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DE19648793A1 - Neue Benzamide und deren Anwendung - Google Patents

Neue Benzamide und deren Anwendung

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DE19648793A1
DE19648793A1 DE19648793A DE19648793A DE19648793A1 DE 19648793 A1 DE19648793 A1 DE 19648793A1 DE 19648793 A DE19648793 A DE 19648793A DE 19648793 A DE19648793 A DE 19648793A DE 19648793 A1 DE19648793 A1 DE 19648793A1
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DE
Germany
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phenyl
mmol
benzamide
product
propan
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DE19648793A
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English (en)
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Wilfried Dr Lubisch
Achim Dr Moeller
Hans-Joerg Dr Treiber
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Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamide und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Calpaine stellen intracelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Das Enzym Calpain wird durch erhöhte Kalziumkon­ zentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder µ-Cal­ pain, das durch µ-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen akti­ viert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, unterscheidet (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Pro­ zessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett-Pro­ teine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Plätt­ chen, Neuropeptid-Metabolismus, Proteine in der Mitose und wei­ tere, die in. M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 und K.K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9 aufge­ führt sind.
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel: Ischämien des Herzens (z. B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z. B. "Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z. B. Trauma) und Alzheimer Krankheit (siehe K.K. Wang, oben). Man vermutet daher einen Zu­ sammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten intrazellulären Kalzi­ umspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Prozesse überakti­ viert und unterliegen nicht mehr der physiologischen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pa­ thophysiologische Prozesse auslösen.
Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschie­ dene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-9 und R.T. Bartus et al., Neurologi­ cal Res. 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Cal­ pain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Nach expe­ rimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain-Inhibitoren die aufgetretenen Gedächtnisleistungsdefizite und neuromotorischen Störungen (K.E. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433). C.L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, fanden eine protektive Wirkung von Calpain- Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigte Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, konnten günstige Ef­ fekte von Calpain-Inhibitoren nach cardialen Schädigungen aufzei­ gen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Cal­ pain-Inhibitoren die Freisetzung des β-AP4-Proteins hemmen, wurde eine potentielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krank­ heit vorgeschlagen (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Die Freisetzung von Interleukin-1α wird ebenfalls durch Calpain- Inhibitoren gehemmt (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6), 597-601). Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cyto­ toxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E. Shiba et al. 20th Mee­ ting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8, aufgeführt.
Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch entweder irreversible oder peptidische Inhibitoren. Irreversible Inhibitoren sind in der Re­ gel alkylierende Substanzen und haben den Nachteil, daß sie im Organismus unselektiv reagieren oder instabil sind. So zeigen diese Inhibitoren oft unerwünschte Nebeneffekte, wie Toxizität, und sind dadurch in der Anwendung eingeschränkt oder nicht brauchbar. Zu den irreveriblen Inhibitoren zählen zum Beispiel die Epoxide E 64 (E.B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), α-Halogenketone (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) und Disulfide (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain stellen peptidische Aldehyde oder Ketone dar, ins­ besondere dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Bei­ spiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) und die Verbindungen aus EP 520336. Unter physiologi­ schen Bedingungen haben zum Beispiel peptidische Aldehyde häufig den Nachteil, daß sie auf Grund der vorhandenen Reaktivität in­ stabil sind (J.A. Fehrentz und B. Castro, Synthesis, 19983, 676-678), schnell metabolisiert werden können, geringe Wasserlös­ lichkeit (wichtig für intravenöse Applikation) besitzen oder nur langsam Zellmembranen, wie die Blut-Hirn-Schranke und Zellmembra­ nen von Neuronen (Calpain stellt eine intracelluläres Enzym dar und jeder Inhibitor muß in Zellen penetrieren) überwinden. So wurden die bekanntesten peptidischen Inhibitoren MDL 28170, AK 275 und AK 295 (Seung-Chuyl Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-669; R.T. Bartus et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabo­ lism, 1994, 14, 537-544; zwar am Tier pharmakologisch untersucht, aber man konnte nur Wirkungen beobachten, wenn die Substanzen in einer für eine Behandlung ungewöhnlichen Weise, zum Beispiel in­ tracerebroventriculär oder intraarteriell, appliziert wurden. Die Verwendung von den bekannten peptidischen Aldehyden oder Ketonen, die Calpain-Inhibitoren darstellen, in der Behandlung von Krank­ heiten ist somit nur eingeschränkt möglich oder nicht sinnvoll.
Weiter gibt es Bemühungen, reversible nicht-peptidische Calpain- Inhibitoren zu finden. So sind in JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 und EP 520336 von Dipeptiden abgeleitete Aldehyde be­ schrieben worden, wobei gesättigte carbocyclische Ringe, zum Bei­ spiel Cyclohexane, oder gesättigte heterocyclische Ringe, zum Beispiel Piperidine, anstelle einer Aminosäure in diese pepti­ dischen Inhibitoren eingebaut wurden, wodurch man neuartige Cal­ pain-Inhibitoren erhielt.
Hierzu gehören Verbindungen, die sich von der Struktur
ableiten, insbesondere Verbindungen, in denen Aryl einen Phenyl-Ring darstellt, der auch einfache Substituenten wie Alkyl-Reste tragen kann (WO 95/09838; WO 93/14082; WO/12140; Synthesis 1995, 181; EP 363284; J 59206-344 und DT 20 50 679). Wie in Synthe­ sis 1995, 181 gezeigt ist, sind Verbindungen mit Aryl = Phenyl je­ doch nur schwache Inhibitoren des Enzyms Calpain. Es ist nicht bekannt, ob Substituenten an diesem Phenyl-Ring die inhibitori­ schere Wirkung der Verbindungen beeinflussen.
Es wurden nun nicht-peptidische Benzamidoaldehyde mit einer ver­ besserten Wirkung gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzamide der Formel I
und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen fol­ gende Bedeutung haben:
R1 Phenyl, Naphthalin, Chinolin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Chinazolin, Chinoxalin, Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Furan oder Indol, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringe durch bis zu drei Reste R4 substi­ tuiert sein können,
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Phenyl, ein gegebenenfalls durch einen C1-C4-Kohlenwaserstoffrest substituiertes Phenyl, NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHCO-Naphthyl, NO2 oder NH2,
R3 ein C1-C6-Kohlenwasserstoffrest, der noch einen Phenyl-, Pyridin- oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seiner­ seits durch ein oder zwei Reste R4 substituiert sein kann,
R4 C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHSO2-C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Ph, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2Ph,
X eine Bindung, (CH2)m-, -(CH2)m -O-(CH2)o-, -S-(CH2)m-, -SO-(CH2)m-, -SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C∼C-, -CO-CH=CH-, CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH- oder -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,
n die Zahl 0, 1 oder 2,
m die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 und
o die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerereine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigne­ ten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat­ spaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischen­ produkten durchführt. Andererseits können die enantiomeren Verbindungen ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erwerbbaren Verbindungen, zum Beispiel optisch aktive Aminosäuren, herge­ stellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielsweise solche, bei denen die Ketogruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.
Ein Teil der neuen Verbindungen I kann eine basische oder eine saure Gruppe enthalten. In diesen Fällen können die Verbindungen in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen, die sich durch den Umsatz der Verbindungen mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen.
Bevorzugt sind Benzamide der Formel I, worin R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R3 CH2-Phenyl, das durch R4 substituiert sein kann, ist und R1', X, n, m, und o die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzamide I kann auf ver­ schiedenen Wegen erfolgen, die im folgenden Syntheseschema skiz­ ziert sind.
Syntheseschema
Benzoesäure-Derivate II werden mit geeigneten Aminoalkoholen III zu den entsprechenden Benzamiden IV verknüpft. Dabei benutzt man übliche Peptid-Kupplungs-Methoden, die beispielsweise in C.R. La­ rock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. oder im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V aufgeführt sind. Bevorzugt arbeitet man mit "aktivierten" Säurederivaten von II, wobei die Säuregruppe COOH in eine Gruppe COL überführt wird. L stellt eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Cl, Imidazol und N-Hydroxybenzotriazol dar. Diese aktivierte Säure wird anschließend mit Aminen zu den Amiden IV umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lö­ sungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethyl­ formamid bei Temperaturen von -20 bis +25°C.
Diese Alkohol-Derivate IV können zu den erfindungsgemäßen Alde­ hyd-Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene üb­ liche Oxidationsreaktionen (siehe C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen (T.T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), Natriumhypochlorit/TEMPO (S.L. Harbenson et al., siehe oben) oder das Dess-Martin-Reagenz (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) benutzen. Bevorzugt arbeitet man hier in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchorid mit Oxidationsmitteln wie DMSO/Pyridin × SO3 oder DMSO/Oxalylchlorid bei Temperaturen von -50 bis +25°C, je nach Methode (siehe obige Literatur).
