ESI)。除非另有说明，使用氘代氯仿(99.8％ D)或二甲亚砜(99.9％ D)作为溶剂，在270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)、300MHz(JEOLJNM-LA300分光计)或600MHz(Bruker AVANCE 600分光计)测定NMR数据，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万中的份数(ppm)；常用的缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰等。通过Shimazu红外份光谱仪(IR-470)测定IR光谱。化学符号具有其常用的含义；bp(沸点)，mp(熔点L(升)，mL(毫升)，g(克，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq.(当量)，quant.(定量产率)。
实施例1
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200491
步骤1.5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
将2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯(100mg，0.38mmol)、2-氯苯酚(43μL，0.42mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时并且在50℃下搅拌4小时。加入水(5mL)并且用乙醚(15mL×2)提取该混合物。用盐水(15mL)洗涤合并的有机提取物并且干燥(硫酸钠)。在除去溶剂后，通过pTLC纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脱而得到103mg(87％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.04-8.03(1H，m)，7.91-7.87(1H，m)，7.59-7.55(1H，m)，7.42-7.39(1H，m)，7.24-7.18(1H，m)，7.02-6.90(2H，m)，5.53(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
向5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1，103mg，0.33mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠(1mL)并且将该混合物在室温下搅拌16小时。在除去溶剂后，用水(5mL)稀释残余物并且用2N盐酸酸化该溶液。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并且在真空中干燥而得到85mg(86％)标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.92(1H，br.s)，7.33(2H，br.s)，7.48-7.45(1H，m)，7.35-7.28(1H，m)，7.15-7.12(1H，m)，7.02-6.96(1H，m)，5.52(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 295(M-H)-。
步骤3.[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00g，50.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.45g，52.5mmol)、三乙胺(7.66mL，55.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(500mL)稀释该混合物并且用1M盐酸(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并且在减压下浓缩。用冷己烷洗涤残余物而得到14.73g(98％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s)
步骤4.4-{(1S)-1-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
将[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤3，14.73g，49.1mmol)、1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(2.03g，4.91mmol)、乙酸钯(II)(1.10g，4.91mmol)、三乙胺(20.5mL，147mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(120mL)和甲醇(180mL)的混合物在80℃下和一氧化碳气氛中搅拌16小时。在冷却至室温后，用乙醚(800mL)稀释该混合物并且用水(500mL×3)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并且蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱而得到12.83g(94％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s)，1.46-1.42(12H，m)
步骤5.4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下用三氟乙酸(100mL)和二氯甲烷(100mL)将4-{(1S)-1-[(叔-丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤4，12.83g，45.9mmol)处理16小时。在除去溶剂后，用10％氯化氢在甲醇中的溶液(100mL)稀释残余物。在减压下浓缩该混合物并且用乙酸乙酯洗涤残余物而得到9.40g(95％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)
步骤6.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2，85mg，0.28mmol)、4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(步骤5，73mg，0.34mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(107mg，0.56mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(76mg，0.56mmol)和三乙胺(117μL，0.84mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌19小时。加入水(5mL)并且分离有机相。用乙酸乙酯(10mL×2)提取水相并且干燥合并的有机提取物(硫酸钠)。在除去溶剂后，通过pTLC纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱而得到105mg(82％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.87(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50-7.31(5H，m)，7.24-7.18(1H，m)，6.97-6.87(3H，m).5.36-5.25(1H，m)，5.06(2H，dd，J＝19.6，11.2Hz)，3.91(3H，s)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤7.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
向4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤6，407mg，1.02mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2ml)。在室温下将该反应混合物搅拌3小时且然后蒸发。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与2N盐酸(100mL)之间分配。分离有机相并且用乙酸乙酯(100mL)提取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)并且浓缩。使固体从乙酸乙酯中重结晶而得到248mg(64％)标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.07(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.67-7.59(3H，m)，7.48-7.42(3H，m)，7.29-7.23(1H，m)，7.03-6.94(2H，m)，5.23(1H，s)，5.17-5.06(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例2
