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TWI636046B - 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物 - Google Patents

苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物 Download PDF

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TWI636046B
TWI636046B TW103115871A TW103115871A TWI636046B TW I636046 B TWI636046 B TW I636046B TW 103115871 A TW103115871 A TW 103115871A TW 103115871 A TW103115871 A TW 103115871A TW I636046 B TWI636046 B TW I636046B
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傑洛米 舒倫伯 約克
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美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明提供式I化合物：
其中R係H或F；或其醫藥上可接受之鹽。

Description

苯氧基乙基二氫-1H-異喹啉化合物
本發明係關於新穎苯氧基乙基二氫-1H-異喹啉化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療生理病症之方法，及可用於合成該等化合物之中間體及製程。
本發明屬治療發炎病況(例如關節炎，包括骨關節炎及類風濕性關節炎，且進一步包括與該等病況相關之疼痛)之領域。關節炎僅在美國即影響數百萬人且其係殘疾之主要原因。另外，人們意識到關節炎係伴侶動物中殘疾之顯著原因。治療通常包括NSAID(非類固醇消炎藥物)或COX-2抑制劑，此可在患者中產生不幸的心血管及/或胃腸副效應。因此，某些患者可能無法使用NSAID或COX-2抑制劑。因此，業內需要較佳地無當前治療之副效應之骨關節炎及類風濕性關節炎之替代治療。
四種前列腺素E2(PGE2)受體亞型已經鑒定為以下亞型：EP1、EP2、EP3及EP4。已揭示EP4在齧齒動物類風濕性關節炎及骨關節炎模型中係參與關節發炎疼痛之主要受體。因此，選擇性EP4拮抗劑可用於治療關節炎，包括關節炎性疼痛。另外，已表明由於EP4拮抗不干擾類前列腺素(例如PGI2及TxA2)之生物合成，故選擇性EP4拮抗劑可能不具有利用NSAIDs及COX-2抑制劑所觀察到之潛在心血管副效應。
WO 2013/004290揭示環狀胺衍生物作為EP4受體拮抗劑。US 2005/0250818揭示某些為具有止痛活性之EP4受體選擇性拮抗劑之鄰 位取代之芳基及雜芳基醯胺化合物。另外，WO 2011/102149揭示某些為可用於治療IL-23介導之疾病之選擇性EP4拮抗劑之化合物。
本發明提供某些相對於EP1、EP2及EP3為EP4之選擇性抑制劑之新穎化合物。另外，本發明提供某些相比傳統NSAID可減少心血管或胃腸副效應之新穎化合物。
因此，本發明提供式I化合物：
其中R係H或F；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供治療患者之關節炎之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步提供治療患者之骨關節炎之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外，本發明提供治療患者之類風濕性關節炎之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供治療患者之與關節炎相關之疼痛之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步提供治療患者之與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，具體而言用於治療骨關節炎。另外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛。此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療骨關節炎之醫藥。本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療類風濕性關節炎之醫藥。本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛之醫藥。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在具體實施例中，該組合物進一步包含一或多種其他治療劑。本發明亦提供用於治療關節炎之醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦涵蓋用於合成式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之新穎中間體及製程。
如本文所使用，術語「治療(treating或to treat)」包括遏製、減緩、終止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重性。