Alternativ kann man die Benzoesäure II mit Aminohydroxamsäure-De­ rivaten V zu Benzamiden VI umsetzen. Dabei bedient man sich der gleichen Reaktionsführung wie bei der Darstellung von IV. Die Hy­ droxam-Derivate V sind aus den geschützten Aminosäuren IX durch Umsatz mit Hydroxylamin erhältlich. Dabei benutzt auch hier die bereits beschriebenen Amidherstellungsverfahren. Die Abspaltung der Schutzgruppe X, zum Beispiel Boc, erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure. Die so erhaltenen Benzamid­ hydroxamsäuren VI können durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I umgewandelt werden. Dabei benutzt man zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel bei Temperaturen von -60 bis 0°C in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Ether.
Analog zum letzten Verfahren kann man auch Benzamid-Karbonsäuren oder Säure-Derivate, wie Ester oder Amide, herstellen, die eben­ falls durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Aldehyde I über­ führt werden können. Diese Verfahren sind in R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 619-26 aufgelistet.
Die Benzamide I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain I und II sowie Cathepsin B und L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzyme oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Die vorliegenden Benzamidoaldehyde I können danach zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neuro­ degenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit und Huntington Krankheit und weiterhin zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskel­ schädigungen, Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Prolife­ ration der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vasospasmen, Katarakten der Augen sowie Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie dienen. Zudem können die Benzamide I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nütz­ lich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen.
Die inhibitorische Wirkung der Benzamide I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50). Die Benzamide I wurden in dieser Weise auf ihre Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemessen.
Cathepsin B-Test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40 bestimmt. Zu 88 µL Cathep­ sin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbiochem), verdünnt auf 5 Units in 500 µM Puffer) werden 2 µL einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzentrationen: 100 µM bis 0,01 µM) gegeben. Dieser Ansatz wird für 60 Minuten bei Raumtempe­ ratur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reaktion durch Zu­ gabe von 10 µL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10% DMSO) gestar­ tet. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 405 nm im Mikrotiterplatten­ reader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die IC50-Werte bestimmt.
Calpain I und II Test
Die Aktivität der Calpain Inhibitoren wurde in einem colorimetri­ schen Test mit Casein nach Hammarsten (Merck, Darmstadt) als Sub­ strat untersucht. Der Test wird in der Mikrotiterplatte, ent­ sprechend der Veröffentlichung von Buroker-Kilgore und Wang in Anal. Biochemistry 208, 387-392 (1993), durchgeführt. Als Enzyme werden Calpain I (0.04 U/Test) aus Erythrozyten und Calpain II (0.2 U/Test) aus Nieren, beide vom Schwein, der Firma Calbiochem benutzt. Die Substanzen werden mit dem Enzym für 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wobei eine Konzentration von 1% des Lösungsmittels DMSO nicht überschritten wird. Nach Zugabe des Bio-Rad Farbreagenz erfolgt die Messung der optischen Dichte bei 595 nm in dem EASY READER EAR 400 der Firma SLT. Die 50%ige Aktivität des Enzyms ergibt sich aus den optischen Dichten, die bei der maximalen Aktivität des Enzyms ohne Inhibitoren und der Aktivität des Enzyms ohne Zugabe von Kalzium bestimmt werden.
Für das 2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)benzamid (Beispiel 30) wurde ein IC50 von < 10 µM ermittelt. Damit ist dieses Derivat deutlich wirksamer als das sehr nahe verwandte N-(1-3-Phenyl-pro­ pan-1-al-2-yl-)benzamid (aus M.R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13), das bei 10 µM nur 20% Hemmung des Enzyms zeigt.
Plättchen-Test zur Bestimmung der zellulären Aktivität von Calpain-Inhibitoren
Der Calpain-vermittelte Abbau von Proteinen in Plättchen wurde, wie von Zhao ZhaoLi et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480 beschrieben, durchgeführt. Humane Plättchen werden aus frischem Natrium-Citrat-Blut von Spendern isoliert und in Puffer (5 mM He­ pes, 140 mM NaCl und 1 mg/ml BSA, pH 7,3) auf 107 Zellen/ml einge­ stellt. Plättchen (0,1 ml) werden für 5 Minuten mit 1 µl an ver­ schiedenen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) vor­ inkubiert. Danach erfolgt die Zugabe von Kalziumionophor A 23187 (1 µM im Test) und Kalzium (5 mM im Test) und eine weitere Inku­ bation von 5 Minuten bei 37°C. Nach einem Zentrifugationsschritt werden die Plättchen in SDS-Page Probenpuffer aufgenommen, 5 Mi­ nuten bei 95°C gekocht und die Proteine in einem 8%igen Gel auf­ getrennt. Der Abbau der beiden Proteine [Actin bindendes Protein (ABP) und Talin] wird durch quantitative Densitometrie verfolgt, da nach der Zugabe von Kalzium und Ionophor diese Proteine ver­ schwinden und eine neue Bande im Bereich von 200 Kd Molekularge­ wicht entsteht. Daraus wird die halbmaximale Enzymaktivität be­ stimmt.
Glutamat induzierter Zelltod an corticalen Neuronen
Der Test wurde, wie bei Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R. (1987) "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture", J. Neurosci. 7, 357-368 beschrieben, durchgeführt. Aus 15 Tage alten Mäuseembryos werden die Cortexhälften präpariert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well-Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU (5-Fluor-2-Desoxyu­ ridin) die Mitosebehandlung durchgeführt. 15 Tage nach der Zell­ präparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 Minuten) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpai­ ninhibitoren zugegeben. 24 Stunden später wird durch die Bestim­ mung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkulturüberstand die Zellschädigung ermittelt.
Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 Zellen
In der humanen Zellinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well werden in Mikrotiterplatten 20 Stunden vor dem Versuch ausplattiert. Nach diesem Zeitraum werden die Zellen mit verschiedenen Konzen­ trationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2,5 µM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz werden nach 5 Stunden 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannnheim hinzugegeben. Die optische Dichte wird ungefähr 17 Stunden spä­ ter, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem Easy Reader EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Kontrollen mit Zellen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von Ionophor inkubiert wurden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen­ trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly­ ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vase­ line und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacks­ verbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleit­ mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe so­ wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei­ mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati­ onsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und to­ pisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Beispiele Beispiel 1 N(-n-Butan-1-al-2-yl-)-2-((E-2-phenylethen-1-yl)-amido)-benzamid
a) 2-Amino-N(-n-butan-1-ol-2-yl)-benzamid
10,0 g (61 mMol) Isatosäureanhydrid und 11 g (123,6 mMol) 2-Amino-1-butanol wurden in 200 ml Tetrahydrofuran 8 h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der angefallene Rückstand zwischen 2M Natron­ lauge und Essigester verteilt. Die Essigester wurde getrock­ net und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10,5 g (82%) des Pro­ duktes.
b) N-(n-Butan-1-ol-2-yl-)-2-((E-2-phenylethen-1-yl)-amido)-benzamid
1 g (5 mMol) des obigen Zwischenproduktes 1a und 0,6 g (6 mMol) Triethylamin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurden 0,95 g (5,7 mMol) Zimtsäurechlorid, gelöst in wenig Tetrahydrofuran, so zugetropft, daß die Temperatur unter 5°C blieb. Alles wurde 1 h gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 2M Natronlauge und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde getrock­ net und im Vakuum eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde in Ether aufgekocht und anschließend abgesaugt. Man erhielt 1,1 g (56%) des Produktes.
c) N(-n-Butan-1-al-2-yl-)-2-((E-2-phenylethen-1-yl)-amido)-benzamid
Zu 0,9 g (7 mMol) Oxalylchlorid wurden in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei einer Temperatur von -60 bis -50°C lang­ sam 1,1 g (14 mMol) Dimethylsulfoxid, gelöst in 5 ml Methylen­ chlorid zugetropft. Alles wurde 15 min gerührt. Anschließend wurden 2 g (6 mMol) des Zwischenproduktes 1b, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, so zugetropft, daß die Temperatur unter -50°C blieb. Alles wurde erneut 30 min gerührt. Danach wurde 1,5 g (15 mMol) Triethylamin zugegeben und alles auf Raumtempe­ ratur aufgewärmt. Der Ansatz wurde mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und abgesaugt. Man er­ hielt 0,4 g (20%) des Produktes.
MS: m/e = 336 (M⁺)
Beispiel 2 N(-n-Butan-1-al-2-yl-)-2-((2-naphthyl-amido)-benzamid
a) N(-n-Butan-1-ol-2-yl-)-2-((2-naphthyl-amido)-benzamid
1 g (4,8 mMol) des Zwischenproduktes 1a und 0,95 g (5 mMol) 2-Naphthoesäurechlorid wurden analog der Vorschrift 1b umge­ setzt. Man erhielt 1,05 g (62%) des Produktes.
b) N(-n-Butan-1-a1-2-yl-)-2-((2-naphthyl-amido)-benzamid
0,9 g (2,5 mMol) des Zwischenproduktes 2a wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Aceton = 17/3) 78 mg (9%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 1.0 (3H); 1.6-2.0 (2H); 4.3 (1H); 7.2-8.8 (11H); 9.0 (1H); 9.7 (1H) und 12.1 (1H) ppm.