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和3-氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz)，7.00-6.85(3H，m)，5.44(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤由5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.89(1H，m)，7.70-7.62(2H，m)，7.36-7.30(1H，m)，7.08-6.74(3H，m)，5.44(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 295(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.90(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.45-7.44(2H，m)，7.33-7.30(2H，m)，7.22-7.16(1H，m).6.99-6.96(1H，m)，6.85-6.84(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，6.66-6.63(1H，m)，5.34-5.23(1H，m)，5.02(2H，s)，3.92(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05-9.02(1H，m)，7.82-7.85(2H，m)，7.61-7.55(3H，m)，7.42-7.39(2H，m)，7.30-7.24(1H，m)，7.01-6.94(2H，m)，6.83-6.79(1H，m)，5.17(2H，s)，5.15-5.05(1H，m)，1.42(3H，d，J＝7.3Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例3
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200541
步骤1.5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和4-氯苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.28-7.22(2H，m)，6.94-6.88(2H，m)，5.43(2H，s)，3.91(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89-7.88(1H，m)，7.69-7.61(2H，m)，7.38-7.32(2H，m)，7.03-6.97(2H，m)，5.42(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 295(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.91-7.88(2H，m)，7.62(1H，br.s)，7.44(2H，br.s)，7.37-7.19(4H，m)，6.82-6.74(2H，m)，6.67-6.39(1H，m)，5.34-5.23(1H，m)，5.00(2H，s)，3.92(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07-9.04(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.60-7.54(3H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，6.87-6.84(2H，m)，5.17-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例4
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200561
步骤1.5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和4-氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.02-6.89(4H，m)，5.42(2H，s)，3.91(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.89(1H，m)，7.71-7.63(2H，m)，7.17-7.10(2H，m)，7.01-6.96(2H，m)，5.40(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 279(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.91-7.88(2H，m)，7.63(1H，br.s)，7.47-7.40(2H，m)，7.32-7.29(2H，m)，6.99-6.92(2H，m)，6.81-6.75(3H，m)，5.33-5.23(1H，m)，4.98(2H，s)，3.92(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07-9.04(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.10-7.03(2H，m)，6.88-6.82(2H，m)，5.13-5.05(3H，m)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例5
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200571
步骤1.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和3-氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.28-7.19(1H，m)，6.78-6.65(3H，m)，5.45(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.89(1H，m)，7.71-7.63(2H，m)，7.38-7.29(1H，m)，6.89-6.75(3H，m)，5.44(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.90(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.33-7.18(3H，m)，6.75-6.54(4H，m)，5.31-5.26(1H，m)，5.03(2H，s)，3.91(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08-9.05(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.61-7.55(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.31-7.23(1H，m)，6.79-6.67(3H，m)，5.20-5.06(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例6
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200591
步骤1.5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和2-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80-7.77(1H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.15-6.89(4H，m)，5.52(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤由5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.90(1H，m)，7.74-7.66(2H，m)，7.28-7.09(3H，m)，7.01-6.93(1H，m)，5.49(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，br.s)，7.42(2H，br.s)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-6.89(5H，m)，5.35-5.24(1H，m)，5.15-5.05(2H，m)，3.91(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11-9.08(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.64-7.57(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.25-7.17(1H，m)，7.11-7.03(2H，m)，6.98-6.90(1H，m)，5.21-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例7
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和2，3-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝2.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.02-6.92(1H，m)，6.84-6.75(2H，m)，5.53(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.91(1H，m)，7.74-7.65(2H，m)，7.19-7.10(1H，m)，7.06-6.97(2H，m)，5.53(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 297(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.94-7.91(2H，m)，7.59(1H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.39-7.35(2H，m)，7.00-6.64(4H，m)，5.35-5.24(1H，m)，5.18-5.08(2H，m)，3.91(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.07(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.63(3H，br.s)，7.47-7.44(2H，m)，7.09-6.90(3H，m)，5.30-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例8