如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物，其包括人類、伴侶動物(例如貓或狗)或家畜動物(例如馬、母牛或豬)。人類及伴侶動物係較佳患者。
如本文所使用，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之量或劑量，其在單劑量或多劑量投與患者後在接受診斷或治療之患者中提供期望效應。
熟習此項技術之主診醫師藉由使用已知技術及觀察在類似情形下獲得之結果可易於確定有效量。在確定患者之有效量中，主診醫師 考慮多種因素，包括(但不限於)：哺乳動物之物種；其大小、年齡及總體健康情況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之程度或涉及或嚴重性；個別患者之反應；所投與之具體化合物；投與模式；所投與製劑之生物利用度特徵；所選擇劑量方案；伴隨藥物之使用；及其他相關情形。
本發明化合物通常在較寬劑量範圍內有效。例如，每日劑量通常在約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重之範圍內。在一些情形下，低於上述範圍之下限之劑量量可能過量，而在其他情形下可使用更大劑量且副效應係可接受的，且因此上述劑量範圍並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。
較佳地將本發明化合物調配為可藉由使得該化合物生物可利用之任一途徑投與之醫藥組合物。最佳地，該等組合物係用於經口投與。該等醫藥組合物及製備其之製程在業內眾所周知。(例如參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy，編者，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
本發明化合物具體而言可用於本發明之治療方法中，但某些基團、取代基及組態較佳。以下段落闡述該等較佳基團、取代基及組態。應瞭解，該等優先既適用於治療方法又適用於本發明之新穎化合物。
較佳者係式Ia化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
另外，較佳者係式Ib化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
尤佳化合物係4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。
最佳者係4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸。
為清楚起見，以下方案中未指明某些立體化學中心及已明示某些取代基，且並非意欲以任何方式限制該等方案之教示。此外，熟習此項技術者可在藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析等方法合成式I化合物中在任一便利處將個別異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物加以分離或拆分(例如參見J.Jacques等人，「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons公司，1981及E.L.Eliel及S.H.Wilen,」Stereochemistry of Organic Compounds」,Wiley-Interscience, 1994)。另一選擇為，亦可如熟習此項技術者所瞭解利用適宜且易於獲得之對掌性起始材料。另外，闡述於以下方案中之中間體含有氮保護基團。保護及去保護條件為熟習此項技術者眾所周知且其闡述於文獻中(例如參見「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版，Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene,John Wiley and Sons公司，2007)。
如本文所使用，「kPag」係指千帕斯卡(kilopascal)表壓；「Pg」係指適宜保護基團；「DMEM」係指達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)；「Boc」係指第三丁氧基羰基保護基團；「DMSO」係指二甲亞碸；「THF」係指四氫呋喃；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「Et2O」係指乙醚；「TBME」係指第三丁基甲基醚；「BOP」係指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)鏻；「PGE2」係指前列腺素E2；「FBS」係指胎牛血清；「IBMX」係指(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)；「MES」係指(2-(N-嗎啉基)乙磺酸)；「HEPES」係指(2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]乙磺酸)；「HTRF」係指均相時間解析螢光技術；「HEK」係指人類胚胎腎；「HBSS」係指漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s Balanced Salt Solution)；「EC80」係指產生藥劑可達成最大效能之80%之該藥劑之濃度；且「IC50」係指產生藥劑可達成最大抑制反應之50%之該藥劑之濃度。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知之多種程序來製備，其中一些在下文方案、製備及實例中予以闡釋。可將每一所闡述途徑之特定合成步驟以不同方式組合或與來自不同方案之步驟結合來製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。可藉由習用方法(包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶)回收下文方案中每一步驟之產物。熟習此項技術者易於獲得試劑及起始材料。除非另有說明，否則所有取代基皆如先前所定義。應瞭解該等方案、製備及實例 並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。