Beispiel 3 N(-n-Butan-1-al-2-yl-)-3-((2-naphthyl-amido)-benzamid
a) N-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-2-naphthoesäureamid
Zu 7,5 g (45,5 mMol) 3-Aminobenzoesäureethylester, das in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst war, gab man nacheinander 6,6 ml Tri­ ethylamin und bei 0-5°C 9 g (47,5 mMol) 2-Naphthoesäurechlorid, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran. Alles wurde für ca. 1 h ge­ rührt. Anschließend wurde filtriert und der Rückstand im Va­ kuum eingeengt. Der erhaltene Festkörper wurde mit Ether be­ handelt und erneut abgesaugt. Man erhielt 9,3 g (64%) des Pro­ duktes.
b) 3-(2-Naphthylamido)benzoesäure
9,0 g (28 mMol) des Produktes 3a wurden in 100 ml Tetrahydro­ furan gelöst und mit 2,7 g (113 mMol) Lithiumhydroxid, gelöst in 50 ml Wasser, versetzt. Alles wurde bei Raumtemperatur bis zum vollständigem Umsatz (ca. 6 h) gerührt. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die resultierende wäßrige Phase mit 2M Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 7,8 g (95%) des Produktes.
c) N(-n-Butan-1-ol-2-yl-)-3-((2-naphthyl-amido)-benzamid
Zu 2 g (6,9 mMol) des Zwischenproduktes 3b und 0,8 g (7,9 mMol) Triethylamin, gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden bei 0°C 0,8 g (7,7 mMol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in wenig Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschließend wurden bei -20 bis -10°C 0,6 g (6,7 mMol) 2-Aminobutanol zuge­ tropft. Alles wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rück­ stand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde noch mit Ether ausgekocht und abgesaugt. Man erhielt 1,5 g (58%) des Produktes.
d) N(-n-Butan-1-al-2-yl-)-3-(2-naphthyl-amido)-benzamid
1,3 g (3,5 mMol) des Zwischenproduktes 3c wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließ­ mittel: Toluol/Aceton = 1/1) 0,24 g (18%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 1.0 (3H); 1.6-2.0 (2H); 4.2 (1H), 7.3-8.8 (10H); 8.9 (1H), 9.4 (1H) und 10.5 (1H) ppm.
Beispiel 4 (S)-N(3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)-2(3-pyridyl)amido-benzamid
a) (S)-2-Amino-N(3-phenylpropan-1-ol-2yl)-benzamid
Das Produkt wurde analog der Vorschrift 1a aus 5 g (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol und Isatosäureanhydrid hergestellt. Man erhielt 3,6 g des Produktes.
b) (S)-N(3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)-2(3-pyridyl)amido-benzamid
1,0 g (3,7 mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden in 25 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 0,7 g (3,9 mMol) Nicotinsäure­ chloridhydrochlorid portionsweise versetzt. Alles wurde meh­ rere Stunden gerührt (DC-Kontrolle). Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (ca. 2 g) wurde direkt weiter umgesetzt.
c) (S)-N(3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)-2(3-pyridyl)amido-benzamid
2 g des Zwischenproduktes 4b wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließmittel: Toluol/Ace­ ton = 1/1) 0,17 g des Produktes.
MS: m/e = 373 (M⁺).
Beispiel 5 (S)-N(3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)-2(2-naphthyl)amido-benzamid
a) (S)-N(3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)-2(2-naphthyl)amido-benzamid
1,5 g (5,6 mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden analog der Vorschrift 4b mit 1,2 g (6,3 mMol) Naphthoesäurechlorid umge­ setzt. Man erhielt 1,4 g (58%) des Produktes.
b) (S)-N(3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)-2(2-naphthylamido)-benzamid
1,2 g (4,7 mMol) des Zwischenproduktes 5a wurden analog der Vorschrift 1c mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid oxidiert. Man erhielt 0,5 g (42%) des Produktes.
MS: m/e = 422 (M⁺).
Beispiel 6 (S)-N(3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)-3(2-naphthyl)amido-benzamid
a) (S)-N(3-Phenyl-propan-1-ol-2-yl)-3(2-naphthylamido)-benzamid
2 g (6,8 mMol) des Zwischenproduktes 3b wurden analog Vor­ schrift 3c mit (S)-2-Amino-3-pheyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 1 g (34%) des Produktes.
b) (S)-N(3-Phenyl-propan-1-al-2-yl)-3(2-naphthyl)amido-benzamid
0,9 g (2,1 mMol) des Zwischenproduktes 6a wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsuloxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographischen Reinigung (Fließ­ mittel: Toluol/Aceton = 3/1) 0,2 g (22%) des Produktes.
MS: m/e = 422 (M⁺).
Beispiel 7 (S)-2-(2-Phenyl-1-ethyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-(2-Phenyl-1-ethyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
Zu 1,5 (6,6 mMol) 2-(2-Phenyl-1-ethyl)benzoesäure, 1,0 g (6,6 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-propan-1-ol und 1,4 ml (9,9 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden nach­ einander 0,3 g (2,2 mMol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und por­ tionsweise 1,3 g (6,6 mMol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl­ carbodiimid (EDC) zugegeben. Alles wurde 16 h bei Raumtempera­ tur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit viel Essig­ ester verdünnt und nacheinander zweimal mit 2M Salzsäure, zweimal mit 2M Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Petrolether gefällt. Man erhielt 1,85 g (79%) des Produktes.
b) (S)-2-(2-Phenyl-1-ethyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,6 g (4,5 mMol) des Zwischenproduktes 7a wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt 0,7 g (46%) des Produktes.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.8-3.4 (6H); 4.9 (1H); 6.1 (1H); 7.0-7.6 (14H) und 9.8 (1H) ppm.
Beispiel 8 (S)-3-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-3-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (8,8 mMol) 3-Benzoylbenzoesäure wurden analog der Vor­ schrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 2,5 g (79%) des Produktes.
b) (S)-3-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
2 g (5,6 mMol) des Zwischenproduktes 8a wurden analog Vor­ schrift 1c oxidiert. Man erhielt nach einer chromatographi­ schen Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1) 1,2 g (61%) des Produktes.
MS: m/e = 357 (M⁺).
Beispiel 9 (S)-2-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2-Benzoylbenzoesäure wurde analog der Vorschrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 2,6 g (86%) des Produktes.
b) (S)-2-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
2,4 g (6,7 mMol) des Zwischenproduktes 9a wurde analog der Vor­ schrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel = Toluol/Essig­ ester = 20/1) erhielt man 0,5 g (21%).
MS: m/e = 357 (M⁺).
Beispiel 10 (S)-3(1-Naphthyl-)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 3-(1-Naphthylamido)benzoesäure
Zu 5 g (36,5 mMol) 3-Aminobenzosäure und 10 ml (73 mMol) Tri­ ethylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 7,3 g (38 mMol) 1-Naphthoesäurechlorid, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, getropft. Alles wurde 1 h bei 0°C gerührt. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi­ schen Essigester und 2M Salzsäure verteilt, wobei das Produkt auskristallisierte. Man erhielt 7,8 g (74%) des Produktes.
b) (S)-3(1-Naphthyl-)amido-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,4 mMol) des Zwischenproduktes 10a wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wo­ bei man 1,1 g (76%) des Produktes erhielt.
c) (S)-3(1-Naphthyl-)amido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,0 g (2,3 mMol) des Zwischenproduktes 10b wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt 0,35 g (35%) des Produktes.
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.1 (2H); 4.6 (1H); 7.0-8.4 (18H) und 9.6 (1H) ppm.
Beispiel 11 (S)-4(2-Naphthyl-)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4-(2-Naphthyl)amido-benzoesäure
5 g (36,5 mMol) 4-Aminobenzoesäure wurde analog der Vorschrift 10a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt, wobei man 6,6 g (62%) des Produktes erhielt.
b) (S)-4(2-Naphthyl-)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (3,4 mMol) des Zwischenproduktes 11a wurde analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 0,9 g (62%) des Produktes.
c) (S)-4-(2-Naphthyl)-amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0.8 g (1,9 mMol) des Zwischenproduktes 11b wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 15/1) 0,4 g (53%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): = 2.9 (1H); 3.3 (1H); 4.5 (1H); 7.0-8.3 (14H); 8.6 (1H); 8.8 (1H); 9.6 (1H) und 10.6 (1H) ppm.
Beispiel 12 (S)-2(2-Naphthyl-)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2(2-Naphthyl-)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,5 g (5,6 mMol) (S)-2-Amino-N(3-phenylpropan-1-ol-2yl)-benz­ amid (Zwischenprodukt 4a) wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthylsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 0,67 g des Produktes.
b) (S)-2(2-Naphthyl-)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,6 g (1,3 mMol) des Zwischenproduktes 12a wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Aceton = 1/2) 0,4 g des Produktes.
MS: m/e = 458 (M⁺).
Beispiel 13 (S)-2-Benzyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Benzyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
Zu 1,3 g (8,6 mMol) (S)-2-Amino-3-phenylpropan-1-ol in 35 ml Methylenchlorid und 20 ml 2M Natronlauge wurden bei 0°C 2,1 g (9,2 mMol) 2-Benzylbenzoylchlorid, gelöst in wenig Methylen­ chlorid, tropfenweise zugegeben. Alles wurde ca. 30 min ge­ rührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,7 g (91%) des Produktes.
b) (S)-2-Benzyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
2 g (5,8 mMol) des Zwischenproduktes 13a wurden analog der Vor­ schrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert. Man erhielt 1,5 g (75%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8 (1H); 3.3 (1H); 4.0 (2H); 4.5 (1H); 7.0-7.5 (14H); 8.8 (1H) und 9.5 (1H) ppm.