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和2，4-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.78-7.75(1H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.01-6.73(3H，m)，5.48(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.90(1H，m)，7.74-7.65(2H，m)，7.36-7.27(1H，m)，7.24-7.15(1H，m)，7.06-6.97(1H，m)，5.47(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 297(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.94-7.91(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.42(2H，br.s)，7.39-7.36(2H，m)，6.93-6.73(4H，m)，5.35-5.25(1H，m)，5.07(2H，s)，3.91(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.07(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.59(3H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.30-7.21(1H，m)，7.12-7.03(1H，m)，6.98-6.90(1H，m)，5.26-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例9
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200631
步骤1.5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和2，5-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.10-7.01(1H，m)，6.80-6.73(1H，m)，6.65-6.57(1H，m)，5.50(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89-7.88(1H，m)，7.71-7.62(2H，m)，7.31-7.23(1H，m)，7.15-7.09(1H，m)，6.82-6.75(1H，m)，5.48(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.95-7.92(2H，m)，7.59(1H，br.s)，7.48-7.42(2H，m)，7.39-7.36(2H，m)，7.05-6.96(1H，m)，6.72-6.58(3H，m)，5.36-5.25(1H，m)，5.14-5.04(2H，m)，3.91(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11-9.09(1H，m)，7.84-7.81(2H，m)，7.60(3H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.09-7.01(1H，m)，6.80-6.72(1H，m)，5.23(2H，s)，5.15-5.05(1H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例10
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.甲基5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和2，6-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝2.3Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.03-6.84(3H，m)，5.55(2H，s)，3.90(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.87(1H，m)，7.77-7.69(2H，m)，7.16-7.12(3H，m)，5.53(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03-8.00(2H，m)，7.65-7.64(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.34-7.21(4H，m)，7.03-6.85(2H，m)，5.42-5.18(3H，m)，3.91(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06-9.04(1H，m)，7.89-7.86(2H，m)，7.69-7.59(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.13-7.09(3H，m)，5.33-5.23(2H，m)，5.15-5.05(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例11
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200661
步骤1.5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和3，4-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.13-7.02(1H，m)，6.85-6.77(1H，m)，6.71-6.65(1H，m)，5.41(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.87(1H，m)，7.69-7.61(2H，m)，7.40-7.30(1H，m)，7.16-7.08(1H，m)，6.82-6.77(1H，m)，5.59(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.90(2H，m)，7.59(1H，br.s)，7.45-7.44(2H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.09-6.99(1H，m)，6.68-6.60(1H，m)，6.58-6.50(2H，m)，5.34-5.24(1H，m)，5.04-4.95(2H，m)，3.92(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08-9.05(1H，m)，7.87-7.82(2H，m)，7.57(3H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.35-7.23(1H，m)，6.98-6.90(1H，m)，6.68-6.64(1H，m)，5.16-5.06(3H，m)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例12
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和3，5-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.04-8.03(1H，m)，7.66-7.63(1H，m)，7.56-7.52(1H，m)，6.59-6.40(3H，m)，5.43(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69-7.60(2H，m)，6.84-6.74(3H，m)，5.42(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.96-7.93(2H，m)，7.57(1H，br.s)，7.45-7.44(2H，m)，7.37-7.34(2H，m)，6.49-6.33(4H，m)，5.35-5.24(1H，m)，5.04(2H，s)，3.92(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09-9.06(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.58(3H，br.s)，7.49-7.46(2H，m)，6.80-6.71(1H，m)，6.64-6.57(2H，m)，5.22-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例13
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200691
步骤1.5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和4-甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.10-7.07(2H，m)，6.89-6.85(2H，m)，5.43(2H，s)，3.91(3H，s)，2.29(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(1H，m)，7.65-7.59(2H，m)，7.09-7.06(2H，m)，6.85-6.82(2H，m)，5.37(2H，s)，2.21(3H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.89-7.86(2H，m)，7.68(1H，br.s)，7.45-7.39(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.10-7.07(2H，m)，7.01-6.99(1H，m)，6.78-6.75(2H，m)，5.33-5.22(1H，m)，5.02-4.93(2H，m)，3.91(3H，s)，2.31(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07-9.04(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.60-7.53(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.05-7.02(2H，m)，6.74-6.71(2H，m)，5.15-5.03(3H，m)，2.22(3H，s)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-。