方案1
在方案1步驟A中，使經保護3,4-二氫-1H-異喹啉-3-甲酸(其中Pg係適宜氮保護基團，例如第三丁氧基羰基保護基團(BOC))與4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯在標準條件下偶合，以提供結構(1)之經保護異喹啉醯胺。例如，將經保護3,4-二氫-1H-異喹啉-3-甲酸溶解於適宜有機溶劑(例如二氯甲烷)中，冷卻至約0℃，並用約1.1當量適宜有機鹼(例如三乙胺)處理。然後，在攪拌下逐滴添加約1.1當量氯甲酸異丁基酯。將混合物在0℃下攪拌約20分鐘，隨後添加約1.1當量4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯。然後，將反應混合物在室溫下攪拌約1小時。然後，使用業內眾所周知之方法(例如萃取技術)分離經保護異喹啉醯胺(1)。例如，將水添加至混合物中，分離各層，並相繼用硫酸氫鉀水溶液及碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相。然後，將有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供經保護異喹啉醯胺(1)。
方案2
在方案2步驟A中，在業內眾所周知之條件下使經保護異喹啉醯胺(1)去保護，以提供去保護異喹啉醯胺(2)。例如，在約0℃下將約10當量乙醯氯逐滴添加至溶解於適宜有機溶劑(例如乙酸乙酯)中之約11當量乙醇中。將混合物攪拌約30分鐘，升溫至室溫，且然後在攪拌下將約1當量經保護異喹啉醯胺(1)存於乙酸乙酯中之溶液添加至反應混合物中。然後，將反應混合物在約40℃下攪拌約12小時。然後，使其冷卻至室溫且使用業內眾所周知之技術分離去保護異喹啉。例如，藉由過濾收集固體並在減壓下乾燥。將水添加至固體中，隨後添加32%氨水溶液，直至混合物之pH達到約10。藉由過濾再次收集固體並在減壓下在約45℃下乾燥，以提供去保護異喹啉醯胺(2)。
另一選擇為，在方案2步驟A中，可在業內眾所周知之條件下使經保護異喹啉醯胺(1)去保護，以提供去保護異喹啉醯胺(2)之HCl鹽。例如，將經保護異喹啉醯胺(1)溶解於鹽酸存於1,4-二噁烷中之4M溶液中。將反應物在室溫下攪拌約12小時。然後，藉由在減壓下濃縮反應混合物分離去保護異喹啉醯胺(2)之HCl鹽。
在方案2步驟B中，使去保護異喹啉醯胺(2)與適宜取代之苯氧基化合物偶合，以提供苯氧基乙基異喹啉(3)。例如，在約22℃下將矽膠與適宜有機溶劑(例如二氯甲烷)合併，並將約2當量過碘酸鈉水溶液逐滴添加至攪拌矽膠混合物中。將混合物攪拌約30分鐘，並添加約1.5當量3-苯氧基-1,2-丙二醇。將混合物再攪拌約30分鐘，然後過濾已去除固體，分離各層，並將有機層經硫酸鎂乾燥。再次過濾有機層並添加約1當量去保護異喹啉醯胺(2)隨後逐份約2當量適宜還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)。然後，將反應混合物攪拌約1小時，隨後添加過量水。將32%氨水溶液添加至混合物中直至水層之pH達到約10。
然後，藉由業內眾所周知之技術分離並純化苯氧基乙基異喹啉(3)。例如，分離反應混合物之層，將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製油狀物溶解於適宜有機溶劑(例如TBME)中，添加水隨後1M HCl水溶液。將所得漿液攪拌約30分鐘，且然後在減壓下濃縮以去除有機溶劑。然後，藉由過濾收集沈澱物並添加至水與TBME之混合物中。用32%氨水溶液處理混合物直至水層之pH達到約10，分離各層，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上利用適宜洗脫劑(例如乙酸乙酯/己烷)純化所得粗製物質，以提供純化苯氧基乙基異喹啉(3)。
另一選擇為，在方案2步驟B中，可使去保護異喹啉醯胺(2)之HCl鹽與適宜取代之苯氧基化合物偶合，以提供苯氧基乙基異喹啉(3)。例如，在適宜有機溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中將約1.5當量2-苯氧基乙醛(例如2(4-氟苯氧基)乙醛)與約1當量去保護異喹啉醯胺(2)之HCl鹽合併。向此混合物中添加約1.4當量適宜還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)，並將反應混合物在室溫下攪拌約12小時。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並藉由業內眾所周知之技術 分離及純化苯氧基乙基異喹啉(3)。例如，利用適宜有機溶劑(例如乙酸乙酯)萃取反應混合物，合併有機萃取物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。然後，藉由急驟層析在矽膠上利用適宜洗脫劑(例如乙酸乙酯/己烷)純化粗製物質，以提供純化苯氧基乙基異喹啉(3)。
方案3