Beispiel 14 (S)-6-Methyl-2(2-naphthyl-)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Amino-methyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
5 g (28,2 mMol) 5-Methylisatosäureanhydrid und 4,3 g (28,5 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurden in 150 ml Tetrahydro­ furan ca. 8 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäure­ ethylester und 2M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und erneut im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde danach mit Ether behandelt, wobei 3,2 g (39%) des Produktes erhalten wurden.
b) (S)-6-Methyl-2(2-naphthyl-)amido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (7 mMol) des Zwischenproduktes 14a wurden analog der Vor­ schrift 10a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 2,7 g (77%) des Produktes.
(S)-6-Methyl-2(2-naphthyl-)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
2 g (4,6 mMol) des Zwischenproduktes 14b wurden analog der Vor­ schrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Tetrahydrofuran/ Toluol/Essigester = 5/10/5) 1 g (50%) des Produktes.
MS: m/e = 436 (M⁺).
Beispiel 15 (S)-2-Phenyloxymethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Phenyloxymethyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (8,8 mMol) 2-Phenoxymethylbenzoesäure wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 2,7 g (84%) des Produktes.
b) (S)-2-Phenyloxymethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
2 g (5,5 mMol) des Zwischenproduktes 15a wurden analog der Vor­ schrift 3c mit Dimethylsulfoxid/Trifluressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Essigester = 10/1) 1,6 g (79%) des Pro­ duktes.
MS: m/e = 359 (M⁺).
Beispiel 16 (S)-4-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-4-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
3 g (13 mMol) Benzophenon-4-carbonsäure wurden analog der Vor­ schrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 3,2 g (67%) des Produktes.
b) (S)-4-Benzoyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
2,4 g (6,7 mMol) des Zwischenproduktes 16a wurden analog der Vorschrift 3c mit Dimethylsulfoxid/Trifluressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/Tetrahydrofuran = 10/1) 0,3 g (13%) des Produktes.
MS: m/e = 357 (M⁺).
Beispiel 17 (S)-2(2-Phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-(2-Phenyl-1-ethenyl)-benzoesäureethylester
8,9 g (38,9 mMol) 2-Brombenzoesäureethylester, 5,1 g (49,4 mMol) Styrol, 0,18 g (0,8 mMol) Palladiumdiacetat, 0,48 g (1,6 mMol) Tri-o-tolylphosphin und 5 g (49,1 mMol) Triethylamin wurden in 90 ml wasserfreiem Acetonitril 23 h bei 100°C umgesetzt. An­ schließend wurde filtriert, das Filtrat mit Essigester ver­ dünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Man erhielt 10,2 g (100%) des Produktes.
b) 2-(2-Phenyl-1-ethenyl)-benzoesäure
10 g (39,5 mMol) des Zwischenproduktes 17a wurden mit 3,2 g (79 mMol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser 10 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 1M Salzsäure an­ gesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Man erhielt 6,2 g (70%) des Produktes.
c) (S)-2(2-Phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,0 g (4,5 mMol) des Zwischenproduktes 17b und 0,67 g (4,5 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurden analog der Vorschrift 7a umgesetzt. Man erhielt 1,5 g (94%) des Produktes.
d) (S)-2(2-Phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,5 g (4,2 mMol) des Zwischenproduktes 17c wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20/1) 0,85 g (58%) des Produktes.
MS: m/e = 355 (M⁺).
Beispiel 18 (S)-2-Phenylethinyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-Phenylethinyl-benzoesäureethylester
11, 5 g (50,2 mMol) 2-Brombenzoesäureethylester, 6,15 g (60,2 mMol) Phenylacetylen, 0,16 g Palladium-(II)-bis(triphe­ nylphosphino)-dichlorid und 0,08 g Kupfer-(I)-jodid wurden in 10 ml wasserfreiem Triethylamin 6 h unter Rückfluß gekocht. An­ schließend wurde der Ansatz mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Fließmittel: n-Heptan/Es­ sigester = 10/1), wobei man 11,3 (91%) des Produktes erhielt.
b) 2-Phenylethinyl-benzoesäure
Zu 11 g (44 mMol) des Zwischenproduktes 18a in 100 ml Tetra­ hydrofuran wurden 4,9 g (88 mMol) Kaliumhydroxid, gelöst in 200 ml Wasser, gegeben und alles 8 h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die zurückbleibende wäßrige Phase mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen er­ hielt man 9,5 g (98%) des Produktes.
c) (S)-2-Phenylethinyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (mMol) des Zwischenproduktes 18b wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wo­ bei nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Toluol/ Aceton = 10/1) 1,2 g (38%) des Produktes anfielen.
d) (S)-2-Phenylethinyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,0 g (2,8 mMol) des Zwischenproduktes 18c wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Methylenchlorid/Essigester = 10/1) erhielt man 0,14 g (14%) des Produktes.
MS: m/e = 353 (M⁺).
Beispiel 19 (S)-2(2-Naphthylmethyloxy)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-(2-Naphthylmethyloxy)-benzoesäuremethylester
Zu 5 g (33 mMol) Salicylsäuremethylester in 200 ml Dimethylform­ amid wurden portionsweise 3,9 g (35 mMol) Kalium-tert.-butano­ lat gegeben. Nach ca. 15 min gab man noch 7,3 g (33 mMol) 2-(Brommethyl)naphthalin zu und erwärmte alles ca. 3 h auf 100°C. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegos­ sen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 9,15 g (95%) des Produktes.
b) 2-(2-Naphthylmethyloxy)-benzoesäure
8 g (3,4 mMol) des Zwischenproduktes 19a wurden analog der Vor­ schrift 3b hydrolysiert. Man erhielt 7 g (64%) des Produktes.
c) (S)-2(2-Naphthylmethyloxy)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2,45 g (8,8 mMol) des Zwischenproduktes 19b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Tolu­ ol/Tetrahydrofuran/ Triethylamin = 20/10/1) 1,1 g (28%) des Produktes anfielen.
d) (S)-2(2-Naphthylmethyloxy)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,5 g (3,6 mMol) des Zwischenproduktes 19c wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt 1,3 g (87%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.6 (1H); 5.3 (2H); 6.9-8.1 (16H); 8.6 (1H) und 9.6 (1H) ppm.
Beispiel 20 (S)-4(2-Naphthylmethyloxy)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4-(2-Naphthylmethyloxy)-benzoesäuremethylester
Zu 5 g (33 mMol) Hydroxybenzoesäuremethylester in 200 ml Dimethylformamid werden portionsweise 3,9 g (35 mMol) Kalium­ tert.-butanolat gegeben. Nach ca. 15 min gab man noch 7,3 g (33 mMol) 2-(Brommethyl)naphthalin zu und erwärmte alles ca. 3 h auf 100°C. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 8,4 g (88%) des Produktes.
b) 4-(2-Naphthylmethyloxy)benzoesäure
8 g (3,4 mMol) des Zwischenproduktes 20a wurden analog der Vor­ schrift 3b hydrolysiert. Man erhielt 2,3 g (30%) des Produk­ tes.
c) (S)-4(2-Naphthylmethyloxy)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2,3 g (8,3 mMol) des Zwischenproduktes 20b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 2,95 g (87%) des Produktes anfielen.
d) (S)-2(2-Naphthylmethyloxy)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,5 g (3,6 mMol) des Zwischenproduktes 20c wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert. Man erhielt 0,96 g (64%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.3 (1H); 5.3 (2H); 7.0-8.0 (16H); 8.6 (1H) und 9.5 (1H) ppm.
Beispiel 21 (S)-4(2-Naphthylamido)methyl-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4-(2-Naphthylamido)methyl-benzoesäure
2,5 g (15,5 mMol) 4-Aminomethyl-benzoesäure und 2-Naphthoesäu­ rechlorid wurden analog der Vorschrift 4b umgesetzt, wobei 2,1 g (42%) des Produktes anfielen.
b) (S)-4(2-Naphthylamido)methyl-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,4 g (4,6 mMol) des Zwischenproduktes 21a wurden analog der Vorschrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 1,1 g (55%) des Produktes anfielen.
c) (S)-4(2-Naphthylamido)methyl-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,8 g (1,8 mMol) des Zwischenproduktes 21b und 1,0 ml (7,3 mMol) Triethylamin wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid ge­ löst und mit 1,16 g (7,3 mMol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, versetzt. Alles wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde alles auf Was­ ser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 0,65 g (82%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.3 (1H); 4.5 (1H), 4.6 (2H); 7.1-8.1 (15H); 8.5 (1H); 8.8 (1H); 9.2 (1H) und 9.6 (1H) ppm.