实施例14
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200701
步骤1.5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-5-羟基吡啶(34mg，0.30mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，12mg，0.30mmol)并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入在二甲基甲酰胺中的2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(100mg，0.4mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。用水使该混合物猝灭并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物而得到47mg(53％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.10-7.00(1H，m)，5.51(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物。将该标题化合物不经进一步纯化用于下一步：
MS(ESI)m/z 280(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.18-8.10(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.43(3H，m)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dt，J＝10.0，2.4Hz)，6.49-6.42(1H，m)，5.37-5.22(1H，m)，5.16(2H，s)，3.92(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 443(M+H)+。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23-8.09(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60-7.50(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.28(1H，m)，5.25(2H，s)，5.10(1H，dq，J＝8.1，6.9Hz)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例15
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200721
步骤1.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯和3-氯-5-羟基吡啶制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝2.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.35-7.25(1H，m)，5.50(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 296(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.23-8.15(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57-7.54(1H，m)，7.48(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，t，J＝2.2Hz)，6.45-6.35(1H，m)，5.35-5.22(1H，m)，5.15(2H，s)，3.92(3H，s)，1.56(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 459(M+H)+。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23-8.15(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(3H，br.s)，7.50-7.40(3H，m)，5.34-5.20(2H，m)，5.19-5.00(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例16
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001410200731
步骤1.5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酸
将2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(200mg，0.80mmol)、环戊醇(379mg 4.4mmol)和叔丁醇钾(448mg，4.0mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。用2N盐酸酸化该混合物并且用乙酸乙酯提取该酸性含水混合物。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱而得到100mg(49％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，4.78(2H，s)，4.15-4.05(1H，m)，1.90-1.50(8H，m)
MS(ESI)m/z 253(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17-8.07(1H，m)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，5.45-5.30(1H，m)，4.50(1H，d，J＝11.7Hz)，4.44(1H，d，J＝11.7Hz)，3.98-3.87(4H，m)，1.80-1.40(11H，m)
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝7.7Hz)，7.93(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60-7.40(5H，m)，5.22-5.04(1H，m)，4.42(2H，s)，3.90-3.80(1H，br)，1.70-1.35(11H，m)
MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-。
实施例17
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001410200751
步骤1.5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酸
按照实施例1的步骤16中所述的操作步骤，由2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯和2-甲基丙-1-醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，4.82(2H，s)，3.36(2H，d，J＝6.4Hz)，2.05-1.88(1H，m)，0.96(6H，d，J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 241(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 404(M+H)+，402(M-H)-。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)，7.55-7.45(5H，m)，5.12(1H，dq，J＝8.1，7.0Hz)，4.49(1H，d，J＝13.0Hz)，4.44(1H，d，J＝13.0Hz)，3.09(2H，d，J＝6.2Hz)，1.80-1.65(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)0.82(6H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 390(M+H)+，388(M-H)-。
实施例18
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200761
步骤1.3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮
将5-氯-2-甲基烟酸甲酯1-氧化物的粗品(Organic letters，2001，3，209，2.29mmol)和三氟乙酸(453μL，3.21mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌2天并且在45℃下加热1小时。使该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。用盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并且蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱而得到225mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，5.34(2H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]烟酸