在方案3步驟A中，在業內眾所周知之條件下水解苯氧基乙基異喹啉(3)，以提供式I化合物。例如，將苯氧基乙基異喹啉(3)溶解於適宜有機溶劑(例如THF或甲醇/THF之混合物)中，且然後用約2當量至4當量適宜鹼水溶液(例如氫氧化鈉水溶液)處理。然後，將反應物在約20℃至約40℃之溫度下攪拌約12小時。然後，在業內眾所周知之條件下分離及純化式I化合物。例如，在減壓下濃縮反應混合物以去除有機溶劑。添加水並用適宜有機溶劑(例如TBME)洗滌水層。然後，使水層冷卻至約5℃，並在攪拌下用適宜酸水溶液(例如鹽酸)處理，直至pH達到約2。然後，使反應物升溫至室溫並藉由過濾收集固體。然後，將固體添加至水中，加熱至約80℃並保持約1小時，冷卻至室溫，藉由過濾收集，並在減壓下在約45℃下乾燥約12小時。然後，將經乾燥固體添加至適宜有機溶劑(例如乙酸異丙酯)中並攪拌約5小時。藉由過濾收集固體並在減壓下乾燥，以提供純化式I化合物。
內眾所周知醫藥上可接受之鹽及製備其之常用方法業。例如參見Gould,P.L.,「Salt selection for basic drugs」International Journal of Pharmaceutics,33：201-217(1986)；Bastin,R.J.等人，「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」Organic Process Research and Development,4：427-435(2000)；及Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」Journal of Pharmaceutical Sciences,66：1-19,(1977)。熟習合成技術者應瞭解，可使用熟習此項技術者眾所周知之技術及條件將本發明化合物轉化為醫藥上可接受之鹽且可使其作為該鹽分離。
製備及實例
以下製備及實例進一步闡釋本發明。除非說明相反之情形，否則本文所闡釋之化合物係使用Accelrys Draw(IUPAC名稱)來命名及編號。
製備1
(3R)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯之合成。
方案1，步驟A：向(3R)-2-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-甲酸(40.0g,141.4mmol)及二氯甲烷(784mL)之0℃混合物中添加三乙胺(21.7mL,155.5mmol)。然後，以逐滴方式添加氯甲酸異丁基酯(20.3mL,155.5mmol)。在添加結束後，將混合物在0℃下攪拌20分鐘。然後，添加(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(27.9g,155.5mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(400mL)，分離各層，並用1M KHSO4水溶液(500mL)隨後飽和NaHCO3水溶液(500mL) 洗滌有機層。將有機相經MgSO4乾燥，過濾以去除固體，並在減壓下濃縮濾液，以提供白色固體狀標題化合物(60g,97%產率)。質譜(m/z)：339([M+H-Boc]+),383([M+H-t-Bu]+),439([M+H]+)。
製備2
4-[(1S)-1-[[(3R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯之合成。
方案2，步驟A：使乙酸乙酯(214mL)與乙醇(87.6mL,1.51mol)之混合物冷卻至0℃，且然後，以逐滴方式添加乙醯氯(97.4mL,1.37mol)。將混合物攪拌30分鐘同時使其升溫至室溫。添加(3R)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(60g,137mmol)存於乙酸乙酯(480mL)中之溶液，且然後，將所得混合物在40℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，然後，藉由過濾分離所得沈澱物，並在減壓下乾燥。將水(300mL)添加至固體中，且然後，添加32%氨水溶液直至混合物之pH達到10。藉由過濾分離懸浮固體，然後，將其在真空烘箱中在45℃下乾燥過夜，以提供白色固體狀標題化合物(44g,95%產率)。質譜(m/z)：339([M+H]+),677([2M+H]+),699([2M+Na]+)。
製備3
4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯之合成。
方案2，步驟B：在22℃下向矽膠(200g,3.33mol)與二氯甲烷(1100mL)之攪拌混合物中以逐滴方式添加過碘酸鈉(56.2g,260mmol)存於水(352mL)中之溶液。在添加結束後，將混合物再攪拌30分鐘，然後，添加3-苯氧基-1,2-丙二醇(34.5g,195mmol)，從而輕微放熱。將混合物再攪拌30分鐘，然後過濾以去除固體，棄去水層，並將有機層經MgSO4乾燥，過濾以去除固體，並利用4-[(1S)-1-[[(3R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯(44g,130mmol)處理濾液。然後，以小份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(57.4g,260mmol)。在完成添加後，將混合物再攪拌1小時，然後添加水(200mL)。添加32%氨水溶液直至水層之pH達到10。分離各層，將有機層經MgSO4乾燥，過濾以去除固體，並在減壓下濃縮濾液。將所得粗製油狀物溶解於TBME(300mL)中，然後，添加水(250mL)及1M鹽酸水溶液(200mL)。將所得漿液攪拌30分鐘，在減壓下濃縮以去除TBME，並藉由過濾分離所得白色沈澱物。將此沈澱物傾倒至水(400mL)與TBME(400mL)之攪拌混合物中，並添加32%氨水溶液直至水層之pH達到10。去除水層，並用飽和氯化鈉水溶液溶液(200mL)洗滌有機層。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾以去除固體，並在減壓下濃縮。使所得粗製物質在矽膠上使用30%至70% EtOAc/己烷梯度經受急驟層析。合併含有產物之流份，並將其在減壓下濃縮，以提供白色固體狀標題化合物(44g,74%產率)。質譜(m/z)：459([M+H]+)。