Beispiel 22 (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 3(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure
5 g (35,5 mMol) 3-Aminobenzoesäure und 8,3 g (36,5 mMol) 2-Naph­ thylsulfonsäurechlorid wurden analog der Vorschrift 4b um­ gesetzt, wobei 10,5 g (89%) des Produktes anfielen.
b) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,1 mMol) des Zwischenproduktes 22a wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wo­ bei 1,2 g (86%) des Produktes anfielen.
c) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,0 g (2,2 mMol) des Zwischenproduktes 22b wurden analog der Vorschrift 1c mit Dimethsulfoxid/Oxalylchlorid oxidiert.
MS: m/e = 458 (M⁺).
Beispiel 23 (S)-2(2-Naphthyl)amido-4-nitro-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2 (2-Naphthylamido)-4-nitro-benzoesäure
20 g (0,11 mMol) 2-Amino-4-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthylbenzoesäurechlorid umgesetzt, wo­ bei 22,3 g (61%) des Produktes anfielen.
b) (S)-2(2-Naphthyl)amido-4-nitro-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (59,5 mMol) des Zwischenproduktes 23a wurden analog der Vorschrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 2,5 g (90%) des Produktes anfielen.
c) (S)-2(2-Naphthyl)amido-4-nitro-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,1 g (2,3 mMol) des Zwischenproduktes 23b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert, wobei 1,0 g (92%) des Produktes er­ halten wurde.
MS: m/e = 467 (M⁺).
Beispiel 24 (S)-4(8-Chinolinylsulfonamido)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4-(8-Chinolinsulfonylamido)-benzoesäureethylester
2 g (12 mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester wurden analog der Vorschrift 10a mit 8-Chinolinsulfonsäurechlorid umgesetzt, wobei 3,5 g (82%) des Produktes anfielen.
b) 4-(8-Chinolinsulfonylamido)-benzoesäure
3,3 g (9,3 mMol) des Zwischenproduktes 24a wurden mit 1,6 g (27,8 mMol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser 45 min auf 95°C er­ hitzt. Danach wurde mit Essigsäure neutralisiert und der an­ fallende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 1,7 g (57%) des Produktes.
c) (S)-4(8-Chinolinylsulfonamido)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,5 g (4,6 mMol) des Zwischenproduktes 24b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 1,2 g (58%) des Produktes anfielen.
d) (S)-4(8-Chinolinylsulfonamido)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,2 mMol) des Zwischenproduktes wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert, wobei 0,8 g des Produktes anfielen.
1H-NMR (D6-DMSO): = 2.8 (1H); 3.2 (1H); 4.3 (1H); 7.0-7.3 (7H); 7.5 (2H); 7.7 (3H); 8.2 (1H); 8.4 (2H); 8.7 (1H); 9.1 (1H); 9.5 (1H) und 10.6 (1H) ppm.
Beispiel 25 (S)-4(2-Naphthyl)thiomethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4-(2-Naphthylthiomethyl)-benzoesäuremethylester
16,8 g (0.1 Mol) Thionaphth-2-ol und 21,3 g (0,21 Mol) Triethyl­ amin wurden 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurde eine Lösung aus 24 g (0,1 Mol) 4-(Brommethyl)-benzoesäuremethylester in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Alles wurde 2 h gerührt. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus n-Heptan umkristallisiert, wobei 27,2 g (84%) des Produktes anfielen.
b) 4-(2-Naphthylthiomethyl)-benzoesäure
25,9 g (42 mMol) des Zwischenproduktes 25a wurden analog der Vorschrift 31b mit 2M Natronlauge in Ethanol hydrolysiert. Man erhielt 11,9 g (96%) des Produktes.
c) (S)-4(2-Naphthyl)thiomethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
5,7 g (37 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurden analog der Vorschrift 7a mit 11 g (37 mMol) des Zwischenproduktes 25b umgesetzt. Man erhielt 9,5 g (60%) des Produktes.
d) (S)-4(2-Naphthyl)thiomethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
5 g (2,3 mMol) des Zwischenproduktes 25c wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,9 g (18%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.3 (1H); 4.4 (2H); 4.5 (1H); 7.0-7.9 (16H); 9.8 (1H) und 10.5 (1H) ppm.
Beispiel 26 (S)-2-Phenoxy-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Phenoxy-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
7,3 g (48 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurde analog der Vorschrift 3c mit 10,7 g (50 mMol) 2-Phenoxybenzoesäure um­ gesetzt. Man erhielt 17,3 g (100%) des Produktes.
(S)-2-Phenoxy-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
16,1 g (46 mMol) des Zwischenproduktes 26a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 10,3 g (64%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.5 (1H); 6.7-7.7 (14H); 8.4 (1H) und 9.4 (1H) ppm.
Beispiel 27 (S)-4(2-Naphthylmethyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4(2-Naphthylmethyl)amido-benzoesäureethylester
Zu 10 g (53 mMol) Naphthylessigsäure in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 9 g (56 mMol) Carbonyldiimidazol gegeben und alles 1 h unter Rückfluß gekocht. Danach gab man 8,9 g (3 mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester zu und kochte alles erneut 3 h unter Rückfluß. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 600 ml Wasser behandelt, wobei das Produkt ausfiel. Man erhielt 16,6 g (92%) des Pro­ duktes.
b) 4(2-Naphthylmethyl)amido-benzoesäure
15,2 g (46 mMol) des Zwischenproduktes 27a wurden analog der Vorschrift 3b mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Man erhielt 13,7 g (98%) des Produktes.
c) (S)-4(2-Naphthylmethyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
10,3 g (34 mMol) des Zwischenproduktes 27b wurden analog der Vorschrift 27a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,9 g (53%) des Produktes.
d) (S)-4(2-Naphthylmethyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
7,4 g (17 mMol) des Zwischenproduktes 27c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 2,1 g (28%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = MS (ESI): m/e = 436 (M⁺).
Beispiel 28 4(Naphth-2-ylsulfoxymethyl)-(S)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4-(Naphth-2-ylsulfoxymethyl)-benzoesäuremethylester
Zu 13 g (42 mMol) des Zwischenproduktes 25a in 850 ml Methanol wurden bei 0°C 25,8 g (42 mMol) Oxone, gelöst in 300 ml Wasser, zugetropft. Alles wurde ca. 1 h gerührt. Danach wurde noch ca. 1 l Wasser zugegeben und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhielt 13,2 g (92%) des Produktes.
b) 4-(Naphth-2ylsulfoxymethyl)-benzoesäure
12,7 g (39 mMol) des Zwischenproduktes 28a wurden analog der Vorschrift 31b mit Natronlauge in Ethanol/Wasser hydrolysiert. Man erhielt 11,5 g (94%) des Produktes.
c) 4(2-Naphthyl)sulfoxymethyl-(S)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
10,2 g (31 mMol) des Zwischenproduktes 28b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 8,7 g (61%) des Produktes.
d) 4(2-Naphthyl)sulfoxymethyl-(S)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
7,46 (17 mMol) des Zwischenproduktes 27c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 4,2 g (55%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.2 (1H); 4.5 (2H); 7.0-8.1 (16H); 8.8 (1H) und 9.5 (1H) ppm.
Beispiel 29 (S)-4-(Naphth-2-yl)sulfonylmethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-4-(Naphth-2-yl)sulfonylmethyl-N(-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
Zu 3,45 g (8,1 mMol) (S)-4-Naphthyl-2-thiomethyl-N(3-phenyl- propan-1-al-2-yl)-benzamid (Zwischenprodukt 25c) in 500 ml Methylenchlorid wurden unter Kühlung 5,1 g 55%ige (16,1 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure portionsweise zugegeben. Alles wurde 16 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktions­ lösung dreimal mit 20%iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Va­ kuum abgesaugt. Man erhielt 0,5 g (14%) des Produktes.
b) (S)-4-(Naphth-2-yl)sulfonylmethyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,4 g (0,9 mMol) des Zwischenproduktes 29a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,36 g (88%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.3 (1H); 4.5 (1H); 4.9 (2H); 7.0-7.3 (6H); 7.5-7,9 (5H); 8-0-8.3 (4H); 8.4 (1H); 8.8 (1H) und 9.5 (1H) ppm.
Beispiel 30 (S)-2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (10 mMol) 2-Phenylbenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 2,1 g (64%) des Produkts anfielen.
b) (S)-2-Phenyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,0 g (3 mMol) des Zwischenproduktes 30a wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,4 g (40%) des Produktes.
1H-NMR(CDCl3): δ = 2.9 (1H); 3.0 (1H); 4.7 (1H); 5.9 (1H); 6.9-7.7 (14H) und 9.4 (1H) ppm.