将3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(步骤1，110mg，0.65mmol)和4-氯苯酚(416mg，3.24mmol)的混合物在N2环境中加热至130℃，然后在130℃下将甲醇钠(28％甲醇溶液，250mg，1.30mmol)滴加到该混合物中。将该混合物在相同温度下加热4小时。冷却后，向该混合物中加入10％柠檬酸水溶液并且用乙酸乙酯提取该混合物。用硫酸钠干燥提取物并且蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物而得到113mg标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]烟酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-
步骤4.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，d，J＝7.5Hz)，8.72(1H，s)，8.08(1H，s)，7.85(2H，d，J＝7.9Hz)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.26(2H，d，J＝7.5Hz)，6.83(2H，d，J＝7.5Hz)，5.23(1H，d，J＝11.9Hz)，5.18(1H，d，J＝11.9Hz)，5.13-5.15(1H，m)，1.41(3H，d，J＝7.3Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例19
4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001410200781
步骤1.5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和3-羟基-N-甲基苯甲酰胺(WO 2003018566)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.43-7.29(3H，m)，7.12-7.08(1H，m)，5.49(2H，s)，3.91(3H，s)，3.01(3H，d，J＝4.9Hz)，未观察到NH峰；
MS(ESI)m/z 334(M+H)+。
步骤2.5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.41(1H，m)，7.89(1H，br.s)，7.70-7.63(2H，m)，7.42-7.33(3H，m)，7.12-7.09(1H，m)，5.45(2H，s)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)，未观察到COOH峰)；
MS(ESI)m/z 320(M+H)+，318(M-H)-。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40-8.39(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61-7.54(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.38(2H，m)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，6.97-6.94(1H，m)，5.21-5.04(3H，m)，3.81(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 481(M+H)+，479(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97-8.94(1H，m)，8.31-8.29(1H，m)，7.76-7.73(2H，m)，7.47-7.14(8H，m)，6.89-6.84(1H，m)，5.08-4.94(3H，m)，2.65(3H，d，J＝4.3Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 467(M+H)+，465(M-H)-。
实施例20
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]烟酸
按照实施例18的步骤2中所述的操作步骤，由3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(Organic letters，2001，3，209.)和3-氯苯酚制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤3中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤3中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，d，J＝8.9Hz)，8.73(1H，s)，8.09(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(1H，s)，6.85-6.75(1H，m)，5.29-5.22(2H，m)，5.20-5.00(1H，m)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例21
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.2-氯-5-氟烟酸甲酯
向2-氯-5-氟烟酸(5.2g，30mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入浓硫酸(0.5ml)并且将该反应混合物在回流下搅拌30小时。将该反应混合物冷却至0℃并且将0.5N氢氧化钠溶液加入到该混合物中。用乙醚提取整个体系。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并且浓缩而得到3.2g(25％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝3.0，7.6Hz)，3.98(3H，s)。
步骤2.5-氟-2-甲基烟酸甲酯
将2-氯-5-氟烟酸甲酯(步骤1，1.5g，7.91mmol)、四(三苯膦)钯(914mg，0.79mmol)、甲基硼酸(521mg，8.70mmol)和碳酸钾(3.28g，23.7mmol)在1，4-二烷(20ml)中的混合物在110℃下和氮气环境中加热20小时。将该反应混合物通过C盐垫过滤(Celite(商标)(硅藻土))并且浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(20/1-4/1)洗脱而得到936mg(64％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，3.94(3H，s)，2.81(3H，s)。
步骤3.5-氟-2-甲基烟酸甲酯1-氧化物
向冷却的(0℃)5-氟-2-甲基烟酸甲酯(步骤2，936mg，5.53mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入3-氯苯羰基过氧酸(3-chlorobenzene carboperoxoic acid)(2.38g，13.8mmol)并且将该反应混悬液在室温下搅拌过夜。通过添加饱和硫代硫酸钠溶液使反应猝灭并且加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷提取整个混合物。用硫酸钠干燥有机相并且浓缩而得到1.12g(定量)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.03(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.3，7.7Hz)，3.96(3H，s)，2.73(3H，s)。
步骤4.3-氟呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮
按照实施例18的步骤2中所述的操作步骤，由5-氟-2-甲基烟酸甲酯1-氧化物(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.80-8.74(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.6，6.6Hz)，5.35(2H，s)。
步骤5.2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟烟酸
按照实施例18的步骤2中所述的操作步骤由3-氟呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(步骤4)和4-氯苯酚制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 282(M+H)+，280(M-H)-。
步骤6.4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟烟酸(步骤5)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝3.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.8，8.2Hz)，7.35-7.20(5H，m)，6.83(2H，d，J＝9.1Hz)，5.36-5.23(1H，m)，5.17(1H，d，J＝10.1Hz)，5.12(1H，d，J＝10.1Hz)，3.93(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤7.4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤6)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.9，8.1Hz)，7.38-7.20(5H，m)，6.86(2H，d，J＝8.9Hz)，5.36-5.25(1H，m)，5.22-5.10(2H，m)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例22