製備4
4-[(1S)-1-[[(3R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽之合成。
方案2，步驟A：將(3R)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(5.5g,12.5mmol)溶解於鹽酸存於1,4-二噁烷(30mL,120mmol)中之4M溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後在減壓下濃縮混合物，以提供白色固體狀標題化合物(4.70g,100%產率)。質譜(m/z)：339([M+H]+),677([2M+H]+),699([2M+Na]+)。
製備5
4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯之合成。
方案2，步驟B：向4-[(1S)-1-[[(3R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽(800mg,2.13mmol)及2-(4-氟苯氧基)乙醛(493mg,3.2mmol)存於1,2-二氯乙烷(10.7mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(633mg,2.99mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液(25mL)，並用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌合併之有機層，將有機相經 MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮濾液。使所得粗製物質在矽膠上使用0%至60% EtOAc/己烷梯度經受急驟層析。合併含有產物之流份，並將其在減壓下濃縮，以提供無色泡沫狀標題化合物(550mg,54%產率)。質譜(m/z)：477([M+H]+)。
實例1
4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸之合成。
方案3，步驟A：將4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯(41.5g,90.5mmol)、THF(291mL)與2M氫氧化鈉水溶液(181mL,360mmol)之混合物在40℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮以去除THF。添加水(200mL)，然後，用TBME(2×200mL)洗滌水層。使水層冷卻至5℃，並在攪拌下添加濃鹽酸水溶液直至pH達到2(如藉由pH試紙分析估計)。在攪拌下，經30分鐘使混合物升溫至室溫，然後，藉由過濾分離固體。將固體添加至水(500mL)中並加熱至80℃並保持1小時。使混合物冷卻至室溫，藉由過濾分離固體，並將固體在真空烘箱中在45℃下乾燥過夜。將固體添加至乙酸異丙酯(300mL)中並劇烈攪拌5h。藉由過濾分離固體，並在減壓下乾燥固體，以提供白色固體狀標題化合物(26g,60%產率)。質譜(m/z)：445([M+H]+)。
實例2
4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸鹽酸鹽之合成。
方案3，步驟A：將4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯(550mg,1.15mmol)溶解於甲醇(10mL)與四氫呋喃(10mL)之混合物中。添加5N氫氧化鈉水溶液(0.462mL,2.31mmol)，然後，將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，以提供白色固體。添加鹽酸存於1,4-二噁烷(10mL,40mmol)中之4M溶液，並將混合物在室溫下攪拌10min。藉由過濾去除懸浮固體，用THF(5mL)沖洗固體。在減壓下濃縮合併之濾液，以提供白色固體。在熱乙醚(10mL)中研磨該物質，並過濾以提供白色固體狀標題化合物(535mg,93%產率)。質譜(m/z)：463([M+H]+),485([M+Na]+)。
活體外結合至人類EP1、EP2、EP3及EP4
自穩定表現人類EP1(Genbank登錄號為AY275470)或EP4(Genbank登錄號為AY429109)受體之重組HEK293細胞製備hEP1及hEP4膜。自經EP2(Genbank登錄號為AY275471)或EP3(同種型VI：Genbank登錄號為AY429108)受體質粒瞬時轉染之HEK293細胞製備hEP2及hEP3膜。使用鐵氟龍(Teflon)/玻璃均質器在均質化緩衝液均質化冷凍細胞沈澱物。將膜蛋白分成等份試樣並在乾冰上迅速冷凍，之 後儲存於-80℃下。均質化緩衝液(例如參見Mauback,K.A.,British Journal of Pharmacology,156：316-327(2009))含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)、250mM蔗糖、1mM EDTA、0.3mM吲哚美辛(indomethacin)且加上自Roche Molecular Biochemicals獲得之具有EDTA之CompleteTM(目錄號為1 697 498)。