Beispiel 31 (S)-2(2-(Naphth-2-yl)-ethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-(2-(Naphth-2-yl)-ethen-1-yl)-benzoesäureethylester
29,7 g (0,13 Mol) 2-Vinylnaphthalin, 25 g (0,16 Mol) 2-Bromben­ zoesäureethylester, 22,5 ml (0,16 Mol) Triethylamin, 0,54 g Pal­ ladiumdiacetat und 1,44 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Acetonitril für 20 h auf 100°C erhitzt. Danach wurde alles auf Wasser gegossen und mehrmals mit Essigsäuereethylester extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 34 g (71%) des Produktes.
b) 2-(2-(Naphth-2-yl)-ethen-1-yl)-benzoesäure
34 g (112,5 mMol) des Zwischenproduktes 31a wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 9,5 g (168,7 mMol) 80%iges Kali­ umhydroxid, gelöst in 150 ml Wasser, versetzt. Alles wurde für 10 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktions­ gemisch mit konzentrierter Salzsäure acidifiziert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit wenig Essigester behandelt und abge­ saugt. Man erhielt 23,8 g (78%) des Produktes.
c) (S)-2(2-(Naphth-2-yl)-ethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,6 mMol) des Zwischenproduktes 31b und 0,55 g (3,6 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurden analog der Vorschrift 3c umgesetzt. Man erhielt 1,1 g (75%) des Produktes.
d) (S)-2(2-(Naphth-2-yl)-ethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,9 g (2,2 mMol) des Zwischenproduktes 31c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,57 g (66%) des Produk­ tes.
MS (ESI): m/e = 405 (M⁺).
Beispiel 32 (S)-2(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-1-yl)-benzoesäureethylester
5 g (30,5 mMol) 3,4-Dimethoxystyrol wurden analog Vorschrift 31a mit 2-Brombenzoesäureethylester in Dimethylformamid bei 120°C umgesetzt. Man erhielt 1,2 g (4%) des Produktes.
b) 2-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-1-yl)-benzoesäure
7 g (22 mMol) des Zwischenproduktes 32a wurden analog Vor­ schrift 31b mit 4M Natronlauge verseift. Man erhielt 6,2 g (98%) des Produktes.
c) (S)-2(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,5 mMol) des Zwischenproduktes 32b wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 1,3 g (90%) des Produktes.
d) (S)-2(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,4 mMol) des Zwischenproduktes 32c wurden analog Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 1 g (100%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 3.8 (6H); 4.5 (1H); 6.9-7.6 (12H); 7.8 (2H); 8.8 (1H) und 9.7 (1H) ppm.
Beispiel 33 (S)-6-Methyl-3(2-naphthyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Methyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-5-nitro-benzamid
5 g (27,6 mMol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit 4,2 g (27,6 mMol) (S) -2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,5 g (87%) des Produktes.
b) (S)-5-Amino-2-methyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
6,3 g (20 mMol) des Zwischenproduktes 33a wurden in 150 ml Ethanol gelöst und nach der Zugabe von 0,5 g Palladium/Kohle (10%ig) hydriert. Anschließend wurde alles filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,9 g des Produktes.
c) (S)-6-Methyl-3(2-naphthyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,5 mMol) des Zwischenproduktes 33b wurden analog der Vor­ schrift 3a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2 g (78%) des Produktes.
d) (S)-6-Methyl-3(2-naphthyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2.3 mMol) des Zwischenproduktes 33c wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,0 g (100%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.2 (3H); 2.8 (1H); 3.3 (1H); 4.5 (1H); 7.0-8.2 (13H); 8.6 (2H); 8.8 (1H); 7.7 (1H) und 10.5 (1H) ppm.
Beispiel 34 (S)-3-Methyl-4(2-naphthyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-3-Methyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-4-nitro-benzamid
5 g (27,6 mMol) 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit 4,2 g (27,6 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,1 g (82%) des Produktes.
b) (S)-4-Amino-3-methyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
7 g (22,3 mMol) des Zwischenproduktes 34a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 5,6 g (89%) des Produk­ tes.
c) (S)-3-Methyl-4(2-naphthyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,5 mMol) des Zwischenproduktes 34b wurden analog der Vor­ schrift 3a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,3 g (83%) des Produktes.
d) (S)-3-Methyl-4(2-naphthyl)amido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,3 mMol) des Zwischenproduktes 34c wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,95 g (96%) des Produktes.
MS (ESI): m/E = 436 (M⁺).
Beispiel 35 (S)-4-Phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid a) 4-Phenylsulfonamidobenzoesäureethylester
5 g (30,3 mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester wurden in 100 ml Pyridin gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 4,1 ml (31,8 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Alles wurde 3 h gerührt.
Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rück­ stand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 7,3 g (85%) des Produktes.
b) 4-Phenylsulfonamidobenzoesäure
7 g (22,9 mMol) des Zwischenproduktes 35a wurden analog der Vorschrift 31b mit 4M Natronlauge in der Siedehitze verseift. Man erhielt 5,9 g (94%) des Produktes.
c) (S)-4-Phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (7,2 mMol) des Zwischenproduktes 35b wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 1,9 g (65%) des Produktes.
d) (S)-4-Phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,4 mMol) des Zwischenproduktes 35c wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,9 g (94%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8 (1H); 3.2 (1H); 4.3 (1H); 7.0-7.9 (14H); 8.7 (1H); 9.5 (1H) und 10.6 (1H) ppm.
Beispiel 36 (S)-2-Methyl-5(2-naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-Methyl-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-5-nitro-benzamid
5 g (27,6 mMol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,5 g (87%) des Produktes.
b) 5-Amino-2-methyl-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
6,3 g (20,4 mMol) des Zwischenproduktes 36a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 4,9 g (86%) des Produk­ tes.
c) (S)-2-Methyl-5(2-naphthyl) sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,5 mMol) des Zwischenproduktes 36b wurden analog der Vor­ schrift 4b mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2 g (73%) des Produktes.
d) (S)-2-Methyl-5(2-naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,1 mMol) des Zwischenproduktes 36c wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,65 g (66%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.0 (3H); 2.8 (1H); 3.2 (1H); 4.5 (1H); 6.9-7.5 (8H); 7.6-7.9 (3H); 7.9-8.2 (3H); 8.3 (1H); 8,5 (1H); 9.5 (1H) und 10.3 (1H) ppm.
Beispiel 37 (S)-4-Methyl-3(2-naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 3-Methyl-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-4-nitro-benzamid
5 g (27,6 mMol) 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure wurden analog der Vorschrift 3c mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt. Man erhielt 7,1 g (82%) des Produktes.
b) 4-Amino-3-methyl-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
7 g (22,3 mMol) des Zwischenproduktes 37a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 5,6 g (89%) des Produk­ tes.
c) (S)-4-Methyl-3(2-naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,5 g (5,3 mMol) des Zwischenproduktes 37b wurden analog der Vorschrift 35a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man er­ hielt 1,4 g (56%) des Produktes.
d) (S)-4-Methyl-3(2-naphthyl)sulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,1 g (2,3 mMol) des Zwischenproduktes 37c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,0 g (92%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.1 (3H); 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.3 (1H); 7.0-8.2 (13H); 8.2 (2H); 8.7 (1H); 9.5 (1H) und 9.8 (1H) ppm.
Beispiel 38 (S)-2-Methyl-3-phenylsulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Methyl-3-phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,5 mMol) des Zwischenproduktes 36b wurden analog der Vor­ schrift 35a mit Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man er­ hielt 1,2 g (83%) des Produktes.
b) (S)-2-Methyl-3-phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,4 mMol) des Zwischenproduktes 38c wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,8 g des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.0 (3H); 2.8 (1H); 3.2 (1H); 4.4 (1H); 6.9-7.8 (13H); 8.6 (1H); 9.5 (1H) und 10.2 (1H) ppm.
Beispiel 39 (S)-3-Phenylsulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-4-nitro-benzamid
5 g (33 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurde analog der Vorschrift 10a mit 6,1 g (33 mMol) 3-Nitrobenzoylchlorid umge­ setzt. Man erhielt 9,2 g (93%) des Produktes.
b) (S)-4-Amino-N-(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
9,1 g (30,3 mMol) des Zwischenproduktes 39a wurden analog der Vorschrift 33b hydriert. Man erhielt 8,4 g (100%) des Produk­ tes.
c) (S)-3-Phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (3,7 mMol) des Zwischenproduktes 39b wurden analog der Vor­ schrift 35a mit Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man er­ hielt 0,72 g (48%) des Produktes.
d) (S)-3-Phenylsulfonamido-N-(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,6 g (1,5 mMol) des Zwischenproduktes 39c wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,55 g (93%) des Produk­ tes.
MS: m/e = 408 (M⁺).
Beispiel 40 (S)-4(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid a) 4(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-benzoesäure
4,5 g (26,4 mMol) 2-Acetylnaphthalin und 4,3 g (26,4) 4-Formyl­ benzoesäuremethylester wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit 16 ml 4M Natronlauge versetzt. Alles wurde ca. 1 h gerührt. Anschließend gab man viel Wasser zu und rührte weitere 72 h.
Das Gemisch wurde danach mit konzentrierter Salzsäure acidifiziert, wobei ein Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 7,2 g (90%) des Produktes.
b) (S)-4(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-N(-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,2 g (7,6 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurde analog der Vorschrift 7a mit 2,3 g (7,6 mMol) des Zwischenproduktes 40a umgesetzt. Man erhielt 2,1 g (64%) des Produktes.
(S)-4(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-N(-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,7 g (1,65 mMol) des Zwischenproduktes 40b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,66 g (92%) des Produk­ tes.
MS: m/e = 433 (M⁺).