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200831
步骤1.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
在室温下向氢化钠(60％在矿物油中的分散液，46mg，1.1mmol)在四氢呋喃(4ml)中的混悬液中加入在四氢呋喃(5ml)中的5-氯-N-甲基吡啶-2-胺(128mg，1.14mmol)并且搅拌30分钟。在室温下向该混合物中加入在四氢呋喃(5ml)中的2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(250mg，0.95mmol)并且在80℃下搅拌8小时。在冷却至室温后，向该混合物中加入水并且用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机层并且蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱而得到102mg(33％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.42-7.33(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，5.07(2H，s)，3.91(3H，s)，3.11(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.97(1H，m)，7.93-7.89(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4，8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，6.51(1H，d，J＝9.2Hz)，4.98-4.89(2H，br.s)，3.29(3H，s)。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸(步骤2)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，6.48(1H，d，J＝9.1Hz)，5.42-5.27(1H，m)，4.82(1H，d，J＝16.3Hz)，4.69(1H，d，J＝16.3Hz)，3.92(3H，s)，3.20(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝7.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54-7.44(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，7.31-7.25(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝9.1Hz)，5.43-5.30(1H，m)，4.84(1H，d，J＝16.5Hz)，4.71(1H，d，J＝16.5Hz)，3.21(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例23
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200851
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
在0℃下向叔丁醇钾(533mg，4.75mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入在四氢呋喃(2.5ml)中的环己基甲醇(594mg，5.20mmol)、在四氢呋喃(2.5ml)中的2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(250mg，0.95mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下用2N盐酸溶液(pH约2)酸化所得溶液。用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机提取物并且浓缩，得到302mg 5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酸粗品。按照实施例1的步骤6的操作步骤将该羧酸转化成132mg(31％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.13-8.03(1H，m)，8.03(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，5.48-5.29(1H，m)，4.51(1H，d，J＝11.5Hz)，4.44(1H，d，J＝11.5Hz)，3.91(3H，s)，3.26-3.10(2H，m)，1.75-1.54(6H，m)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)，1.50-1.35(1H，m)，1.23-1.05(2H，m)，0.93-0.73(2H，m)。
步骤2.4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝7.4Hz)，8.09(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，8.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，5.48-5.33(1H，m)，4.53(1H，d，J＝11.5Hz)，4.46(1H，d，J＝11.5Hz)，3.29-3.12(2H，m)，1.74-1.58(6H，m)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)，1.53-1.33(1H，m)，1.26-1.08(2H，m)，0.93-0.78(2H，m)
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例24
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
按照实施例23的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯通过5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酸作为中间体制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.12-8.00(1H，m)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，5.46-5.33(1H，m)，4.53(2H，s)，3.91(3H，s)，3.10(1H，d，J＝8.6Hz)，3.03(1H，d，J＝8.6Hz)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)，0.84(9H，s)。
步骤2.4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.13-8.05(3H，m)，7.84(1H，d，J＝2.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，5.49-5.34(1H，m)，4.55(2H，s)，3.11(1H，d，J＝8.6Hz)，3.04(1H，d，J＝8.6Hz)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)，0.84(9H，s)；
MS(ESI)m/z 404(M+H)+，402(M-H)-。
实施例25
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200871
步骤1.5-氟-N-甲基吡啶-2-胺
在室温下向氢化钠(60％在矿物油中的分散液，117.8mg，4.91mmol)在四氢呋喃(25ml)中的混悬液中加入5-氟吡啶-2-胺(500mg，4.46mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液并且将该反应混合物在40℃下搅拌30分钟。然后在-40℃向该反应混合物中加入甲基碘(696.9mg，4.91mmol)并且使所得混合物在室温下和搅拌的同时放置过夜。通过添加水使反应猝灭并且用乙酸乙酯提取整个混合物。用硫酸钠干燥有机层并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱而得到129mg(23％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28-7.17(1H，m)，6.34(1H，dd，J＝3.5，9.1Hz)，2.90(3H，d，J＝5.1Hz)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