藉由飽和結合研究或同源競爭確定[3H]-PGE2結合至每一受體之K d值。使用三倍稀釋系列以96孔格式測試化合物，生成10點之曲線。在25℃下在0.3nM至0.5nM[3H]-PGE2(PerkinElmer,118Ci/mmol至180Ci/mmol)存在下利用20μg/孔EP1、10μg/孔EP2、1μg/孔EP3或10μg/孔至20μg/孔EP4膜將經稀釋化合物培育90分鐘。使用0.5mL聚苯乙烯96孔深孔板在200μL MES緩衝液(10mM MES(利用KOH調節至pH 6.0)、10mM MgCl2及1mM EDTA)中實施結合反應。藉由比較在2μM PGE2存在及不存在下之結合計算非特異性結合。藉由過濾(TomTek收穫器)收穫膜，用冷緩衝液(10mM MES(利用KOH調節至pH 6.0)、10mM MgCl2)洗滌4次，在60℃烘箱中乾燥，且使用TopCount®檢測器將放射性定量為每分鐘計數(CPM)。以不存在任一抑制劑下之結合%計算特異結合%，針對存在2μM PGE2下之非特異結合進行校正。使用如所顯示之4個參數的非線性邏輯斯蒂方程式(logistic equation)(ABase方程式205)：y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))分析數據，其中y=特異抑制%，A=曲線之底部；B=曲線之頂部；C=相對IC50=基於頂部至底部之數據範圍之引起50%抑制之濃度；D=希爾斜率(Hill Slope)=曲線之斜率。自IC50值轉換K i(K i=IC50/(1+[L]/K d)，其中[L]係配體濃度)。
基本上遵循如上文所闡述之程序測試該等化合物。表1中之數據證明實例1及實例2之化合物以亞奈莫耳(sub-nanomolar)濃度結合至hEP4。表1中之數據亦證明實例1及實例2之化合物與hEP4之結合比與hEP1、hEP2及hEP3之結合更強，從而指示對hEP4受體具有選擇性。
活體外人類EP4功能拮抗劑活性
在穩定表現人類EP4受體之重組HEK293細胞中分析實施。藉由在具有高葡萄糖及鹽酸吡哆醇(Invitrogen)且補充有10%胎牛血清(FBS)、1mM丙酮酸鈉、10mM HEPES、500μg/mL遺傳黴素及2mM L-麩醯胺酸之DMEM中培養維持細胞系。使鋪滿培養物在37℃下在含有5% CO2之氣氛中生長。使用0.25%胰蛋白酶-EDTA收穫細胞，將其以107個細胞/mL懸浮於冷凍培養基(具有6% DMSO之FBS)中，並在液氮中儲存等份試樣。在即將分析前，使細胞在DMEM中解凍，離心，並再懸浮於cAMP緩衝液中。
使用HTRF(Cisbio目錄編號為62AM4PEB)量測EP4拮抗劑對PGE2刺激之cAMP產生之抑制。利用50μL含有濃度預定產生EC80之PGE2(0.188nM PGE2，來自Sigma，目錄編號P5640-10mg)之cAMP分析緩衝液及EP4拮抗劑將等效於4000個細胞之等份試樣在室溫下培育20分鐘。cAMP分析緩衝液含有500mL HBSS、0.1% BSA、20mM HEPES及200μM IBMX(Sigma I5879)。CJ-042794充當陽性對照(參見WO 2005/021508，實例68，4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸；亦參見Murase,A.等人，Life Sciences,82：226-232(2008))。為量測cAMP含量，在室溫下將存於溶解緩衝液中之cAMP-d2偶聯物及抗cAMP-穴狀化合物偶聯物與經處理細胞一起培育1小時。使用EnVision®板讀取器(Perkin-Elmer)檢測HTRF信號以計算 665nm下之螢光對620nm下之螢光之比率。使用每一實驗生成之cAMP標準曲線將原始數據轉化為cAMP量(pmol/孔)。使用如所顯示之4個參數的非線性邏輯斯蒂方程式(ABase方程式205)：y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))分析數據，其中y=特異抑制%，A=曲線之底部，B=曲線之頂部，C=相對IC50=基於頂部至底部之數據範圍之引起50%抑制之濃度，D=希爾斜率=曲線之斜率。
基本上遵循如上文所闡述之程序測試該等化合物。實例1之化合物之IC50為0.752±0.538nM(n=12)，且實例2之化合物之IC50為0.450±0.256nM(n=4)，如以人類EP4所量測。此證明實例1及實例2之化合物在活體外係人類EP4之拮抗劑。
活體外大鼠EP4功能拮抗劑活性