Beispiel 41 (S)-3(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-benzoessäure
4,5 g (26,4 mMol) 2-Acetylnaphthalin wurde analog der Vor­ schrift 40a mit 4 g (26,4 mMol) 3-Formylbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt 7,4 g (93%) des Produktes.
b) (S)-3(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-N(-3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
0,6 g (4 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurde analog der Vorschrift 7a mit 1,2 g (4 mMol) des Zwischenproduktes 41a um­ gesetzt. Man erhielt 1,5 g (87%) des Produktes.
c) (S)-3(2-Naphtho-2-yl-1-ethenyl)-N(-3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,3 mMol) des Zwischenproduktes 41b wurden analog der Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,91 g des Produktes.
MS: m/e = 433 (M⁺).
Beispiel 42 (S)-N(4-Methylthio-1-butanal-2-yl)-3(2-naphthyl-sulfonamido)-benzamid
a) (S)-N(4-Methylthio-1-butanol-2-yl)-3(2-naphthylsulfonamido)-benzamid
2 g (3,1 mMol) 3(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure (Zwischen­ produkt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-4-methylthio-1-butanol umgesetzt, wobei 1,6 g (59%) des Produktes anfielen.
b) (S)-N(4-Methylthio-1-butanol-2-yl)-3(2-naphthylsulfonamido)-benzamid
1,0 g (2,5 mMol) des Zwischenproduktes 42a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,74 g (75%) des Produk­ tes.
MS: m/e = 442 (M⁺).
Beispiel 43 (S)-4(2-Naphthyl)amido-2-(2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-Brom-4-nitro-benzoesäure
75 g (0,35 Mol) 2-Brom-4-nitrotoluol, 12 ml Aliquat 336 und 39 g (0,47 Mol) Natriumhydrogensulfat wurden in 1,5 l Wasser auf 80°C erhitzt. Unter gutem Rühren gab man danach 183 g (1,16 Mol) Kaliumpermanganat portionsweise zu. Danach wurde alles 45 min unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wurde über CELITE filtriert und das Filtrat auf ca. 700 ml im Vakuum ein­ geengt. Mit konzentrierter Salzsäure wurde die wäßrige Lösung acidifiziert, wobei das Produkt ausfiel. Man erhielt 45 g (53%) des Produktes.
b) 2-Brom-4-nitro-benzoesäureethylester
44,5 g (0,18 Mol) des Zwischenproduktes 43a wurden in 450 ml Ethanol gegeben und vorsichtig mit 45 ml konzentrierter Schwe­ felsäure versetzt. Anschließend wurde alles 4 h unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogensulfat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 50,4 g (100%) des Produktes.
c) 4-Nitro-2(2-phenylethen-1-yl)benzoesäureethylester
50 g (0,18 Mol) des Zwischenproduktes 43b wurde analog der Vor­ schrift 31a mit Styrol in Dimethylformamid unter Rückfluß­ temperatur umgesetzt. Man erhielt 35 g (65%) des Produktes.
d) 4-Nitro-2(2-phenylethen-1-yl)benzoesäure
35 g (0,12 Mol) des Zwischenproduktes 43c wurden analog der Vorschrift 31b mit Natronlauge verseift. Man erhielt 29 g (92%) des Produktes.
e) (S)-4-Nitro-2-(2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
5,6 g (37,1 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol wurde analog der Vorschrift 7a mit 10 g (37,1 mMol) des Zwischenproduktes 43d umgesetzt. Man erhielt 11,3 g (76%) des Produktes.
f) (S)-4-Amino-2 (2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
10 g (24,9 mMol) des Zwischenproduktes 43e wurden in 200 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel hydriert. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 6,2 g (69%) des Produktes.
g) (S)-4(2-Naphthyl)amido-2-(2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (2,7 mMol) des Zwischenproduktes 43f wurden analog der Vor­ schrift 10a mit 2-Naphthoesäurechlorid umgesetzt. Man erhielt 1,2 g (86%) des Produktes.
h) (S)-4(2-Naphthyl)amido-2-(2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,0 g (1,9 mMol) des Zwischenproduktes 43 g wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,75 g (76%) des Produk­ tes.
MS: m/e = 524 (M⁺).
Beispiel 44 (S)-3(2-Naphthyl)sulfonylamido-N-(pentan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonylamido-N-(pentan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (6,1 mMol) 3(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure (Zwischen­ produkt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit D,L-2-Amino-1-pentanol umgesetzt, wobei 1,9 g (76%) des Pro­ duktes anfielen.
b) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonylamido-N-(pentan-1-al-2-yl)-benzamid
1,3 g (3,2 mMol) des Zwischenproduktes 44a wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,3 g (100%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 0.9 (3H); 1.1-1.9 (4H); 4.1 (1H); 7.1-8.1 (10H); 8.3 (1H); 8.6 (1H); 9.4 (1H) und 10.5 (1H) ppm.
Beispiel 45 3(2-Naphthyl)sulfonylamido-N-(butan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 3(2-Naphthyl)sulfonylamido-N-(butan-1-ol-2-yl)-benzamid
2 g (6,1 mMol) 3(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure (Zwischen­ produkt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit D,L-2-Amino-1-butanol umgesetzt, wobei 1,3 g (54%) des Produk­ tes anfielen.
b) 3(2-Naphthyl)sulfonylamido-N-(butan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,5 mMol) des Zwischenproduktes 45a wurden analog Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,55 g des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 1.0 (3H); 1.7 (1H); 1.9 (1H); 4.1 (1H); 7.1-8.1 (9H); 8.3 (2H); 8.6 (1H); 9.5 (1H) und 10.6 (1H) ppm.
Beispiel 46 3(2-Naphthyl)sulfonamido-N-(3-indol-3-yl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 3(2-Naphthyl)sulfonamido-N-(3-indol-3-yl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,1 mMol) 3(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure (Zwischen­ produkt 22a) wurden analog der Vorschrift 7a mit D,L-3-Indol-3-yl-propan-1-ol umgesetzt, wobei 0,9 g (60%) des Produktes anfielen.
b) 3(2-Naphthyl)sulfonamido-N-(3-indol-3-yl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,8 g (1,6 mMol) des Zwischenproduktes 46a wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 0,71 g (90%) des Pro­ duktes.
MS: m/e = 497 (M⁺).
Beispiel 47 (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N-(3-cyclohexyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N-(3-cyclohexyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,5 g (4,6 mMol) 3(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure (Zwi­ schenprodukt 22a) wurden analog Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-cyclohexyl-propan-1-ol umgesetzt, wobei 1,8 g (77%) des Produktes anfielen.
b) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N-(3-cyclohexyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,4 g (3 mMol) des Zwischenproduktes 47a wurden analog der Vor­ schrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 1,35 g (100%) des Pro­ duktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 0.8-1.9 (13H); 4.2 (1H); 7.0-8.1 (10H); 8.2 (1H); 8.6 (1H); 9.3 (1H) und 10.5 (1H) ppm.
Beispiel 48 (S)-4-Nitro-2(phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,4 g (1 mMol) (S)-4-Nitro-2-(2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-pro­ pan-1-ol-2-yl)-benzamid (Zwischenprodukt 43e) wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,35 g (88%) des Produktes.
MS: m/e = (M⁺).
Beispiel 49 (S)-4(2-Naphthylsulfonamido)methyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4(2-Naphthylsulfonamido)methylbenzoesäure
3,8 g (25 mMol) 4-(Aminomethyl)benzoesäure wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid umgesetzt, wobei 6,1 g (72%) des Produktes anfielen.
b) (S)-4(2-Naphthylsulfonamido)methyl-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
3,1 g (9 mMol) des Zwischenproduktes 49a wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-cyclohexyl-propan-1-ol umge­ setzt, wobei 2,4 g (62%) des Produktes anfielen.
c) (S)-4(2-Naphthylsulfonamido)methyl-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,6 g (3,6 mMol) des Zwischenproduktes 49b wurden analog der Vorschrift 21c oxidiert. Man erhielt 1,0 g (64%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.3 (1H); 4.0 (2H); 4.5 (1H); 7.0-8.5 (17H); 8.8 (1H) und 9.5 (1H) ppm.