按照实施例22的步骤1中所述的操作步骤，由2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯和5-氟-N-甲基吡啶-2-胺(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝3.3Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)7.25-7.16(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，6.37(1H，dd，J＝3.3，9.2Hz)，5.05(2H，s)，3.90(3H，s)，3.11(3H，s)。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤2和6中所述的操作步骤，由5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤2)经过5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸作为中间体制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝7.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.19(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，6.48(1H，dd，J＝3.3，9.4Hz)，5.43-5.25(1H，m)，4.78(1H，d，J＝16.3Hz)，4.67(1H，d，J＝16.3Hz)，3.90(3H，s)，3.17(3H，s)，1.57(3H，d，J＝7.2Hz)。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，7.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，dd，J＝8.3Hz)，7.33-7.21(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.3，9.4Hz)，5.42-5.32(1H，m)，4.80(1H，d，J＝16.0Hz)，4.69(1H，d，J＝16.0Hz)，3.19(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.2Hz)
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
实施例26
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001410200891
步骤1.2，5-二氯烟酸乙酯
向2，5-二氯烟酸(30g，0.16mol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入乙醇(50ml)和浓硫酸(1ml)。将该反应混合物在130℃下和搅拌的同时加热3天。然后冷却该反应混合物并且将其倾入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯提取整个混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并且浓缩而得到34g(定量)的标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，4.44(2H，dd，J＝7.1，14.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2.5-氯-2-甲基烟酸乙酯
将2，5-二氯烟酸乙酯(步骤1，10g，0.045mol)、四(三苯膦)钯(5.2g，4.5mmol)、三甲基环氧硼烷(trimethylboroxine)(5.65g，0.045mmol)和碳酸钾(18.66g，0.16mmol)在1，4-二烷(含有10％水，100ml)中的混合物在氮气氛中回流7小时。将该反应混合物冷却至室温并且倾入水。用乙酸乙酯提取含水混合物。用硫酸钠干燥有机提取物并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(50/1-20/1)洗脱而得到3.41g(38％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.5Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，4.39(2H，dd，J＝7.1，14.2Hz)，2.81(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3.5-氯-2-甲基烟酸乙酯1-氧化物
按照实施例21的步骤3中所述的操作步骤，由5-氯-2-甲基烟酸乙酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，4.42(2H，dd，J＝7.1，14.2Hz)，2.75(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤4.5-氯-2-(羟甲基)烟酸乙酯
在室温下向5-氯-2-甲基烟酸乙酯1-氧化物(步骤3，4.1g，19mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入三氟甲烷乙酸酐(4ml)并且将该反应混合物搅拌3天。向该反应混合物中加入2N盐酸溶液(30ml)，同时搅拌。30分钟后，用二氯甲烷提取整个混合物。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(20/1-4/1)洗脱而得到840mg(20％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，5.06(2H，s)，4.42(2H，dd，J＝7.1，14.9Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤5.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸乙酯
向5-氯-2-(羟甲基)烟酸乙酯(步骤4，340mg，1.59mmol)、3-氟苯酚(325mg，2.90mmol)和三苯膦(761mg，2.9mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入40％二乙基偶氮二甲酸酯在甲苯(506mg，2.9mmol)中的溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水并且用乙酸乙酯提取整个混合物。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱而得到300mg(56％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，7.27-7.15(1H，m)，6.80-6.63(3H，m)，5.49(2H，s)，4.37(2H，dd，J＝7.1，14.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤6.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸乙酯(步骤5)制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 282(M+H)+，280(M-H)-。
步骤7.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸(步骤6)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.14(4H，m)，6.76-6.65(2H，m)，6.65-6.56(1H，m)，5.34-5.20(1H，m)，5.17(1H，d，J＝10.5Hz)，5.12(1H，d，J＝10.5Hz)，3.91(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤8.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤7)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(1H，d，J＝7.7Hz)，8.73(1H，d，J＝2.2Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.1，15.8Hz)，6.83-6.60(3H，m)，5.24(1H，d，J＝11.6Hz)，5.18(1H，d，J＝11.6Hz)，5.16-5.03(1H，m)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例27
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]烟酸
按照实施例18的步骤2中所述的操作步骤，由3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(实施例18的步骤1)和4-氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ(1H，brs)，8.30-8.19(1H，brs)，6.98-6.80(4H，m)，5.47(2H，s)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
按照实施例1的步骤6中所述的操作步骤，由5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.27(3H，m)，7.02-6.91(2H，m)，6.87-6.78(2H，m)，5.34-5.22(1H，m)，5.14(1H，d，J＝10.1Hz)，5.10(1H，d，J＝10.1Hz)，3.92(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
按照实施例1的步骤7中所述的操作步骤，由4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.28(3H，m)，7.03-6.94(2H，m)，6.92-6.83(2H，m)，5.37-5.24(1H，m)，5.17(1H，d，J＝10.3Hz)，5.12(1H，d，J＝10.3Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
试验实施例
使用上述方法，在人EP4转染子中进行cAMP测定。将这些研究的结果概括在表1中。
表1.在人EP4转染子中的cAMP测定结果
  化合物   cAMPIC50(nM)
  实施例1；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   19
  实施例2；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   11
  实施例3；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   7.5
  实施例4；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   15