將大鼠EP4 cDNA(Genebank登錄號NM_03276)選殖至pcDNA 3.1載體中，且隨後在用於表現受體之HEK293細胞中轉染。使大鼠EP4穩定純系按比例增大，且然後進行冷凍作為用於將來的化合物篩選之細胞庫。為在rEP4細胞中測試EP4拮抗劑化合物，使冷凍細胞解凍，且然後將細胞再懸浮於cAMP分析緩衝液中。藉由不含酚紅且補充有20mM HEPES(Hyclone,SH30237)、0.1% BSA(Gibco,15260)及125μM IBMX(Sigma,I5879)之HBSS(Hyclone,SH30268)製備cAMP緩衝液(例如參見Murase,A.等人，Life Sciences,82：226-232(2008))。將細胞平鋪至96孔半區域平底聚苯乙烯黑色板(Costar 3694)中。用DMSO連續稀釋化合物，從而得到10點濃度之反應曲線。然後，以1/100之DMSO/緩衝液比率將經稀釋化合物添加至含有PGE2(Cayman 14010，其濃度係預定產生EC80者)之cAMP分析緩衝液中。在室溫下在PGE2(EC80濃度)存在下用化合物將細胞處理30分鐘。藉由cAMP HTRF分析套組(Cisbio 62AM4PEC)對自細胞生成之cAMP含量進行定量。在EnVision板讀取器上使用HTRF最佳化方案(PerkinElmer)讀取各板。使 用Graphpad Prism(v.4)非線性回歸S形劑量反應曲線擬合計算IC50。
基本上遵循如上文所闡述之程序測試該等化合物。實例1之化合物之IC50為2.0nM(n=1)，且實例2之化合物之IC50為6.7nM(n=1)，如以大鼠EP4所量測。此證明實例1及實例2之化合物在活體外係大鼠EP4之拮抗劑。
人類全血中之活體外拮抗劑活性
相信PGE2對來自巨噬細胞/單核細胞之LPS誘導之TNFα產生之抑制效應係由EP4受體介導(參見Murase,A.等人，Life Sciences,82：226-232(2008))。實例1化合物逆轉PGE2對人類全血中LPS誘導之TNFα產生之抑制效應之能力係功能活性之標記。
將來自正常志願供體之血液收集至肝素鈉真空采血管中。供體在捐獻前48小時內未服用NSAID或塞來昔布(celecoxib)或在捐獻前兩週內未服用糖皮質激素。將所有管/供體彙集至50mL Falcon圓錐形離心管中並以98μL/孔分配至96孔組織培養板(Falcon 3072)中。用DMSO將化合物稀釋為100×最終濃度，且將1μL/孔一式三份添加至血液中，從而得到7點濃度之反應曲線。在37℃下在5% CO2增濕氣氛中用化合物將血液預處理30分鐘，此後添加1μL/孔1mg/mL脂多糖(LPS)(Sigma 0111：B4)存於0.2mg/mL牛血清白蛋白(BSA)/PBS中之溶液(具有及沒有1mM PGE2(Cayman 14010))，從而得到10μg/mL之最終LPS濃度(具有及沒有10nM PGE2)。在37℃下在5% CO2增濕氣氛中將各板培育20-24小時。在22℃下在Eppendorf 5810R離心機中將各板以1800×g離心10分鐘。自細胞層血漿去除且將其轉移至v形底聚丙烯板中。藉由市售酶免疫分析(R&D Systems DY210)使用Immulon 4 HBX板(Thermo 3855)及3,3',5,5'四甲基聯苯基-4,4'-二胺受質(KPL 50-76-03)對2μL血漿中之TNFα含量進行定量。在板讀取器(Molecular Devices Versamax)上使用SOFTmaxPRO(v.4.3.1)軟體在A450-A650下讀 取各板。使用Graphpad Prism(v.4)非線性回歸利用S形劑量反應曲線擬合計算IC50。結果表示為幾何平均值±標準偏差；n=獨立測定之數量。
基本上遵循如上文所闡述之程序測試該等化合物。The實例1之化合物之IC50為39±21nM(n=8)，且實例2之IC50為61±55nM(n=5)，如以人類EP4所量測。此證明實例1及實例2之化合物在人類血液TNFα誘導分析中係EP4拮抗劑。

Claims (14)

  1. 一種下式之化合物，
    Figure TWI636046B_C0001
    其中R係H或F；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其係：
    Figure TWI636046B_C0002
  3. 如請求項2之化合物或鹽，其係：
    Figure TWI636046B_C0003
  4. 如請求項3之化合物，其係4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸：
    Figure TWI636046B_C0004
    或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其係4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸：
    Figure TWI636046B_C0005
  6. 如請求項3之化合物，其係4-[(1S)-1-[[(3R)-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-3-羰基]胺基]乙基]苯甲酸：
    Figure TWI636046B_C0006
    或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療骨關節炎。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛。
  11. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療骨關節炎之醫藥。
  12. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療類風濕性關節炎之醫藥。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛之醫藥。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
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