Beispiel 50 (S)-6-Brom-3(2-naphthyl)sulfonylamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 2-Brom-5-nitrobenzoesäureethylester
22,9 g (0,1 Mol) 2-Brombenzoesäureethylester wurden vorsichtig in 55 ml Schwefelsäure eingetragen. Bei 0°C gab man anschlie­ ßend 16,5 ml Nitriersäure (aus 5,5 ml 98%iger Salpetersäure und 11 ml 97%iger Schwefelsäure bei 0°C hergestellt) tropfenweise zu und ließ alles ca. 1 h rühren. Danach wurde das Reaktions­ gemisch vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde noch aus Ethanol umkristallisiert, wonach 17,7 g (64%) des Produktes anfielen.
b) 5-Amino-2-brombenzoesäureethylester
10 g (36 mMol) des Zwischenproduktes 50a wurden in 200 ml Eises­ sig gelöst und auf 80°C erwärmt. Danach wurden 12 g (21,5 mMol) Eisenpulver vorsichtig (heftige Reaktion) portionsweise hin­ zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Man erhielt 6 g (68%) des Produktes.
c) 6-Brom-3(2-naphthyl)sulfonylamido-benzoesäureethylester
5,5 g (22,5 mMol) des Zwischenproduktes 50b wurden analog der Vorschrift 4b mit 2-Naphthylsulfonsäurechlorid umgesetzt. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: To­ luol/Ethanol = 17/3) 7 g (72%) des Produktes.
d) 6-Brom-3(2-naphthyl)sulfonylamido-benzoesäure
3 g (6,9 mMol) des Zwischenproduktes 50c wurden analog der Vor­ schrift 3b hydrolysiert. Man erhielt 2,5 g (89%) des Produk­ tes.
e) (S)-6-Brom-3(2-naphthyl)sulfonylamido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (2,5 mMol) des Zwischenproduktes 50d wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-propan-1-ol umgesetzt, wobei nach chromatographischer Reinigung (Fließmittel: Essis­ säureethylester/n-Heptan = 2/1) 0,87 g (87%) des Produktes anfielen.
f) (S)-6-Brom-3(2-naphthyl)sulfonylamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,72 g (1,3 mMol) des Zwischenproduktes 50e wurden analog Vor­ schrift 21c oxidiert. Man erhielt 0,6 g (86%) des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8 (1H); 3.2 (1H); 4.5 (1H); 7.0-8.1 (12H) 8.4 (1H); 8.9 (1H); 9.6 (1H) und 10.8 (1H) ppm.
Beispiel 51 (S)-4(2-Naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäureethylester
10 g (60,5 mMol) 4-Aminobenzoesäureethylester und 13,7 g (60,5 mMol) 2-Naphthylsulfonsäurechlorid wurden analog der Vorschrift 4b umgesetzt, wobei 13,6 g (64%) des Produktes an­ fielen.
b) 4(2-Naphthylsulfonamido)-benzoesäure
13,2 g (37,1 mMol) des Zwischenproduktes 51a wurden analog der Vorschrift 3b mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Man erhielt 11,1 g (95%) des Produktes.
c) (S)-4(2-Naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,5 g (4,6 mMol) des Zwischenproduktes 51b wurden analog der Vorschrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wobei 1,7 g (81%) des Produktes anfielen.
d) (S)-3(2-Naphthyl)sulfonamido-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1,4 g (3 mMol) des Zwischenproduktes 22b wurden analog der Vor­ schrift 1c mit Dimethsulfoxid/Trifluoressigsäureanhydrid oxi­ diert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung (Fließ­ mittel: Toluol/Aceton = 1/1) 0,12 g des Produktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.3 (1H); 7.0-8.1 (14H); 8.4 (2H); 8.6 (1H); 9.5 (1H) und 11.7 (1H) ppm.
Beispiel 52 (S)-2(2-Naphthylmethyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) 4,4-Dimethyl-2-(2-(naphth-2-yl-hydroxymethyl)phenyl)-2-oxazolin
Zu 25 g (0,14 Mol) 4,4-Dimethyl-2-phenyl-2-oxazolin und 0,1 g Triphenylmethan in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -78°C langsam 104 ml einer 1,6 M Buthyllithium-Lösung zuge­ tropft. Alles wurde 1 h gerührt. Danach ließ man auf -30°C er­ wärmen und tropfte eine Lösung aus 20,3 g (0,13 Mol) 2-Naph­ thaldehyd in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Es wurde noch ca. 1 h bei -20 bis -30°C gerührt. Anschließend ließ man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegeben, das anschließend mit Ether extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erneute Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Fließmittel: n-Heptan/Aceton = 40/3), wonach man 25,3 g (54%) des Produktes erhielt.
b) 3-Napth-2-yl-phthalid
22 g (66 mMol) des Zwischenproduktes 52a wurden in einem Gemisch aus 250 ml Ethanol und 100 ml 1M Salzsäure 2 h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Ethanol im Vakuum entfernt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 16,4 g (95%) des Produktes.
c) 2-Naphth-2-yl-benzoesäure
16 g (61,5 mMol) des Zwischenproduktes 52b wurden in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Ethanol gelöst und, nachdem man 5 g Palladium/Bariumsulfat zugegeben hatte, hydriert. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wonach 13,6 g (85%) des Produktes anfielen.
d) (S)-2(2-Naphthylmethyl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (3,8 mMol) des Zwischenproduktes 51c wurden analog der Vor­ schrift 7a mit (S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol umgesetzt, wo­ bei 1,2 g (80%) des Produktes anfielen.
e) (S)-2(2-Naphthylmethyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
1 g (2,5 mMol) des Zwischenproduktes 51d wurden analog der Vor­ schrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 1,0 g (89%) des Produk­ tes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8 (1H); 3.2 (1H); 4.1 (12H); 4.4 (1H); 7.0-8.0 (16H); 8.8 (1H) und 9.4 (1H) ppm.
Beispiel 53 (S)-4-Acetamido-2(2-phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-4-Acetamido-2(2-phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1 g (2,7 mMol) (S)-4-Amino-2(2-phenylethen-1-yl)-N(3-phenyl-pro­ pan-1-ol-2-yl)-benzamid (Zwischenverbindung 43f) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 10°C mit 0,25 ml (2,7 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Alles wurde 16 h ge­ rührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,78 g (71%) des Produktes.
b) (S)-4-Acetamido-2(2-phenyl-1-ethenyl)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,65 g (1,6 mMol) des Zwischenproduktes 53a wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 0,5 g (77%) des Pro­ duktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.6 (1H); 7-7.7 (14H); 8.0 (1H); 8.8 (1H); 9.7 (1H) und 10.1 (1H) ppm.
Beispiel 54 (S)-3(8-Chinolinylsulfonamido)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-3(8-Chinolinylsulfonamido)-N(3-phenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
1,2 g (4,6 mMol) (S)-4-Amino-N-(3-phenyl-pro­ pan-1-ol-2-yl)-benzamid (Zwischenverbindung 39b) wurde analog der Vorschrift 10a mit 8-Chinolinsulfonsäurechlorid umge­ setzt. Man erhielt 1 g des Produktes.
b) (S)-3(8-Chinolinylsulfonamido)-N(3-phenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid
0,9 g (1,95 mMol) des Zwischenproduktes 54a wurden analog der Vorschrift 21c mit oxidiert. Man erhielt 0,69 g (77%) des Pro­ duktes.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.9 (1H); 3.2 (1H); 4.3 (1H); 7.0-7.9 (11H); 8.2 (1H); 8.3 (1H); 8.5 (1H); 8.7 (1H); 9.1 (1H); 9.5 (1H) und 10.2 (1H) ppm.

Claims (15)

1. Benzamide der Formel I
und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 Phenyl, Naphthalin, Chinolin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Chinazolin, Chinoxalin, Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Furan oder Indol, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringe durch bis zu drei Reste R4 substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Phenyl, ein gegebenen­ falls durch einen C1-C4-Kohlenwaserstoffrest substi­ tuiertes Phenyl, NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHCO-Naph­ thyl, NO2 oder NH2,
R3 ein C1-C6-Kohlenwasserstoffrest, der noch einen Phenyl-, Pyridin- oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seinerseits durch ein oder zwei Reste R4 substituiert sein kann,
R4 C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHSO2-C1-C4-Alkyl, -NHSO2-Ph, -SO2-C1-C4-Alkyl oder -SO2Ph,
X eine Bindung, -(CH2)m-, (CH2)m-O-(CH2)o-, -S-(CH2)m-, -SO-(CH2)m-, -SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C∼C-, -CO-CH=CH-, -CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH- oder -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,
n die Zahl 0, 1 oder 2,
m die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 und
o die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4.
2. Benzamide der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeu­ tet,
R3 -CH2-Phenyl, das durch R5 substituiert sein kann, ist und
R1, X, n, m, und o die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
4. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß An­ spruch 1 als Inhibitoren von Cystein-Proteasen.
5. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß An­ spruch 1 als Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpainen und der Cathepsine B und L.
6. Verwendung von Benzamidoaldehyden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank­ heiten, die durch erhöhte Cystein-Protease-Aktivitäten verur­ sacht werden.
7. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neuro­ degenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
8. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß dem An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln gegen solche neurodegenerative Krankheiten und neuronale Schädigungen, die durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
9. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß dem An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnschlag und Schädel-Hirntrauma.
10. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß dem An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit und der Huntington-Krankheit.
11. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien, von Schä­ digungen der Nieren nach renalen Ischämien, von Sklelettmus­ kelschädigungen, von Muskeldystrophien, von Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, von coronarem Vasospasmus, von cerebralem Vasospasmus, von Kata­ rakten der Augen und von Restenosis der Blutbahnen nach An­ gioplastie.
12. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasen.
13. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Interleukin-1-Spiegel auftre­ ten.
14. Verwendung der Benzamidoaldehyde der Formel I gemäß Anspruch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen.
15. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen oder intraperitonalen Anwendung, enthaltend mindestens einen Ben­ zamidoaldehyd der Formel I gemäß Anspruch 1.
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