  实施例5；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   23
  实施例6；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   30
  实施例7；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   15
  实施例8；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   17
  实施例9；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   41
  实施例10；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   24
  实施例11；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   16
  实施例12；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   22
  实施例13；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   8.3
  实施例14；4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸   380
  实施例15；4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸   160
  实施例16；4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸   470
  实施例17；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   180
  实施例18；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   22
  实施例19；4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸   220
  实施例20；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   17
  实施例21；4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   48
  实施例22；4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸   68
  实施例23；4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸   10
  实施例24；4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸   120
  实施例25；4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸   230
  实施例26；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   56
  实施例27；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸   91
IC50：将配体量减少50％所需的各个化合物浓度。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物：
或这类化合物的药物上可接受的酯；
或其药物上可接受的盐；
其中：
X表示-CH-或氮原子；
Y表示-NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或带有1-3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤原子；
R1表示：带有1-6个碳原子的烷基，它任选地被带有1-6个碳原子的烷氧基或带有3-7个碳原子的环烷基取代；带有3-7个碳原子的环烷基，它任选地被带有1-3个碳原子的烷基取代；任选地被一个或多个取代基α取代的苯基；或任选地被一个或多个取代基α取代的基团Het1；
Het1表示带有4-7个环原子的杂环基，它含有1-4个环氮杂原子或0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
R2和R3独立地表示氢原子或带有1-3个碳原子的烷基；或R2和R3一起形成带有3-6个碳原子的亚烷基链；且
所述的取代基α选自卤原子、带有1-4个碳原子的烷基、带有1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、带有1-4个碳原子的烷氧基、带有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、带有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基上带有1-4个碳原子的烷氧基烷基、带有1-4个碳原子的烷基磺酰基、带有2-5个碳原子的烷酰基、带有2-4个碳原子的链烯基、带有2-4个碳原子的炔基、带有1-4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、带有1-4个碳原子的一-或二-烷氨基、氨基磺酰基、带有1-4个碳原子的烷氧羰基、带有1-4个碳原子的烷基磺酰氨基、带有3-7个碳原子的环烷基和带有1-6个碳原子的一-或二-烷氨基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中：
X表示氮原子。
3.权利要求1的化合物，其中
X表示-CH-。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中
Y表示NR4或氧原子；且
R4表示带有1-3个碳原子的烷基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中
Y表示氧原子。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中
Z表示卤原子。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中
R1表示：带有1-6个碳原子的烷基；带有3-7个碳原子的环烷基；任选地被一个或多个取代基α取代的苯基；或任选地被一个或多个取代基α取代的基团Het1；
Het1表示带有5-6个环原子的杂环基，它含有1-2个环氮杂原子或0-2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子；
所述的取代基α选自卤原子、带有1-4个碳原子的烷基、带有1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、带有1-4个碳原子的烷氧基、带有1-4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、带有1-4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基上带有1-4个碳原子的烷氧基烷基、带有1-4个碳原子的烷基磺酰基和带有2-5个碳原子的烷酰基。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中
R1表示带有1-6个碳原子的烷基、带有4-6个碳原子的环烷基、苯基、吡啶基、唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
所述的R1定义中涉及的苯基、吡啶基、唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基和四氢吡喃基未被取代或被至少一个选自取代基α的取代基取代；
所述的取代基α选自卤原子、带有1-2个碳原子的烷基和氰基。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中
R1表示苯基，它任选地被1-2个独立地选自氟原子、氯原子和甲基的基团取代。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中
R2和R3独立地表示氢原子或带有1-3个碳原子的烷基。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中
R2表示氢原子；且R3表示甲基。
12.权利要求1的化合物，选自：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；和
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
或这类化合物的药物上可接受的酯；
或其药物上可接受的盐。
13.药物组合物，包括权利要求1-12中任意一项的化合物或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐和合适的药物上可接受的载体。
14.用于治疗哺乳动物受试者由前列腺素介导的疾病状况的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐和合适的药物上可接受的载体。
15.用于治疗哺乳动物受试者中由前列腺素介导的疾病状况的方法，包括给予所述的受试者治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐。
16.权利要求1-12中任意一项的化合物或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐作为药物的应用。
17.权利要求1-12中任意一项的化合物或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物受试者中由前列腺素介导的疾病状况的药物的应用。
18.如权利要求1-12中任意一项定义的通式(I)的化合物与另一种药物活性剂的组合。
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